Universidad Nacional

Jos Faustino
Snchez Carrin
FACULTAD DE MEDICINA
E.A.P. Medicina Humana
SEMINARIO
PRIONES
CURSO :
Biologa General, Celular y Molecular
ALUMNOS :
ARONI NAVARRO , JENNY EDITH
ASTOHUAMAN HUARANGA , ALEX DAVIS
CADILLO YUNCA , HERNAN
HERRERA CABEZAS , RAMIRO
CICLO :
I
DOCENTE :
Blog Lui! Al"er#o, LA CRU$ AR%&ALO
'UAC'O ( PERU
2006
RESUMEN
El prion es un agente infeccioso responsable de varias enfermedades neurodegenerativas
encontradas en los mamferos este agente infeccioso en una protena carente de genoma y
cidos nucleicos. Convierten protenas normales en molculas peligrosas modificando su
estructura terciaria. Los desordenes estructurales de estas protenas pueden ser
transmisibles eredadas o espordicas. Las enfermedades llamadas encefalopatas
espongiformes conocidas asta aora son fatales por !ue afectan al sistema nervioso central
y tambin a los m"sculos .
La funci#n !ue desempe$a esta protena fue estudiada por un grupo de investigadores
%aponeses liderados por &uciro &a'aguci( de la )niversidad de *agasa'i.
*o se conocen bien las funciones !ue desempe$a la PrPc( pero se presume !ue interviene
en la transmisi#n nerviosa y !ue act"a como un receptor de membrana para la
internali+aci#n de sustancias !umicas.
En un traba%o reciente( se a observado !ue ratones transgnicos desprovistos de genes Prn,P se
mantuvieron normales desde su nacimiento asta los -./ das de edad0 a partir de esta edad todos
comen+aron a presentar signos progresivos de ata1ia0 istol#gicamente se observ# gran prdida
de clulas de Pur'in%e en el cerebelo( lo !ue sugiere !ue la PrPc normal interviene en la
supervivencia a largo pla+o de dicas clulas.
A!u parece intervenir la protena doppel !ue( seg"n parece( se combina con restos de PrPc
formando una !uimera prion2doppel !ue parece causar la muerte de las clulas de Pur'in%e.
3ambin ay evidencias de !ue los priones interviene en la regulaci#n del ritmo circadiano
y el sue$o.
En 4..5 se demostr# in vitro !ue PrPc captura ion de cobre y !ue por lo tanto podra estar ligado al
cobre in vivo. &e sugiere !ue PrPc podra proteger a las clulas de stress o1idativo causado por
radicales t#1icos de o1geno liberados en una serie de reacciones bio!umicas normales. Parecera
!ue PrPc podra influenciar la actividad de una s"per,#1ido,dismutasa conteniendo cobre y +inc
capa+ de desactivar radicales de o1geno libre.
En 4... se postul# !ue el mismo prion PrPc tena una capacidad antio1idante similar.
PrPc tambin se puede ligar con manganeso. En presencia de niveles altos de Mn y ba%os de
Cu( PrPc puede convertirse en una estructura proteasa,resistente0 pero no se a podido
establecer si esta forma corresponde a un prion PrPsc.
El mecanismo de funci#n !ue reali+a los priones seg"n los estudios podran ser 6
La Multiplicaci#n de los Priones6 !ue trata sobre la infertilidad de priones( provenida de la
conversi#n post 7 traduccional de PrPC en PrP8C . El nivel de e1presi#n de PrPC vara
directamente proporcional a la formaci#n de PrP8C pero inversamente proporcional al
periodo de incubaci#n. 9tra posible premisa e1perimental podra ser la de un Proceso :e
Propagaci#n :e )n Prion ( trata sobre la interacci#n de la protena PrP8C y la PrPC
ocurriendo el reconocimiento a travs de la regi#n .; 7 4/5 . Por otra parte se$ala la
alteraci#n de la longitud de la cadena terminal de PrPC produciendo alteraciones
metab#licas y con ello las diferentes patologas. En cuanto a la infecci#n de la protena de
la protena PrP&C se desarrollara en dos etapas siendo la primera la suceptibilidad del
usped y como segunda etapa el desarrollo de la enfermedad.
En cuanto la infecci#n en seres umanos comen+ara con la ingesti#n y posterior absorci#n
de los priones por las PLACA& :E PE<E= locali+adas en el digestivo delgado( estas son
mucosas !ue se relacionan con el sistema linftico
:irigindose a las +onas como la amgdala( etc. Estos priones se van a desarrollar en el
citoplasma del sistema nerviosos central( van a formar vesculas seme%antes a los lisosomas(
en un momento determinado estallaran y los priones desalo%ados infectaran a otras clulas(
causan la muerte de las clulas formando agu%eros( logrando !ue el metabolismo se alter(
ocasionando perturbaciones nerviosas y posteriores enfermedades como C=E)3>?EL:3
@AC9A( B*&9M*B9 ?A3AL ?AMBLBA= (C)=) (etc.
Las enfermedades !ue se desarrolla por intervenci#n de los priones se llaman
Enfermedades *eurodegenerativas 3ransmisibles.( por !ue afectan al &*C( especialmente a
los centros controladores como lo son el cerebro y el cerebelo.
Estas enfermedades se manifiestan tanto en umanos como en animales( con sntomas
similares tanto macromolecularmente como micromolecularmente. Estas enfermedades se
van desarrollando por un largo tiempo( pero no presenta ning"n sntoma asta !ue se
desarrollan por completo.
Las enfermedades ms comunes en umanos son las de Creut+feldt @acob( Curu Curu( etc.
La Creut+feld @acob( es un raro trastorno del cerebro !ue se caracteri+a por falta de
coordinaci#n D ata1iaE( se puede presentar de tres formas0 como espordicamente( cuando se
da una mutaci#n de la protena prionica espontneamente y posteriormente su proliferaci#n
en el te%ido neuronal.. 3ambin en forma ereditaria( debido a la mutaci#n gentica del
responsable en codificar la protena . Por "ltimo la forma ad!uirida( por e1posici#n al te%ido
cerebral.
El Curu( es una enfermedad !ue se desarrollo con ms incidencia en una regi#n donde era
costumbre comer los sesos de los %efes de familia( al morir. :ebido a !ue la protena
prionica se alo%a con ms frecuencia en el te%ido del &*C.
Las enfermedades ms comunes en los animales son el &crapie en los ovinos y la
Encefalopata Espongiforme AovinaD EEAE en los bovinos( se desarrollaron con mayor
incidencia en los EE.)).
La DEEAE puede afectar a las personas( mediante la ingesti#n de alimentos !ue contengan
restos de te%idos del &*( como los sesos( etc.( !ue van a pasar por la va digestiva y como
los priones son resistentes a cual!uier tipo de proteasas( van a pasar fcilmente al torrente
sanguneo y este la va a trasportar a nivel del cerebro donde va a ser aceptado.
3odos los tipos de patologas e1istentes causadas por protenas prionicas( llegan a causar la
muerte.
ETIOLOGIA)
El termino prion deriva de la palabra Fproteinaceous infecctious particleG!ue significa
partculas proteinitas infecciosas.
CONCEPTO)
En 4.8H &tanley A. Prusiner propuso el nombre de *Prion* al agente vinculado a un grupo
de des#rdenes degenerativos del sistema nervioso central( !ue comparten caractersticas
patol#gicas cr#nicas y progresivas. El elemento determinante es transmisible( relacionado
con protenas( pudiendo ad!uirirse por erencia o por una infecci#n Dingesti#n de #rganos
contaminados( ormona del crecimiento inyectada( transplantes de c#rnea( procedentes de
personas infectadasE.
La evidencia !ue las protenas pueden transmitir una enfermedad infecciosa caus# sorpresa
entre la comunidad cientfica. :esde 4.8H se a avan+ado en el conocimiento y
caractersticas de las enfermedades relacionadas con priones( tanto en animales como en
umanos. Las afecciones por priones son conocidas como encefalopatas espongiformes.
En los e1menes post mortem el cerebro presenta grandes vacuolas en la corte+a y el
cerebelo.
&e caracteri+an por ser una protena carente de genoma y cido nucleico( convierten
protenas normales en molculas peligrosas originando un cambio conformacional en su
estructura terciaria.
FORMACION DE LOS PRIONES)
En el n"cleo de las neuronas y otras clulas se encuentra el gen Pr*P !ue transcribe a un A=*m
especifico el c#digo !ue va a permitir (en los ribosomas del citoplasma y con la ayuda del A=*t y
A=*r (su traducci#n a aa y la transferencia de estos al punto de sntesis de la protena PrPC
normal (el cual se une a un siaglucosido para formar una sialoglucoproteina DPrPc,&IEen el aparato
de golgi.:esde donde es transporta a lo largo de los a1ones asta la placa mio,neural y tambin
asta la membrana celular (al e1terior de la cual !ueda su%eta mediante un ancla%e de glucosil,
fosfatidil,inositolDIPBE
C+NFORMACION NORMAL , TRANSFORMACION DE LOS PRIONES
La naturale+a del prion le permite manifestarse de dos formas6
a.E FORMA CELULAR O PrPC6 Presenta una conformaci#n alfa elicoidales un
-/J y muy poca proporci#n de o%a beta.Es sensible a las proteasas y con un peso
de KK a KL C:a.
b.E FORMA PATOGENA O PrPSc6 Contiene K/J de lice alfa y un -LJ de o%a
beta.Con caractersticas de sustancia amiloide y constituye el prion en sentido
estricto o prion anormal.El tratamiento de esta protena con proteinasa Cnos da una
tercera forma de H5 a K/ C:a !ue mantiene intacta su capacidad infecciosa y es el
n"cleo de proteasa resistente.
La molcula PrPC posee tres lices alfa y pocas o%as plegada beta mientras la PrP&c solo
tiene dos lices alfa y o%a plegada beta.
El mecanismo de cambio de conformaci#n ocurre en la membrana como un lento proceso
autocatalitico y se da cuando el PrPC se convierte en PrP&c.
&e sabe !ue ambas formas PrP poseen ancla! GPI Dglycoinositol pospolipidE( gracias a la
cual( la PrPc se encuentra anclada en la superficie de la clula. &u transformaci#n a PrP&c
solo tiene lugar cuando la PrPc alcan+a dico lugar de forma !ue el IPB es determinante
para la conversi#n ya !ue esta ocurra en dominios de la membrana donde estas protenas se
encuentran ancladas -Tara"oulo! e# al .//01.
La PrP&c se encuentra dentro de la clula en estructuras del sistema endoctico y fuera de la
clula en placas amiloides como PrP&c H5,K/ C:a DPan .//2E.
La ad!uisici#n de la resistencia a las proteasas de la PrP&c( es un proceso post,
translacional( es decir( se ad!uiere tras el plegamiento. En el estudio de los modelos de
PrP&c se all# un pptido menor derivado de este "ltimo( !ue constitua el n"cleo proteasa,
resistente de la PrP&c. Este pptido tena una masa molecular de H5,K/ ':a y se le llamo
PrPH5,K/. &e a encontrado este pptido en todos los casos de enfermedad prion( salvo en
las enfermedades del Al+eimer( Par'inson y esclerosis miotr#pica lateral.
Los residuos ..23.45( dentro de la regi#n H4( son los ms conservados en todas las
especies estudiadas( y corresponden a una +ona transmembranal de la PrPc !ue se organi+a
en lice, .

Los residuos /+3.6. de PrP an demostrado ser suficientes para iniciar o blo!uear la
transformaci#n de PrPc( probablemente por!ue constituyen el principal sitio de uni#n de
PrP&c a PrPc durante el proceso de conversi#n. Posteriormente( se identific# un segundo
dominio entre los residuos 48/,H/L !ue parecen modular la interacci#n entre PrPc y PrP&c.
PrP .+73.47
Es una parte !ue se mantiene constante en las H formas PrP acumuladas en los cerebros de
pacientes afectados por enfermedades prion y( por tanto( constituye la partcula infecciosa.
Adems( el pptido PrP 4/;,4H; es ms soluble y fcil de manipular para el estudio de
cultivos celulares !ue la partcula entera PrP&c.
&e a demostrado !ue el pptido 4/;,4H; catali+a la agregaci#n de la protena prion celular
a una forma proteinasa C,resistente e induce la sntesis de una protena prion
transmembrana D
Ctm
PrPE( !ue se a propuesto como mediadora de la neuroto1icidad en
ciertos des#rdenes( en lugar de los dep#sitos de agregados y la PrP proteinasa C, resistente
"nicamente.
&e a demostrado !ue PrP 4/;,4H; induce muerte celular por apoptosis en una determinada
lnea celular neuronal umana( y lo ace a travs de dos molculas Dcaspasas y calpainasE.
Esto implica la mitocondria como un sitio primario de acci#n de la PrP4/;,4H; Adems(
aumenta la secreci#n de catecolaminas induciendo una va de entrada de CdHM resistente al
CaHM( y altera el acoplamiento de los canales de nativos de CaHM con la e1ocitosis &eg"n
otro estudio( el pptido artificial PrP4/;,4H; es neurot#1ico in vitro debido a la adopci#n
de la estructura fibrilar amiloidognica agregante. < parece !ue reduciendo los niveles de
CuHM y >nHM apro1imadamente tres veces respecto del nivel fisiol#gico( se inibe la
agregaci#n del PrP4/;,4H;. :el mismo modo( eliminando por mutagnesis la His,444(
Met,4/. o Met,44H( !ue se an confirmado como lugares de uni#n de CuHM y >nHM( se
inibe la neuroto1icidad del PrP 4/;,4H; y su capacidad de formaci#n de estructuras
fibrilare s -. 81 .
MINIPRIONES)
&e reali+aron diversas pruebas para investigar la naturale+a pat#gena del prion( y se crearon
priones mutantes para facilitar esto. As( la destrucci#n de cual!uiera de las cuatro regiones
en lice, de la protena PrPc( previenen la formaci#n del PrP&c. Mientras !ue suprimir
la regi#n del e1tremo *,terminal con los residuos HK,8.( as como otros K; residuos entre
las posiciones 4-4,45; Dambas regiones en verde en la imgen6 lice A y o%a &HE no
afectan a la aparici#n de PrP&c.
La molcula PrP resultante con 4/; aminocidos( fue denominada PrP4/; Do miniprionE. La
cual tiene idnticas propiedades al PrP&c original( pero al ser menor tama$o( ofrece ms
facilidades para el descifrado de su estructura.
Miniprion creado borrando los residuos HK,8. y 4-4,45; de la PrP.
ESTRUCTURA Y EXPRESI !E" #E PRP
El gen codificante del prion Dllamado P=*PE se encuentra en el bra+o corto del cromosoma
H/. El gen P=*P normal contiene L octarepeticiones entre los codones L4 y .40 la ausencia
de una octarepetici#n en el codon 84,8H no se asocia a ninguna enfermedad por priones.
Bnserciones adicionales de octarepeticiones se asocian con EC@ familiares( y determinadas
mutaciones puntuales con otras enfermedades familiares por prion.
El gen P=*P es un "nico e1on( no se an detectado intrones en ninguno de los genes PrP
conocidos de mamferos y aves( a e1cepci#n de los de ratones( ratas( ove%as y vacas( en los
!ue se an encontrado tres intrones.
La e1presi#n del gen es constitutiva en te%idos neuronales y no neuronales de animales
adultos( aun!ue es ms importante en neuronas D9re#:!c;<ar y col!, ./57E. Es
constitutiva en estados adultos( pero durante el desarrollo su e1presi#n est altamente
regulada DC;e!e"ro y col!, ./50E. Los mayores niveles de PrPC se detectan en cerebro(
especialmente en ipocampo( aun!ue e1isten niveles significativos en cora+#n y m"sculo
es!ueltico( y menores en el resto de #rganos e1cepto gado y pncreas DPru!iner, .//8E.
El mapeado comparado de los genes PrP del bra+o corto del cromosoma H/ de los umanos
y de la regi#n om#loga del cromosoma H del rat#n( aporta argumentos suficientes para
pensar en la e1istencia de genes PrP anteriores a la especiaci#n de mamferos.
La protena anti-prion
El gen P=*P est muy conservado y tiene una sola pauta de lectura D9=?E. &e a
encontrado otro 9=? tan grande como el de PrPc en la ebra antisentido de las regiones
codificantes del gen de mamferos. 3ambin un A=*m de -(L 'ilobases Dsolo en te%ido
cerebralE del !ue se a deducido una secuencia de aminocidos refle%ada a la de PrPc( lo
!ue se a llamado an#i3PrP.
&e a comprobado !ue este A=*m -(LCb procede de otro locus distinto del gen P=*P(
pero a pesar de esto( codifica una protena anti,prion !ue podra afectar la funci#n normal
de la protena prion o tambin interactuar con ella en las clulas infectadas. Mutaciones
encontradas en pacientes de I&& en los codones 4/H y 445 del P=*P producan cambios en
la secuencia primaria del anti,PrP( mientras !ue mutaciones encontradas en pacientes de
C@: en los codones 458 y H// no lo icieron.
FUNCIONES DE LOS PRIONES
Esta funci#n !ue desempe$a esta protena fue estudiada por un grupo de investigadores
%aponeses liderados por Suc;iro Sa=aguc;i( de la )niversidad de *agasa'i. &e estudiaron
ratones omocigotos respecto a la falta del gen P=*P( !ue codifica para la isoforma normal
del prion DPrPcE.
*o se conocen bien las funciones !ue desempe$a la PrPc( pero se presume !ue interviene en la
transmisi#n nerviosa y !ue act"a como un receptor de membrana para la internali+aci#n de
sustancias !umicas.
En un traba%o reciente( se a observado !ue ratones transgnicos desprovistos de genes Prn,P
Do2oE se mantuvieron normales desde su nacimiento asta los -./ das de edad0 a partir de esta
edad todos comen+aron a presentar signos progresivos de ata1ia0 istol#gicamente se observ#
gran prdida de clulas de Pur'in%e en el cerebelo( lo !ue sugiere !ue la PrPc normal interviene
en la supervivencia a largo pla+o de dicas clulas.
A!u parece intervenir la protena doppel !ue( seg"n parece( se combina con restos de PrPc
formando una !uimera prion2doppel !ue parece causar la muerte de las clulas de Pur'in%e.
3ambin ay evidencias de !ue los priones interviene en la regulaci#n del ritmo circadiano y el
sue$o.
En 4..5 se demostr# in vitro !ue PrPc captura ion de cobre y !ue por lo tanto podra estar
ligado al cobre in vivo. &e sugiere !ue PrPc podra proteger a las clulas de stress o1idativo
causado por radicales t#1icos de o1geno liberados en una serie de reacciones bio!umicas
normales. Parecera !ue PrPc podra influenciar la actividad de una s"per,#1ido,dismutasa
conteniendo cobre y +inc capa+ de desactivar radicales de o1geno libre.
En 4... se postul# !ue el mismo prion PrPc tena una capacidad antio1idante similar.
PrPc tambin se puede ligar con manganeso. En presencia de niveles altos de Mn y ba%os de Cu(
PrPc puede convertirse en una estructura proteasa,resistente0 pero no se a podido establecer si
esta forma corresponde a un prion PrPsc.
MECANISMO DE FUNCI>N DE LOS PRIONES
La =eplicaci#n de Los Priones o La Propagaci#n de una Conformaci#n
El mecanismo mediante el cual se propagan los priones no se conoce con precision.
Aun!ue algunos investigadores siguen postulando la necesidad de un acido nucleico
especifico en priones( no !1iste evidencias !uimicas ni fisicas de su e1istencia. En el caso
!ue ubiera actuaria el mecanismo de replicaci#n similar a los de virus.
La multiplicaron de la infectividad de priones provendria de la conversi#n post
traduccional de la PrC o de un conformomero distinto a la Prp8C.
&iendo el nivel de e1presi#n de PrpC directamente proporcional a la formaci#n de
Prp8C pero inversamente proporcional al periodo de incubacion.
El proceso de la propagacion se da por la interaccion de la Prp8C y la PrpC ( el
reconocimeito de Prp8C ocurre a traves de la region .; 7 4;5.
Por otra parte la alteraci#n de la longitud de la cadena PrpC produciria
alteraciones metabolicas y con ello la patologa.
Con estas premisas e1perimentales se a elaborado dos modelos
? Mo@elo @e De!na#urali:acion Rena#urali:acion Ca#ali:a@aA
Prusiner y Cols , 4..;
Asume !ue el cambio conformacional del sustrato es la etapa limitante ya !ue supone
de una desnaturali+acion y una renaturali+acion de la cadena polipeptidica seme%ante a
una en+ima catali+ada.
?Mo@elo @e Poli<eri:aciBn Nuclea@a Cor Con@en!aciBn no
CoDalen#eA
Cocis'o y Cols , 4..L
El cambio conformacional esta ligado a un e!uilibrio de asociaci#n de manera !ue
ambas conformaciones e1istan en e!uilibrio( pero la estabili+aci#n de la isoforma
patologica ocurre a traves de la formaci#n de un n"cleo !ue constituye la etapa lenta
del proceso. )na ve+ constituido el n"cleo este crece por adicion sucesivas y rapidas de
nuevas molculas( disparandose el proceso.
El mecanismo auto cataltico e1acto por el cual los priones inducen el cambio de conformaci#n
de la PrPc no es conocido.
:e acuerdo con Prusiner Dmodelo de despliegue eterodmeroE( este proceso podra ocurrir
mediante una especie de acoplamiento entre ambas formas( !ui+s con ayuda de una molcula
proteica FcaperonaG Dpropuesta por 3elling en 4..LE !ue se supone e1istente en las clulas y
!ue se a dado en llamar Fprotena NG. Esta protena caperona N podra ser la misma protena
doppel .
9tros autores an planteado un modelo seg"n el cual tanto PrPc como PrPsc e1isten
normalmente en la clula( en e!uilibrio termodinmico como mon#meros. &#lo si varios PrPsc
forman agregados de polimeri+aci#n actuaran como n"cleos de atracci#n y modificaci#n de
conformaci#n de las molculas de PrPc en PrPsc.
La PrPsc es separada de su ancla%e IPB y se acumula( sin degradarse ni idroli+arse
significativamente( en lisosomas al interior de las neuronas y en el espacio e1tracelular.
Progresivamente el citoplasma de las neuronas se va vacuoli+ando mientras el n"cleo es
completamente arrinconado0 estos cambios( y finalmente la muerte de las neuronas( seran los
responsables del deterioro progresivo de la funci#n nerviosa y la muerte del enfermo. 3ambin
ay algunas evidencias de !ue las neuronas afectadas sufren un proceso de apoptosis Dapoptosis
O suicidio celular o muerte celular programada( !ue termina en fragmentaci#n y fagocitosisE.
CON&ERSI>N DE PRPC EN PRPSC
Ambas formas( PrPc y PrPsc( son codificadas por el gen P=P( pero no pueden ser el
resultado de un procesamiento alternativo del m=*A( ya !ue en la mayoria de las
especies estudiadas la secuencia codificadora para PrP D9=?E se alla contenida en
un "nico e1#n. :iversos estudios an puesto de manifiesto !ue PrPsc es un derivado
post,traduccional de PrPc. Esta ip#tesis concuerda con el eco de PrPsc se
acumula lentamente en los cerebros de los animales infectados( a pesar de !ue los
niveles de m=*A permanecen invariables durante la evoluci#n de la enfermedad
DB Oe!c; et al.PH.Q y 9 Ba!ler et al.PHQE.
El origen de la protena PrPsc a"n sigue constituyendo un misterio.
<a !ue los agentes infecciosos parecen estar compuestos en su totalidad o en gran
parte por PrPsc( es importante determinar c#mo y d#nde tiene lugar la sntesis de
PrPsc. 9 bien( e!uivalentemente( c#mo y d#nde ad!uiere PrPc o el precursor de
PrPsc la resistencia a proteasas. Actualmente se investiga la posibilidad de tratar las
E&E3 mediante farmacos !ue iniban la conversi#n de PrPc en PrPsc.
Ambas formas de PrP se an detectado en el aparato de Iolgi( donde son
modificados sus oligosacridos y se adicciona cido silico. PrPc es transportada
mediante vesculas secretoras asta la membrana e1terna de la clula( donde la
protena !ueda anclada mediante una molcula de IPB. Para obtener evidencias
definitivas acerca de si PrPsc se forma o no a partir de un precursor Dsimilar a PrPcE
de la superficie celular( B Caug;ey y GE Ray<on@ D4..4E P44Q( anali+aron el
efecto del tratamiento con PBPLC y tripsina. Previamente( en 4../( aban
demostrado !ue PBPLC elimina la mayora de las molculas de PrPsen de la
superficie celular( mientras !ue no afecta a PrPres. Luego( si PrPres se forma a
partir de un precursor de la superficie celular PBPLC,sensible( como PrPsen( la
eliminaci#n de dico precursor reducira el n"mero de precursores !ue llegan a
madurar y por lo tanto( los niveles posteriores de PrPres. Los resultados cumplieron
las e1pectativas6 La cuantificaci#n de los efectos del tratamiento con PBPLC mostr#
!ue el nivel de PrPres posterior es un .5J inferior en las clulas tratadas frente a las
clulas control( mientras !ue el nivel total de PrP s#lo es reducido en un ;J.
:iversos estudios an aportado evidencias de !ue PrPres se acumula en
compartimentos intracelulares. Puesto !ue los resultados de Caug;ey y Ray<on@
demuestran !ue el precursor de PrPres se locali+a en la superficie celular( se deduce
!ue debe producirse una entrada continua de PrPres o de su precursor mediante
endosomas( y no una formaci#n directa de PrPres durante la biosntesis de PrPc en
el aparato de Iolgi.
BF Caug;ey y PT Lan!"ury comprobaron !ue PrPc puede ser convertida en
PrPsc en un tubo de ensayo( al me+clar ambas formas de PrP. Estudios recientes con
ratones transgnicos an indicado !ue PrPc( en presencia de PrPsc inoculada( es
convertida ms efica+mente en PrPsc si las secuencias de ambas protenas son
idnticas o similares.
Para %ustificar la conversi#n de PrPc en PrPsc se an propuesto diversas ip#tesis6
o &eg"n la teora pura del prion de Pru!iner( abra una interacci#n directa
entre una molcula de PrPc y una de PrPsc PKHQ. PrPsc inducira la
conversi#n de PrPc en una segunda molcula de PrPsc( copia idntica de la
primera. Los eterodmeros actuaran como intermediarios de replicaci#n en
la sntesis de PrPsc.
&in embargo( a"n no se an detectado agregados de PrPc,PrPsc.
o 3ambin se a propuesto !ue la modificaci#n estructural podra ser el
resultado de un proceso de polimeri+aci#n en cadena( iniciado por la PrPsc
inoculada !ue actuara como cristal iniciador. El modelo de semilla o n"cleo
consta generalmente de ; unidades de PrP PHKQ.
o A"n se bara%a la posibilidad de una modificaci#n !umica post,traduccional.
o 3ambin se contempla la posibilidad de la e1istencia de otros elementos
a%enos a la protena PrP !ue( en presencia de PrPsc( interferiran con PrPc
induciendo su cambio conformacional.
o En la teora del oloprion de Fei!!<ann P-.Q( la conversi#n de PrPc en la
forma patognica PrPsc puede ser mediada por un oloprion o por la uni#n
de un coprion a PrPc. La modificaci#n implicara alteraciones !umicas o
conformacionales.
(Ampliado en el Captulo II).
9tros investigadores apoyan la intervenci#n de caperonas( las cuales modificaran el
plegamiento de PrPc o de su precursor. PrPsc incluso podra ser la caperona de PrP.
La idea surgi# a partir de la observaci#n de !ue los factores de levadura P)=EQ y PpsiMQ se
aseme%an muco a los priones de los mamferos. El primer factor PpsiMQ fue allado en ciertas
cepas de laboratorio de Saccharomices cerevisiae. &in embargo( no se allaron elementos
e1tracromos#micos de =*A ni de :*A !ue codificarn para PpsiMQ. El incremento de la
concentraci#n de Idn,HCl es el tratamiento ms efica+ conocido para inactivar PpsiMQ. En un
principio( el efecto de Idn,HCl se atribuy# a una actividad desnaturali+ante sobre PpsiMQ. &in
embargo( la concentraci#n de LmM com"nmente empleada es demasiado ba%a para causar una
desnaturali+aci#n significativa. C;ernoGG et al P4KQ sugirieron en 4..L !ue( en realidad( el efecto
de Idn,HCl sobre PpsiMQ es consecuencia indirecta de su acci#n sobre las protenas caperonas
Hsp4/-.
A partir de los resultados( concluyen !ue las caperonas tambin podran desempe$ar un papel
importante en le propagaci#n de la PrPsc de los mamferos( y !ue determinados niveles de
e1presi#n de las caperonas podran curar las clulas infectadas de priones( sin da$ar su
viabilidad
.
LA INFECCI>N
&e desarrolla mediante6
La aparici#n de la partcula infecciosa en el usped.
El desarrollo de la enfermedad o proliferaci#n del pat#geno.
En el primer apartado deben distinguirse tres orgenes de infecci#n6 iatrognico
DtransmitidoE( eredado y la mutaci#n espontnea. &on las tres formas de aparici#n de la
primera partcula infecciosa6 procedencia e1terna( mutaci#n eredada del gen PrP y
mutaci#n espordica de dico gen.
La multiplicaci#n del agente infeccioso es e1ponencial. La isoforma pat#gena es captada
por fagocitosis en neuronas o glia( y transportada al lisosoma para su degradaci#n( en el
lisosoma se produce contacto entre PrP&c y PrPc y la primera induce el plegamiento de la
segunda. Las PrP&c Del n"cleo H5,K/ C:aE son relativamente resistentes a las proteasas y se
acumulan( los lisosomas revientan cuando se supera un determinado volumen( liberando al
citosol las PrP&c y protenas idrolticas !ue contenan. Las protenas idrolticas degradan
la clula( las PrP&c Den su forma H5,K/E !uedan libres en el espacio e1tracelular( se agregan
y forman placas amiloides. El proceso se repite en las clulas adyacentes( creando agu%eros
en el te%ido cerebral.
Por otro lado( algunas evidencias indican !ue el mecanismo de muestre neuronal en
enfermedades prion podra ser la apoptosis .
9tra teora trata de e1plicar el desarrollo de la patologa( es la 3eora Cristalina( basada en
!ue la PrP&c forma estructuras cristalinas muy insolubles( !ue pueden ser inducidas en
cual!uier momento del ciclo de la PrPc.
Estas enfermedades neurodegenerativas se caracteri+an por una trada patol#gica6
Racuoli+aci#n o espongiosis( en el citoplasma de neuronas y clulas gliales. En las
enfermedades de Al+eimer o Huntington( la vacuoli+aci#n es en el espacio
e1tracelular como resultado de la prdida de neuronas.
=eacci#n glial o gliosis Dcrecimiento e1agerado de las clulas glialesE en ausencia
de cambios infamatorios.
Prdida de neuronas.
Estos sntomas pueden observarse en cual!uier rea y lmina del neoc#rte1( en el putamen(
n"cleo caudado( tlamo( capa molecular de la corte+a cerebelosa0 y son mnimos o ausentes
en el ipotlamo( globus pallidus( talo cerebral y espina dorsal. La sustancia blanca no
presenta cambios patol#gicos D@aSilDa .//6 E.
&e observan dep#sitos amiloides de PrP&c H5,K/ DinsolublesE en forma de placas( llamados
placas amiloides( !ue se ti$en positivas para la PrP Dal contrario de las placas presentes en
el Al+eimerE. 3ienen afinidad por la eosina( ro%o congo. Presentes sobretodo a nivel del
cerebelo y( minoritariamente( a nivel del tlamo( ganglios basales y corte+a cerebral. &on un
buen indicador de la infecci#n( pero aparentemente no son causa importante de la
enfermedad.
&e a comprobado !ue las molculas de PrPc se locali+an en lugares distintos a los !ue se
encuentran las partculas PrP&c. La materia blanca( ovillos de a1ones mielini+ados(
contienen PrP&c pero estn libres de PrPc. Estas y otras investigaciones demuestran !ue los
priones se mueven a travs de los a1ones de las neuronas( y la infectividad de PrP&c se basa
en un patr#n de transporte retr#grado a lo largo del a1#n.
3odos estos sntomas aparecen sin !ue se produ+ca respuesta inmune( a e1cepci#n de un
aumento en los niveles de cito'inas en los estados ms tardos de la enfermedad.
Los priones pueden ser transmitidos de un ser vivo a otro( enfermedades de origen
iatrognico Denfermedad del Curu( C@: iatrognicoE de forma comprobada inoculndolos
directamente al cerebro( la piel o el te%ido muscular0 y tambin a travs de la alimentaci#n
DnvC@:( !ue es un tipo de iatrognicaE.
En e1perimentos se a detectado la presencia del agente prionico en la sangre( pero no se
an dado casos reales de transmisi#n de la enfermedad por transfusiones en umanos.
Aun!ue s se a descubierto !ue el A&E puede ser transmitido en ove%as por transfusiones
de sangre de donantes !ue aun no ayan manifestado la enfermedad
Por todo esto( ya no se usa sangre completa para transfusiones en el =eino )nido( sino !ue
se le e1traen todos los gl#bulos blancos en un proceso llamado leuco@eCle#ion( adems( a
cesado la producci#n de productos derivados de la sangre donada por britnicos( aora se
importa plasma de otros pases con ba%a incidencia de A&E y ausencia de nvC@:
Mo@elo! #eBrico! @e inGecciBn
E1isten dos modelos !ue consideran la infectividad como autopropagaci#n de la forma
PrP&c !ue incluye una etapa controlada cinticamente.
Modelo de desnaturali+aci#n,renaturali+aci#n catali+ada -Pru!iner e# al .//71.
Asume !ue el cambio conforacional es la etapa limitante del proceso ya !ue supone
una desnaturali+aci#n y renaturali+aci#n de la cadena polipeptdica y lo aseme%a a
una reaaci#n catali+ada en+imticamente donde6 4E PrPc es el sustrato y PrP&c es el
producto de la reaci#n0 HE la velocidad de la reacci#n Dinversa del tiempo de
incubaci#nE depende de la concentraci#n del sustrato0 KE PrP&c es un factor
alostrico !ue regula la conversi#n de PrPc a PrP&c0 -E una PrPc de distinta especie
ser un anlogo de sustrato y( por tanto( puede retrasar la conversi#n.
Modelo de polimeri+aci#n nucleada por condensaci#n no covalente -9oci!=o e# al
.//01.
Asume !ue el cambio conformaci#n est ligado a un e!uilibrio de asociaci#n y
ambas conformaciones coe1isten en e!uilibrio( pero ocurre la estabili+aci#n de la
isoforma patol#gica por la formaci#n de un n"cleo !ue( una ve+ constituido crece
por adici#n disparndose el proceso. la formaci#n del n"cleo sera la etapa lenta del
proceso.
La inGecciBn Cor BSE .
Los priones ingeridos pueden ser absorbidos por los parces de Peyers del intestino0 stos
son parte del MAL3 o te%ido linfoide asociado a mucosa. &e cree !ue MAL3 presenta
microorganismos al sistema inmune( facilitando la respuesta inmunitaria frente a stos. Los
priones seran captados del mismo modo.
:espus de fagocitar la partcula( las clulas linfoides via%an a otros te%idos linfticos( como
n#dulos linfticos( ba+o y las amgdalas0 el prion podra replicarse en estos lugares. Mucos
de estos lugares estn inervados y el prion puede acceder a un nervio( ascender
retr#gradamente por el a1on a la mdula espinal y finalmente al cerebro.
Para !ue una infecci#n desde te%idos perifricos tenga 1ito( deben e1presar el gen P=*P(
adems de neuronas del &istema *ervioso Central( clulas del &istema Linfoide y neuronas
perifricas. Los linfocitos A maduros tambin son necesarios para el desarrollo de la
enfermedad partiendo de una ruta perifrica.
3anto neuronas como clulas gliales pueden propagar la enfermedad independientemente.
Astrocitos y otras clulas gliales presumiblemente( tienen un papel en la patognesis( dado
!ue retrovirus !ue infectan la glia( producen degeneraci#n espongiforme del cerebro.
Est demostrado !ue la nueva variante de la enfermedad Creut+feldt,@a'ob DnvC@:E est
causada por el agente responsable del A&E en bovinos.
&i comemos material de riesgo infectado por A&E e1iste probabilidad de !ue nos
contagiemos de la enfermedad( esa probabilidad viene determinada por varios factores6 la
predisposici#n gentica y la cantidad de material de riesgo !ue comamos.
3odas las protenas de nuestra dieta( son despie+adas a aminocidos en la digesti#n para
incorporarse a la sntesis proteica u otras rutas metab#licas. Como en todo( e1iste una
mnima probabilidad de !ue esto no ocurra( y cierta cantidad de protenas sobreviva a los
cidos y sea absorbida en el intestino. La probabilidad de !ue esto ocurra es mnima( pero
ser mayor cuanta ms cantidad de protena ayamos comido.
La predisposici#n gentica de un ser umano a padecer nvC@: radica en el codon 4H. del
gen P=*P. 3odos los casos de nvC@: estudiados eran omocigotos para Meteonina en este
codon DM2M 4H.E( por lo tanto( personas omocigotas para Ralina en este codon DR2R 4H.E
o eterocigotas DM2R 4H.E pueden ser relativamente resistentes a la infecci#n( tener
tiempos de incubaci#n ms largos o presentar diferentes sntomas.
El tiempo de incubaci#n asta !ue se manifiestan los sntomas es variable( inversamente
proporcional a la velocidad de formaci#n de PrP&c( !ue es directamente proporcional al
nivel de e1presi#n de PrPc. < depende de los factores anteriormente nombrados. El
m1imo tiempo registrado est entre los H,H(L a$os.
En cuanto al te%ido muscular( un estudio dirigido por Pru!iner revela la presencia del prion
causante de la EEA en m"sculos mediante inyecciones intramusculares en ratones de te%ido
cerebral de ratones contaminado con EEA. Aun!ue e1cluye especficamente los m"sculos
de la espalda( cuello y miembros anteriores. Posteriormente( la Agencia France!a @e
Seguri@a@ Sani#aria @e lo! Ali<en#o! DA?&&AE reali+# un segundo estudio ms
ambicioso donde concluyen !ue la protena prion no est presente en los te%idos
musculares.
PATOLOGHAS POR PRIONES
Los priones causan un grupo de enfermedades de tipo neurodegenerativo denominadas
clnicamente como EnceGaloCa#a! E!CongiGor<e! Tran!<i!i"le! -EET!1
En todos los casos el desarrollo de la enfermedad es muy lento y los tiempos de incubaci#n(
con ausencia total de sntomas( son e1tremadamente largos.
En umanos( la neuropatologa de las enfermedades por priones se caracteri+a por - rasgos
principales !ue no se pueden observar macrosc#picamente Dlos cerebros de los animales
infectados aparecen normalesE mientras !ue microsc#picamente los cambios ms notorios y
son 6
E!Congio!i!
Es una anormalidad istol#gica consiste en la aparici#n de pe!ue$as vacuolas en el
citoplasma de las clulas neuronales de cada capa de la corte+a cerebral
distorsionando as la ar!uitectura citol#gica.
PIr@i@a neuronal
A!#roglio!i!
Hipertrofia y proliferaci#n de la astroglia D te%idos formados por astrositos( !ue son
clulas de neuroglia caracteri+adas por prolongaciones fibrosasE.
Placa! a<iloi@e! @e PrP
Estructuras en forma de bast#n
compuestas de fragmentos de PrP
obtenidos mediante proteolisis parcial.
Las placas amiloides se an observado como estructuras con afinidad por la eosina(
presentes sobretodo a nivel del cerebelo. Adems de en el cerebelo( en casos
minoritarios( las placas pueden formarse en el tlamo( el ganglio basal y la corte+a
cerebral.
Estas caractersticas son compartidas por las enfermedades por Crione! en animales( y
constituyen la base del diagn#stico istol#gico.
Ests enfermedades se diferencian de las causadas por virus # bacterias( ya !ue los
in@iDi@uo! aGec#a@o! Cor Crione! carecen @e #o@a <aniGe!#aciBn inGla<a#oria o Gie"re(
lo cual es indicativo de !ue el sistema inmunolgico no se activa frente a la presencia de
PrPres por !ue permanece enga$ada( creyendo !ue la protena patol#gica PrP!c se trata de
la protena PrPc normal.
Diferencias fundamentales entre los
priones y los virus
PRIONES VIRUS
Formas moleculares
mltiples (Isoformas).
Formas nicas con diferentes
morfologas estructurales
No presentan cido
nucleico esencial dentro
de la partcula
infecciosa
Poseen un genoma formado
por !cido nucleico "ue sirve
de molde para la replicaci#n$
No inducen respuesta
inmune.
Inducen respuesta inmune
m!s o menos intensa segn
el tipo
El nico componente
conocido es la protena
PrP
Sc
Est!n compuestos por !cidos
nucleicos% protenas y% a
menudo% por otros
constituyentes$
En todos los casos, la progresiva degeneracin del Sistema Nervioso conduce
inevitablemente a la muerte.
:urante la evoluci#n de la enfermedad( son frecuentes la prdida gradual de control
muscular( la atrofia( la demencia y la parlisis.
Las enfermedades ms conocidas6
EnceGaloCa#a! E!CongiGor<e! Tran!<i!i"le! 'u<ana!
EnGer<e@a@ @e Creu#:Gel@# ( Eaco" - ECE 1
Es un raro trastorno del cerebro( degenerativo e invariablemente mortal. Est asociado por
una mutaci#n en el codon 4H. del gen PrP( !ue cambia <e#ionina por Dalina.
Los PrP&c se depositan en el manto cortical y en mucas de las estructuras profundas del
&*C.
Afecta a mucas personas en el mundo y aparece generalmente en etapas ms avan+adas de
la vida manteniendo una trayectoria rpida. Los sntomas comien+an a la edad de ;/ a$os y
un ./ por ciento de los pacientes mueren dentro de un a$o.
En las etapas iniciales de la enfermedad( los pacientes sufren 6
, ?alla de la memoria.
, Cambios e comportamiento.
, ?alta de coordinaci#n .
, Perturbaciones visuales.
Al progresar la enfermedad( el deterioro mental se ace pronunciado( ocurren movimientos
involuntarios( ceguera( debilidad de las e1tremidades y coma.
Hay tres categoras principales de la Enfermedad de Creut+feldt , @acob 6
EnceGaloCa#a! Su"agu@a! E!CongiGor<e! Jue en
./88 !e a#ri"uan a InGeccione! &rica! Len#a!
En ;u<ano!)
9uru
CED e!CorK@ico y Ga<iliar
Al:;ei<er Ga<iliar
En Ani<ale!)
ScraCie en oDeLa! y ca"ra!
TME
LA ECE E!CorK@ica)
La enfermedad aparece cuando la persona no tiene factores conocidos de riesgo para
la enfermedad.
Cau!a!
Puede desarrollarse debido a !ue los priones normales de una persona cambian
espontneamente a la forma infeccioso de la protena y( luego alteran a los priones
de otras clulas en una reacci#n en cadena.
El proceso comien+a cuando una Cro#ena PrP!c anor<al se une a una PrPc
nor<al( dando lugar a un eterodmero !ue( rpidamente se convierte en un
omodmero( conteniendo ya las @o! PrP!c anor<ale!. En el ciclo siguiente este
dmero caC#a @o! Crione! nor<ale! conduciendo al final a un tetrmero con las
cuatro protenas modificadas. Al continuar el proceso amplificado en cadena( se va
produciendo un polimeri+aci#n sucesiva( !ue termina da$ando a las neuronas.
)na ve+ !ue aparecen( las protenas de los priones anormales se unen y forman
fibras o acumulaciones llamadas Claca! !ue empie+an a desarrollarse a$os antes de
!ue empiecen a aparecer los sntomas de la EC@.
LA ECE 'ere@i#aria
&e presenta cuando la persona es descendiente de una familia con istorial de
enfermedad o pruebas positivas de mutaci#n gentica asociada con la EC@.
Estos casos surgen de una mutacin en el gen !ue controla la formaci#n de la
protena de priones normales. &i el gen de los priones es alterado en el esperma o en
las clulas ovricas de una persona( la mutaci#n puede transmitirse a los i%os de la
persona.
Algunos investigadores dicen !ue las mutaciones s#lo aumentan la susceptibilidad a
la EC@( y !ue ay otros factores a"n desconocidos.
LA ECE A@Juiri@a
La enfermedad es transmitida por e1posici#n del te%ido cerebral o del sistema
nervioso( com"nmente mediante ciertos procedimientos mdicos.
La EC@ se a propagado a otras personas a ra+ de in%ertos de dura madre( corneas
transplantadas ( implantaci#n de electrodos inadecuadamente esterili+ados e el
cerebro e inyecciones de ormona contaminada de crecimiento pituitario. Los
mdicos llaman casos Batrognicos D los mdicos lo indu%eronE.
:entro de las enfermedades ad!uiridas( se diferenciaban de los casos tpicos. &e
llam# enfermedad Rariante de EC@ DvEC@E. Las principales caractersticas
diferenciales entre la forma clsica de EC@6
E1isten varias ra+ones por las !ue la vEC@ se a relacionado con la EEA. Las ms
importantes son la demostraci#n de la similitud molecular de los priones causantes
de la vEC@ y de la EEA !ue pone en evidencia !ue estas dos enfermedades estn
causados por la misma cepa de pri#n.
TIPO SNDROMES CLNICOS
Espordica ECJ tpica
ECJ formas atpicas
Adquirida ECJ Iatro!"ica
#uru
$aria"t% ECJ
&%r%ditaria ECJ 'ami(iar
I'L
)SS
'orma C(sica d% (a ECJ $aria"t% d% (a ECJ
Id%"tificada por Cr%ut*f%(dt + Ja,o- %" (os a.os /01 D%scrita %" )ra" 2r%ta.a %" 34451
I"cid%"cia
Apro6imadam%"t% 37318 casos por mi((9" d% :a-ita"t%s
+ a.o1
I"cid%"cia;
&a af%ctado a u" tota( d% 308 p%rso"as <303 %" R%i"o
="ido + > %" 'ra"cia + 3 %" Ir(a"da? au"qu% a(u"os
casos %st" toda@a por co"firmar1
Edad d% comi%"*o
La ra" ma+ora por %"cima d% 88 a.os1
Edad d% comi%"*o
La ra" ma+ora %" u" ra"o d% 38 a 88 a.os1
Etio(oa
'orma %spordica < 40 A? D%sco"ocida
'orma fami(iar < 30A? )%"!tica
'orma +atro!"ica I"t%r@%"ci9" m!dica
Etio(oa
Posi-(%m%"t% co"sumo d% productos qu% co"ti%"%"
t%Bido "%r@ioso d% a"ado @acu"o i"f%ctado co" EET1
S"tomas
D%m%"cia rpidam%"t% pror%si@aC mioc(o"ias + mutismo
aci"!tico1 E" a(u"as ocasio"%s a(t%racio"%s
c%r%-%(osas1
S"tomas
S"tomas psiquitricos t%mpra"os +Do s"tomas
s%"siti@os <dis%st%siasCdo(or? post%riorm%"t% s"tomas
"%uro(9icos1
Duraci9" d% (a %"f%rm%dad
E" %"%ra( %s i"f%rior a( a.oC co" u"a m%dia d%
duraci9" %"tr% E + 5 m%s%s1
Duraci9" d% (a %"f%rm%dad
A(o ms d% u" a.o <u" prom%dio d% 3E m%s%s?1
Dia"9stico
Comp(%Bos p%ri9dicos d% o"das audas + (%"tas %" %(
EE)1
A(ta s%"si-i(idad d% (a pru%-a d% (a prot%"a 3E7>7>
%" LCR1
Estudio a"tomopato(9icoF d%t%cci9" d% prot%"a
pri9"ica %" t%Bido c%r%-ra( 1
Dia"9stico
Aus%"cia d% comp(%Bos p%ri9dicos d% o"das audas +
(%"tas %" %( EE)1
2aBa s%"si-i(idad d% (a pru%-a d% (a prot%"a 3E7>7>
%" LCR
Estudio a"tomopato(9icoF d%t%cci9" d% p(acas
ami(oid%s <Gp(acas f(oridasG? d% prot%"a pri9"ica %"
t%Bido c%r%-ra(11
EnGer<e@a@ @e GRESTMANN ( STRAUSSLER ( SC'EIN9EN -GSS1
?ue descrita en los a$os H/ en la familia Aac'er. Es una enfermedad ereditaria de
forma autos#mica dominante y depende de una mutaci#n gentica del gen de la
protena pri#nica DPrPE( e1actamente en el codon 4/H !ue cambia leucina Cor
Crolina. :esde entonces( se a reportado alrededor de L/ familias afectadas. La
incidencia estimada de la enfermedad es de L 1 4/8. La edad media de presentaci#n
es de -La$os de edad Drango de H- a ;; a$osE. El cuadro clnico se caracteri+a
fundamentalmente por incoordinaci#n !ue a menudo se desarrolla en ata1ia. La
muerte ocurre de H a ; a$os luego de manifestada la enfermedad.
El 9URU
El Curu ( la primera infecci#n lenta del &*C fue descrita en 4.L5( es una EBPs
restringida a una +ona de Papua( miembros de la tribu ?9=E( *ueva Iuinea.
Curu en lengua%e nativo significa temblor. &e an descrito unos H(;// casos desde
4.L5. La enfermedad se a asociado a practicas rituales relacionadas con la muerte
de la cabe+a de la familia( en las cuales la esposa y los i%os ingeran el cerebro del
difunto. Por lo tanto( las mu%eres y los ni$os an sido los ms afectados.
Cuando el prion del Curu infecta las clulas( la enfermedad se caracteri+a por6
Perdida de coordinaci#n
Ata1ia !ue progresaba a demencia.
La muerte ocurra en el lapso de K meses a 4 a$o.
INSOMNIO FAMILIAR FATAL -IFF1
El B?? fue descrito por Lugaresi y Cols en 4..;. &e trata de una enfermedad
ereditaria de evoluci#n muy rpida( caracteri+ada por la presencia de un insomnio
progresivo y rebelde al tratamiento( acompa$ado de manifestaciones aut#nomas y
somatomotoras. &e a encontrado una degeneraci#n casi selectiva de los n"cleos
talmicos ventral anterior DRAE y dorsomedial D:ME0 %unto a la presencia de
@eCB!i#o @e Cro#ena CriBnica anB<ala en el cere"ro.
En todo los casos se a confirmado la e1istencia de una mutaci#n puntual( del
co@Bn .85 @el gen @e la Cro#ena CriBnica -cro<o!o<a 4+1. Esta consiste en la
sustituci#n del Kci@o a!CKr#ico por la a!Caragina. Los alla+gos genticos y
anatomopatol#gicos de esta enfermedad sugieren !ue las demencias agrupadas asta
aora ba%o el trmino de Fdemencias talmicasG pudieran ser en realidad casos de
insomnio familiar fatal u otras variantes clnicas relacionadas con las enfermedades
por priones.
El sntoma ms frecuente de inicio es6
El in!o<nio Crogre!iDo( !ue empeora asta llegar a una situaci#n de prdida casi
absoluta del sue$o.
Los trastornos neurovegetativos son tambin procesos( pudiendo aparecer
;iCer#er<ia, ;iCer!u@oraciBn, <io!i!, i<Co#encia, eleDaciBn @e la Grecuencia
car@iaca y la #en!iBn ar#erial, al#eracione! urinaria! y e!#reMi<ien#o.
Las manifestaciones neurol#gicas pueden presentarse al inicio o al cabo de unos
meses de evoluci#n( y consiste en 6
:isartria( ata1ia e iperrefle1ia.
El abla se vuelve ininteligible
La ata1ia de la marca se agrava asta una situaci#n de astasia,abasia completa.
Ms tarde( aparecen <ioclonia! !eg<en#aria! o difusas Despontneas o provocadasE
y en fases tardas pueden estar presentes diplopia y alteraciones de los movimientos
oculares sacdicos( distonia y crisis generali+adas t#nico,cl#nicas.
Los estudios neuropsicol#giucos muestran alteraciones de los l#bulos frontales
afectndose especialmente( la vigilancia( atenci#n y las capacidades visuales y2o
motrices( %unto a dficits de memoria selectivos. Aun!ue( no se encuentra un
afectaci#n global de las capacidades intelectuales( sino ms bien una afectaci#n
progresiva de las capacidades de atenci#n y vigilancia.
En la fase terminal el paciente presenta una incaCaci@a@ Cara conciliar el !ueMo(
!n@ro<e conGu!ional( agitaci#n motora y episodios alterantes de vigilia y
subvigilia estuporosa( en las !ue el paciente e%ecuta movimientos y gestos !ue
parecen relacionarse con el contenido de un sue$o. &e llega a una situaci#n de
estupor( con prdida de los ritmos circadianos ormonales e inestabilidad(
terminando en un coma irreversible( con importantes fluctuaciones de la tensi#n
arterial e ipotermia.
La funci#n ipotlamo,ipofisaria es normal. &in embargo se puede observar una
prdida o reducci#n del ritmo circadiano de la secreci#n de ormonas tanto ligadas
al sue$o DIH( P=LE como de otras !ue no lo estn DCortisol( AC3HE. Las
concentraciones plasmticas de catecolaminas y cortisol se mantienen
constantemente elevadas por encima de los lmites de normalidad( mantenindose
consecuentemente reducidos los niveles de AC3H. La melatonina no muestra el
caracterstico aumento de su secreci#n al pasar de la lu+ a la oscuridad.
En L casos de B?? descritos en Austria( se present# una rpida y severa prdida de
peso en todos ellos en fases muy precoces de la enfermedad.
COREA FIBRILAR DE MOR&AN
Esta enfermedad esta considerada de forma diferente seg"n diversos autores.
Algunos consideran una variante de la actividad continua de la fibra muscular
DAC?ME( por e1posici#n cr#nica a ciertos t#1icos( como el mercurio y las sales de
oro( mientras !ue otros autores consideran probable la causa infecciosa -Car#cula!
Dirica! o Crione!1
Es un trastorno e1traordinariamente raro cuyos sntomas principales incluyen6
, el insomnio severo( las alucinaciones
, fasciculaciones a veces importantes( respetan musculatura facial y no cesan con el
sue$o o la anestesia general. &on caractersticas las descargas neuromiotonicas.
Con el progreso de la enfermedad( ay reducci#n importante en la cantidad de
sue$o. En las fases iniciales de sue$o( ay <ialgia!, alucinacione! y GenB<eno! @e
Da!ocon#riccion, !o"re #o@o en Cierna!.
Los ipn#ticos abituales son ineficaces ( solo la administraci#n masiva de L
idro1itriptofano( asta 4H g2da( me%ora el insomnio de forma transitoria.
O#ra! For<a! Clnica! en 'u<ano!
En los "ltimos a$os se an descrito otros cuadros clnicos de etiopatognica prionica !ue se
apartan de las descripciones clsicas asta aora e1puestas y !ue( aun!ue se trate de casos
familiares de muy ba%a incidencia amplan considerablemente el espectro clnico de estas
enfermedades.
LA DEMENCIA POR PRI>N SIN PATOLOGHA CARACTERHSTICA
:escribe una demencia familiar de tipo cortical( de inicio en la tercer dcada de la
vida y ms de 4/ a$os de duraci#n e istoria de conducta antisocial previa al inicio
del deterioro cognoscitivo. LA neuropatologa no mostr# alla+gos sugestivos de
EC@( I&& ni de enfermedad de Al+eimer. El diagn#stico se reali+# mediante
estudio gentico( !ue constat# una inserci#n an#mala en el gen de la PrP.
LA ENC%FALOPATIA ESPONGIFORME FAMILIAR
&e identific# una nueva <u#aciBn en el co@on .52 @el gen @e la PrP.
Est asociada a nueva mutaci#n en el gen de la protena pri#nica describe una nueva
forma de demencia familiar de transmisi#n autos#mica dominante. La demencia
presenta su inicio entre la cuarta y !uinta dcada de la vida( con una duraci#n entre
H y . a$os. LA demencia viene caracteri+ada por cambios de la personalidad y
defectos amnsicos( asocindose frecuentemente un sndrome par'insoniano. El
caso de mayor duraci#n presentaba una invalide+ total a los L a$os de evoluci#n y
mioclonias en las fases finales sin registrarse actividad peri#dica en el
electroencefalograma.
El estudio neuropatol#gico en K pacientes mostr# cambios espongiformes
importantes y prdida neuronal en las capas corticales profundas y en putamen( con
mnima gliosis.
La presencia de dep#sitos de PrP en casos de Iliosis &ubcortical Progresiva a
apuntado la posibilidad de !ue( al menos( algunas formas de esta enfermedad
formen parte del espectro de las enfermedades pri#nicas
LA DEMENCIA CON PARAPARESIA ESPNSTICA
&e atribuye a una <u#aciBn en el co@on .+0 @e la Cro#ena PrP.
Hace referencia a un cuadro clnico familia consistente en una paraparesia espstica
y demencia de inicio insidioso( entre la cuarta y !uinta dcada de la vida( y curso
progresivo entre L y 4H a$os( en ausencia @e <ioclonia!, !n@ro<e cere"elo!o ni
ac#iDi@a@ CeriB@ica en el electroencefalograma. La neuropatologa mostr#
abundantes placas de amiloide en corte1 de predominio frontal( con prdida
neuronal y gliosis( sin cambios espongiformes. Los tractos piramidales mostraron a
nivel de tronco cerebral y medula espinal cambios vacuolares y desmielini+aci#n.
EnceGaloCa#a! E!CongiGor<e! Tran!<i!i"le! Cor Crione! en
ani<ale!
SCRAPIE
Es una enfermedad fatal( degenerativa !ue afecta el sistema nervioso central ove%as
y cabras.
&e a registrado la presencia del &crapie en los Estados )nidos.
Lo! !igno! clnico! @el !craCie varan ampliamente en cada animal afectado(
posiblemente dependiendo de diferencias en la regi#n cerebral afectada( y tiene un
desarrollo muy lento. Lo! !igno! clnico! <K! #e<Crano! incluyen)
, Ca<"io! en el co<Cor#a<ien#o y en el #e<Cera<en#o de los animales afectados.
A estos cambios se sigue la #en@encia @el ani<al a ra!car y Gro#ar !u cuerCo
con#ra o"Le#o! GiLo!( aparentemente con el ob%etivo de aliviar el picor.
, La CIr@i@a @e coor@inaciBn Data1ia cerebelarE(
, EOagera@a inge!#a @e lJui@oDpolidipsiaE
, PIr@i@a @e Ce!o Da pesar de la retenci#n del apetitoE
, Mor@e@ura! en la! Ca#a! y ano<ala! en el <oDi<ien#o Grecuen#e<en#e
acompa$adas de temblores y convulsiones
El anlisis istopatol#gico de los cerebros de los animales con scrapie muestra
astrogliosis( vacuoli+aci#n intracelular y prdida neuronal.
D cerebro de ovino infectado( con lesiones vacuolaresE.
ENCEFALOPATHA ESPONGIFORME BO&INA -EEB1
La encefalopata espongiforme bovina DEEAE( conocida popularmente como ?la
enGer<e@a@ @e la! Daca! loca!A( es una enfermedad cerebral mortal !ue afecta al
ganado vacuno. ?orman parte de las EE3 son enfermedades mortales !ue provocan
una degeneraci#n espon%osa del cerebro acompa$ada de graves sntomas
neurol#gicos.
3odava se desconoce el origen de la EEB. &eg"n una de las teoras( los causantes
seran unos Fpriones deformes DFan#malosGE transmisiblesG capaces de interactuar
con priones normales Dprotenas presentes( de manera natural( principalmente en el
cerebro y tambin en otros te%idos umanos y animalesE y provocar su
transformaci#n en Fpriones transmisiblesG.
&e cree !ue e1isten otros factores !ue intervienen en el desarrollo de la EEA0 estos
estn siendo actualmente ob%eto de investigaci#n.S
&a @e #ran!<i!iBn @e!conoci@a
A"n no se a descubierto como se transmite la EEA. Hasta aora( la opini#n general
es !ue el gana@o Cue@e con#raer EEB al !er ali<en#a@o con ;arina @e ;ue!o! y
carne o Cro@uc#o! @eriDa@o!, Croce@en#e! @e ca@KDere! @e ani<ale! con e!#a
enGer<e@a@ *o obstante( no se a descartado la posibilidad de !ue e1istan otras
vas o causas de transmisi#n.
En a"ril @e ./50 !e o"!erDB Cor De: Cri<era en una granLa @el !ur @e
Ingla#erra, una Daca Gri!ona a@ul#a con un !n@ro<e neurolBgico, Jue Gue
@e!cri#o co<o ?;iCer!en!i"ili@a@ crBnica con !n@ro<e @e @e!coor@inaciBnA
En este animal !e @e!cri"iB un ca<"io @e carKc#er aco<CaMa@o @e
co<Cor#a<ien#o! agre!iDo!. &iete meses despus( y asta febrero del a$o 8;( en el
mismo reba$o se dieron nueve casos ms con el mismo rango de sntomas clnicos.
En noviembre de ese mismo a$o( el anKli!i! ;i!#oCa#olBgico @el cere"ro @e e!#o!
ani<ale! <o!#rB una gran !i<ili#u@ eOi!#en#e con lo! cere"ro! @e ani<ale!
inGec#a@o! @e !craCie
La EEA A?EC3A A LA& PE=&9*A&
E1isten indicios ( basados en muestras neurol#gicas y citologicas( de !ue la EEA en
ganado y una variante de la enfermedad de Creu#:Gel@3Ea=o", Jue aGec#a a lo!
;u<ano!, pueden estar relacionados.
Al considerarse el riesgo potencial !ue constitua para el ombre. Este riesgo se vio
confirmado en 4..L cuando dos adolescentes murieron en Bnglaterra con sntomas
de una variante de la enGer<e@a@ @e Creu#:Gel@3Ea=o" -acrBni<o inglI!, CED1
El material especfico de riesgo( se refiere a las partes del animal con mayor
probabilidad de estar infectadas con el agente de la EEA( como son el sistema
nervioso central( incluyendo el cerebro y los o%os y( parte del intestino grueso. El
agente de la EEA no se a detectado en la carne de los m"sculos ni en la lece. El
perodo de incubaci#n es e1tenso ates de manifestarse los sntomas.
ENCEFALOPATIA TRANSMISIBLE DEL &IS>N -TME1
Es una enfermedad grave !ue afecta a l sistema nervioso central de visones criados
en gran%as. &e detect# inicialmente en los Estados )nidos en 4.-5.
Esta enfermedad tiene un perodo de incubaci#n de unos 5 meses antes de la
aparici#n de sntomas clnicos. Estos sntomas pueden permanecer entre K das y ;
semanas.
Conforme la enfermedad progresa( el animal enfermo se muestra e1citado( y suele
ar!uear su cola sobre su espalda como si fuera una ardilla. Manifiestan tambin uan
descoordinaci#n severa( dificultades al caminar con espasmos pronunciados de los
miembros traseros. Cerca de la muerte los visones afectados se encuentran
adormecidos y no responden a estmulos e1ternos.
ENFERMEDAD DE DESGASTE CR>NICO -CFD1
Esta enfermedad afecta a los siervos domsticos y salva%es.
&e caracteri+a por una prdida de peso progresiva !ue lleva a la muerte( apata(
depresi#n( ata1ia( desidrataci#n( cada de cabe+a y ore%as( salivaci#n e1cesiva(
poliuria.
El comportamiento del animal se altera perdiendo miedo a los umanos(
disminuyendo la interacci#n con otros individuos del grupo e incluso caminando e
forma repetida y con pauta fi%a.
CONCLUSIONES
Los priones son pat#genos infecciosos !ue difieren de las bacterias( ongos(
parsitos( virus y viroides tanto en su estructuraDe1istencia de A:* #
A=*Ecaractersticas fsico,!umicas como en la enfermedad !ue causan.
La estructura terciaria de la protena recombinante del pri#n umano se a
descubierto recientemente. Tsta consiste en tres Alfa,lices !ue conforman un
n"cleo ordenado en el e1tremo carbo1ilo terminal de la molcula y una +ona amino
terminal desestructurada y fle1ible.
&u estructura terciaria rica en puentes disulfuro acen a la protena prionica anormal
ms resistente.
&e desconocen mucos detalles sobre el mecanismo de acci#n del proceso de
transformaci#n. &e a sugerido !ue las dos isoformas deben interaccionar entre ellas
.
La transmisi#n de los priones precisa de cierta especificidad entre las secuencias
interaccionantes .
La naturale+a proteica de los priones se sugiri# dada su resistencia a la inactivaci#n
por procedimientos !ue destruyen los cidos nucleicos( como por e%emplo la
radiaci#n ultravioleta.
La protena pri#nica normal puede tener un lugar especial en el mane%o de la cadena
de eventos( para su =eplicaci#n E1ponencial.
PrpC( protege algunas funciones del &*C y es crucial para la propagaci#n dentro
del &*C de su forma pat#gena.
&i esto se conforma( puede surgir una oportunidad para interferir con la
diseminaci#n de priones y por lo tanto para la prevenci#n secundaria de
encefalopatas.
La alteraci#n de la longitud de la cadena terminal de PrPC produciendo alteraciones
metab#licas y con ello las diferentes patologas.
Los priones son protenas con caractersticas infecciosas !ue atacan el &*C(
especialmente el cerebelo y el cerebro( formando acumulaciones en forma de
placas( !ue son estructuras ms compactas y difciles de romper.
Las protenas prionicas tienen un largo tiempo de desarrollo dentro de organismo(
luego le sigue unas manifestaciones corporales !ue son mayormente ata1ia( perdida
del e!uilibrio( ceguera( etc.
)na de las enfermedades !ue son peligrosas para el ombre es la DEEAE( se sabe !ue
se manifiesta s#lo en bovinos( pero al ingerir el ombre alimentos de origen animal
como los sesos( etc(0 las personas corren ms riesgos de ad!uirirla en forma de una
variante de la Creut+feldt .
BIBLIOGRAFIA
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http://www.sanidadanimal.info/priones/priones.htm#propie
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