Universidad del Valle de México.

Ensayo. “Enfermedades priónicas humanas.”

Chávez Juárez, María de Lourdes.
Microbiología clínica.
QFBT
Periodo 2022-01
20 de Mayo de 2022.
Dra. Sofía Estrada Nieves.
Introducción
Cuando pensamos en la palabra enfermedad generalmente relacionamos el término con
palabras como, patología, dolencia, padecimiento, anormalidad, trastorno, desorden,
desequilibrio y alteración, entre otros. Cuando se trata de enfermedad no analizamos palabras
como, proteína, aminoácido o plegamiento, al menos no tan habitualmente. ¿Por qué?
A su vez, el hecho de pensar en proteínas hace que en nuestra mente se lleve a cabo una
lluvia de ideas, con palabras como, albúmina, aminoácido, principio alimenticio; más no es
todo lo que está relacionado con estas moléculas orgánicas.
Por más sencillas que nos parezcan las proteínas, un cambio en su estructura puede generar
cambios significativos, dichos cambios son llamados mutaciones, es por estas mismas que las
proteínas ahora llamadas priones adquieren un carácter maligno, ya que estas son mutaciones
anómalas hacen que se conviertan en agentes infecciosos y produzcan daños
neurodegenerativos.
A diferencia de virus y viroides, son resistentes a tratamientos inactivantes de ácidos
nucléicos, pero comparten con éstos la existencia de una variabilidad de inóculos dentro de la
misma especie (diferenciables por el patrón de la lesión y la magnitud del tiempo de
incubación) y de una infectividad sujeta a barrera de especie.
Las enfermedades priónicas constituyen el nuevo paradigma en la nosología neurológica.
Aunque hasta ahora su incidencia es baja, su carácter transmisible plantea nuevos problemas
de salud pública.
Estas pueden afectar a humanos y animales, y son producidas por el metabolismo aberrante
de una proteína priónica (PrP), que presentan un período de incubación prolongado,
transmisibilidad y evolución clínica fetal. Se ha utilizado el término de prionpatías para
nombrarlas y debido a la espongiosis que producen en el sistema nervioso también se les
conoce con el nombre de encefalopatías espongiformes subagudas.
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es un trastorno cerebral degenerativo que provoca
demencia y, en última instancia, la muerte. En un inicio, cuando existe la destrucción de
tejido cerebral, podemos notar una demencia progresiva, acompañada de distinta
sintomatología. Esta enfermedad no es la única prionopatía en humanos; también se ha
descrito el insomnio esporádico fatal (1997), la prionopatía variable sensible a proteasa
(2008) y el Kuru (1953).
El Kuru, es una enfermedad por priones que actualmente no aparece casi nunca o nunca.
Provoca un deterioro acelerado de la función mental y falta de coordinación. La enfermedad
era habitual en la tribu Fore de las tierras altas de Papúa Nueva Guinea y se transmitía por
canibalismo, que formaba parte del ritual funerario de la tribu.
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob tiene cuatro formas de presentación; esporádica (el
cambio súbito e inesperado de la estructura secundaria de la proteína priónica), genética
(patrón de herencia autosómico dominante), iatrogénica (procedimientos
médicos-quirúrgicos) y variante (se ha relacionado con la epidemia de encefalopatía o
“enfermedad de las vacas locas”).
Desarrollo
En un inicio, el agente causal de enfermedades neurodegenerativas, que ahora conocemos
bajo el término de prion, era un slow virus, fue gracias al aporte de Presiner que se pudo
definir de manera correcta, hasta llegar al término que actualmente conocemos; fue gracias a
Presiner que sabemos que un prion es una isoforma de la proteína priónica (PrP), que actúa
como un agente infeccioso.
La PrP, es una proteína presente en distintos seres vivos, de la cual aún no se conoce su
funcionalidad, pero hasta el momento se cree que está presente en procesos como la
activación linfocítica, la plasticidad neuronal, la neuroprotección, la transducción de señales,
las funciones metabólicas asociadas a propiedades de unión de cobre y en la diferenciación y
neurogénesis de células madre neuronales. Lo que impacta de esta proteína son sus formas
infecciosas, la PrPC por un plegamiento erróneo de la proteína en la membrana plasmática
celular para formar una estructura en lámina-ß parcialmente resistente a la degradación con
proteasas y resistente a detergentes, el cambio conformacional de PrP se hace sobre la misma
cadena polipeptídica que sufre un plegamiento anómalo, esta proteína en particular debe tener
una secuencia de aminoácidos específicos dentro de su cadena que la haga potencialmente
priogénica. Es esta modificación en la proteína la que hace que PrPC se convierta en PrPSC.
Para lograr entender la EET, es necesario hablar de de la capacidad de propagación de PrPSC;
describir la destrucción celular, especialmente neuronal, por agregación proteica, y por último
saber sobre la señalización proteica. Ya que estos puntos son los que hacen a los priones tan
nocivos, y nos señalan como que actúan sobre nuestro sistema nervioso. Cuando hablamos de
comunicación y señalización de priones entran en juego dos modelos; el primero es el de
polimerización-nuclear por condensación no covalente, que postula que hay una conversión
rápida y reversible de PrPC en PrPSC y luego una conversión más lenta e irreversible de otras
PrPC. Sin embargo, luego de tener una acumulación lo suficientemente grande de PrPSC, se
favorece la conversión de más PrPC a la forma anómala. El segundo modelo es el de
desnaturalización-renaturalización, en el cual hay un cambio reversible de PrPC a una
proteína modificada intermedia o PrPINT, que luego hace un cambio irreversible sumamente
lento para convertirse en PrPSC. A pesar de lo lenta que es la primera conversión, una vez
producida PrPSC, esta es capaz de catalizar la segunda reacción y de esa forma propagarla,
con el fin de formar grandes cantidades de PrPSC. La finalidad de ambos modelos, es la
formación de placas amiloides, que permiten la degeneración cortical.
Las prionopatias esporádicas son las mas “desconocidas” ya que no se sabe, porque
empiezan, se han tratado de dar explicaciones y mecanismos que “encajen” pero ninguno ha
sido comprobado, el más aceptado hasta el momento es la falla del complejo de control de
calidad celular, lo que sugiere que nuestras células en un momento indeterminado
comenzarán a tener fallos dentro de su ciclo, y esto causara irregularidades, que provocarán
prionopatias. Un error en la formación de cadenas polipeptídicas, que aunque no debería
ocurrir o al menos nuestro cuerpo destruye dichas cadenas, este mecanismo nos sugiere que ,
con la edad, el complejo de control puede sobrecargarse y disminuir así su capacidad y
calidad. Aunque no está comprobada, es la más aceptada.
La forma esporádica de la ECJ es, sin duda alguna, la enfermedad priónica más común en
humanos, tiene una incidencia de aproximadamente 1,5 por millón de personas y su pico de
presentación es a los 70 años, es por esto que el mecanismo fisiopatológico que mejor encaja
y es el más aceptado nos habla de que con edad avanzada nuestro cuerpo presenta
irregularidades en el complejo de control de calidad celular. Las características de esta
enfermedad esporádica están determinadas por, las propiedades mismas de PrPSC acumulada
en el tejido cerebral y por los polimorfismos de metionina/valina en el codón 129 del gen
PRNP, de los cuales se evidencian 6 isotipos: MM1, MM2, MV1, MV2, VV1 y VV2.
Según estudios realizados en el 2011 por Sánchez-Juan et al. demostró, a partir de una
población de 134 pacientes con ECJ esporádica y 194 pacientes control, que cierto
polimorfismo es capaz de alterar la edad de presentación de la enfermedad en los pacientes.
Encontraron que aquellos con el alelo polimórfico PRNP G310C presentan la enfermedad en
etapas más tempranas de la vida. Además, relacionaron ese polimorfismo con los ya
descritos, al mostrarse con mayor riesgo de manifestación temprana de la enfermedad
aquellos pacientes con PRNP 129MM y PRNP G310C.
La ECJ representa el 90% de las prionopatías esporádicas y, como consecuencia de los
diferentes isotipos del gen PRNP, se pueden encontrar dos subtipos clínicos: el cognitivo y el
atáxico.
Estos complejos pueden presentarse en otras enfermedades, de las cuales es importante
realizar el diagnóstico diferencial, como son enfermedad de Alzheimer, encefalopatía
hepática, intoxicación por litio, hiperamonemia, carcinomatosis meníngea y otras.
Dentro del grupo de las prionopatías esporádicas figuran el insomnio esporádico fatal y la
prionopatía variable sensible a proteasa. El insomnio esporádico fatal, es una enfermedad
muy rara, de la cual solo existe registro de 31 casos en el mundo, con una edad media de
presentación de 46 años y una duración de ~24 meses.
En la polisomnografía se observa, aun en estadios tempranos de la enfermedad, una
reducción en los hallazgos electroencefalográficos típicos de la fase N2 del sueño no REM.
Por otra parte, la prionopatía variable sensible a proteasa representa el 2-3% de los casos de
prionopatías esporádicas. Por su presentación al inicio del cuadro, puede ser diagnosticada
como una demencia atípica y pasarse por alto, por lo que es posible que en el mundo esta
enfermedad sea subdiagnosticada.
La aparición de la forma variante de la ECJ se ha relacionado con la epidemia de
encefalopatía espongiforme bovina (EEB) en el Reino Unido. Algo que cabe resaltar es que
esta EEB fue descubierta en vacas que teniana ingesta de tejidos animales contaminados, lo
que llevó a que la población que consumía dicha carne de vaca, presentara esta enfermedad,
los pacientes diagnosticados con vECJ estuvieron expuestos a la epidemia de EEB, fue
posible concluir que en efecto, la barrera entre especies no existe en el caso de la transmisión
de la enfermedad priónica bovina.
La forma variante de la ECJ es difícil de diagnosticar además de que esta no solo ataca en
edades avanzadas si no que existen casos desde los 26 años; esta incluye síntomas como son
de carácter psiquiátrico y comportamental, como la depresión, el comportamiento antisocial y
la ansiedad, por lo que a veces se diagnostica un trastorno psiquiátrico antes de pensar en otra
afección, debido al cuadro que presentan los pacientes, sin embargo, cuando este cuadro
comienza a evolucionar los médicos se dan cuenta de que la afección ha sido mal
diagnosticada, ahora con una sintomatología más clara podemos esclarecer el diagnóstico
aunque con estas enfermedades no hay un tratamiento 100% eficaz, por lo que en su mayoría
las personas que adquieren esta enfermedad mueren de manera “rápida” (en un periodo
menor a 2 años).
La forma genética de la ECJ, es la que tiene mutaciones específicas del gen de la proteína
priónica (PRNP), ubicado en el brazo corto (p) del cromosoma 20, estas anormalidades,
tienen un patrón de herencia autosómico dominante con penetrancia completa o muy alta
dependiendo de la mutación. Lo que quiere decir que esta forma genética es heredable,
presenta variedad de edades de aparición sin un rango definido, además de periodos de
duración distintos entre sí, sus síntomas también son variables, pero en su mayoría incluyen
ataxia cerebelosa progresiva. Aunque en su mayoría, los casos que se presentan son de
carácter hereditario, puede haber casos sin historia familiar previa. Entre las mutaciones e
inserciones responsables de esta forma de ECJ encontramos: E200K, R208H, D178N,
T183A, M232R, inserción 144pb y otras más, de las cuales la E200K es la más frecuente.
La mutación E200K consiste en un cambio de GAG a AAG en el codón 200 del gen PRNP y
se encuentra frecuentemente asociada al polimorfismo 129M. Se piensa que esta está
asociada a un ancestro en común de origen judio sefardi, cuyos descendientes emigraron a
España y Portugal, en los tiempos de la Inquisición. Esta forma viene acompañada de
síntomas como pérdida de memoria y confusión, más adelante se presentan signos de ataxia
cerebelosa y mioclono. Su manifestación empieza alrededor de los 61 años, con una
supervivencia menor a un año, muy parecida a la forma esporádica y, por ende, dificulta su
diferenciación, para diferenciarla es necesario realizar un examen sanguíneo e identificar el
gen PRNP.
Fue gracias a la forma iatrogénica de la enfermedad ECJ, que la comunidad científica pudo
evidenciar la posibilidad de transmisión de estas enfermedades, ya que en casos que se
identificaron de esta variable se pudieron aislar intervenciones médico-quirúrgicas como el
agente causal, tomando así las terapias neuroquirúrgicas, tratamientos con hormona de
crecimiento humano y trasplantes de duramadre; como las principales formas de transmisión.
Fue gracias a tres casos, de pacientes que fueron sometidos al mismo procedimiento
quirúrgico, en el mismo lugar, con los mismos instrumentos, que posteriormente de este
procedimiento contrajeron ECJ, que nos indico que el riesgo de transmisión en humanos está
latente, en especial en tejido nervioso.
En el caso de las hormonas de crecimiento el caso que nos presentan sobre cómo utilizaron
hormonas de crecimiento de origen cadavérico y se usaron miles de glándulas pituitarias post
mortem para producirla, por lo que se llegó a la conclusión de que ese conjunto de glándulas
pertenecía a pacientes cuya causa de muerte fue alguna ECJ. Lo peculiar en este caso fue el
periodo de incubación, ya que fue de 15 años, y afectó principalmente a jóvenes, porque el
tratamiento se usa para personas en crecimiento.
Los tejidos que se usaron en estas operaciones quirúrgicas fueron sacados de cadáveres,
mismos que se presume padecían ECJ. En estas tres primeras formas de transmisión se resalta
la susceptibilidad que genera la presencia del polimorfismo en el codón 129 del gen PNRP a
presentar la enfermedad; pero no es la causa directa de la aparición de esta variante.Cada
forma de ECJ iatrogénica tendrá diferentes manifestaciones clínicas.
Para el diagnóstico de estas enfermedades es necesario realizar una biopsia, aunque en la
actualidad haya muchísimos avances a nivel tecnológico, de biotecnología, y medicina, aún
no se ha logrado descifrar un metodo eficas que nos sean invasivos para los pacientes que se
presuma puedan tener estas enfermedades. Para el diagnóstico efectivo de la enfermedad,
aparte de los signos clínicos como mioclono, demencia rápidamente progresiva y ataxia
cerebelosa, también se realizan resonancia magnéticas, el análisis de líquido cefalorraquídeo
y el electroencefalograma, así podemos tener un diagnostico mas certero y completo.
Conclusiones
La ECJ es una entidad compleja que tiene un bajo índice de incidencia anual, afecta a 1-2
personas por millón, dicho padecimiento se presenta generalmente en pacientes mayores a 60
años de edad; es causada por patógenos infecciosos, que llevan el nombre de priones, dichos
priones, son proteínas que se acumulan en el tejido cerebral y provocan repercusiones
neurológicas graves, que desembocan en la muerte del paciente.
No existe tratamiento conocido para la ECJ, por lo que es de vital importancia su prevención,
con acciones como, la descontaminación normal de muestras de tejido (p. ej., con formalina)
quizá no inactive la ECJ, todas las muestras de tejido deben ser tratadas con las medidas
preventivas normales. De acuerdo con la normativa hospitalaria, etiquetar las muestras de
tejido y muestras biológicas como “riesgo biológico” y como “presunta ECJ” antes de
enviarlas al laboratorio; que los pacientes con cualquier enfermedad priónica presunta o
conocida no pueden ser donantes de órganos, tejidos, componentes de la sangre u hormonas;
a los profesionales para el control de infecciones y otros departamentos que participan en el
control de infecciones (p. ej., servicios quirúrgicos, de procesamiento central y patología se
les debe notificar cuándo un paciente con una enfermedad priónica presunta o conocida está
programado para que se le realice cualquier procedimiento invasivo en que el personal o los
instrumentos pueden estar expuestos a tejidos potencialmente infecciosos; estrictas normas de
manejo del ganado bovino en las empresas competentes son algunos de los cuidados tomados
hoy en día para prevenir las enfermedades priónicas en humanos.
Todavía constituye una controversia el hecho de que una proteína provoque una enfermedad
infecciosa. Otro punto sin respuesta es el mecanismo por el cual el agente infeccioso se
multiplica en el individuo afectado si no contiene ácidos nucleicos, y esta misma
característica genera otra interrogante no resuelta, relacionada con la memoria genética:
¿cómo puede la proteína priónica guardar la información sin alterar los aminoácidos que la
forman?, simplemente moldea o cambia su forma por mecanismos desconocidos aún.
También es interesante tener en cuenta que una proteína que se expresa en el cerebro y otros
tejidos durante el desarrollo embrionario, en todos los mamíferos, puede ser prescindible sin
efectos negativos. Las respuestas a estas interrogantes constituyen hoy un desafío a la
comunidad científica.
Bibliografía
Gozal, N. S. B., Acevedo, C. V., & Zarco, L. A. (2013). Enfermedades priónicas humanas.
Universitas medica, 54(4), 495-516.