UNIVERSIDAD EL BOSQUE
FACULTAD DE MEDICINA
FARMACOLOGIA / V SEMESTRE
BIOFARMACEUTICA Y ESTUDIOS DE BIO-BIO
Dr. CARLOS BUSTAMANTE ROJAS
Químico y Médico Farmacoepidemiólogo
Profesor Titular de Farmacología
Ilustremos lo que le ocurre a un fármaco desde el
momento en que es administrado a un paciente, hasta
que ejerce su efecto; estos procesos han sido muy
bien resumidos por los farmacólogos europeos Ariëns
& Simonis (Figura 1):
Fármaco PRESCRITO
ADMINISTRACION
Desintegración Fase BIOFARMACEUTICA
Disolución
Fármaco disponible para la ABSORCION
Absorción
Distribución Fase FARMACOCINETICA
Metabolismo
Eliminación
Fármaco listo para la ACCION
Unión al
Fase FARMACODINAMICA
RECEPTOR
EFECTO
Figura 1. Diagrama de Ariëns & Simonis
La fase biofarmacéutica se caracteriza por la liberación
(L) del principio activo a partir de la forma farmacéutica
y su posterior disolución en el medio acuoso que lo
rodea; en el caso de las presentaciones sólidas para
administración oral (las más utilizadas), por ejemplo las
tabletas o comprimidos, dicha liberación está
representada por los procesos de desintegración y
disolución (Figura 2): una vez que se encuentran en el
medio acuoso del tubo digestivo, la presencia en la
tableta de algunos excipientes hidrofílicos (ávidos de
agua) hace que la forma farmacéutica se desintegre
en múltiples partículas de la misma composición que el
medicamento original y que posteriormente se
disgregue en partículas aún más finas que luego se
disuelven en el medio acuoso que las rodea. Ya
disuelto, el fármaco está disponible para ser absorbido,
dando inicio a la fase farmacocinética (proceso
ADME), la cual comprende los procesos de absorción,
distribución, metabolismo (biotransformación) y esto último es motivo de estudio de la Biofarmacéutica.
eliminación (excreción); si se suman la liberación con
los procesos farmacocinéticos, se obtiene el proceso
LADME.
Desintegración
n
ci ó
olu
s
Di
Fármaco DISUELTO
Figura 2. Procesos de Desintegración y Disolución del
principio activo en una tableta o comprimido
Una vez presente en el plasma sanguíneo, el fármaco
está disponible para la acción, generalmente
interactuando con receptores especializados, en lo que
se conoce como fase farmacodinámica; el resultado o
expresión clínica de dicha interacción constituye el
efecto o respuesta.
El tiempo que transcurre entre la administración del
fármaco y la presentación del efecto farmacológico, se
denomina tiempo de latencia y está determinado por
el tiempo que tarden todos los procesos descritos en
cada uno de los pasos del diagrama de Ariëns &
Simonis.
Si en una determinada situación clínica se necesita
una respuesta rápida, se deberá emplear una forma
farmacéutica que se desintegre y disuelva rápidamente
(ojalá que ya esté disuelta) y que además se absorba
lo más rápido posible, mientras que si se requiere una
acción sostenida, se empleará una forma farmacéutica
en donde el fármaco se vaya liberando y disolviendo
muy lentamente; es el caso de los antiinflamatorios no
esteroideos (AINES), que se pueden utilizar como
analgésicos en formas farmacéuticas a bajas dosis
pero de rápida desintegración y absorción para el alivio
rápido del dolor agudo, o como antiinflamatorios en
formas farmacéuticas a dosis mayores y de
desintegración y disolución lenta en el control de un
paciente con artritis reumatoidea (ej: Ibuprofeno,
tabletas de 200 mg o grageas de 800 mg): el principio
activo es el mismo, pero lo que hace la diferencia entre
las dos formulaciones está dado por diferencias en el
tipo de excipientes, su cantidad relativa y la tecnología
empleada en la fabricación de los dos medicamentos;
1
 BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

Concepto de CONCENTRACION PLASMATICA

Recordando el modelo de Ariëns & Simonis, podemos Distribución

analizar lo que ocurre con la concentración del fármaco
en el compartimiento plasmático (figura 3); dada la
forma como simultáneamente aparece fármaco en el
plasma a través del proceso de absorción, pero PLASMA
también desaparece de él a través de los procesos de
Dosis Cp Excreción
distribución, metabolismo y eliminación, la
concentración plasmática real es la resultante de la
suma algebraica de esos 4 procesos simultáneos.
Si representamos en un gráfico la variación de
concentración plasmática (Cp) a lo largo del tiempo, Metabolismo
obtenemos las llamadas curvas de concentración
plasmática vs. tiempo (Cp vs t); dichas curvas tienen
un perfil característico que nos permite diferenciar a 8
simple vista si se trata de una administración por una
vía que requiere absorción (extravascular) como por Figura 3. Representación de los procesos farmacocinéticos y
ejemplo la vía oral (VO), intramuscular (IM), la aparición de una concentración plasmática (Cp).
subcutánea (SC) etc, o si corresponde a una
administración por vía intravascular (intravenosa IV,
intraarterial IA) que no requiere absorción (figuras 4 y
5).
Cp
Cp

Dosis UNICA Dosis UNICA

por vía por vía
extravascular intravascular

t t

Figura 4. Perfil de Cp vs. t para un fármaco Figura 5. Perfil de Cp vs. t para un fármaco
administrado por una vía extravascular (VO, IM, SC, etc.) administrado por vía intravascular (IV)

PARÁMETROS BIOFARMACÉUTICOS

Del perfil de Cp vs t cuando se administra una dosis 1. Cmáx.

única de un medicamento, podemos definir los
siguientes parámetros biofarmacéuticos, que son una
expresión de la cantidad y calidad de los excipientes y
de la tecnología empleada en la fabricación del
medicamento: (figura 6).
Es la máxima Cp que se puede lograr tras la
administración de una dosis única de un medicamento.
2. Tmáx
Es el tiempo necesario para alcanzar la Cmax.
2
La forma o perfil de la gráfica y por lo tanto los valores
de Cmax y Tmax, son una medida de la velocidad de
desintegración, disgregación y disolución (para un
mismo fármaco y dejando constantes todos los demás
parámetros); por ejemplo, las formas líquidas para
administración oral (elíxires, jarabes) como no
requieren desintegrarse, disgregarse ni disolverse
porque ya vienen disueltas, presentan perfiles de Cp
vs t en donde la fase inicial de ascenso de las Cp es
muy empinada y presentan valores de Cmax altos y de
Tmax muy bajos; el significado que esto tiene en el uso
clínico hace muy útiles estas formas farmacéuticas
cuando se requiera un efecto farmacológico rápido e
intenso (por ejemplo: analgesia, sedación en un
paciente agitado)
Indudablemente que la vía que produce un efecto más
rápido e intenso es la IV ya que el fármaco se
administra disuelto y además es la única vía que no
requiere absorción, pues el medicamento se coloca
directamente en el compartimiento plasmático; esto
significa que la Cmax que se logra con una
determinada dosis de un fármaco administrado por
esta vía, es la más alta de todas las que se pudieran
lograr por todas las demás vías con la misma dosis del
fármaco y además es una característica que el valor de
Tmax es siempre igual a cero cuando se utiliza la vía
IV (por eso es la más útil para atender las urgencias).
Cmax
ABC
tmax
Figura 6. Representación gráfica de los
Parámetros Biofarmacéuticos
 AREA BAJO LA CURVA (ABC)
Es el área que se encuentra bajo la curva de Cp vs t
entre t = 0 y t = infinito; es una medida de la
cantidad absorbida, es decir, es una medida de la
biodisponibilidad (ver más adelante)
La velocidad con que se hace la absorción determina
los valores de Cmax y tmáx, y depende de la velocidad
de liberación del fármaco desde su forma farmacéutica
(desintegración y disolución), de su solubilidad en el
medio acuoso y de su liposolubilidad que le va a
permitir atravesar las membranas biológicas
(membranas celulares) de los tejidos que separan el
tubo digestivo de los capilares y vasos sanguíneos.
OTRAS DEFINICIONES IMPORTANTES
Para poder desarrollar los conceptos de
Biodisponibilidad y de Intercambiabilidad de
medicamentos, es preciso entrar a definir otros
términos importantes:
Medicamento INNOVADOR
“Es aquel que recibe primero la autorización para su
comercialización sobre la base de la documentación
relativa a la eficacia, inocuidad y calidad.” (OMS, serie
de informes técnicos 863: 134); cuando los
medicamentos han estado en el mercado durante
muchos años, tal vez no sea posible identificar el
producto farmacéutico innovador. Cuando la autoridad
sanitaria concede a la industria que investigó y
desarrolló un nuevo fármaco el Registro Sanitario,
autoriza la comercialización del producto y le concede
la categoría de “innovador” (llamado “original” por
algunos), identificándolo además con dos nombres:
La Denominación Común Internacional (DCI) o
Nombre Genérico (que no es lo mismo que
Medicamento Genérico, como se verá más adelante) y
el Nombre de Marca o Nombre Comercial, que es un
nombre escogido libremente por el laboratorio
innovador.
Además, como una contraprestación al esfuerzo hecho
por dicho laboratorio farmacéutico en la investigación y
desarrollo del nuevo fármaco, la sociedad le concede a
través de la ley de Patentes, un determinado tiempo
para que disfrute con carácter de exclusividad de la
explotación comercial del nuevo medicamento.
Una vez vence el período de patente, cualquier otro
laboratorio puede fabricar y vender el mismo fármaco o
principio activo, sin necesidad de repetir los largos y
costosos estudios que fueron necesarios para poder
conseguir el registro sanitario, puesto que ya se
conocen todas (o casi todas) las propiedades
farmacodinámicas y farmacocinéticas, seguridad y
efectividad del producto; por tanto, empiezan a
aparecer en el mercado los llamados medicamentos
“Genéricos” (llamados “copias” por algunos, nombre
que no es oficial ni aceptado por las Farmacopeas) con
unos costos de producción mucho más económicos y
por tanto más accesibles a la población general; el
único compromiso que tienen que cumplir éstos
medicamentos es el de demostrar una calidad similar a
la del medicamento innovador, para poderlo sustituir
desde el punto de vista terapéutico.
Equivalentes FARMACÉUTICOS
“Dos productos son equivalentes farmacéuticos si
contienen la misma cantidad de la misma sustancia o
sustancias activas en la misma forma farmacéutica y si
está previsto que se administren por la misma vía.”
(OMS, serie de informes técnicos 863: 133)
3
Por ejemplo, dos tabletas producidas por fabricantes
diferentes, que contengan cada una 500 mg de
acetaminofen, son equivalentes farmacéuticos siempre
y cuando ambas estén diseñadas para ser
administradas por vía oral, como es lo usual; sin
embargo, una tableta que contiene 10 mg de
loratadina, no es equivalente farmacéutico de un
jarabe que contiene 10 mg de loratadina / 10 mL,
aunque ambos estén diseñados para ser utilizados por
la misma vía, ya que poseen diferentes formas
farmacéuticas.
Alternativas FARMACÉUTICAS
Dos medicamentos son alternativas farmacéuticas “si
contienen la misma sustancia o principio
terapéuticamente activo, pero en forma de diferente
derivado (sal, éster o complejos) o diferentes formas
de dosificación y potencias dentro de una línea de
producto de un mismo fabricante.” (Resolución 1400
de 2001).
Son ejemplos de alternativas farmacéuticas: una
tableta que contiene 500 mg de estearato de
eritromicina con una tableta que contiene 600 mg de
etil-succinato de eritromicina; una gragea de
ibuprofeno x 800 mg con una tableta de ibuprofeno x
200 mg.
Equivalentes TERAPÉUTICOS
“Dos productos farmacéuticos son equivalentes
terapéuticos si son equivalentes desde el punto de
vista farmacéutico y después de la administración a la
misma dosis sus efectos respecto a eficacia y
seguridad, son esencialmente los mismos, según se
determina por estudios adecuados (de bioequivalencia,
farmacodinámicos, clínicos o in vitro).” (OMS, serie de
informes técnicos 863: 134)
Le corresponde a la autoridad reguladora de cada
país, definir el listado de los medicamentos a los que
se les exigirán las pruebas anteriormente descritas
para declararlos equivalentes terapéuticos, en función
de sus propiedades de seguridad y eficacia.
En sentido estricto, la equivalencia terapéutica se
debería demostrar haciendo un ensayo clínico de tipo
pragmático, en el cual el grupo de estudio debe estar
conformado por los pacientes que reciban el
medicamento genérico y el grupo control por los
pacientes que recibirán el medicamento innovador,
siguiendo toda la metodología del ensayo clínico
controlado.
Por lo complejo, demorado y costoso que resultaría
hacer un ensayo clínico de éstas características, la
mayoría de las autoridades reguladoras exigen solo la
realización de pruebas de Bioequivalencia como
criterio de aceptabilidad para declarar equivalencia
terapéutica.
El hecho de que dos medicamentos sean equivalentes
farmacéuticos, no garantiza que sus efectos (tanto
deseables como indeseables) sean los mismos, es
decir que sean equivalentes terapéuticos, pues como
lo describe la propia OMS, “la equivalencia
farmacéutica no implica necesariamente equivalencia
terapéutica, ya que las diferencias en los excipientes o
el proceso de fabricación pueden dar por resultado
diferencias en el modo de actuar del producto.” (OMS,
serie de informes técnicos 863: 133), opinión que es
respaldada por la Agencia Europea para la evaluación
de productos medicinales (EMEA), cuando en sus
últimas guías sobre estudios de Biodisponibilidad y
Bioequivalencia dice: “la equivalencia farmacéutica no
necesariamente implica bioequivalencia, ya que
diferencias en los excipientes o en el proceso de
manufacturación pueden llevar a una disolución y/o
absorción más rápida o más lenta.” (EMEA, Note for
guidance on the investigation of Bioavailability and
Bioequivalence. London, 2001.pag. 3)
Se suele atribuir los efectos (tanto benéficos como
adversos) de los medicamentos, exclusivamente al
fármaco o principio activo, olvidando que los
medicamentos poseen excipientes, sustancias que
confieren estabilidad y favorecen la vehiculización del
principio activo y que no siempre son absolutamente
inocuas, como se demostró en 1968, cuando se
presentó en Australia una gran cantidad de casos de
toxicidad por fenitoina, resultado de haber cambiado
un excipiente en las cápsulas de fenitoina sódica,
utilizando lactosa en lugar de sulfato de calcio, lo que
aumentó considerablemente la biodisponibilidad de la
forma farmacéutica; el problema se habría evitado con
la realización de un ensayo de bioequivalencia de la
nueva formulación, comparada con la antigua. (Zapater
P, Horga JF. Bioequivalencia y genéricos. Los estudios
de Bioequivalencia. Rev Neurol 2000; 30(2): 146-154)
Lo anterior nos ilustra que la bioequivalencia no
solamente debe demostrarse entre productos
genéricos y de referencia (innovadores), sino que
también es necesario demostrar bioequivalencia
cuando se producen cambios en la fabricación y/o
manipulación de la formulación de referencia; hoy en
día los laboratorios fabricantes deben demostrar el
cumplimiento de las normas de buenas prácticas de
manufactura (BPM), a través de las cuales el
fabricante garantiza que tanto sus materias primas
como sus procesos de fabricación conservan siempre
el mismo nivel de calidad.
Medicamentos GENÉRICOS
(productos farmacéuticos de fuentes múltiples)
“Son equivalentes farmacéuticos que pueden o no ser
equivalentes desde el punto de vista terapéutico. Los
productos farmacéuticos de fuentes múltiples que sean
equivalentes terapéuticos, se consideran
intercambiables.” (OMS, serie de informes técnicos
863: 134)
En ésta definición, la OMS deja abierta la posibilidad
de que un genérico no sea equivalente terapéutico con
el innovador, pero aclara cual es la condición que debe
cumplir para considerarlo intercambiable.
4
 BIODISPONIBILIDAD
El concepto de Biodisponibilidad ha ido cobrando
importancia en las últimas décadas, tras haberse
demostrado en innumerables trabajos que formas
farmacéuticas sólidas de administración oral (tabletas,
cápsulas, etc) si bien son equivalentes desde el punto
de vista de cantidad del fármaco o principio activo, no
lo son desde el punto de vista de los efectos clínicos
producidos.
Tanto la FDA como la EMEA definen Biodisponibilidad
como “la cantidad y velocidad con que un fármaco o
principio activo es absorbido desde un medicamento y
se vuelve disponible en el sitio de acción”; ésta
definición se refiere entonces a la cantidad y velocidad
con que un fármaco alcanza la circulación sistémica
después de su administración por una vía que requiera
absorción.
Por lo tanto, la biodisponibilidad es una medida de la
absorción de un fármaco y depende de los mismos
factores que ésta: del sitio de administración y de las
propiedades del medicamento, calidad y cantidad de
los excipientes, calidad de la materia prima, tecnología
empleada en la fabricación, etc. (ver el fascículo
anterior); como el ABC es una medida de la cantidad
absorbida, también vale decir que es una medida de la
biodisponibilidad.
La Biodisponibilidad así definida da una idea de un
proceso, pero no tiene mucho significado desde el
punto de vista clínico; para que lo adquiera, se debe
tomar un punto de referencia para poder establecer
una comparación, resultando así las dos clases de
biodisponibilidad que existen:
BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA (o SISTEMICA)
Mide el grado o porcentaje de un fármaco absorbido
por una vía extravascular, comparado con la misma
dosis del fármaco administrado por la vía IV:
Biodisponibilidad Absoluta = (ABC)ev / (ABC) iv
Como ya se anotó, la vía IV es la que ofrece un
máximo valor para el ABC para una misma dosis de
fármaco y por tanto los valores de BD absoluta
siempre serán menores o iguales al 100% (fracción de
dosis absorbida, F  1)
Existen fármacos como por ejemplo el propranolol o el
risedronato que tienen una BD absoluta muy baja, del
orden de menos del 5% y que sin embargo se utilizan
en la práctica clínica por vía oral; ésta bajísima BD
absoluta es consecuencia de alguna propiedad
exclusiva de cada uno de esos fármacos y es como
una “huella digital” que identifica su comportamiento:
no podemos pretender modificar dicha propiedad, pero
esto no tiene ninguna importancia desde el punto de
vista clínico, ya que la industria farmacéutica, a
sabiendas que esos fármacos tienen una BD absoluta
tan baja, pues simplemente coloca en las formas
farmacéuticas la cantidad (dosis) del fármaco que sea
útil para lograr un determinado efecto farmacológico. Si
el propranolol tuviera una BD absoluta del 100%, muy
probablemente su presentación comercial sería en
tabletas de 1 mg y no de 80 mg como se comercializa
en todo el mundo.
Por tanto, ninguna autoridad sanitaria les podría exigir
a los fabricantes de un fármaco de éste estilo, que
fabricara tabletas con una BD absoluta mayor que lo
que le permiten sus propiedades fisicoquímicas y
farmacocinéticas; tampoco tendría mucha lógica el que
se le solicitara un estudio de BD absoluta a una forma
farmacéutica destinada a ser administrada por vía IV
ya que, por definición, ésta será siempre del 100%.
Otros fármacos, al contrario, tienen una excelente BD
absoluta debido a sus características fisicoquímicas y
para ellos la concentración de sus formas
farmacéuticas para administración oral es muy similar
a la de sus formas farmacéuticas para vía IV (ejemplo:
metoclopramida, comprimidos x 10 mg, ampollas x 10
mg / 2 mL)
BIODISPONIBILIDAD RELATIVA (o COMPARATIVA)
“Compara el ABC de un medicamento administrado
por una vía extravascular (ev) y el ABC de la misma
dosis de fármaco administrada en un medicamento
que se considerará estándar de referencia y que se
administra por la misma vía ev.” (Resolución 1400 de
2001); generalmente el medicamento que se utiliza
como referencia es el innovador, mientras que el
medicamento de ensayo es un medicamento genérico
proveniente de fuentes múltiples:
Biodisponibilidad Relativa = (ABCtest)ev / (ABCreferencia) ev
El concepto de BD relativa tiene una importancia
clínica muy grande, ya que se debe tener en cuenta
para poder aceptar la intercambiabilidad entre dos
equivalentes farmacéuticos (ver más adelante)
BIOEQUIVALENCIA
La Bioequivalencia es definida por la FDA como “la
ausencia de diferencias significativas en la velocidad y
extensión a la cual el principio activo en equivalentes
farmacéuticos o alternativas farmacéuticas se hace
disponible en el sitio de acción cuando se administran
a la misma dosis molar bajo condiciones similares en
un estudio debidamente diseñado.” (FDA, Guidance for
Industry. Oct 2000, pag 4)
Un estudio de bioequivalencia es un estudio de
biodisponibilidad comparativa entre dos equivalentes
farmacéuticos, de los cuales el producto de ensayo es
generalmente un medicamento genérico (producto
farmacéutico de fuentes múltiples, según la OMS) y el
producto de referencia es el medicamento innovador,
aunque también podría ser otro medicamento genérico
5
que ya haya demostrado su Bioequivalencia ; cualquier
diferencia que se encuentre en los valores de Cmax,
Tmax y ABC (Biodisponibilidad), será atribuible a
diferencias en la velocidad y magnitud de la liberación
del fármaco desde su forma farmacéutica y por lo tanto
a diferencias en la calidad y cantidad de las materias
primas y en la tecnología empleada en la fabricación
de los dos medicamentos.
Tanto las autoridades reguladoras norteamericanas
(FDA y Farmacopea americana (USP) como europeas
(EMEA), exigen que las medidas de biodisponibilidad
para declarar bioequivalencia, esto es, el ABC y el
Cmax del producto de prueba, se encuentren entre el
80 y el 125% de los del producto de referencia; este
margen de tolerabilidad permitido, compensa los
distintos factores de variabilidad que se pueden
presentar tanto en el estudio de bioequivalencia
(variabilidad entre sujetos, variabilidad del método
analítico), como en la uniformidad de contenido
aceptada para las formas farmacéuticas.
Según la OMS, “Dos productos farmacéuticos son
bioequivalentes si son equivalentes desde el punto de
vista farmacéutico y su biodisponibilidad, después de
su administración en la misma dosis, es semejante a
tal punto que cabe prever que sus efectos serán
esencialmente los mismos.” (OMS, serie de informes
técnicos 863: 133)
Como se puede observar en la anterior definición, la
OMS limita el concepto de bioequivalencia solo a los
equivalentes farmacéuticos, a diferencia de la FDA y
de la EMEA, que también aceptan la aplicación del
concepto a las alternativas farmacéuticas; en
Colombia, la definición de bioequivalencia dada en la
Resolución 1400, al igual que la de OMS, limita la
aplicabilidad del concepto solo a medicamentos que
sean equivalentes farmacéuticos.
INTERCAMBIABILIDAD DE MEDICAMENTOS
(sustitución genérica de la prescripción)
La intercambiabilidad o sustitución genérica de
medicamentos, es una práctica permitida en todo el
mundo, consistente en el cambio al momento de la
dispensación, de un medicamento (innovador o
genérico) prescrito por el médico tratante de un
paciente, por un medicamento genérico que sea
equivalente terapéutico de aquel.
La política de medicamentos genéricos tiene mas de
30 años, ha sido impulsada por la OMS y es una
política muy sana, con un gran sentido social, pues por
el hecho ya explicado de no tener que repetir los
costosos estudios preclínicos y clínicos que
demuestren la seguridad y eficacia del principio activo,
los fabricantes de genéricos pueden ofrecer a la
sociedad los mismos medicamentos a precios mucho
más económicos, garantizando así la accesibilidad a
los medicamentos por parte de las clases menos
favorecidas y de los países más pobres.
Sin embargo, es una obligación de las autoridades
sanitarias de cada país el velar porque la calidad de
los medicamentos genéricos sea comparable con la de
los innovadores y asegurarle a la sociedad que los
efectos esperados con el uso de los medicamentos
genéricos serán muy similares a los evidenciados con
el empleo del medicamento innovador, con el fin de
lograr una intercambiabilidad segura de los
medicamentos.
Como ya se explicó, el hecho de ser equivalentes
farmacéuticos, no garantiza que dos medicamentos
sean equivalentes terapéuticos, pues diferencias en los
excipientes, en la materia prima, o en la técnica
empleada en la fabricación, pueden modificar de una
manera sustancial la biodisponibilidad y los efectos
clínicos del medicamento sustituto.

BIBLIOGRAFIA

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Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products – General Considerations. October 2000.
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Note for guidance on the investigation of Bioavailability and Bioequivalence. London, 26 July 2001.
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34º informe. Ginebra, sin fecha.
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30(2): 146-154
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9. Collett DM. Types of dosage forms. In: Collett D, Aulton M. Pharmaceutical practice. Churchill Livingstone, 1 st ed, London, 1990.
Chap. 1, p. 3-20
10. USP XXIII, p 1940-1951, 2000