FACULTAD DE MEDICINA

EAP DE MEDICINA HUMANA

UNIVERSIDAD NACIONAL JOS FAUSTINO SNCHEZ CARRIN
Profesor: La cruz Arvalo, Luis A.

Alumnos: Gavidia Nez Reinaldo.
Gernimo Cerna Cristhian.
Girn prncipe J orge.
Gmez Huerta Liz.
El camino que condujo al descubrimiento del prin
comenz con las investigaciones de las encefalopatas
espongiformes transmisibles (EET). En 1967 la cientfica
britnica Tikvah Alper y sus colegas del Hospital
Hammersmith en Londres, extrajeron tejido del cerebro
de una oveja infectada con scrapie.

El tejido procesado fue inyectado en una oveja sana. La
oveja sana contrajo el scrapie, lo que indicaba que el
agente infeccioso estaba en el tejido del cerebro enfermo.
Alper expuso entonces extractos de tejidos infectados
con scrapie a radiacin ultravioleta (un tratamiento que
normalmente destruye cidos nucleicos) encontrando que
los extractos mantenan su capacidad de transmitir la
enfermedad.
DESCUBRIMIENTO DE LA PROTEINA PRP
Al comienzo de la dcada de 1980, Stanley B. Prusiner,
encontr que extractos de tejidos similares a los
utilizados por Alper no causaban enfermedad cuando se
exponan a tratamientos que destruan protenas. Prusiner
concluy (1982), que los agentes infecciosos eran
protenas. Prusiner denomin a estas partculas proteicas
infecciosas priones.

Hoy se sabe que los Priones o partculas protenicas
infecciosas, son responsables de afecciones:
Hereditarias
Contraibles
Espordicas
DESCUBRIMIENTO DE LA PROTEINA PRP
Agente infeccioso que no contiene cido nucleico,
sino una forma anormal de glicoprotena, una
protena celular que normalmente se encuentra en
el hospedador. De estructura ms elemental que los
virus.

Los priones son protenas generadas por el
organismo que se encuentran en la membrana de
las clulas nerviosas y que no originan enfermedad
alguna. Sin embargo, cuando estas protenas
cambian de configuracin pueden provocar
enfermedades, como la encefalopata espongiforme
bovina.
DESCUBRIMIENTO DE LA PROTEINA PRP
Etimolgicamente, el trmino prin, proviene de la
agrupacin de dos voces:
Pr Protena
In Agente Infeccioso
La protena infecciosa o prin (PrPSC) es una forma
anormal, con una configuracin distinta, de la protena
prin (PrPC), componente normal de las membranas
neuronales de los mamferos.

En los seres humanos la protena prin se codifica por un
gen situado en el brazo corto del cromosoma 20.La
protena normal est compuesta por 253 aminocidos
plegados en tres largas espirales, conocidas como hlices
alfa.

La forma infecciosa en lugar de plegarse en forma de
hlice lo hace mediante un plegamiento plano. La forma
patgena se caracteriza por su resistencia parcial a las
proteasas.
En los priones patgenos esta estructura se altera ocasionando la
enfermedad. Las letras N y C designan los respectivos extremos de
la cadena: N (nitrgeno), el extremo N-terminal (con un grupo amino
libre); C (carbono), el extremo C-terminal (con un grupo carboxilo
libre).
EL GEN PRP
En los humanos el gen que codifica para
PrP esta en el cromosoma 20
El gen completo ha sido secuenciado y esta
constituido por 2 exones y un intron
El extremo 5 del sitio de inicio de la
transcripcion presenta alta repeticion de
pares GC
Ya se reconocieron 13 alelos para el gen
PRP humano.
Todos los seres humanos poseen la PrP, debido a que se
descubri que en las clulas normales existe un gen que
codifica la protena prionica.

Se descubri la existencia de dos tipos de formas de la
misma protena:
-La protena normal se denomino PrP celular (PrPc).
-La forma infecciosa recibi el nombre de PrP scrapie
(PrPsc).

Tanto la forma infecciosa como la forma normal poseen la
misma secuencia y numero de aminocidos (estructura
primaria), pero difieren en la estructura secundaria


PROPIEDADES FSICAS Y
QUIMICAS
PROPIEDADES BIOLOGICAS

Filtrable con poros 25 nm o 100
nm.
Es invisibles al microscopio
ptico y electrnico.
Resistente a:
-Formaldehido
-EDTA
-Proteasas (Tripsina,
pepsina), aunque reducen la
infectividad
-Nucleasas
(ribonucleasas A y III,
desoxiribonucleasa I)
- Radiacin ultravioleta
(2540 )
-Radiacin ionizante.

Largo periodo de incubacin
(meses, aos, dcadas).
No producen respuesta inflamatoria
No antignicos.
Patologa crnica progresiva.
Fatal en todos los casos.
Carecen de cuerpos de inclusin.
Presencia de cido nucleico no
demostrada.
El nico componente conocido es
la protena PrP.
Pueden existir en mltiples formas
moleculares
Periodo de adaptacin a nuevos
hospedadores.
Control gentico de la
susceptibilidad de algunas especies.
Existencia de distintas cepas.
PrPc se presenta como una protena
anclada a la superficie de las
neuronas por medio de una
molcula de GPI, y constituye un
producto ampliamente expresado en
las clulas.
Los mRNA para PrP se han
descubierto en diversos rganos,
como el bazo, msculo esqueltico
o pulmones. Pero, generalmente con
ndices de 10 a 50 veces inferiores
que en el cerebro.
Fuera del SNC, PrP se encuentra en
los epitelios secretores, lo cual
podra tener incidencia en la
transmisin por va oral.
LA PROTEINA PRP CELULAR(PrPc celular)
Proteasa sensible, 33-35 kD.
Constituida por una sola cadena peptidica
est constituida por cuatro regiones de estructura
secundaria llamadas H1, H2, H3 y H4, en estas
regiones se identifican tres zonas de hlice-
a llamadas A, B y C, y dos de hoja-b, llamadas S1 y
S2.
42% helices alpha, 3% helice beta
Consta de 253 aminoacidos( los residuos 113 hasta
128 son los mas conservados)
A) Estructura de la PrPc. B) Lugar donde se cree que la protena X se liga a la
PrPc. C) Lugares que se cree relacionados con la transmisin de priones entre
las especies y control de unin de la protena X D) Flexibilidad de la cadena
del polipptido Prp. E) Modelo para la estructura terciaria de la HuPrPSc.
Estas se caracterizan por
su resistencia parcial a las
proteasas, tambien es
resistente a altas
temperaturas y no
produce ningun tipo de
reaccin en el sistema
inmunolgico.
En lugar de plegarse en
forma de hlice lo hace
en un plegamiento plano
LA PROTEINA PRP PATOGENA
(PrPsc scrapie)
A diferencia de la forma PrPc presenta
gran proporcion de lamina beta(30%
helice alpha, 43% lamina beta)
Resitencia parcial a las proteasas.
- Es una parte que se mantiene constante en todas las
isoformas PrP acumuladas en los cerebros de pacientes
afectados por enfermedades Prion y por tanto, constituye la
partcula infecciosa.

- Es mas soluble y fcil de manipular para el estudio de
cultivos celulares que la partcula entera PrPSc.

- Este pptido cataliza la agregacin de la protena Prion
celular a una forma Proteinasa K-resistente e induce a la
sntesis de una proteina Prion transmembranosa, que se ha
propuesto como mediadora de la neurotoxicidad en ciertos
desordenes en un lugar de los depsitos de agregados y la
PrP proteinasa K-resistente nicamente.


Se realizaron diversas pruebas para
investigar la naturaleza patgena del
prion, y se crearon priones mutantes
para facilitar esto. As, la destruccin de
cualquiera de las cuatro regiones en
hlice- a de la protena PrPc, previenen
la formacin del PrPSc. Mientras que
suprimir la regin del extremo N-
terminal con los residuos 23-89, as
como otros 36 residuos entre las
posiciones 141-176 (ambas regiones en
verde en la imgen: hlice A y hoja S2)
no afectan a la aparicin de PrPSc.
Su descubrimiento se bas en la teora segn la cual,
molculas del husped podan influir en el
comportamiento del PrPsc.
Es un pequeo ligando que se une a PrPc y facilita su
transformacin a PrPsc.
Involucrada en el plegamiento de protenas naturales a
su forma anmala, para ello debe reconocer
fragmentos de PrP sobre la que acta.
La PrP se propaga al entrar en contacto con molculas
normales de PrP, deformando su plegamiento y
estimula el
cambio conformacional,(membrana interna).

Se inicia una cascada en la que las molculas recin
transformadas inducen la transformacin de otras
normales.

ETAPAS


a) PrP patolgica entra en contacto con PrP normal
cambios en plegamiento conformacin patolgica
b y c ) PrP patolgica ataca a otras PrP normales, y as
susecivamente

d) PrP patolgica alcanza niveles peligrosos
Se observa una relacin entre los patrones de
deposicin de PrPSc.
As en la enfermedad prin esta confinada en gran parte
al tlamo; en la enfermedad CJD, los PrPSc se
depositan en el manto cortical y en mucha de las
estructuras profundas SNC.
Las enfermedades causadas por los priones son de
naturaleza autosmica y dominante.
Muchos pacientes con la mutacin PrP en el codn 102,
presentaban ataxia y tenan placas amiloides PrP; estos
pacientes eran diagnosticados como GSS, pero algunos
de ellos desarrollaban CJD.

La naturaleza del prin le permite manifestarse
de 2 formas:

PrPc de 33-35 KDa: La PrPc es una protena de
membrana, se acumula dentro de la clula con
posibilidades de agregacin

PrPSc patgena o scrapie PrP de 33-35 KDa :
Esta se acumula extracelularmente y puede
formar placas amiloides.

La funcin de la forma celular del prin es aun
desconocida, aunque se suponen varias:
-Protena de transduccin de seales.
-Adhesin celular.
-Sper oxido dismutasa.
-Regulacin y Distribucin de los receptores de
acetilcolina.

Hay evidencias de que los priones interviene en la
regulacin del ritmo circadiano y el sueo.

En el hombre
Kuru (escalofro)
Enf. de Creutzfeldt - Jakob
Enf. de Gerstmann Strussler - Scheinker
Insomnio Fatal Familiar
Enfemedad de Alpers

En animales
Scrapie (tembladera del cordero)
Encefalopata Espongiforme Bovina
Encefalopata Espongiforme del Visn
Encefalopata Espongiforme Felina
Enfermedad del Desgaste Crnico

KURU

Enfermedad confinada a varios valles adyacentes del
interior montaoso de Nueva Guinea.

Kuru significa ``escalofrio'' en el idioma de los Fore.

Los sntomas del kuru son: prdida de coordinacin,
temblores (escalofrios que evolucionan hasta una
completa incapacidad motora), congestin de los
vasos sanguneos y atrofia cortical
EN LOS HUMANOS
ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT - JACOB (CJD)

CJD es la ms comn de las Encefalopatas Espongiformes
transmisibles (EET).
Generalmente, el CJD se manifiesta en personas que rondan los
60 aos.
Periodo de incubacin de meses a aos. El 90% de los pacientes
mueren dentro de un ao.
Caracterizada por la demencia, fallo de la memoria, cambios de
comportamiento y alteracin de la coordinacin.
Existen tres categoras de CJD:
CJD ESPORDICA
Aparece an cuando la persona no tiene factores conocidos de
riesgo para la enfermedad.
Tipo ms comn, manifestndose al menos en un 85% de los
casos.
CJD HEREDITARA
La persona tiene un historial familiar de la enfermedad o pruebas
positivas de mutacin gentica.
CJD ADQUIRIDA
Transmitida por exposicin al tejido cerebral o del sistema
nervioso mediante procedimientos mdicos
Presente en menos de 1% de los casos.
SNDROME DE GERSTMANN STRAUSSLER
SCHEINKER (GSS)

Enfermedad gentica neurodegenerativa. Autosmica dominante,
depende de una mutacin gentica del gen de protena PrPc.
Periodo de incubacin de meses a aos.
Alteracin de la coordinacin ms demencia.
Se han identificado unas 50 familias infectadas.
La duracin de la enfermedad activa es de 2 6 aos.
EN ANIMALES
Clasificadas como Encefalopata Espongiforme Transmisible
(TSE).
Tenemos:
SCRAPIE. En ovejas.
ENCEFALOPATA ESPONGIFORME BOVINA (EEB).
vacas locas.
ENCEFALOPATA TRANSMISIBLE DEL VISN (ETV).
En visones.
ENFERMEDAD DEL DESGASTE CRNICO (CWD). En
mulas ciervos, alces.
ENCEFALOPATIA ESPONGIFORME FELINA (FSE). En
gatos
SCRAPIE

Se conoce en Europa desde hace unos 250 aos
En 1982 se propuso la hiptesis del PRION como partcula
infecciosa de naturaleza proteica responsable del scrapie
El tiempo de incubacin va de los 14-22 meses
Produce cambios en el comportamiento. Vara en cada
animal segn la regin del cerebro afectada

Sntomas en las ovejas

Tendencia del animal a rascarse y frotarse contra objetos fijos
Prdida de coordinacin, excesiva ingesta de lquidos,
prdida de peso, mordeduras en las patas, chasqueo de labios,
temblores, etc.
Las ovejas pueden vivir entre 1 y 6 meses tras la aparicin de
los sntomas clnicos y la muerte inevitable
ENCEFALOPATA ESPONGIFORME BOVINA (BSE)

Caracterizada por largos perodos de incubacin (4 - 5 aos)
Curso progresivo, determina degeneracin del sistema
nervioso central
Sntomas en los bovinos
Aprensin, miedo, sobresaltos excesivos o depresin.
Perdida progresiva del equilibrio.
Hiperestesia
Movimientos anormales: temblores y mioclonias