Tema-9.

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Bioquimica Aplicada y Clínica

3º Grado en Farmacia

Facultad de Farmacia
Universidad Complutense de Madrid

Reservados todos los derechos.

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 TEMA 9: ENFERMEDADES LISOSOMALES

Las enfermedades lisosomales se producen por fallo en alguna enzima lisosomal. Los lisosomas son orgánulos intracelulares en

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los que se degradan la mayoría de las macromoléculas celulares gracias a la acción de diversas enzimas como proteasas,
nucleasas, lipasas, glucosidasas etc, presentan un pH ácido que se mantiene a 5’5 gracias a una bomba de protones.
Presenta una incidencia global de 1 a 5000 nacimientos.

Se caracterizan porque al fallar la enzima lisosomal, se acumulan los sustratos y, además, estos sustratos acumulados aparecen
en pequeñas o grandes cantidades en la orina, por lo que se puede usar como diagnostico.
Normalmente, los síntomas van a depender del tipo de enfermedad, pero van a tener una serie de características clínicas:

• Todas cursan con disfunción en el sistema nervioso central que da problemas en el comportamiento y retraso mental.
• Anomalías en el esqueleto.
• Aumento de tamaño de vísceras, visceromegalia.
• Nubosidad en la cornea.
Características dismórficas, no solo en la cara, sino, también en el cuerpo.

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•

Los principales órganos afectados van a ser el sistema retículo endotelial, bazo, medula ósea, SNC, sistema óseo, tejido
conjuntivo y otros tejidos somáticos.

Normalmente va a haber tres tipos de enfermedades, una infantil muy grave, otra que aparece en la juventud que es intermedia
y otra, que aparece en edad adulta que es la más moderada.
Por lo que cuando se bloquea la ruta, se produce un acúmulo de ese polisacárido, esfingolípido o de esa sustancia que se
acumula en los lisosomas, pero esto no es lo grave. Lo que realmente es grave es que los lisosomas van a aumentar de tamaño y
se van a romper como consecuencia del acumulo y van a afectar a otros orgánulos, afectando la funcionalidad de la célula,
produciendo su muerte.
Las enzimas lisosomales que se sintetizan en los ribosomas
sufren una serie de modificaciones postraduccionales
cuando migran a lo largo del Golgi y del transgolgi, hasta
llegar a los lisosomas. Una de las modificaciones más
importantes que sufren es la fosforilación de los residuos de
manosa, es decir, glucosilación con manosa que después se
fosforila y gracias a que existe un receptor de manosa-6-P,
esas enzimas lisosomales pueden viajar correctamente a
través de vesículas y no liberarse al citosol, sino que lleguen
directamente a los lisosomas. De manera que, una vez que
el receptor ha servido la enzima a los lisosomas, se recicla
para unir a otras proteínas la manosa-6-P.

De manera que, el acumulo en esos lisosomas de proteínas u otros cambios proteolíticos (al principio el PM es mucho mayor), va
a producir la rotura de los lisosomas produciendo un daño celular
generalizado.
En este proceso el 90% de la enzima lisosomal va a los lisosomas
directamente, pero el 10% se puede secretar, aunque no es
importante, porque la enzima se puede recuperar gracias a que en
la membrana plasmática hay residuo de manosa-6-P, que puede
formar las vesículas, primero recubiertas de clatrina, después
desnudas y servir a los lisosomas las enzimas que son donde
tienen que estar finalmente. Por tanto, la vía secretora se
compensa con la endocitosis de la enzima a través del receptor
que existe en la membrana plasmática.

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 En caso de las mutaciones, se forma una proteína alterada en conformación, los lisosomas aumentan de número y tamaño, por
tanto, la afectación de los lisosomas es que se pueden romper afectando a otros orgánulos como el núcleo, la membrana
plasmática, mitocondria, retículo endoplásmico, aparato de Golgi etc. De manera que, lo que desencadena al final es la
activación del sistema inmune innato, es decir, activación de los MCFs tisulares o de la microglía en el cerebro produciendo
inflamación. Todo esto, da lugar a la disfunción celular y a la muerte celular.
Esta es la verdadera patología que se produce en las enfermedades lisosomales mas que por la falta de la enzima, por la
patología celular que trae consigo el aumento de los sustratos en los lisosomas.

CLASIFICACIÓN DE ENFERMEDADES LISOSOMALES

1. Glucogenosisis. Enfermedad de Pompe (ya vista).
2. Esfingolipidosis. Se acumulan lípidos complejos basados en la aminoalcohol de cadena larga que es la esfingosina, es decir,

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se acumulan derivados de esfingonsina.
3. Mucopolisacaridos. Se acumulan mucopolisacaridos que también se llaman glucosaminoglucanos o GAGs.
4. Oligosacaridosis. Se acumulan oligosacáridos o glucoproteínas complejas.
En cuanto a los tipos de terapia que se usan para tratar las enfermedades lisosomales (tema anterior):

- Terapia génica con adenovirus.

- Terapias de reemplazamiento enzimático.

- Chaperona que estabilizan los enzimas mutantes, se introducen y los hacen llegar correctamente a los lisosomas y los
estabilizan en los lisosomas.

- Terapia por reducción de sustratos. Como se esta acumulando mucopolisacarido u otro polisacárido habrá que

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disminuir sus síntesis para compensar su degradación. Se busca tener un equilibrio entre la síntesis y la degradación del
sustrato. Es decir, tener menos sustrato que degradar.
- Modificaciones de la proteostasis, es el caso de las proteínas de choque térmico HSP70, lo que hacen es estabilizar
factores de transcripción en el núcleo y mejorar la expresión de las enzimas lisosomales y su traducción después del RE.

MUCOPOLISACARIDOSIS
Son enfermedades de almacenamiento lisosomal que se producen como consecuencia de que fallan las enzimas degradativas de
los mucopolisacaridos o glucosa-aminoglucanos. Estos glucosa-aminoglucanos son el dermatán sulfato, heparán sulfato,
queratán sulfatoy condroitín sulfato, solos o en combinación. Se conocen 11 deficiencias enzimáticas, es decir, son 11 enzimas
las que degradan a estos polisacáridos y dan lugar a 7 mucopolisacaridosis diferentes, casi todas con características clínicas
comunes.
Los glucosa-aminoglucanos se unen a las proteínas para formar las glicoproteínas
y se pueden unir a un N de una asparragina de una proteína o bien a una Serina en
O. De manera que, las glucoproteínas podrían formarse bien por:
- Establecimiento de un enlace O-glucosídico entre glucosa- aminoglucano y
el OH de la serina.
- O bien por la unión de los glucosa-aminoglucanos a través de un grupo
amino, por un enlace N-glucosídico a las asparraginas de las proteínas.
Así, es como se forman las glucoproteínas que son componentes de la matriz
extracelular.

Mucopolisacáridos
Un mucopolisacarido se caracteriza porque tienen un disacárido que se repite, es decir, tiene dos moléculas de monosacáridos,
es decir, un disacárido que se repite. Normalmente, se repite N- acetilgalactosamina o N-acetilglucosamina.

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 Ejemplos:
En el caso del condroitín sulfato, se repite la N-acetilgalactosamina-4-sulfato + acido glucurónico. Este sería el disacárido que se
repetiría. Después, a través de otros azucares se une a serina (por ejemplo) para formar las glucoproteínas.
En el caso del dermatán sulfato, se repite la N-acetilgalactosamida-4-sulfato + acido idurónico.

Estos glucosa-aminoglucanos se van a degradar por una serie de enzimas y si fallan esas enzimas se van a acumulan:

• Dermatán sulfato en la piel, vasos sanguíneos, corazón y válvulas cardiacas.

• Heparán sulfato en los pulmones, en las arterias, en las superficies celulares.

• Condroitín sulfato en el cartílago, en la cornea, en el hueso, en la piel y en las arterias.

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• Queratán sulfato en el cartílago, en la cornea y en los discos intervertebrales.
Por tanto, todos los síntomas van a depender del acumulo del correspondiente glucosa- aminoglucano que se va a acumular
dependiendo de las enzimas que fallen.
Degradación mucopolisacáridos o GAG
Hay 11 enzimas que van a ser importantes en el metabolismo de los mucopolisacaridos:
- Hay 5 glucosidasas:

• Alfa-iduronidasa
• Alfa-N-acetilglucosaminidasa
• Beta-glucuronidasa

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• Beta-galactosidasa
• Hexosaminidasa A y B
- Hay 5 sulfatasas:

• Iduronato-2-sulfatasa
• Heparán N-sulfatasa
• N-acetilglucosamina-6-sulfatasa
• Galactosa-6-sulfatasa
- Hay 1 transferasa no hidrolítica:

• Acetil-CoA: N-acetiltransferasa
Son enfermedades de transmisión autosómica recesiva.

MPS: Signos clínicos más comunes

Van a tener alteraciones somáticas o neurológicas.

En cuanto a las alteraciones somaticas:

- Los glucosa-aminoglucanos se van a concentrar en el tejido conectivo, piel y cartílago y al tener estos aminoglucanos
naturaleza hidrolfílica y carga negativa tienden a atraer mucha agua y cationes osmóticamente activos, produciendo
hinchamiento de tejido conectivo, piel y cartílagos. Por eso tienen los labios recrecidos, la lengua hinchada etc.

- También, van a sufrir las válvulas del corazón y los vasos sanguíneos. En cuanto al los vasos, no porque se formen placas de
ateromas por acumulación de lípidos, porque no se acumulan, pero si que va a disminuir la luz de los vasos. Además, las
válvulas cardíacas van a estar engrosadas y endurecidas, lo que refleja un mal funcionamiento del corazón.
- Estos niños van a tener infecciones y obstrucciones en las vías respiratorias. Presentan con frecuencia apnea del sueño y
hepatomegalia.

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 En cuanto a las alteraciones neurológicas:
- Normalmente, estos niños tienen una mielopatia por compresión de los nervios porque los glucosa-aminoglucanos se
acumulan en el cerebro y en la medula espinal y unido a que tienen las vertebras distorcionadas, va a producir mucho dolor

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neuropático.

- Tienen hidrocefalia, es decir, mucho liquido cefalorraquídeo contenido en los ventrículos del cerebro, además, este
también se acumula en el espacio entre el cerebro y las meninges (como en la duramadre o en el espacio subaracnoideo).
La función del liquido cefalorraquídeo es proteger el cerebro de los golpes, además, de drenar sustancias de desecho. En el
momento en que se acumulan estos glucosa-aminoglucanos se reduce el flujo de líquido cefalorraquídeo por el espacio
subaracnoideo hacia la sangre y aumenta el tamaño de los ventrículos porque aumenta la cantidad de líquido
cefalorraquídeo. Esto produce una presión sobre el cerebro, por tanto, se producen lesiones dolorosas en el cerebro y en la
medula espinal.
- También se produce gangliosidosis produciendo “cuerpos de cebra” que son lisosomas hinchados de polisacáridos que
aparecen como vacuolas gruesas. Además, los gangliosidos también se acumulan conjuntamente con los polisacáridos y al
formar las rayitas negras al verlo al microscopio electrónico se parece al cuerpo de cebra. Es decir, en las
mucopolisacaridosis también se pueden dar gangliosidosis asociadas.

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Además, todos estos síntomas neurológicos y somáticos vienen asociados a rasgos faciales toscos (puente de nariz plano, labios
gruesos, boca y lengua recrecidas), opacificación en la cornea, rigidez articular y, en la mayoría de los casos, retraso mental.

CLASIFICACIÓN DE MUCOPOLISACARIDOSIS
Son 6 las mucopolisacaridosis mas importantes y cada una hay que estudiarla dependiendo de la glucosa-aminoglucano o
mucopolisacárido que se acumule.
SÍNDROME DE HURLER

Es una mucopolisacaridosis de tipo 1, se produce el fallo de la a L- iduronidasa y, por tanto, se acumula dermatán y heparán
sulfato.
Presenta 3 tipos de enfermedades:
- Sindrome de Hurles (MPS HI) La más grave que aparece en niños,
mueren a los 10 años que cursan con un retaso mental y una
alteración importante de los huesos. Opacidad de la córnea (nube
en la cornea), disastosis multiplex (deformaciones esqueléticas).
Organomegalia, cadiopatia. Sordera. Dedos gordos y cara tipo
gárgola.
- El síndrome de Scheie (MPS IS), que es la enfermedad del adulto,
en el que la esperanza de vida es normal y la inteligencia es normal, con la misma afectación enzimática. Opacidad de la
córnea, articulaciones rígidas. Obstrucción de las vías respiratorias, insuficiencia aórtica.
- Síndrome Hurler-Scheie (MPS I H/S), que es intermediaria y se da en la juventud. (fenotipo intermedio)
Los síntomas en el caso del síndrome de Hurder IH afecta a todos los tejidos, a los musculos, pulmonares, cardiacas,
neurológicas, abdominales y musculoesqueleticas.
En cuanto a los síntomas mas importantes dentro de este síndrome que es el mas grave y afecta a niños son:
- Manos y pies deformes. Displasia progresiva del esqueleto, es decir, disostosis multiple, que es una deformación de
esqueleto.
- Pérdida de visión.
- Rasgos faciales toscos.
- Boca ancha con labios gruesos, macroglosia.
- Hipertelorismo
- Rigidez en las articulaciones
- Defectos óseos
- Retraso mental
- Excreción de dermatán y heparán sulfato en orina.
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 La diferencia entre estas tres es que, en el caso del síndrome Scheir (IS) afecta a adultos que tiene una esperanza de vida
normal, mientras que el Hurler-Scheie (H/S) afecta a la juventud.

Tratamiento
Con lo único que se puede tratar estas enfermedades es con aldurazima que es una iduronidasa recombinante. Si falla la
iduronidasa se hace una recombinante.
Diagnostico
1. Electrocardiograma, demostrando la deficiencia de la actividad, normalmente en leucocitos.
2. Demostración de la deficiencia de la actividad del enzima lisosomal iduronidasa haciendo una biopsia y sacando
fibroblastos de la piel o del plasma.

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3. Excreción urinaria de glucosa-aminoglucanos en la orina (heparán y dermatán).

4. Tratamiento con iduronidasa recombinante, aldurazima.

Esta enfermedad también se llama gargolismo porque los niños parecen gárgolas.

SÍNDROME DE HUNTER
Se produce fallo en la iduronato-2-sulfatasa ligada al cromosoma X. Es parecida a la anterior con afectación de las vías
respiratorias, hepatomegalia etc. Además, en este caso también hay una enfermedad moderada y otra aguda.
La variante aguda
- Síntomas iniciales entre 2 y 4 años.
- Disostosis multiplex
- Organomegalia

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- Retraso mental
- Obstrucción de las vías respiratorias
- Muerte en la infancia (antes de los 15 años).
Variante moderada
- Inteligencia normal, estatura corta.
- Duración de 20 a 60 años.
El tratamiento, es mediante una terapia de remplazamiento enzimático, se utiliza elaprasa, es una enzima recombinante.
El diagnostico es el mismo que en el caso anterior.
- Los signos y síntomas visibles del sínrome de Hunter en niños son normalmente las primeras pistas que llevan al
diagnóstico. Este suele producirse entre los 2 y 4 años.
- Los médicos emplean test de laboratorio para obtener pruebas adicionales de la presencia de una MPS antes de efectuar un
diagnóstico definitivo midiendo la actividad de la I2S.
- Para ello se efectúa un análisis de orina para comprobar la presencia de GAGs. Es importante advertir que el test de orina
para los glucosaminoglucanos puede dar falsos negativos y el diagnóstico definitivo viene dado por la actividad de la I2S
sérica, de los leucocitos o de los fibroblastos tomados en una biopsia de la dermis. Los resultados de este análisis
determinan la gravedad del síndrome a partir de los patrones de actividad de la enzima.
- Es posible realizar un diagnóstico prenatal en muestras de líquido amniótico o en tejido tomado de las vellosidades
coriónicas.
Estos tratamientos son muy caros, son tratamiento de sustitución enzimática, de forma que cada vial vale unos 4000 euros. Para
tratar a un niño, en EEUU se pueden gastar hasta 300.000 dolares al año, por lo que se intenta ahora es abaratar los costes.
SÍNDROME DE SANFILIPPO

Se produce fallo en dos enzimas que son la heparan-N-sulfatasa y la a-D-glucosaminidasa, viéndose afectado el heparan sulfato.
También se trata con enzima recombinante.
La clínica es que hay un deterioro mental progresivo, hiperactividad, manifestacoines somáticas moderadas. Muerte en la
infancia entre los 10 y 20 años.

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 SÍNDROME DE MORQUIO
Se caracteriza por el pecho paloma, pollo; sordera y una grave afectación cardiorespiratoria y deformación de las articulares.
Se trata con elosulfatasa recombinante.
SÍNDROME DE MARATEAUX-LAMY Y SÍNDROME DE SLY
Se tratan con estas enzimas recombiantes.

De manera que, lo importante es que hay tratamiento de sustitución enzimática de enzimas recombinantes en todas que son
muy caros. Además, no solo se están empleando estos tratamientos sino, otros de los que se mencionaron anteriormente como
la terapia de reducción de sustratos, terapia con chaperonas, etc.

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