un am

FACULTADDEQUIMICA

BIODISPONIBILIDAD Y
BIOEQUIVALENCIA

Dra. Helgi Jung Cook

helgijung@gmail.com
OBJETIVOS

 Distinguir entre producto innovador y

producto genérico
 Conocer las pruebas que se requieren para
registrar un fármaco nuevo y un fármaco ya
conocido
 Reconocer la diferencia entre
biodisponibilidad absoluta, biodisponibilidad
relativa y bioequivalencia
OBJETIVOS

 Conocer el diseño y los parámetros

indicadores de la bioequivalencia
 Identificar los factores que influyen en la
biodisponibilidad de un fármaco
 Medicamentos

Novedades Producto
terapéuticas Innovador

Genéricos de
De fuentes Marca
múltiples

Genéricos

Copias
Similares
 Desarrollo de una nueva molécula

Estudios Estudios clínicos (humanos)

preclínicos
PK-guía Dosis (Conc.) PK/PD Poblacional
Escalamiento respuesta Características en
dpsos Estudios grandes de eficacia
Eficacia
Post-
PK/PD In vitro
Marketing
PK/PD Animales

Selección PK/PD en poblaciones

Toxicidad Seguridad
dosis especiales

Variables pacientes

Estudios
Fase I Fase II Fase III
animales
 Estudios preclínicos

 Estudios químicos
 Estudios fisicoquímicos
 Estudios farmacéuticos
 Estudios farmacológicos en
animales
 Estudios toxicológicos en
animales
 Estudios farmacocinéticos en
animales
 Proceso de manufactura
Estudios preclínicos
 PROPIEDADES
FISICOQUÍMICAS
DEL FÁRMACO:

 pKa
 Coeficiente de
partición
 Solubilidad
 Estabilidad
 Permeabilidad
 Proceso de síntesis
 Método analítico
 FASE 1
 Voluntarios sanos
 Número de participantes : 20-100
Duración: Varios meses
 Objetivo: Farmacocinética y seguridad
 Fármacos exitosos

70 %
Fase 2

 Estudios clínicos, en pacientes

(100-300) para determinar si es
efectivo.
 Seguridad
 Fase 2

 Número de pacientes : Hasta varios

cientos
Duración : Varios meses a 2 años
 Objetivo: Eficacia. También seguridad a
corto plazo
 Fármacos exitosos

33 %
Fase 3
 El fármaco se administra a un grupo
mayor de pacientes (1000-3000) para
confirmar su eficacia, evaluar efectos
adversos y compararlos con los
tratamientos comunmente utilizados.

 La información permitirá establecer si el

fármaco puede ser seguro en la práctica
clínica
 Fase 3

 Número de pacientes : Varios cientos a

miles Duración: 1-4 años
 Objetivo: Seguridad, dosis, eficacia

Estudios en poblaciones especiales

 Fármacos exitosos

25-30 %
Fase IV

 El producto está a la venta

 Continúa la investigación con el fin de

determinar:
Su efecto en diferentes
poblaciones
Efectos adversos asociados a su
uso a largo plazo.
Farmacovigilancia
 PRODUCTO
INNOVADOR
Fase Preclínica
Fases (Farmacología, Toxicidad)
investigació Dosis única

n Fase I
Farmacología en Humanos Dosis múltiple
(Tolerancia)
Fase II
Estudio Piloto
Dosis, intervalo, reacciones
adversas, duración del
tratamiento
Fase II
Estudios Controlados
Identificación de Fase II (doble ciego vs placebo)
otros efectos
benéficos
Estudios abiertos no controlados
Eficacia y Reacciones Adversas
Fase III
Fase II Fase III Análisis Estudios
Estudio Piloto Farmacoeconó Controlados
Estudios abiertos no controlados
para nueva mico (doble ciego vs
indicación Interacciones fármaco activo)

Fase IV
Fase II Fase IV
Estudios abiertos no controlados
Estudios
Controlados vs
Fase III Farmaco-
fármaco activo
vigilancia
 Nuevas moléculas
Desde el tubo de ensayo al paciente
 Preclínico 3.5 años
 Fase 1 1.0 año
 Fase 2 2.0 años
 Fase 3 3.0 años
 NDA evaluación 2.5 años
 Total 12.0 años

Costo: 800 – 1200 millones de dólares

Protegido por patente
 DURANTE EL TIEMPO DURA LA
PATENTE

 Solo el laboratorio farmacéutico que

descubrió la molécula puede distribuir el
medicamento, a menos que le de licencia a
otro laboratorio para distribuirlo
 Algunos países no tienen ley de patentes y
otro laboratorio puede solicitar el registro
UNA VEZ VENCIDA LA
PATENTE
 Mercado de genéricos
 Productos que no requieren volver a
documentar la seguridad y eficacia, ya que
esta documentada
DEFINICIONES

 PRODUCTO INNOVADOR:

 Aquel producto farmacéutico que tiene

(tuvo) la patente a nivel mundial y fue
registrado con la documentación de su
eficacia, seguridad y calidad
DEFINICIONES

 PRODUCTO GENÉRICO:

 Producto de un laboratorio diferente

al innovador que se comercializa una
vez que la patente ha vencido ya sea
con un nombre genérico o con un
nombre comercial (marca)
Productos genéricos

 Nombre genérico: Nombre con el que

se conoce al fármaco
 Nombre comercial: Marca con la que
se registra el producto ante la
COFEPRIS
 Nombre genérico: Naproxen

 Nombre comercial: Naxen (Roche),

Burpoxen (Bruluart), Novaxem
(Novag)
 DEFINICIONES

 EQUIVALENTES FARMACÉUTICOS:
 Productos que contienen la misma
molécula activa en la misma dosis y en la
misma forma farmacéutica y cumplen con
los estándares de control de calidad
 DEFINICIONES

 ALTERNATIVAS FARMACÉUTICAS:
 Productos que contienen la misma
molécula terapéutica pero en diferente
dosis, diferente forma farmacéutica o
diferente sal y cumplen con las
especificaciones de control de calidad
 EQUIVALENTES TERAPÉUTICOS:
 Productos que presentan la misma eficacia
que el producto innovador
 ¿Equivalentes o alternativas?

 Ampicilina tabletas 250mg y ampicilina

cápsulas 250mg:
 Estolato de eritromicina 250mg y esterarato
de eritromicina 250mg:
 Carbamazepina jarabe y carbamazepina
tabletas:
 Carbamazepina 200 mg tabletas y
carbamazepina 200mg tabletas:
Productos genéricos

Mismo principio activo

 Pueden diferir en forma, configuración,

empaque, excipientes, fecha de
caducidad

 Materia prima puede diferir en proceso de

síntesis, forma polimórfica, tamaño de
partícula
 Medicamentos genéricos.

Seguridad
Y Genérico
INNOVADOR
Eficacia

Mismo principio activo

Misma Diferentes
Forma excipientes
Farmacéutica Diferente Empaque
Proceso de fabricación

¿son equivalentes “in vivo”?

 Cambio en excipientes de fenitoína: toxicidad
epidémica
[PHENYTOIN]
µg/mL

WEEKS

* Bochner F, et al. Proc Aust Assoc Neurol 1973;9:165-70

NIVELES EN EL ESTADO ESTACIONARIO DE DIFERENTES
FABRICANTES DE DIGOXINA (0.25mg)

P 3.5
L
A
S 3
M
A
2.5
D
I
G 2
O
X
I 1.5
N

ng 1
/m
l
0.5

0
1 2 3 4 5 6 7 8
FABRICANTE
CONSIDERACIONES

 Las pruebas rutinarias de control de

calidad no son suficientes para
garantizar la equivalencia “in vivo”
 Puede haber diferencias entre productos
del mismo fabricante, entre productos de
diferentes fabricantes
PRODUCTOS GENÉRICOS

 ¿Cómo garantizar que las marcas tendrían el

mismo comportamiento in-vivo?

-Un estudio de bioequivalencia

-Pero…..Los estudios de biodisponibilidad
también son importantes
DEFINICIONES

 BIODISPONIBILIDAD:

 Medida de la cantidad relativa de fármaco

que llega a la circulación general y la
velocidad a lo cual esto ocurre
 DEFINICIONES

 BIODISPONIBILIDAD ABSOLUTA:

 Comparación de una administración

intravenosa vs una administración
extravascular. Se realiza para
determinar el efecto de primer paso
 Efecto de primer paso
Fármaco
Lumen
intestinal

Pared
intestinal Vena porta
Hígado
A la circulación

Metabolismo intestinal Metabolismo hepático

A heces
 Cálculo
Biodisponibilidad absoluta (F)
Datos sanguíneos
 F = Área bajo la curva extravascular * Div

Área bajo la curva intravenosa * Dev

 F= 0, Nada llegó inalterado a la circulación

 F= 1 Todo llegó a la circulación

Datos urinarios:
 F = Aex extravascular * Div

Aex intravenosa * Dev

 Determinando la biodisponibilidad absoluta

2.5
Concentration (mg/L)

Oral
2
IV
1.5

0.5

0
0 10 20 30 40

Hours

AUCORAL = 33.0 mg*hr/L –

AUCIV = 38.38 mg*hr/L
F=?
BIODISPONIBILIDAD
ABSOLUTA
 Venlafaxina: 0.95
 Clorpromazina: 0.32

 Risperidona: 0.66

 Tacrolimus: 0.17

 Quinidina: 0.8

 Propafenona: 0.2
BIODISPONIBILIDAD
RELATIVA
 Comparación de la disponibilidad de
productos administrados por vía
extravascular
 Determina el efecto de las
diferencias de la formulación en la
absorción del fármaco
 Útiles para seleccionar la forma
farmacéutica o la formulación más
adecuada
Biodisponibilidad relativa
 Parámetros:
Datos sanguíneos:
 Cmax, tmax, Área bajo la curva (ABC)

Datos urinarios:
 Aex, velocidad de excreción máxima,
tiempo para alcanzar la velocidad de
excreción máxima
 Biodisponibilidad
Relativa. Cálculo de F

 DATOS SANGUÍNEOS
F relativa = ABC prueba X DOSIS referencia
ABC referencia DOSIS prueba
Cmáx, Tmáx. De la gráfica

Datos urinarios:
Frel = Aex prueba * Dref
Aex referencia * D pr

 velocidad de excreción máxima,

 tiempo para alcanzar la velocidad de excreción máxima
Formulaciones valproato
De sodio
ABC similar, Cmax menor, tmax mayor

Formulaciones orales: 1g
BIOEQUIVALENCIA
 Estudio de biodisponibilidad
comparativa en la cual se evalúa
la eficiencia de absorción de
productos equivalentes
farmacéuticos: misma dosis,
misma forma farmacéutica y
misma sal
 Sustento de los genéricos
intercambiables
 Bioequivalencia
 Dos productos serán bioequivalentes si no existen
diferencias significativas en la velocidad y la cantidad
absorbida
 El grado de similitud entre los perfiles se evalúa
estadísticamente con los parámetros Cmax y ABC

En el caso de que el análisis se lleve a cabo con datos

urinarios, para el análisis estadístico se utilizarán los
parámetros:
 Aex y velocidad de excreción máxima,
PARÁMETROS
FARMACOCINÉTICOS

60

Cmax
Concentración plasmática

40

20

ABC

Cp last
0

Tmax
Tiempo

0 10 20 30 40 50 60 70 80
Estudio de Bioequivalencia. Niveles
plasmáticos y su relación con el efecto

Concentración plasmática

Duración de la acción

Cmax

CME
R
ABC
P

0 tmax
Tiempo
 Biodisponibilidad

Retraso en la absorción:
No cambio en absorción

Plasma Conc. mg/L

Plasma Conc. mg/L

Time (h) Time (h)

Incremento absorción: Disminución absorción:

Plasma Conc. mg/L

Plasma Conc. mg/L

Time (h) Time (h)

Bioequivalencia. Grado de absorción

Plasma

Orina
 ¿Intercambiables?

B
concentración

A=D

Tiempo

NORMA OFICIAL MEXICANA

NOM-177-SSA1-2013
 Ejercicios

ABC oral: 42± 8 mcg h/ml

ABC solución: 43± 9 mcg h /ml
¿Estudio de Biodisponibilidad o bioequivalencia?

ABC tableta (100mg) : 25 ± 7 mcg h /ml,

ABC tableta (100 mg) : 22 ± 9 mcg h / ml
¿Estudio de Biodisponibilidad o bioequivalencia?
POLITICA GOBIERNO

 Uso de medicamentos
genéricos con el fin de abaratar
el costo y población tenga
acceso
POLÍTICAS EN SALUD. MEDICAMENTOS
GENÈRICOS
Estudios de Bioequivalencia
Fases
Regulatoria
NOM 177

Fase clínica

Fase analítica

Fase estadística
 Fase regulatoria. México
• ANTECEDENTES
– Acuerdo por el que se relacionan las especialidades farmacéuticas
susceptibles de incorporarse al catálogo de medicamentos
genéricos intercambiables y se determinan las pruebas que
deberán aplicarse (marzo de 1998)
– Norma oficial Mexicana de Emergencia NOM-EM-003-SSA1-1998.
Medicamentos genéricos intercambiables. Criterios y requisitos de
las pruebas para demostrar intercambiabilidad y requisitos a que
deben sujetarse los terceros autorizados (Marzo de 1998)
– Convocatoria dirigida a las personas físicas o morales interesadas
en operar como terceros autorizados para realizar pruebas de
intercambiabilidad de medicamentos y emitir los dictámenes
correspondientes (marzo de 1998)
Fase regulatoria
 Como? Fase regulatoria

Norma oficial mexicana NOM-177-SSA1-2013, que

establece las pruebas y procedimientos para demostrar
que un medicamento es intercambiable.
Requisitos a que deben sujetarse los terceros
autorizados que realicen las Pruebas de
intercambiabilidad. Requisitos para realizar los estudios
de Biocomparabilidad. Requisitos a que deben
sujetarse los terceros autorizados, Centros de
investigación o instituciones hospitalarias que realicen
las pruebas de biocomparabilidad
20/09/2013
 DIARIO OFICIAL.
ACUERDO POR EL QUE SE RELACIONAN LAS
ESPECIALIDADES FARMACÉUTICAS SUSCEPTIBLES DE
INCORPORARSE AL CATALOGO DE MEDICAMENTOS
GENÉRICOS Y PRUEBAS A APLICAR

 NO REQUIEREN SOMETERSE A PRUEBAS

DE DISOLUCIÓN O BIOEQUIVALENCIA:
 Soluciones acuosas para uso parenteral,
soluciones orales, gases, medicamentos tópicos
acción local, medicamentos inhalación en solución
 DIARIO OFICIAL.
ACUERDO POR EL QUE SE RELACIONAN LAS ESPECIALIDADES
FARMACÉUTICAS SUSCEPTIBLES DE INCORPORARSE AL
CATALOGO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS Y PRUEBAS A
APLICAR

A QUIENES?
 Formas farmacéuticas sólidas y semisólidas
 Formulaciones de liberación modificada
 Fármacos en combinación
 Medicamentos de administración tópica
acción sistémica:
 Parches transdérmicos
 Supositorios
 Documentación de la
intercambiabilidad de los productos
genéricos. Tipos de estudios

a)Estudios de Bioequivalencia
b)Estudios Farmacodinámico
c)Estudios Clínicos
d)Estudios in vitro
 ESTUDIOS DE
BIOEQUIVALENCIA

ESTUDIOS EN
ESTUDIOS EN
LOS QUE SE
LOS QUE SE Posibilidad
ADMINISTRAN
ADMINISTRA
DOSIS
DOSIS ÚNICA
MÚLTIPLES

MUESTRAS MUESTRAS
SANGUÌNEAS URINARIAS
MUESTRAS SANGUÍNEAS

 SUPUESTOS:
El efecto farmacológico del fármaco
está directamente relacionado con su
concentración en sangre/ plasma/
suero
 Estudio de bioequivalencia
 Para comparar el producto genérico con el
Innovador se requiere:
 Diseño de protocolo clínico

 Tipo y Número de voluntarios

 Tiempo de ayuno

 Toma de muestras

 Tratamiento de muestras

 Condiciones Analíticas

 Análisis Estadístico
Estudio clínico

A) Voluntarios
 Selección de voluntarios: control de
variabilidad entre tratamientos
 Voluntarios sanos (ambos géneros)
 No medicamentos ni alcohol 2 semanas
antes del estudio
ESTUDIOS DE
BIODISPONIBILIDAD/BIOEQUIVALENCIA
Voluntarios

o Cálculo por un método estadístico.

Mínimo 12 voluntarios (México)
ambos géneros
 Edad: 18-55 años

 Índice de masa corporal 18 a 27.0

kg/m2.
 No fumadores
Estudios de Bioequivalencia
Voluntarios
 Voluntarios sanos. Documentado en
base a: examen físico, pruebas de
laboratorio: general de orina, biometría
hemática, química sanguínea, Hepatitis
B y C y VDRL. También drogas de
abuso, embarazo (mujeres)
 Análisis clínicos en laboratorios
acreditados
 Fármaco tóxico. Estudios en pacientes
CARTA DE
CONSENTIMIENTO
 Voluntarios: conocer el protocolo en el
cual se:
 Especifican tiempos de muestreo
 Posibles reacciones adversas
 Establece claramente que el voluntario
puede dejar de participar en el
momento que el considere
conveniente
- Buenas prácticas clínicas-
Diseño del estudio

 Diseño cruzado
 Diseño paralelo

 Diseño replicado
 Diseño del estudio
cruzado 2 x 2

referencia alta




prueba

 

Lavado


 
 

ingreso
toma muestras toma muestras
 sanguíneas
 sanguíneas

referencia prueba
 DISEÑO CRUZADO

 Ventajas:
 Cada sujeto es su propio control
 Elimina la variabilidad intrasujeto de la
comparación de ambas formulaciones
 Si la aleatorización de la secuencia de
las formulaciones es la adecuada se
elimina el sesgo de la diferencia entre
formulaciones
 Diseño en paralelo

sujetos

Grupo 1 Asignados al azar a Grupo 2

Producto de los tratamientos Producto de
referencia
prueba

Factores de confusión: Grupos y Formulaciones

¿Cuándo?
- Estudios en pacientes
- Fármacos con vida media larga (lavado)
B) Estudio

 Ayuno 10 horas antes hasta al menos

2 horas después de la administración
 Administración del fármaco con 250
ml de agua (vía oral)
 Período de lavado: 7 vidas medias
(mínimo) entre un período y otro
 C) Muestreo
Período de muestreo y tiempos
 Muestreo. El horario de muestreo debe incluir muestreos
frecuentes alrededor del valor de Tmáx esperado para proporcionar
un estimado confiable del Cmáx y debe ser planeado para evitar
que el primer tiempo de muestreo corresponda al Cmáx
 Para caracterizar el 80% del ABC ser requieren tomar muestras
durante 4 vidas medias, con al menos cuatro muestras durante la
fase log-terminal para obtener la constante de velocidad de
eliminación) a excepción de estudios truncados
 En el caso de muestras urinarias: Muestreo durante 7 vidas
medias
 Ejemplo:
 Tetraciclina. Vida media: 7 -8 horas
 Tiempo total de muestreo
 Muestras sanguíneas: 28 - 32 horas
 Muestras urinarias: 48 - 56 horas
 ¿Muestreo?

Valores de vida media:

 Gentamicina: 2-3 horas tmáx 1 h
 Digoxina: 39  13 horas
 Tamoxifen: 4 - 11 días
 Zidoduvina 1.2  0.2 horas
 Amiodarona: 40 - 50 días
 Alprazolam 12  2 horas tmáx 4 h
¿tiempos de muestreo?
TIEMPOS DE MUESTREO.
EJEMPLOS
 Captopril: vida media : 2 horas
 tmax: 1 hora

 Tiempos recomendados: 0, 0.25, 0.5,

0.75, 1,1.25, 1.75, 2, 2.5, 3, 3.5, 4,
4.5, 5, 6, 7, 8 y 10 horas después de
la administración del medicamento
Muestreo

 Fármacos de vida media larga,

muestreo truncado a 72 horas
 DATOS URINARIOS

 Válido si se elimina más del 50%

inalterado en orina
 Recolectar muestras en períodos
cortos de tiempo
 Calcular la cantidad acumulada
excretada a tiempo infinito
 Cálculo de la velocidad de excreción
 DATOS URINARIOS

DATOS URINARIOS

100 Aex
cantidad acumulada excretada

80

60
(mg)

40

20

0
0 5 10 15 20
tiempo (h)
Datos urinarios

Jung H, Peregrina A, Rodríguez JM, Moreno R. Biopharm. Drug

Dispos. 18: 5, 459 – 463 (1997)
DOSIS MÚLTIPLES
¿cuando?
 Fármacos que presentan cinética no lineal
 Fármacos con gran variabilidad
intraindividual
 Liberación modificada¿¿??
 Pacientes
DOSIS MÚLTIPLES
¿cómo hacer el estudio?
 Administración del fármaco hasta llegar
al estado estacionario ( 7 vidas medias)
 Tomar 3 muestras sanguíneas en el
estado estacionario (Cmin)
 Muestreo: durante un intervalo de
dosificación
 No requiere período de lavado
Dosis múltiples
K01=0.1 vs 0.05h-1. Dosis múltiples
2.5

Formulación 1
2.0

1.5

1.0
1
Formulación 2
2
0.5

0.0

0 50 100 150 200 250 300

Time (h)
2) Fase analítica
Validación del método
México
Precisión: 
-Repetibilidad
-Reproducibilidad
Exactitud: 
Estabilidad: 
-Condiciones de almacenamiento
-Ciclos cong-descong 

Límite de cuantificación 
Selectividad 
 Análisis de datos de
Bioequivalencia
1000
a) Estimar AUC y CMAX Test
Reference
Muestreo adecuado 100
Muestras para el 80% de AUC

Concentration (ng/mL)
(~4 t1/2s 90% y
Generalmente > 80% en todos) 10

Cuantificar el fármaco empleando

Un método específico 1

0.1
0 2 4 6 8 10 12
Hours
 Calculando la Biodisponibilidad
Calcular la relación
Prueba / referencia para AUC
90

Y Cmáx 80
Test
70 Reference

Concentration (ng/mL)
60
Datos de Yacobi, J Clin Pharmacol 2000; 40: 826-35
50

40
Prueba Referencia 30

20
AUC0-∞ 27.0 ± 5.9 26.3 ± 5.3 10
(ng x hr / mL) 0
0 5 10 15 20

Relación prueba/referencia: 102.66 Hours

Preguntas :
Qué significa 27.0 ± 5.9?
Qué significa 102.66?
Análisis estadístico de
Bioequivalencia

Prueba de Hipótesis clásica

H 0 :  - R =  o P = R

H 1 :   - R   o P  R

 P and R : media poblacional para la formulación de prueba y

referencia respectivamente

Decisión de BE no puede basarse en la

prueba clásica de hipótesis nula
 Bioequivalencia.

 Hipótesis apropiada . Intervalos de confianza

H01 H02
(Ref -prueba) (Ref -prueba)

H0

q1 q2 inequivalente

(Ref -prueba)
H1

Observación q1 q2 equivalente
Criterio de
Bioequivalencia
 INTERVALOS DE CONFIANZA:

 Los productos serán bioequivalentes

si el valor promedio del cociente de
los parámetros: Cmax y ABC, caen en
el intervalo de confianza de 80 - 125%
(datos log)
INTERVALO DE CONFIANZA AL
90%, Cmax

 REGLAMENTACIÓN: 80 - 125% (LOG)

 Cuáles cumplen con el intervalo de

confianza para Cmáx?
Estudio A: 90 - 110%
Estudio B: 130 - 160%
Estudio C: 40 - 75%
Estudio D: 70 - 145%
 Tipos de error
Situación real H1: BE Ho: NO BE

Error tipo 1:
H1 OK Rechazar la
hipótesis nula
Hipótesis
aceptada Todos ganan cuando esta es
verdadera
Ho Pierde el consumidor
Error tipo 2: OK
No rechazar la hipótesis
GANA EL
nula cuando esta
debería ser rechazada CONSUMIDOR
Pierde el fabricante
EXENTOS

• DOSIS MÁS BAJAS SI:

 Proporcionalidad fórmula cuali-
cuantitativa
 Farmacocinética lineal
 Proceso de fabricación
validado
 Perfil de disolución similar
Ejemplo. Estudio ketorolaco

 24 voluntarios ambos géneros

 Ayuno 10 pm día anterior hasta 4
horas después
 Diseño cruzado, balanceado, al azar

 Tiempos de muestreo 0, 5, 10,20, 30,

40min, 1, 2, 4, 6, 9, 12, 24 horas
 Método analítico: CLAR previamente
validado
Perfil plasmático. Ketorolaco
1800

1600

1400

1200
Concentración (ng/mL)

1000

800
Formulación de referencia
Formulación de prueba
600

400

200

0
0 5 10 15 20 25

Tiempo (h)
 Ketorolaco. Parámetros

Parámetro Formulación de Formulación de

farmacocinético referencia (A). prueba (B).
(promedio  D.E.)
ABC 0t (ng*h/mL) 4746 ± 1117 4697 ± 1047
ABC 0inf (ng*h/mL) 5005 ± 1192 4960 ±1103
Cmax (ng/mL) 1568± 285.5 1607.8 ± 330
Tmax (h) 0.51± 0.163 0. 63 ± 0.24
t1/2(h-1) 6.09 ± 2.67 6.36 ± 1.99
 Análisis estadístico. Ketorolaco

Parámetro Intervalo de confianza Prueba de Poder

farmacocinético Anderson-
Hauck

ABC 0t
92.66 – 106.74 0.000006 0.99

ABC 0inf
92.70 – 107.20 0.000005 0.99

Cmax 96.86 – 107.41 0.008 0.99

Tmax 107.8 – 139.07 0.39 0.89

no aplica
II. Estudios Farmacodinámicos
para documentar la
bioequivalencia

 En ellos se evalúa el efecto

farmacológico en función del tiempo
 Estos estudios deberán estar
perfectamente validados y se debe
incluir un placebo
 El efecto farmacodinámico deberá estar
relacionado con el efecto farmacológico
del fármaco
III. Estudios clínicos
para documentar la bioequivalencia

 Se evalúa el efecto clínico de

ambos productos
 Se requiere un gran número de
pacientes
 Tratamientos por períodos
prolongados
 Bioequivalencia
Supuestos: 1000
Si los productos son Test
bioequivalentes en Reference

voluntarios sanos 100

Concentration (ng/mL)
Serán bioequivalentes en
la población que los 10
utilizará
independientemente de la
1
edad, género y origen
étnico
0.1
0 2 4 6 8 10 12
Hours
 GENÉRICOS. QUIENES REALIZAN
LAS PRUEBAS EN MÉXICO

TERCEROS AUTORIZADOS
 Unidades clínicas y Laboratorios de Prueba
autorizados por la Secretaría de Salud como
Terceros para realizar las pruebas
 Deben contar con: Coordinador del estudio,
Responsable Sanitario y Responsable de
Aseguramiento de Calidad
BIOEQUIVALENCIA. CONCLUSIÓN

 Sidos o mas productos son

bioequivalentes entre sí,
deberán ser
terapéuticamente
equivalentes y pueden ser
intercambiados por los
profesionales del sector
salud
¿Ejercicios.
1 Cefalexina suspensión vs cefalexina
cápsula. ¿Qué tipo de estudio?
2 ¿ A qué se refiere un estudio de
Biodisponibilidad relativa de ampicilina
jarabe?
3 ¿Bioequivalencia de amoxicilina cápsulas
250 mg? Qué se compararía?
4 Diazepam IV vs diazepam oral ¿Qué tipo
de estudio?
 Ejercicios
5. ¿Porqué comparamos ABC’s?

6. Si damos la mitad de la dosis, ¿que pasa con

ABC?

7. ¿Porqué no es necesario que un fármaco

genérico lleve a cabo los estudios preclínicos y
clínicos de seguridad y eficacia?

8. ¿Porqué un fármaco que se administra en

solución no requiere estudios de
bioequivalencia?
EJERCICIOS

9. ¿Cuál es la diferencia entre un estudio de

biodisponibilidad absoluta y uno de
biodisponibilidad relativa?
10. ¿Que parámetros farmacocinéticos
determinan la bioequivalencia?
EJERCICIOS

11. Para un fármaco cuya vida media es

de 7 horas y el tiempo para alcanzar la
concentración plasmática máxima es 1.5
horas, como diseñaría un estudio de
bioequivalencia? (Período de lavado,
tiempos de muestreo)

12. Si un fármaco no se absorbe por vía

oral, hay que hacer algun estudio para
comparar el producto de prueba y de
referencia?
Sistema de clasificación biofarmacéutico
Sistema de Clasificación
Biofarmacéutico

 Es un marco científico para clasificar a los

fármacos, tomando como base su solubilidad
acuosa y su permeabilidad intestinal.
 Cuando se combina con la disolución del
producto farmacéutico, el sistema toma en
cuenta los tres principales factores que rigen la
velocidad y cantidad absorbida de un fármaco
a partir de una forma farmacéutica sólida oral
de Liberación Inmediata
 Solubilidad
 Disolución
 Permeabilidad intestinal
 Sistema de clasificación biofarmacéutico
Base científica

Vaciado
l Absorción oral. gástrico

u Disolución

u Solubilidad

u Permeabilidad Metabolismo

Transito Permeación
Disolución
Solubilidad

Dissolución Permeación
J = A *P * (Co –Ci)
h
La absorción máxima se
Conc  Solubilidad produce cuando Co = Cs
(solubilidad del compuesto)
Jwmáx = P*Cs
 Sistema de clasificación
biofarmacéutico

Clase I Clase II

Alta solubilidad Baja solubilidad

Alta permeabilidad Alta permeabilidad

Clase III Clase IV

Alta solubilidad Baja solubilidad
Baja permeabilidad Baja permeabilidad
 Sistema de clasificación biofarmacéutico

Alta solubilidad
 Dosis más alta, soluble 250 ml o
menos de soluciones acuosas de pH
1 - 6.8 (37 °C)
 Solubilidad en BCS

Fármaco Dosis (mg) Cs min Vsol Do c Dnd

(mg/mL)a (mL)b (estimado

intrínseco)
Piroxicam 20 0.007 2857 11.4 0.15
Gliburida 20 0.1 133 0.8 0.78
Cimetidina 800 6 556 0.53 129
Clorotiazida 500 0.786 636 2.54 17
Digoxina 0.5 0-024 20.8 0.08 0.52
Griseofulvina 500 0.015 33 333 133 0.32
Carbamazepi 200 0.26 769 3.08 5.61
na
Sistema de clasificación biofarmacéutico

Alta permeabilidad
♦ EMA. Absorción linear y completa, reduce la
posibilidad de que la forma farmacéutica afecte
la biodisponibilidad
♦ Guía FDA. Biodisponibilidad absoluta >90 %

♦ Guía OMS : Al menos el 85 % absorbido en

humanos
Datos en humanos o en cultivos celulares
 Límites de BCS
Disolución rápida - asegura que la
Disolución
(Producto) disolución in vivo no es la etapa
determinante.

Solubilidad alta- asegurar que la

Solubilidad solubilidad no es el paso limitante de
(Fármaco)
la disolución y por lo tanto de la
absorción

Permeabilidad alta - asegurar que el

Permeabilidad fármaco es completamente absorbido
(Fármaco)
durante el tiempo de tránsito a través
del tracto gastrointestinal.
Rápida disolución

• Cuando el 85% o más de la cantidad

de fármaco indicada en el marbete,
se disuelve en 30 min, a pH 1.2, 4.5 y
6.8
 Sistema de clasificación
biofarmacéutico

•Proporciona las bases para exentar

a un fármaco de los estudios de
biodisponibilidad/bioequivalencia

•Reducción de estudios in vivo

innecesarios

•Basado en principios científicos

 BCS y Bioequivalencia
Clase I
Clase II
Bajo riesgo de presentar
bioinequivalencia si cumple con Mayor riesgo de bioinequivalencia
disolución
Posibilidad de establecer
Permeabilidad

Diferencias in-vitro generalmente no

son indicativas de diferencias in-vivo correlación in vitro-in vivo
Bioexención
Class III
Bajo riesgo de bioinequivalencia si el
Clase IV
fármaco se ha liberado antes de una
“ventana de absorción” y el transito
Mayor riesgo de bioinequivalencia
intestinal y permeabilidad de la
membrana no se ven alteradas por los
excipientes
Diferencias in vitro generalmente no
son indicativas de diferencias in-vivo Relación dosis/solubilidad
 DISOLUCIÓN. RECOMENDACIONES

 Aparato I, 100 rpm

 Aparato II, 50 rpm
 900 mL de medio acuoso
 Perfil de disolución a 3 pH:
a) HCl 0.1N o fluido gástrico sin enzima pH= 1.2
b) Solución de fosfatos pH= 6.8 o fluido intestinal sin
enzima
c) Solución pH entre 4.5 y 7.5 (Normalmente solución
amortiguadora pH= 4.5)
Organización Mundial de la
Salud
 Criterios de bioexención
 Clase I
 Rápida disolución (>85% en 30 min)
 No excipientes que interfieran en la absorción
 No debe ser de estrecho margen terapéutico
 No diseñado para su absorción en cavidad oral
 Diferencia: Aparato 2: 75 rpm
Otros países también aceptan la bioexención para
fármacos Clase 3 y fármacos ácidos clase 2 que se
disuelven rápidamente a pH 6.8