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RESEÑAS
Priones, prionoides y trastornos del
plegamiento de proteínas
Claudia Scheckel y Adriano Aguzzi *
Resumen | Las enfermedades priónicas son afecciones neurodegenerativas progresivas, incurables y mortales. El término
'prión' fue nominado por primera vez para expresar el concepto revolucionario de que una proteína podía ser infecciosa.
Ahora sabemos que los priones consisten en PrPCarolina del Sur, la forma agregada patológica de la proteína priónica celular
PrPC. A lo largo de los años, el término se ha ampliado semánticamente para describir agregados independientemente de
su infectividad, y el concepto de prión ahora se aplica, quizás con demasiado entusiasmo, a todas las enfermedades
neurodegenerativas que implican agregación de proteínas. De hecho, estudios recientes sugieren que las enfermedades
priónicas (PrD) y los trastornos del plegamiento de proteínas (PMD) comparten algunos mecanismos de enfermedad
comunes, lo que podría tener implicaciones para posibles tratamientos. Sin embargo, la transmisibilidad de los priones de
buena fe es única, y los PrD deben considerarse distintos de otros PMD.

Enfermedades priónicas(Las PrD, que también se denominan la resistencia de los priones se correlaciona vagamente con la
Enfermedades priónicas

(PrDs). Grupo de enfermedades

causadas por una proteína infecciosa,
que incluye formas genéticas,
adquiridas y esporádicas. Los PrD
tienen una incidencia general de uno
a dos casos por millón de personas
por año.
prión
El agente causante
Encefalopatías espongiformes
transmisibles. Tal como se definió
originalmente, el término no tiene
implicaciones estructurales más allá
de que una proteína es un
componente esencial. Aunque ahora
se acepta generalmente que el prión
consiste en gran parte del agregado
patológico de la proteína priónica,
PrPCarolina del Sur, los priones se definen
como una actividad biológica más
que como una entidad física. Por lo
tanto, pueden medirse mediante
ensayos de actividad en lugar de
cuantificar la PrP.Carolina del Sur.
Instituto de Neuropatología,
Universidad de Zúrich, Zúrich,
Suiza.
* Email:
adriano.aguzzi@usz.ch _
"encefalopatías espongiformes transmisibles", son enfermedades
neurodegenerativas mortales caracterizadas por pérdida
neuronal, vacuolización y activación de astrocitos y microglia. Los
PrD pueden pasar por períodos de incubación
extraordinariamente largos que van desde años hasta décadas.
Sin embargo, cuando los signos clínicos se hacen evidentes, el
curso de la enfermedad suele ser dramático.1.
El término 'prión' fue acuñado originalmente para describir el
agente proteico infeccioso que causa PrD2y no tenía un
significado biofísico específico adjunto. Posteriormente, se
demostró que los priones consisten principalmente en PrPCarolina
del Sur(Árbitro.3), patológicoagregadosde la proteína priónica celular
PrPC(Árbitro.4). PrP mal plegadaCse incorpora a estructuras
heterodispersas fibrilares ricas en hojas β, que se denominan
"amiloides". Otras proteínas también pueden formar amiloides,
que se han asociado con muchos otros
trastornos del plegamiento incorrecto de proteínas(PMD).
Se cree que los priones se multiplican mediante un proceso de
nucleación y fragmentación similar al crecimiento de los cristales.5,6:
PrP altamente ordenadoCarolina del Surlos oligómeros incorporan PrP
endógenaC, aumentando así de tamaño(higo.1). PPR grandeCarolina del Sur
los agregados pueden entonces descomponerse en fragmentos más
pequeños de varios tamaños, cada uno de los cuales puede reiniciar el
ciclo de nucleación-fragmentación. La unidad mínima autorreplicante
de agregados mal plegados se denominapropagón7. Un propágono
refleja la actividad biológica del prión más que una entidad estructural
específica. En consecuencia, una muestra de priones que contiene
muchos oligómeros más pequeños tiene un mayor número de
propagones que una que contiene fibrillas más grandes. Los priones
muestran una notable resistencia a las proteasas, el calor y los
infectividad: la mayor parte de la infectividad está asociada con
oligómeros sensibles a la proteasa8.
El proceso de generación de PrP infecciosaCarolina del Surse ha
reproducido in vitro9, que ha proporcionado pruebas sustanciales de
que la infectividad de los priones depende de la PrPCarolina del Sur.
Amplificación in vitro de PrPCarolina del Surpermite la detección de
cantidades diminutas de priones y se ha adoptado para el diagnóstico
de PrD(Caja1). Desde la incorporación de PrPCse requiere para la
replicación del prión, los ratones que carecen de PrPC
son resistentes a la infección por priones4,10,11. Si bien es ampliamente
aceptado que la PrPCarolina del Sures un componente esencial del agente
infeccioso, es probable que cofactores adicionales desempeñen un
papel en la replicación del prión in vivo12. Curiosamente, mientras que
PrPCse expresa abundantemente en todo el cuerpo, la deposición de
priones, así como la vulnerabilidad a la toxicidad de priones, varía
profundamente entre los tejidos13. La observación de que diferentes
tipos de células muestran distintas susceptibilidades a la infección y
toxicidad por priones sugiere además que los componentes
adicionales (proteínas u otros) pueden afectar la capacidad de los
priones para replicarse y/o ejercer toxicidad.
Un número cada vez mayor de trastornos neurodegenerativos,
incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson
(EP) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), y también enfermedades
metabólicas y cáncer, ahora se han relacionado con el mal
plegamiento y la agregación de proteínas.14,15. Si bien es posible que la
agregación de proteínas conduzca a la inactivación de proteínas a
través del secuestro, los agregados en sí mismos pueden ejercer
toxicidad al interferir con las funciones intracelulares o la señalización
de célula a célula. Se ha demostrado que varios agregados de
proteínas relacionados con estos trastornos, como los priones,

https://doi.org/10.1038/
métodos de descontaminación, lo que ha demostrado ser un gran experimentan ciclos de nucleación y fragmentación. A diferencia de los
s41576-018-0011-4 desafío para la prevención de las PrD. Sin embargo, la proteasa priones, no hay transmisibilidad interindividual

Reseñas de la naturaleza|Genética

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Reseñas

protofibrillas

Estrés, mutación, edad.

o sobreexpresión
Fragmentación

Proteína
CLIPS HSP90
traducción
HSP
Correctamente
oligómeros
doblada mal doblado
proteína proteína HSP70 HSP70
ERAD ERAD
Fragmentación
Degradación proteosomal

Degradado
proteína fibrillas
fragmentos

Figura 1 |el ciclo de nucleación y fragmentación de priones y prionoides.Las chaperonas vinculadas a la síntesis de proteínas (CLIPS) guían y
supervisan el plegamiento correcto de las cadenas polipeptídicas recién sintetizadas142. Las proteínas mal plegadas, inducidas por
desencadenantes como la sobreexpresión, las mutaciones, el estrés o la edad, se repliegan con la ayuda de proteínas de choque térmico (HSP), se
degradan o se agregan en oligómeros ricos en láminas β, que se consideran las especies agregadas más tóxicas. Degradación de proteínas
asociadas al retículo endoplásmico (ERAD)107,110o la ubiquitilación mediada por HSP70 apunta a agregados monoméricos y oligoméricos mal
plegados para la degradación proteasomal. Por el contrario, HSP90 estabiliza los oligómeros142, que luego pueden formar estructuras de orden
superior, como protofibrillas o fibrillas, mediante la incorporación de proteínas monoméricas correctamente plegadas y mal plegadas. La
fragmentación de estructuras de orden superior produce nuevos propagones que pueden reiniciar el ciclo de nucleación-fragmentación.

agregados
en el contexto de esta revisión, el
término "agregado" se utiliza para
denotar la coalescencia de proteínas
mal plegadas en estructuras muy
ordenadas, lo que suele dar lugar a
la formación de fibrillas.
Trastornos del plegamiento incorrecto de proteínas
aún no se ha demostrado para ninguno de estos agregados
— por lo tanto, introdujimos el término 'prionoides'(Árbitro.14,15)
para describirlos. Sin embargo, las características compartidas con los
priones combinadas con la alta prevalencia de muchos PMD mediados
por prionoides han generado inquietudes relacionadas con el manejo
de los prionoides.15.
En esta revisión, proporcionamos una descripción general de la
comprensión actual de los priones y los PrD. Discutimos similitudes y
distinciones importantes entre los PrD y los PMD mediados por
prionoides y sus respectivos agregados y comentamos las
por procedimientos médicos; y kuru en Papúa Nueva Guinea, que
se adquiere como resultado de rituales caníbales. Las PrD
ocurren en muchas especies de mamíferos, sobre todo como
encefalopatía espongiforme bovina (BSE o enfermedad de las
vacas locas)17, scrapie en ovejas y cabras y emaciación crónica en
ciervos y alces18. Los priones de una especie suelen ser menos
infecciosos para los individuos de otra especie, lo que refleja una
barrera entre especies. Sin embargo, las PrD también pueden
transmitirse entre especies, aunque con una eficiencia variable.19.

(PMD). Trastornos que se implicaciones para el diagnóstico, tratamiento y contención de estas

caracterizan por agregados de enfermedades. Finalmente, destacamos diferentes estrategias PrPCes necesaria para que se produzcan enfermedades
proteínas, que inducen
terapéuticas que tienen como objetivo prevenir o eliminar la priónicas.Aunque PrPCse relacionó por primera vez con PrD hace
neurodegeneración si están
agregación patológica de proteínas y, por lo tanto, son relevantes para décadas, su función celular no se comprende por completo. La
presentes en el cerebro.
los síndromes premenstruales en general. proteína de membrana de 253 aminoácidos(higo.2a)se conserva
propagón evolutivamente desde las aves hasta los mamíferos y comprende
La unidad mínima de propagación de enfermedad priónica una cola flexible en el extremo amino, que abarca dos grupos de
una proteína mal plegada, definida
Formas de enfermedades priónicas.Las PrD humanas se pueden carga (CC1 y CC2), una región de repetición de octapéptidos, un
por su capacidad para
autorreplicarse in vitro y/o in vivo. A
agrupar en formas genéticas, esporádicas y adquiridas y tienen una dominio hidrofóbico20y un dominio globular carboxi-terminal que
El propágono que puede incidencia general de uno a dos casos por millón. Todas las PrD se consta de tres hélices α y dos láminas β antiparalelas cortas21.
transmitirse de un individuo caracterizan por una acumulación de PrPCarolina del Sur Una modificación de glicosilfosfoinositol (GPI) en el residuo 230
huésped a otro individuo se
en el sistema nervioso central, ya sea en forma de placas ancla PrPCa la membrana plasmática. La adición de oligosacáridos
denomina prión.
o como depósitos sinápticos. Las PrD genéticas (gPrD) en los residuos 181 y 197 da lugar a diferentes formas

prionoides son todas causadas por mutaciones en elPRNPgen, que glicosiladas de PrPCy facilita la correcta localización de la PrPCa la
Agregados de proteínas que pueden codifica PrPC, e incluyen la enfermedad genética de membrana plasmática. Análisis funcional inicial realizado enprnp
propagarse y diseminarse entre las Creutzfeldt-Jakob (gCJD), el insomnio familiar fatal (FFI) y -ratones deficientes con antecedentes genéticos mixtos
células pero para los cuales
el síndrome de Gerstmann-Straeussler-Scheinker (GSS) sugirieron una serie de funciones para PrPC, incluido un papel en
aún no se ha demostrado la
(higo.2). Por el contrario, la CJD esporádica (sCJD) y la FFI la regulación de la potenciación a largo plazo, que subyace en la
transmisibilidad entre
individuos. esporádica tienen una etiología desconocida a pesar de que formación de la memoria22. Sin embargo, la replicación cuidadosa
la sCJD es la forma más común de PrD en humanos y de experimentos en ratones perfectamente coisogénicos ha
polimorfismos representa el 85-90% de todos los casos. Las PrD adquiridas aclarado que algunos fenotipos, como el aumento de la
Cualquier sitio en la secuencia de
son inducidas por la transmisión de priones preexistentes e fagocitosis, se deben apolimorfismosen genes que flanqueanprnp23
ADN que esté presente en la
población general en más de incluyen la variante de CJD (vCJD), que es causada por , incluido
un estado priones bovinosdieciséis; CJD iatrogénica (iCJD), que se transmite

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 Reseñas

Caja 1 |Diagnóstico de enfermedades priónicas

la naturaleza transmisible de las enfermedades priónicas (EPr) y el consiguiente peligro de contraer las enfermedades de forma iatrogénica hacen que su
correcto diagnóstico sea una necesidad apremiante para los pacientes, sus familias y la sociedad. Históricamente, las PrD se han diagnosticado en función
de sus síntomas clínicos y excluyendo otras enfermedades. El diagnóstico se apoya aún más en la resonancia magnética nuclear (RMN), la
electroencefalografía (EEG) y la detección de marcadores sustitutos en el líquido cefalorraquídeo (CsF). mientras que los patrones de difusión en Mri,
complejos periódicos de ondas agudas y lentas en eeG y una regulación al alza de marcadores de CsF como 14-3-3 se correlacionan con PrD, estos ensayos
generalmente simplemente indican daño neuronal, e incluso una combinación de ellos es muy insuficiente para proporcionar los resultados sensibles y
específicos requeridos182.
un diagnóstico definitivo de PrD requiere la detección de depósitos de priones resistentes a la proteasa. Sin embargo, los depósitos de
priones son más prominentes en el cerebro, y su detección ante mortem sin una biopsia cerebral ha demostrado ser un gran desafío. Las
técnicas convencionales de inmunotransferencia y ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (eLisa) generalmente no son lo
suficientemente sensibles para detectar las cantidades diminutas de priones en muestras de pacientes más accesibles, como la sangre. la
detección de proteína priónica mal plegada (PrP) se complica aún más por el exceso de proteína priónica celular normal (PrPC) en sangre, e
incluso el desarrollo de un eLisa ultrasensible que involucraba el enriquecimiento de PrP agregada utilizando polvo de acero permitió el
diagnóstico solo de la variante de Creutzfeldt-Jakob (vECJ) pero no de otros tipos de PrD183,184. por lo tanto, el diagnóstico definitivo de PrD
actualmente todavía depende del análisis de muestras de cerebro, que, con algunas excepciones que involucran biopsias de cerebro, se
realiza post-mortem. la presencia de depósitos de priones puede entonces detectarse mediante inmunotransferencia o inmunohistoquímica,
y los cambios neuropatológicos, como gliosis, pérdida neuronal y cambios espongiformes, pueden visualizarse mediante
inmunohistoquímica.
Por lo tanto, los enfoques desarrollados recientemente se han concentrado en aumentar la sensibilidad de las pruebas de diagnóstico mediante la
amplificación de agregados antes de la detección. Amplificación cíclica de plegamiento incorrecto de proteínas (PMCa)185, el ensayo de siembra de amiloide
(asa)186y conversión inducida por temblores (QuiC)187se han aplicado para verificar la presencia de cantidades diminutas de priones en muestras infectadas
de animales y humanos. el mayor desarrollo del ensayo QuiC en tiempo real (rt-QuiC) permitió la evaluación de muestras de CsF humano188y ahora ha
alcanzado una sensibilidad del 96%189y 100% de especificidad188en el diagnóstico de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (ECJ). Últimamente, el ensayo
PMCa se ha adaptado para el diagnóstico basado en sangre de vCJD190,191; sin embargo, se necesitan más estudios para validar este ensayo, especialmente
con respecto a su aplicación a otras PrD.

penetracion
El porcentaje de individuos con una
mutación que presentan síntomas
clínicos. La mayoríaPRNP Las mutaciones
son altamente penetrantes, lo que
significa que la mayoría de las personas
sirpa24, que codifica el péptido regulador de señales-α. No
obstante, todosprnpLos ratones deficientes desarrollan una
neuropatía desmielinizante crónica.23,25y PrPCse ha demostrado
que promueve la homeostasis de la mielina al activar el receptor
acoplado a proteína G Gpr126 en las células de Schwann26. La
disponibilidad de co-isogénicoprnpLos ratones deficientes ahora
permiten una reevaluación exhaustiva de las funciones que antes
se atribuían a la PrP.Cy es probable que revele una nueva PrPC
funciones
Las mutaciones en PRNP están vinculadas a la enfermedad
priónica genética. Todas las gPrD conocidas son causadas por
mutaciones en elPRNP gen, que por lo general tienen completo
penetrancia (fig.2b). La mayoría de las mutaciones se localizan en la
segunda y tercera hélice α y se cree que inducen la PrP.Cmal
plegamiento y, en última instancia, agregados patológicos a
través de un mecanismo que no se conoce bien. El GSS se
caracteriza por grandes placas de amiloide multicéntricas, y la
mutación más comúnmente asociada es una sustitución de
Los polimorfismos de PRNP modulan la susceptibilidad a la
enfermedad priónica.Las PrD se clasifican como una sola
enfermedad homogénea; sin embargo, se ha vuelto evidente que
los priones pueden causar muchos fenotipos clínicos y
moleculares diferentes, lo que posiblemente refleja la existencia
de ensamblajes estructurales distintos, también denominados '
cepas de priones'(Árbitro.34). Por cierto, PRNPSe ha demostrado que
los polimorfismos influyen en la predisposición hacia las PrD
esporádicas, variantes y genéticas.(higo.2b)de una manera
dependiente de la cepa de priones. Existe un importante
polimorfismo modificador de la enfermedad en el codón 129, que
puede codificar valina (V) o metionina (M)35. Las frecuencias
alélicas varían entre poblaciones: en el Reino Unido, el 47 % de la
población sana es heterocigota en este locus, y el 42 % y el 11 %
son homocigotas para M y V, respectivamente.36. La
homocigosidad para cualquiera de los aminoácidos predispone a
la sCJD y conduce a un inicio más temprano de gPrD37, y todos
menos 1 de >300 pacientes con vCJD identificados hasta la fecha
han sido homocigotos para metionina en el codón 129(Árbitro.38).

conPRNPmutaciones desarrollan
enfermedad priónica.
cepas de priones
entidades asociadas con distintas
bioquímicas y
perfiles neuropatológicos, traduciéndose
en un espectro de períodos de
incubación y signos clínicos.
Fundamentalmente, los rasgos
específicos de la cepa son estables a
prolina por leucina en el codón 102 (P102L)27. Por el contrario, la
FFI es causada por una asparagina y una metionina en las
posiciones 178 (D178N) y 129, respectivamente.28. También se ha
demostrado que la mutación D178N causa gCJD, si se combina
con una valina en el residuo 129
(Árbitro.29). Desde entonces, se ha observado que el
polimorfismo en la posición 129 afecta la propensión a la
agregación de la PrP mutante D178N.Cen fibrillas de amiloide
in vitro, pero se desconoce el mecanismo subyacente30.
Además, tres de los cuatro individuos que fallecieron por vCJD
después de haber recibido transfusiones de sangre contaminada
eran homocigotos para la metionina en el codón 129.(ReferenciaS39,
40). Por el contrario, el cuarto individuo tenía 129Met/Valor
heterocigoto, mostró depósito de proteína priónica solo en el
bazo y los ganglios linfáticos, no mostró signos de un trastorno
neurológico y murió de un aneurisma aórtico abdominal roto41.
Esto sugiere que mientras los sujetos con versiones MV y VV de
PRNPpodría sucumbir a la infección por vCJD, el tiempo de

través de la transmisión en serie entre

huéspedes isogénicos, lo que indica que
están codificados por el propio prión.
Ensambles estructurales distintos de
químicamente idénticos
agregados patológicos de la proteína
priónica, PrPCarolina del Sur, se cree que
subyacen a la tensión.
Varias otras mutaciones puntuales, sobre todo E200K31y
V210I32, se han asociado con gECJ(higo.2), muchos de los
cuales residen en el dominio globular en el extremo carboxi
e interrumpen posibles interacciones de puentes salinos o
enlaces de hidrógeno33. Además, las inserciones de
repeticiones de octapéptidos adicionales causan la ECJg y
afectan la propensión a la agregación de la PrP.C.
incubación en estos pacientes será sustancialmente más largo. En
consecuencia, se ha argumentado que un gran número de
personas pueden estar infectadas con una PrD pero permanecen
asintomáticas y que estas personas pueden transmitir la
enfermedad sin saberlo durante los períodos prolongados de
incubación. Si bien esto es teóricamente posible, no se ha
presentado evidencia para respaldar esto.

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Reseñas

a b gECJ terminal N IFE GSS

terminal N

Flexible
cola

P102L
P105L
G114V
A117V
terminal C
Globular G131V
dominio

Y145*
R148H

D178N
V180I D178N
T183A
T188A/KyT188R H187R
E196K
E200K F198S
D202N
Región de repetición del octapéptido V203I
E208H Q212P
Núcleo hidrofóbico Clúster de carga V210I Q217R
E211Q
α-hélice Sitios de glicosilación
M232R
terminal C

Figura 2 |estructura de la proteína priónica y sustituciones de aminoácidos que se han relacionado con enfermedades priónicas genéticas.
a | Estructura terciaria de la proteína priónica (PrP) deducida de una estructura de RMN21,194. La cola flexible no estructurada en el extremo amino
(N) consta de dos grupos de carga hidrófila y la región de repetición del octapéptido. Un núcleo hidrofóbico une la cola flexible con el dominio
globular en el extremo carboxi (C), que abarca tres hélices α, dos láminas β antiparalelas cortas y dos sitios de glicosilación. La adición de una
modificación de glicosilfosfoinositol (GPI) en el extremo carboxi ancla la proteína a la membrana plasmática.b|Representación esquemática de PrP
y sustituciones de aminoácidos vinculadas a las enfermedades priónicas genéticas, el insomnio familiar fatal (FFI), la enfermedad genética de
Creutzfeldt-Jakob (gCJD) y el síndrome de Gerstmann-Straeussler-Scheinker (GSS). Cuando corresponda, se indica el aminoácido presente en el
residuo polimórfico 12933,195; el texto en negrita indica la presencia de metionina; el texto en cursiva indica la presencia de valina; el texto en
negrita y cursiva indica que la enfermedad ocurre independientemente del residuo de aminoácido en la posición 129. El asterisco indica la
sustitución de un aminoácido con un codón de parada, lo que da como resultado una versión truncada de la proteína.

ocurrencia. Curiosamente, la heterocigosidad de MV confiere Factores de susceptibilidad genética no PRNP.La baja

protección contra vCJD pero no contra kuru42.
Se ha encontrado que un polimorfismo diferente afecta la
susceptibilidad a la sCJD en la población japonesa. El codón
219 puede codificar ácido glutámico o lisina, y se ha
informado que el 14 % de la población japonesa es
heterocigota en este codón (el 86 % restante es homocigoto
para el ácido glutámico). Sin embargo, hasta la fecha no se
han identificado pacientes heterocigotos con sCJD, lo que
sugiere que la heterocigosidad en el codón 219 puede
proteger a las personas de desarrollar sCJD43. Más
recientemente, se ha descrito otro polimorfismo protector,
esta vez en el codón 127, específicamente en poblaciones de
regiones expuestas a kuru. Curiosamente, se observó
heterocigosis para glicina y valina en individuos sin
enfermedad, pero no en pacientes con kuru, que eran todos
homocigotos para valina.42. La variante G127V se evaluó más
a fondo en ratones, lo que reveló que confería protección no
solo contra el kuru sino también contra las cepas priónicas
clásicas de la ECJ.44.
incidencia de PrD hace que el descubrimiento de moduladores
genéticos de PrD sea un gran desafío, y los estudios de
asociación del genoma solo revelaronPRNPestar altamente
asociado con un riesgo de todas las PrD humanas45–47. Un estudio
reciente tuvo como objetivo cuantificar la penetración de PrD
aprovechando conjuntos de datos publicados anteriormente. Los
autores recopilaron datos de secuenciación de aproximadamente
16 000 pacientes con PrD de todo el mundo, lo que constituye
una fracción sustancial de todos los pacientes documentados con
PrD hasta la fecha. Luego, los individuos con PrD se compararon
con un grupo de control que constaba de ~61 000 exomas de
individuos no relacionados y datos de secuenciación de todo el
genoma de ~530 000 clientes de la empresa de análisis genético
23andMe. Sorprendentemente, en estas grandes cohortes de
población de control, 63 rarasPRNPLas variantes genéticas que se
informó anteriormente que causan PrD se observaron 30 veces
más a menudo de lo esperado en función de la incidencia de
gPrD. La sobrerrepresentación dePRNPLas mutaciones no se
limitaban a grupos étnicos específicos.

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o grupos demográficos, pero se observó en poblaciones de
diversa ascendencia48. Si bien varias de estas variantes
podrían representar variantes benignas o de bajo riesgo,
estos datos sugieren la existencia de factores no genéticos
que afectan la manifestación de la enfermedad. Se ha
encontrado que los factores ambientales afectan la
patogenia de la mayoría de las enfermedades caracterizadas
hasta la fecha y, por lo tanto, es seguro que también
contribuyan a las PrD. También es posible que algunos
sujetos sanos conPRNPLas mutaciones han desarrollado
mecanismos que las protegen de desarrollar enfermedades.
Una hipótesis tentadora es que estos individuos producen
PrPCarolina del Sur-anticuerpos específicos que los protegen
contra los efectos patógenos dePRNPmutaciones
Trastornos mediados por prionoides
El término 'prión' se ha utilizado generosamente para muchos
agregados de proteínas. Sin embargo, la infectividad de buena fe
de estos agregados, ejemplificada por la transmisibilidad en serie
a través de hosts consecutivos para probar la autorreplicación
ilimitada del agente, rara vez se ha afirmado. Los agregados de
proteínas de mamíferos que se definen como priones deberán
manipularse de acuerdo con medidas de bioseguridad de alto
nivel, que pueden incluir el requisito de laboratorios de
bioseguridad de nivel 3. Dado que creemos que la necesidad de
tales medidas debe determinarse mediante datos en lugar de
una semántica imprecisa, hemos propuesto que el término
"prionoide" se utilice para describir los agregados de proteínas
mal plegadas para los que aún no se ha demostrado la
transmisibilidad entre individuos.14,15.
Prionoides no neuronales.Hace tiempo que se sabe que el
antígeno p53 del tumor celular regulador de la transcripción es
un supresor de tumores, y se han detectado mutaciones de p53
en >50% de los tumores malignos humanos. Más recientemente,
se ha demostrado que p53 mutado forma agregados en tumores
y líneas celulares de cáncer.49,50. Las mutaciones en el dominio de
unión al ADN p53 desestabilizan su estructura terciaria, lo que
lleva a la exposición de un segmento de agregación-nucleación
(también denominado "segmento adhesivo amiloide") que
normalmente está enterrado dentro del núcleo hidrofóbico de la
proteína. Luego se cree que la exposición de este fragmento
desencadena la agregación de p53 de tipo salvaje y sus
parálogos, p63 y p73, en estructuras similares a láminas β, que
forman grandes inclusiones citoplasmáticas.49. Además, se ha
demostrado que los agregados de p53 se propagan entre las
células de una manera similar a la transmisión de priones de
célula a célula.51,52. De hecho, los ratones y los pacientes que
albergan mutaciones de agregación de p53 tienen un mayor
número de tumores que aquellos con mutaciones de no
agregación, y la formación de tumores depende de la presencia
de p53 propenso a la agregación.(Árbitro.53). Estos hallazgos
demuestran que p53 es un prionoide de buena fe e indican que la
agregación de p53 y la transmisión de célula a célula juegan un
papel importante en la formación de metástasis.
Los agregados mal plegados de polipéptido amiloide de los islotes
(IAPP) se acumulan en el páncreas y se observan comúnmente en
pacientes con diabetes tipo 2 (T2D). Los agregados de IAPP que se
generaron in vitro o se obtuvieron a partir de muestras pancreáticas
inducen el plegamiento incorrecto y el depósito de IAPP endógeno en
ratones, lo que confirma que IAPP es un prionoide. Es importante
destacar que la deposición de IAPP es
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Reseñas
acompañado de rasgos típicos de la DT2, como hiperglucemia,
alteración de la tolerancia a la glucosa y disminución de las células β
pancreáticas, lo que indica que la acumulación de IAPP juega un papel
importante en la manifestación de la DT254.
Aunque la agregación de proteínas generalmente ocurre en
órganos específicos, varios PMD se caracterizan por el depósito
de agregados sistémicos. Los ejemplos incluyen agregación de
cadena ligera de inmunoglobulina en amiloidosis de cadena
ligera amiloide, transtiretina en polineuropatía amiloide familiar,
β2-microglobulina en amiloidosis relacionada con diálisis y
amiloide A en amiloidosis amiloide A reactiva. Se ha sugerido que
la transmisión de estos agregados puede ocurrir entre múltiples
especies, lo que indica que podrían calificar no solo como
prionoides sino también como priones, siendo la evidencia más
fuerte para el amiloide A.55.
Prionoides vinculados a la neurodegeneración.Los agregados
de α-sinucleína se han relacionado con múltiples enfermedades
neurodegenerativas, incluida la atrofia multisistémica (MSA), la
demencia con cuerpos de Lewy (DLB) y la EP. La inoculación
intracerebral de ratones con homogeneizado de cerebro de
pacientes con AMS induce la fosforilación y agregación de α-
sinucleína y fenotipos neurológicos, incluso tras la propagación
en serie56,57. La detección de infectividad después de múltiples
pases es un sello distintivo de los priones, lo que sugiere que la α-
sinucleína podría ser un prión. Sin embargo, el desarrollo de la
disfunción del sistema nervioso central en estos ratones depende
de la presencia de un transgén hemicigoto que codifica una
forma mutante propensa a la agregación de α-sinucleína
humana, que por sí misma no causa disfunción neurológica. Esto
plantea dudas sobre si solo la α-sinucleína mutada puede
incorporarse a los agregados de α-sinucleína o si el requisito de
un transgén refleja una barrera entre especies similar a la
observada para los priones conocidos.58. Curiosamente, ni los
homogeneizados de pacientes con EP ni DLB pudieron inducir
disfunción neurológica en ratones hemicigotos para el transgén
de α-sinucleína humana mutada. Este resultado indica que los
agregados de α-sinucleína de diferentes enfermedades varían no
solo en el tipo celular en el que se encuentran (inclusiones
neuronales en DLB y PD; inclusiones gliales en MSA) sino también
en su potencial para propagarse en ratones. Las inclusiones de α-
sinucleína asociadas con MSA en las células gliales podrían ser
más infecciosas debido a su origen glial; sin embargo, los
homogeneizados de MSA también pueden inducir la agregación
de α-sinucleína en las neuronas57. Un estudio reciente mostró que
incluso los homogeneizados de la médula espinal preparados a
partir de ratones de tipo salvaje y deficientes en α-sinucleína
podrían inducir depósitos de α-sinucleína y disfunción del sistema
nervioso central en ratones hemicigotos para el transgén de α-
sinucleína humana mutada.59. Esta observación sugiere que estos
homogeneizados contienen un componente que puede
desencadenar una patología de α-sinucleína en presencia de α-
sinucleína humana mutada. Quizás aún más preocupantes son
los informes sobre pacientes humanos con EP que recibieron
trasplantes de neuronas embrionarias. A pesar de la corta edad
de las neuronas trasplantadas, los injertos mostraron inclusiones
de sinucleína entre 10 y 24 años después del trasplante, lo que
demuestra que los agregados de sinucleína pudieron propagarse
del huésped al injerto de manera similar a los priones.60–64.
La EA se caracteriza por el depósito de amiloide-β (Aβ), que se
ha demostrado que sigue una secuencia estereotipada
Reseñas
Desmezcla de fase
Proceso de compartimentación
sin membrana.
La separación espontánea de dos
fases coexistentes está impulsada
por interacciones intermoleculares,
una propensión que parece ser
particularmente alta para proteínas
con dominios de baja complejidad.
que involucra áreas cerebrales progresivamente más grandes
. La inyección de homogeneizados de cerebro humano
sesenta y cinco
con AD que contienen agregados de Aβ provoca β-amiloidosis
cerebral y patología en ratones. Es importante destacar que los
homogeneizados inmunodepletados de Aβ no lograron inducir
lesiones, lo que sugiere que la inducción de amiloidosis depende
de Aβ.66. Sin embargo, al igual que la sinucleína, la inducción de la
patología Aβ en ratones depende de la sobreexpresión de Aβ.
Otros experimentos demostraron que Aβ solo es suficiente para
la autopropagación in vitro y que los agregados de Aβ generados
in vitro pueden inducir amiloidosis.67. Curiosamente,
recientemente se ha demostrado que ocho personas fallecidas
que contrajeron iCJD a través de inyecciones de hormona de
crecimiento humano (hGH) también muestran patología Aβ68.
Estos hallazgos se confirmaron en un estudio separado, que
además detectó la acumulación de Aβ en 12 receptores de hGH
que murieron por una causa distinta a la ECJ.69. No está claro si
las muestras de hGH fueron la fuente de la agregación de Aβ, y
los pacientes no mostraron ningún signo de patología tau, un
segundo sello distintivo de la EA. No obstante, estos sujetos
podrían representar los primeros casos conocidos de transmisión
iatrogénica de Aβ. Consistentemente, se ha demostrado que la
iCJD causada por un injerto dural está asociada con la patología
Aβ.70, lo que convierte a Aβ en un prión candidato.
La patología tau es característica no solo de la EA sino también de
muchos otros trastornos neurodegenerativos. Al igual que otros
prionoides, los agregados de tau se distribuyen por todo el cerebro de
una manera ordenada que es característica de cada tauopatía y, en
última instancia, conduce a distintas patologías de tau.71. Sin embargo,
la causa de la agregación de tau en las diferentes enfermedades aún
se desconoce en su mayor parte. Se ha demostrado que la inyección de
homogeneizados de AD que contienen agregados de tau en ratones
induce la agregación de tau, incluso en ratones de tipo salvaje72.
Además, un estudio reciente reveló que algunos pacientes con iECJ
relacionados con la hGH muestran una patología de tau que parece
estar relacionada con los contaminantes de tau en las respectivas
muestras de hGH.73. Si bien estos resultados pueden tener
implicaciones de gran alcance para el manejo de muestras y pacientes
con tauopatía, se requiere una validación adicional para confirmar la
transmisión de agregados de tau entre individuos antes de que pueda
considerarse un prión.
Mediadores y moduladores de la toxicidad Los
mecanismos subyacentes a la agregación difieren entre los
trastornos de plegamiento incorrecto de proteínas.La
formación de agregados de proteínas extracelulares e
intracelulares puede ejercer toxicidad tanto en el espacio
extracelular como dentro de la célula. Además, la agregación va
de la mano con el secuestro de proteína monomérica, que puede
causar efectos nocivos adicionales. Por ejemplo, los efectos
nocivos de la agregación de p53 en el cáncer parecen estar
asociados con el secuestro de p53 más que con los agregados.49.
Por el contrario, la toxicidad de los PMD que afectan al sistema
nervioso parece ser ejercida por los propios agregados. Algunas
de las proteínas agregadas poseen un dominio de baja
complejidad que está intrínsecamente desordenado y
enriquecido en residuos polares sin carga, particularmente
glutamina y asparagina.74. Dichos dominios se han denominado
"similares a priones" debido a su similitud con ciertas proteínas
de nucleación de levadura. Sin embargo, PrPCcarece
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dicho dominio, lo que indica que los primeros eventos de agregación
que conducen a la formación de priones y prionoides son distintos. De
hecho, ciertas proteínas implicadas en la neurodegeneración sufren
desmezcla de fases75, una modalidad de agregación recientemente
descubierta que a menudo es reversible y fundamentalmente diferente
de la agregación de priones.
Si bien la causa, la ubicación y los agregados en sí difieren, se
pueden trazar legítimamente ciertos paralelismos entre los
diferentes PMD. Por ejemplo, los oligómeros de proteínas mal
plegadas son más patógenos que las estructuras de orden
superior, como los protofilamentos y las fibrillas.8, posiblemente
debido a su mayor estequiometría. Además, los agregados
dispares a menudo desencadenan vías convergentes de
toxicidad. Por lo tanto, los conocimientos adquiridos por un PMD
pueden ser relevantes para otros.
Desacoplamiento de agregación y toxicidad de proteínas.Neuronas
desprovistas de PrPCno desarrollan cambios espongiformes incluso
cuando se exponen crónicamente a priones in vivo11, sugiriendo que
PrPCes necesario no solo para la replicación del prión, sino también
para funcionar como mediador de la toxicidad del prión. Además, esta
observación indica que los depósitos extracelulares de PrP no son
tóxicos per se, pero que la unión de los agregados a la PrP unida a la
membranaCse requiere para inducir toxicidad dentro de las células.
Esta hipótesis está respaldada por la observación de que la PrP
protectoraCLos anticuerpos dirigidos previenen la neurotoxicidad sin
afectar la acumulación de priones.76. Anticuerpos contra PrPC
demostraron ser protectores contra PrD en ratones hace casi 2
décadas77, y una serie de anticuerpos monoclonales dirigidos a
diferentes dominios de PrPCdesde entonces ha demostrado ser útil
para estudiar el mecanismo de toxicidad inducida por priones78.
Anticuerpos protectores que se unen a la cola flexible de PrPC, así
como mutantes por deleción de cola flexible de PrPC, reveló que la cola
flexible es necesaria para la replicación de priones in vivo y es el
dominio efector de PrPCarolina del Sur-toxicidad mediada76. Por el
contrario, los anticuerpos dirigidos al dominio globular de PrPCinducir
cambios transcripcionales y cambios fenotípicos notablemente
similares a los inducidos por priones, incluyendo pérdida neuronal,
astrogliosis, activación microglial y espongiosis79. Los anticuerpos anti-
dominio globular y los priones también activan vías de toxicidad
similares ex vivo76,79,80. Sin embargo, los anticuerpos antidominio
globular no logran inducir agregados, priones infecciosos y patología
priónica in vivo.81, lo que indica que actúan en una vía aguas abajo de
la replicación del prión. El hecho de que PrPClos anticuerpos pueden
ser protectores o tóxicos, según el dominio objetivo, ha arrojado luz
sobre los mecanismos de toxicidad inducida por priones y tiene
implicaciones de gran alcance para la inmunoterapia no solo de PrD
sino también de enfermedades en general.
Toxicidad inducida por agregación.La observación de que
PrPCse requiere para la toxicidad sugiere que impedir que los
agregados de proteínas entren en la célula podría prevenir la
inducción de toxicidad y pérdida neuronal. Se han propuesto
varios mecanismos para explicar cómo los agregados
ingresan y se propagan entre las células, que involucran
exosomas.82,83, nanotubos84o internalización mediada por
receptor8.
Sin embargo, los mecanismos por los cuales los agregados extracelulares inician
la toxicidad intracelular son menos claros. Una posibilidad es que los agregados
alteren la interacción mediada por receptores.
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excitotoxicidad
Sobreestimulación neuronal causada por
el aumento de los niveles del
neurotransmisor excitatorio glutamato
que conduce a una sobrecarga de calcio y
disfunción mitocondrial y, en última
instancia, a la muerte de las células
neuronales y
pérdida de memoria.
Reseñas de la naturaleza|Genética
vías de señalización. La señalización aberrante de glutamato se ha
relacionado con PrD85–88, lo que se ve respaldado por la observación de
que PrPCinhibenorte-metilo-d-receptores de aspartato (NMDAR) y
atenuadosexcitotoxicidad89. Los oligómeros de Aβ inhiben la potenciación
a largo plazo (LTP) y alteran la plasticidad sináptica, y se ha sugerido
que varios receptores desempeñan un papel en la internalización de
Aβ, incluida la PrPC. De hecho, se ha afirmado que la PrPCse requiere
para LTP inducida por Aβ en cortes de hipocampo90y para el deterioro
de la memoria in vivo91. El receptor de glutamato metabotrópico 5
(mGluR5) puede actuar como un co-receptor para la unión de Aβ a PrP
C(ReferenciaS92,93), con la subsiguiente activación de NMDAR que conduce
a la pérdida de la espina sináptica94,95. En consecuencia, se ha
observado un aumento de la señalización de glutamato en un modelo
de AD de ratón.96,97, y el agotamiento genético de mGluR5 reduce la
patología de la EA in vivo98. Sin embargo, el papel de la PrPCen la
mediación de la toxicidad de Aβ es polémico. Varios estudios sugieren
que los oligómeros de Aβ inducen defectos sinápticos y alteran la
formación de la memoria a largo plazo independientemente de la PrP.C
(ReferenciaS99,100), y tampoco PrPCla ablación ni la sobreexpresión
modificaron la patología sináptica en dos modelos de ratón AD101,102.
Es probable que estas discrepancias puedan explicarse por las
diferencias en el diseño del estudio, incluido el uso de diferentes
modelos de AD en ratones, y es casi seguro que se resolverán en
estudios futuros. Más recientemente, se ha sugerido que la PrPC
también media la captación de oligómeros de α-sinucleína103,104.
La α-sinucleína oligomérica es altamente neurotóxica y afecta la
LTP del hipocampo a través de la activación de NMDAR105. La
interacción de α-sinucleína y PrPCen la postsinapsis activa NMDAR
a través de mGluR5 y desencadena defectos sinápticos y
deterioro cognitivo104.
Por el contrario, los agregados intracelulares podrían mediar en la
toxicidad al afectar los compartimentos subcelulares, como el retículo
endoplásmico (ER). PrPCsufre modificaciones postraduccionales en el
aparato de Golgi y el RE antes de localizarse en balsas lipídicas ricas en
colesterol en la membrana plasmática. PrPCtiene una vida media corta
106, y aproximadamente el 10 % está mal plegado y posteriormente
degradado por el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) después de la
translocación retrógrada del RE107,108. Por el contrario, las mutaciones
patogénicas vinculadas a gPrD causan PrPCagregarse y permanecer en
el RE y el aparato de Golgi109–113. Las proteínas disfuncionales y mal
plegadas generalmente son ubiquitiladas y degradadas por el UPS, y
se ha sugerido que este proceso es inhibido por la PrP mal plegada.114–
116. La acumulación resultante de proteínas disfuncionales
eventualmente causa estrés en el RE y activa la respuesta de proteína
desplegada (UPR). Una consecuencia de la inducción de UPR es un
cierre global de la traducción, mediado por la fosforilación del factor
de iniciación de la traducción eucariota 2-α quinasa 3 (EIF2AK3), que a
su vez fosforila y desactiva la subunidad α del factor de iniciación de la
traducción eucariota 2 (eIF2α; también conocido como EIF2S1). La
infección por priones provoca una represión global de la síntesis de
proteínas a través de la fosforilación de eIF2α, lo que finalmente
conduce a una disfunción sináptica y pérdida neuronal. Curiosamente,
el aumento global de la traducción a través de la desfosforilación de
eIF2α reduce la toxicidad neuronal y aumenta el tiempo de
supervivencia de los ratones expuestos a priones, mientras que el
aumento de la fosforilación de eIF2α agrava aún más la patología
inducida por priones.117. El estrés de ER, así como la activación de UPR
y EIF2AK3, también se ha informado en varios otros PMD, incluidos AD,
PD, ALS y tauopatía.118–123.
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Reseñas
Vulnerabilidad diferencial de células y tejidos.La agregación
de proteínas se ha relacionado con varios trastornos no
neuronales, incluidas las enfermedades metabólicas y el cáncer,
pero el cerebro es el órgano más vulnerable a la agregación de
proteínas. Si bien se cree que los agregados de PMD ejercen
toxicidad directamente en el cerebro, varios de sus sustratos,
incluida la PrPC, proteína precursora de amiloide, α-sinucleína y
tau, no se expresan exclusivamente en el sistema nervioso124–126.
PrPCse expresa en niveles moderados en el corazón, el músculo y
el bazo, y se ha demostrado que los priones se acumulan en
estos tejidos. De hecho, los priones se replican en los órganos
linfoides periféricos antes de llegar al cerebro, y los ratones que
carecen de linfocitos B o células dendríticas foliculares no pueden
sucumbir a la PrD si se infectan por administración periférica.127.
Estos estudios demuestran que la infectividad y la patogenia de
los priones no se limitan al cerebro, sino que es probable que los
ratones con enfermedades priónicas, así como los pacientes,
sucumban a defectos neuronales fatales antes de que se
manifiesten los fenotipos no neuronales. Por el contrario, ciertos
órganos nunca adquieren la capacidad de replicación de priones,
incluso cuando la transgénesis los obliga a expresar altos niveles
de PrP.C(Árbitro.128). Es probable que una combinación de expresión
de sustrato y una vulnerabilidad excepcional de las neuronas
explique el fenotipo neuronal predominante no solo de PrD sino
también de otros PMD neurodegenerativos, incluidos AD, PD y
ALS.
Cada enfermedad neurodegenerativa muestra una patología
distinta dentro del sistema nervioso central, que está determinada por
una variedad de factores, incluidas las diferencias en la estructura
agregada y la localización, y las vulnerabilidades selectivas de las
células y las regiones del cerebro.
(Caja2). Por ejemplo, los agregados de α-sinucleína están presentes
como inclusiones citoplásmicas en múltiples enfermedades
neurodegenerativas, incluidas la EP, DLB y MSA y, sin embargo,
los tipos de células y las regiones cerebrales afectadas varían
sustancialmente entre las diferentes enfermedades. Se
desconoce la causa subyacente de las diferencias patológicas en
el depósito de α-sinucleína pero, como era de esperar, dan lugar
a distintas manifestaciones clínicas.129. Mientras que los cambios
patológicos suelen ser homogéneos dentro de una enfermedad
neurodegenerativa, los PrD se caracterizan por un espectro de
diferentes patologías y características clínicas. Un tipo de célula
que es particularmente vulnerable a los depósitos de priones y
otros agregados de proteínas son las neuronas inhibidoras de
parvalbúmina positivas, que se distinguen por una alta tasa de
activación y una alta tasa metabólica, lo que lleva a una mayor
exposición a los radicales de oxígeno y al daño intracelular. Se ha
observado una pérdida selectiva grave de neuronas de
parvalbúmina en la corteza y el hipocampo en CJD, GSS y kuru130–
132 . Por el contrario, la patología de FFI se centra principalmente
en el tálamo, y los pacientes muestran solo una pérdida
moderada de neuronas corticales de parvalbúmina.132. La
vulnerabilidad diferencial de las células y las regiones del cerebro
indica que la toxicidad inducida por la agregación puede
modularse mediante la expresión de cofactores, como receptores
y chaperonas.12. Por lo tanto, los estudios futuros que se centren
en células individuales, o al menos en tipos de células
individuales, serán de particular importancia para descifrar por
qué varios tipos de células experimentan destinos distintos tras la
exposición a agregados de proteínas. La notable heterogeneidad
fenotípica de los PrD se atribuye además a las diferentes
Reseñas

Caja 2 |Trastornos del plegamiento incorrecto de proteínas que afectan al sistema nervioso

Síndrome de Gerstmann-Straeussler-Scheinker

enfermedad de Alzheimer
Neuronas del cerebelo Enfermedades priónicas

neuronas del hipocampo Ataxia

Demencia Insomnio familiar fatal
Neuronas talámicas
Ataxia espinocerebelosa
Insomnio
neuronas del cerebelo
Ataxia cerebelosa
Enfermedad de Creutzfeld-Jakob
Neuronas corticales
Demencia

Esclerosis lateral amiotrófica APLICACIÓN

Neuronas motoras ataxina

atrofia muscular PrP

Fusible, TDP43, α-sinucleína

C9orf72 o SOD1

Enfermedad de Parkinson
Huntingtin
Sustancia negra
neuronas dopaminérgicas
parkinsonismo
Demencia frontotemporal
Neuronas corticales
Demencia Atrofia multisistémica
Ganglios basales y/o
oligodendrocitos cerebelosos
Parkinsonismo y/o ataxia
enfermedad de Huntington

neuronas estriatales
Demencia Demencia con cuerpos de Lewy
Tipo de célula afectada
Neuronas corticales y/o hipocampales y/o estriatales
Característica Clinica
Demencia y/o parkinsonismo
sinucleinopatías

Los trastornos neurodegenerativos se han relacionado con una variedad de diferentes agregados de proteínas y, por lo tanto, pertenecen a la categoría más amplia de trastornos
de plegamiento incorrecto de proteínas (PMD). Las proteínas implicadas en PMD incluyen proteína precursora de amiloide (aPP), α-sinucleína, intercambio de nucleótidos de
guanina C9orf72, proteína de unión a ARN Fus, huntingtina, tau, proteína de unión a ADN de alquitrán 43 (tDP43), superóxido dismutasa [Cu-Zn] (sOD1 ) y proteína priónica celular
(PrPC). Se cree que desencadenantes como el estrés, la edad o la mutagénesis inducen el plegamiento incorrecto de estas proteínas en especies oligoméricas tóxicas.142. Diferentes
enfermedades, aunque a veces sean causadas por agregados de la misma proteína, muestran un espectro de síntomas neuropatológicos y clínicos, lo que indica la presencia de
múltiples cepas agregadas que ejercen toxicidad de distintas maneras. con la excepción de la atrofia multisistémica (Msa), que afecta principalmente a los oligodendrocitos, los
agregados de proteínas suelen ser más tóxicos para las neuronas. los defectos sinápticos parecen ser un evento temprano en los PMD neuronales y se ha demostrado que causan
neurodegeneración. Además, subtipos neuronales específicos en diferentes regiones del cerebro muestran una vulnerabilidad selectiva a los diferentes agregados.129,192,193. esto
sugiere que la expresión de cofactores, como receptores o chaperonas, puede modular la toxicidad inducida por agregados y destaca la importancia de futuros estudios
específicos de tipo celular para descifrar la vulnerabilidad diferencial. la figura ilustra qué agregados de proteínas causan qué cambios neuropatológicos (P) y clínicos (C) y el PMD
asociado.

perfiles bioquímicos y neuropatológicos de las diversas no ingresan al sistema nervioso a través del torrente sanguíneo, sino a través

cepas de priones, que parecen ser capaces de ejercer una de los nervios periféricos, en su mayoría simpáticos.135,136.

toxicidad diferencial, presumiblemente a través de su Se han sugerido modificaciones postraduccionales para

parabiosis
Técnica quirúrgica para
conecta anatómicamente a dos
individuos. El sistema circulatorio
compartido entre los individuos
permite evaluar factores
específicos por su participación en
la regulación de funciones
fisiológicas,
comportamiento y enfermedad
Patogénesis.
interacción con factores adicionales12.
Las células inmunitarias son fundamentales para la replicación y
propagación de priones, especialmente cuando los priones se
administran por vía periférica. Al igual que los priones PrP, la inducción
de la patología de la α-sinucleína parece depender en gran medida de
la fuente del homogeneizado inyectado y de la vía de administración.
Los ratones inoculados por vía intracerebral con homogeneizados que
contienen agregados de α-sinucleína que se han tomado de pacientes
con AMS muestran una progresión de la enfermedad más rápida en
comparación con los ratones inoculados por vía intraperitoneal133.
Recientemente se demostró que los agregados de Aβ pueden ingresar
al cerebro a través del torrente sanguíneo usando unparabiosis
modelo en el que los ratones de tipo salvaje mostraron deterioro
del hipocampo al emparejarse con ratones transgénicos con AD
134 . Esta observación contrasta con los priones, que
afectar la agregación, la replicación y la toxicidad de las
proteínas. Diferentes PrD se han relacionado con distintas
proporciones de PrP monoglucosilada y diglucosiladaC(Árbitro.
137), y varias modificaciones postraduccionales también se
han implicado en la patogénesis de la EA. Por ejemplo, la
acumulación de Aβ amino-terminal truncado y
piroglutamado precede a la deposición de Aβ no modificado.
138, e inhibición de la glutaminil ciclasa, que genera Aβ
piroglutamado, mejora los defectos neuronales y atenúa la
patología de la EA en ratones139. También se ha demostrado
que el estrés nitrosativo es inducido en la EA, lo que conduce
a la adición inducible de 3-nitrotirosina mediada por óxido
nítrico sintasa (NOS2) a las proteínas, incluido Aβ140,141. El Aβ
nitrado puede entonces inducir y acelerar la amiloidosis y
exacerbar la pérdida de memoria, los cuales pueden

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prevenirse mediante la inhibición de NOS2. Por lo tanto, apuntar a
modificaciones postraduccionales específicas de la enfermedad de los
agregados podría representar un enfoque prometedor para combatir
los PMD.
Acompañantes.Las chaperonas vinculadas a la síntesis de proteínas (CLIPS)
estabilizan y pliegan correctamente las proteínas recién sintetizadas,
mientras que las proteínas de choque térmico (HSP) reconocen las proteínas
mal plegadas.(higo.1). Los CLIPS están regulados a la baja y las HSP se inducen
en las células del cerebro que envejece o en respuesta al estrés, lo que
protege a las células contra la toxicidad de las proteínas mal plegadas. El
estrés, el envejecimiento y las mutaciones pueden inducir el plegamiento
incorrecto de proteínas y exponer dominios propensos a la agregación que
de otro modo estarían enterrados. Si las chaperonas no las atacan para el
replegamiento o la degradación proteasómica, estas proteínas mal plegadas
comienzan a agregarse en estructuras de orden superior que son resistentes
a la degradación proteasómica.142. En particular, diferentes HSP pueden tener
efectos opuestos sobre la agregación de proteínas. Por ejemplo, mientras
que HSP70 promueve la degradación de proteínas a través del UPS, HSP90
estabiliza las proteínas e inhibe su ubiquitilación. La actividad de estas dos
proteínas se regula de manera coordinada, con la inhibición de HSP90 que
conduce a la activación de HSP70 a través de la proteína 1 del factor de
choque térmico (HSF1). En comparación con los ratones de tipo salvaje, los
ratones que carecen de HSF1 funcional tienen una vida más corta cuando se
les inoculan priones, pero los cambios patológicos y de comportamiento
resultantes son similares143, lo que sugiere que HSF1 ejerce su función
protectora solo después del inicio de los síntomas clínicos. La regulación
coordinada de HSP70 y HSP90 hace que estas chaperonas sean dianas
terapéuticas interesantes. De hecho, se ha demostrado que los inhibidores
de HSP90 previenen la agregación y la toxicidad de muchos agregados en
células y ratones, incluidos p53, α-sinucleína, tau y huntingtina.53,144–147,
probablemente reflejando las consecuencias de la inhibición de HSP90 así
como la activación de HSP70.
Se ha demostrado que varias chaperonas están reguladas al alza
en pacientes con PrD, incluida la chaperona del retículo endoplásmico
BIP (HSPA5) y la proteína disulfuro-isomerasa A3 (PDIA3)148,149. HSPA5
previene la agregación de proteínas mal plegadas en el ER, incluidas
PrP y Aβ, y se dirige a los agregados de proteínas para la degradación
proteasomal.112,150. En consecuencia, la sobreexpresión de HSPA5
reduce la replicación de priones, y la reducción de HSPA5 conduce a
una mayor replicación de priones y una progresión acelerada de PrD.
. Se informaron resultados similares para PDIA3 con su
151
sobreexpresión que confiere neuroprotección y su regulación negativa
que conduce a una mayor toxicidad inducida por priones.152.
Otra chaperona de interés con respecto a la agregación de
proteínas es la chaperona de levadura Hsp104, una disgregasa de
priones que actúa junto con Hsp70 y Hsp40 para liberar proteínas
plegadas correctamente de los agregados.153. Los priones de
levadura son muy sensibles a los niveles de Hsp104: los niveles
bajos de Hsp104 promueven la formación de oligómeros; la
oligomerización se previene a altas concentraciones de Hsp104154
; y la pérdida de Hsp104 elimina los priones155. Hasta la fecha, no
se ha identificado una disgregasa homóloga en los metazoos.
Tratamiento de trastornos de plegamiento incorrecto de proteínas
Se han utilizado varios compuestos diferentes para combatir los
trastornos de agregación de proteínas.(higo.3). Mientras que
algunos reactivos están diseñados para interferir con el proceso
de agregación, otros eliminan o incluso hiperestabilizan
Reseñas de la naturaleza|Genética
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Reseñas
los agregados Aquí, describimos algunos enfoques
relevantes para el tratamiento de PrD y otros trastornos de
agregación de proteínas. Se puede encontrar una discusión
más completa de los principios terapéuticos en una revisión
reciente156.
Inhibición de la agregación de proteínas.Los hallazgos de que
p53 es un prionoide y que la agregación de p53 juega un papel
crucial en algunos tipos de cáncer157abre el potencial para nuevas
estrategias terapéuticas que interfieren específicamente con la
agregación de p53(higo.3a). Se ha demostrado que el complejo de
chaperonas HSP90-histona desacetilasa 6 (HDAC6) está regulado
al alza en las células cancerosas y estabiliza los agregados de p53
158 . Curiosamente, los inhibidores de HSP90 actualmente
aprobados redujeron el crecimiento tumoral y prolongaron el
tiempo de supervivencia en ratones que expresaban una versión
propensa a la agregación de p53, mientras que los ratones con
deficiencia de p53 no se vieron afectados por el tratamiento con
inhibidores de HSP9053. Además, un péptido que se une al
segmento adhesivo amiloide de p53 previene la agregación de
p53, restaura la función de p53 e induce la muerte celular y la
regresión tumoral en ratones.159. Por lo tanto, el curso del
tratamiento del cáncer no solo debe depender de la identidad de
un gen mutado, sino que también debe tener en cuenta el tipo de
mutación. Los inhibidores de HSP90 también se han aplicado a
modelos de ratón de PMD neuronal. Si bien es eficaz para
prevenir la agregación y toxicidad de α-sinucleína, Aβ, tau y
huntingtina, el alivio a largo plazo de los síntomas de la
enfermedad ha demostrado ser un desafío144–147,160,161.
Recientemente, se observó que la inhibición de HSP90 brinda
protección sináptica en un modelo de ratón con AD160, lo que
sugiere que la modulación de chaperonas podría ser un enfoque
terapéutico prometedor para los PMD neuronales en el futuro.
Agotamiento de sustratos con antipriones.Un enfoque ortogonal
para interferir con la agregación de proteínas es el diseño de
antipriones. Los antipriones son agregados inocuos de PrP que, al
inyectarse, pueden competir con los priones por el mismo sustrato,
PrPC, reduciendo así la replicación de priones(higo.3b). Los antipriones
retrasan la aparición de síntomas clínicos en hámsters a los que se les
inyecta priones y previenen la manifestación de enfermedades en
animales expuestos a bajas cantidades de priones. Curiosamente, una
sola dosis de antipriones redujo la infectividad de los priones en un 99
%, lo que convierte a los antipriones en un candidato interesante para
la terapia.162. La mayoría de los productos terapéuticos se metabolizan,
consumen o degradan rápidamente y, por lo tanto, deben
administrarse de forma regular. Por el contrario, los antipriones se
autorreplican y, por lo tanto, son autosuficientes hasta su fuente, PrP.C,
se agota. Por lo tanto, los antipriones también son terapias tentadoras
para otros síndromes premenstruales neurodegenerativos. Si bien es
posible que el agotamiento del sustrato pueda causar efectos nocivos,
estos pueden ser limitados y tolerables. Por ejemplo, los ratones que
carecen de PrPC
sufren de fenotipos relativamente leves23, y los ratones sin α-
sinucleína no muestran anomalías morfológicas o de
comportamiento graves163. Sin embargo, los ratones que carecían
de Aβ mostraron una función neuronal alterada.164. Por lo tanto,
los pros y los contras del agotamiento del sustrato frente a la
inhibición de la agregación serán diferentes para cada PMD y
requerirán una cuidadosa consideración.
Reseñas

aModulación de acompañantes bCompetencia de sustrato

Inocuo

Anti-priones

HSP70 sobre-
Aumentó expresión y/o
degradación Inhibición de HSP90
de agregado Inocuo

CEstabilización de agregados danticuerpos

Inhibición
de sustrato
LCP conversión

fagocitosis

fagocitosis

Inhibición
de sustrato
conversión

Figura 3 |enfoques terapéuticos dirigidos a la agregación de proteínas.Se han llevado a cabo varios enfoques diferentes para desarrollar
terapias para los trastornos del plegamiento incorrecto de proteínas y muestran resultados prometedores en modelos animales.a|La
sobreexpresión de la proteína de choque térmico 70 (HSP70) y la inhibición de HSP90 aumentan la degradación de las proteínas mal plegadas.b|
Antipriones, versiones inocuas de la proteína priónica agregada patológica (PrPCarolina del Sur) compiten con los agregados por el mismo sustrato y
dan como resultado la formación de nuevos agregados inocuos.C|Los politiofenos conjugados luminiscentes (LCP) hiperestabilizan los
agregados, lo que interfiere con el ciclo de nucleación-fragmentación y, en consecuencia, reduce la propagación de los agregados.d|Los
anticuerpos reconocen y se unen específicamente a los agregados y pueden conducir a la eliminación de agregados a través de las células
fagocíticas, interferir con el proceso de agregación o evitar que los agregados ejerzan toxicidad.

Estabilización de agregados proteicos.Podría decirse que la
etapa más importante en el ciclo replicativo de un prión es la
fragmentación de un agregado en dos o más propagones, ya que
este es el proceso por el cual los priones se multiplican. De hecho,
los modelos teóricos han predicho, y los estudios en modelos
experimentales han validado, que la frangibilidad de las fibrillas
de amiloide es el parámetro más importante
que gobiernan la tasa de replicación de los priones6. Por tanto,
cualquier estrategia terapéutica basada en rompedores de la
hoja β165, que son péptidos homólogos que no pueden adoptar
estructuras de orden superior, podrían aumentar en lugar de
reducir el número de priones. Un enfoque alternativo
prometedor es, en cambio, hiperestabilizar los agregados para
evitar su fragmentación y replicación.(higo.3c).

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Los politiofenos conjugados luminiscentes (LCP) se unen a una
variedad de amiloides166y también se ha demostrado que se unen
y estabilizan los priones167. Los LCP optimizados para la unión de
priones fueron eficaces contra múltiples cepas de priones168
y podría prolongar la vida útil de los ratones expuestos a priones
hasta en un 80 %169. Los LCP son bien tolerados en ratones y
pueden cruzar la barrera hematoencefálica, lo que, junto con su
alta afinidad por muchos amiloides, los convierte en candidatos
interesantes para el desarrollo terapéutico.
anticuerposActualmente se considera que los anticuerpos son
terapias prometedoras para el tratamiento de los trastornos de
agregación de proteínas. Al dirigirse específicamente a antígenos
complejos y, a menudo, dependientes de la conformación, se cree que
los anticuerpos tienen menos efectos fuera del objetivo que las
terapias tradicionales de moléculas pequeñas. Un número cada vez
mayor de anticuerpos derivados de humanos están ingresando a
ensayos clínicos para varias enfermedades y se cree que tienen un
mejor perfil de seguridad que sus contrapartes 'humanizadas'.170.
En el caso de los trastornos de agregación de proteínas, es
concebible que los anticuerpos ejerzan efectos protectores a través de
múltiples mecanismos diferentes.(higo.3d). Por ejemplo, los anticuerpos
pueden unirse a proteínas monoméricas o agregadas, lo que hace que
el sustrato no esté disponible para la conversión en agregados.171y/o
interfiriendo estéricamente con el propio proceso de agregación. Se ha
sugerido que ciertos anticuerpos priónicos actúan mediante un
mecanismo diferente, que implica dirigirse a una parte de la proteína
priónica necesaria para ejercer la toxicidad; en este caso, los
anticuerpos que se acoplan a la cola flexible pueden contrarrestar la
toxicidad inducida por priones. Si bien el anticuerpo no reduce la
infectividad, interfiere con los eventos posteriores desencadenados
por los priones y evita que induzcan la neurodegeneración.79.
Finalmente, los anticuerpos pueden unirse específicamente a los
agregados y neutralizarlos, lo que da como resultado una eliminación
más eficiente de las especies tóxicas de los tejidos afectados, por
ejemplo, por las células fagocíticas.172–174. De hecho, la investigación
sobre la terapéutica de la EA se centra en los anticuerpos que detectan
y eliminan específicamente los depósitos de amiloide. Un fármaco
prometedor para la EA que actualmente se encuentra en ensayos
clínicos, aducanumab, es un anticuerpo aislado de un humano
centenario que no mostró signos de deterioro cognitivo. Se especuló
que este individuo donante podría haber desarrollado anticuerpos
contra Aβ agregado, que protegían contra la demencia. Aducanumab
se dirige y reduce el Aβ agregado de manera dependiente de la dosis y
del tiempo de manera similar a los anticuerpos investigados
anteriormente, pero, a diferencia de otros anticuerpos, parece
disminuir la tasa de deterioro clínico.175. Sin embargo, este estudio
debe verse en contexto: actualmente no hay evidencia basada en la
población de que exista inmunidad espontánea contra Aβ en humanos
y proteja contra la EA. Además, como se indicó anteriormente, ciertos
anticuerpos PrP son tóxicos, lo que sugiere que se debe tener
precaución en los ensayos clínicos de inmunoterapias. No obstante, en
nuestra opinión, las perspectivas de la inmunoterapia para el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas siguen siendo
prometedoras.
También es importante tener en cuenta que una reducción de
los agregados de Aβ no necesariamente afecta la progresión
clínica de la DA, como lo demuestra claramente el fracaso de
numerosos ensayos clínicos a pesar de la farmacodinámica
convincente.176. Además, la deposición de
Reseñas de la naturaleza|Genética
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Reseñas
Se han observado agregados de Aβ en individuos sin demencia.
177 y se cree que ocurre décadas antes del inicio de los síntomas
clínicos de la EA, lo que parece estar relacionado con la
neurodegeneración más que con el depósito de amiloide178. Por
lo tanto, una posible explicación del fracaso de muchos ensayos
de AD podría estar en el diseño del ensayo y no en la eficacia del
compuesto probado. Muchos pacientes muestran síntomas
clínicos en el momento de la inscripción, una etapa en la que los
depósitos de amiloide podrían haber inducido ya una toxicidad
irreversible. Con el desarrollo de nuevas tecnologías y la
identificación de nuevos biomarcadores, el diagnóstico temprano
y la inscripción de pacientes con EA preclínica se han hecho
posibles y, con suerte, producirán resultados prometedores para
los próximos ensayos clínicos. La dificultad de diagnosticar
correctamente la EA, combinada con la alta prevalencia de la
enfermedad (más del 9% de las personas mayores de 65 años en
todo el mundo), plantea la cuestión de si la terapéutica de la EA
debe administrarse de forma profiláctica en el futuro.
Conclusiones y perspectivas de futuro
Afortunadamente, hasta la fecha, ni la EA ni la PD ni ninguna otra
enfermedad de agregación de proteínas han causado una epidemia
humana como el kuru y la vCJD. Sin embargo, la prevalencia de estas
enfermedades es alta, y sus causas aún se desconocen en gran
medida, lo que complica la detección de agregados infecciosos que
pueden propagarse entre individuos. Sin embargo, desde el punto de
vista médico, las PrD todavía se destacan como enfermedades
infecciosas con muchas similitudes con las encefalopatías virales; por
lo tanto, son profundamente distintas de todas las demás
enfermedades neurodegenerativas a pesar de sus similitudes en la
patogenia molecular. Usando su definición original como una proteína
infecciosa, ningún agregado proteico que no sea PrPCarolina del Sur
actualmente se puede llamar un prión. Es posible que algunas de las
proteínas que actualmente califican como prionoides, en particular, las
formas agregadas de sinucleína179y amiloide A180— puede ser
necesario reclasificarlos como priones verdaderos si se demuestra que
son infecciosos.
Se han emprendido varias estrategias terapéuticas ortogonales
para combatir la agregación de proteínas y sus enfermedades
correspondientes. Muchas de estas terapias se han mostrado
prometedoras in vitro y en ratones, pero queda por determinar si estos
resultados se mantienen en estudios con humanos. De hecho, los
ensayos clínicos para los trastornos de agregación de proteínas han
arrojado, con pocas excepciones, resultados muy decepcionantes.176.
Sin embargo, nuestro conocimiento de estas enfermedades ha
aumentado enormemente en las últimas décadas. Históricamente, la
investigación sobre PrD ha liderado el campo de los PMD, y se ha
demostrado que el modelo de ratón para PrD recapitula los cambios
en todo el transcriptoma en pacientes humanos con mayor fidelidad
que otros modelos de enfermedades neurodegenerativas.181. Por lo
tanto, es probable que los estudios sobre priones continúen
impulsando nuestra comprensión de la toxicidad inducida por
agregación. Se han identificado varias similitudes entre diferentes
agregados de proteínas, y diferentes agregados parecen ejercer
toxicidad, al menos en parte, por las mismas vías, todo lo cual sugiere
que los conocimientos adquiridos sobre uno de estos trastornos
pueden ser válidos para otros trastornos de agregación de proteínas.
Estos hallazgos, combinados con el desarrollo de nuevas tecnologías,
pueden permitir el desarrollo de tratamientos efectivos para los PMD
en el futuro.
Publicado en línea xx xx xxxx
Reseñas
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Este documento demuestra que la agregación y la toxicidad
inducida por la agregación pueden desacoplarse mediante la
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Este artículo introduce el término 'prionoide' para
describir agregados que pueden propagarse entre células
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Agradecimientos
CS es el destinatario de una beca individual Marie Curie.
AA ha recibido una subvención avanzada del Consejo Europeo
de Investigación y subvenciones de la Fundación Nacional de
Investigación de Suiza, los Programas prioritarios de
investigación clínica 'ARN pequeños' y 'Enfermedades
hematolinfáticas humanas' de la Universidad de Zúrich y
SystemsX.ch. Los gráficos y análisis moleculares se realizaron
con el paquete Chimaera de la Universidad de California, San
Francisco (UCSF). Chimaera es desarrollado por Resource for
Biocomputing, Visualization and Informatics en UCSF (apoyado
por NIGMS P41-GM103311).
Contribuciones de autor
Ambos autores contribuyeron a la investigación, discusión, redacción
y edición de esta Revisión.
Conflicto de intereses
Adriano Aguzzi es fundador y director de Mabylon Inc., una empresa
dedicada al desarrollo de anticuerpos humanos para el tratamiento
de enfermedades intratables, incluida la neurodegeneración. Los
autores no tienen conocimiento de ninguna otra afiliación,
membresía, financiamiento o tenencia financiera que pueda
percibirse como que afecta la objetividad de esta Revisión.
nota del editor
Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.
Información del revisor
Nature Reviews Genéticaagradece a E. Biasini, C. Soto y a los
demás revisores anónimos por su contribución a la revisión
por pares de este trabajo.
www.nature.com/nrg