BIOEQUIVALENCIA

• Marco teórico • Biodisponibilidad absoluta y relativa (diferencias) • Bioequivalencia (BE) • Metodología para estudios de BE • Protocolo de BE

BIODISPONIBILIDAD
• Los estudios de Biodisponibilidad se enfocan en determinar el proceso por el cual un fármaco es liberado de la forma farmacéutica sólida y llega al sitio de acción. • La biodisponibilidad estima la fracción de fármaco absorbido y su subsecuente distribución y eliminación

• Absorción: Movimiento del fármaco a través de una membrana fisiológica • Biodisponibilidad: cantidad de fármaco que llega a circulación sistémica

Biodisponibilidad absoluta
• Comparación de una administración IV contra una administración Extravascular. ¿Para que se hace?

Se realiza para determinar efecto de primer paso

Cálculos • Datos sanguíneos: F= 0 No llegó nada a circulación sistémica F=1 Llegó el 100% a circulación sistémica • Datos urinarios: .

38 mg*h/L • ABC0-inf oral= 33.Cálculos • Cual es el valor de F • ABC0-inf IV = 38.0 mg*h/L .

66 0.32 0.8 0.17 0.95 0.Biodisponibilidad absoluta Ejemplos: Fármaco Venla axina Clorprimazina Risperidona Tacrolimus Quinidina Propafenona F 0.2 .

Biodisponibilidad relativa • Comparación de la disponibilidad de productos administrados por vía extravascular • Determina el efecto de las diferencias de la formulación en la absorción del fármaco ¿Para que se hace? Se realiza para determinar la forma farmacéutica o formulación más adecuada .

tmax.Biodisponibilidad relativa • Datos sanguíneos: Parámetros: Cmax. ABC • Datos urinarios: Parámetros: Aex∞. tiempo para alcanzar la velocidad máxima . velocidad de excreción máxima.

Cálculos • Datos sanguíneos • Datos urinarios: .

Bioequivalencia • Es el estudio de biodisponibilidad comparativa en la cual se evalúa la eficiencia de absorción de productos equivalentes farmacéuticos (misma dosis. misma forma farmacéutica y misma sal) • Sustento de los genéricos intercambiables .

• Los parámetros utilizados son: • Plasma: Cmax y ABC • Orina: velocidad de excreción máxima. tiempo para alcanzar la velocidad de excreción máxima. del fármaco.Bioequivalencia • Dos productos serán bioequivalentes si presentan perfiles farmacocinéticos similares estadísticamente. metabolito o ambos. Aex∞ .

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Diferentes casos .

Ejercicio ABCoral: 42 ± 8 mg*h/ml ABC solución: 43 ± 9 mg*h/ml ¿Es biodisponible o bioequivalente? ABC tableta (100 mg) 25 ± 7 mg*h/ml ABC tableta (100 mg) 22 ± 9 mg*h/ml ¿Es biodisponible o bioequivalente? .

.Política del gobierno Uso de medicamentos genéricos con el fin de abaratar el costo y que la población tenga acceso.

sus procesos de fabricación pueden ser diferentes. empaque. excipientes. • Aún cuando tienen el mismo principio activo. tamaño de partícula.Productos genéricos • Pueden diferir en: forma. • Necesario documentar la bioequivalencia entre los productos. forma polimórfica. • Materia prima: proceso de síntesis. . fecha de caducidad.

Exenciones en Bioequivalencia NO requieren someterse a prueba de disolución o bioequivalencia •Soluciones acuosas para uso parenteral •Soluciones orales •Gases •Medicamentos tópicos acción local •Medicamentos de inhalación en solución .

Bioequivalencia ¿Entonces a quienes si? • • • • • Formas farmacéuticas sólidas Fármacos en combinación Formulaciones de liberación modificada Parches transdérmicos Medicamentos de administración tópica con acción sistémica • Supositorios .

Metodología de los estudios de Bioequivalencia • Aspectos a considerar en un protocolo de bioequivalencia Se deben controlar todas las variables para aumentar la calidad de los resultados y disminuir la variabilidad .

Protocolo de bioequivalencia • • • • • • • • Objetivos del estudio Antecedentes Diseño del ensayo Consideraciones éticas Administraciones de los tratamientos Obtención y manipulación de muestras biológicas Metodología analítica Tratamiento farmacocinético y parámetros a comparar • Evaluación estadística y toma de decisión .

Protocolo de bioequivalencia • Objetivos del estudio Estudiar la BD o BE (relacionado únicamente al fármaco) Analizar este parámetro farmacocinético y biofarmacéutico (relacionado a una determinada forma de dosificación) • Cambios en proceso de fabricación. verificar BE de alternativas farmacéuticas. medicamentos genéricos . interacción F-alimento. ensayos de disolución. estudiar linealidad farmacocinética. modificación en la formulación. equivalentes farmacéuticos.

farmacocinética y aspectos biofarmacéuticos del fármaco. Bioequivalencia es necesario conocer la variación de los coeficientes ABC. tmax.Protocolo de bioequivalencia • Antecedentes Incluir toda la máxima información de toxicidad. . Cmax. farmacología.

comparada con la intraindividual Cuando el fármaco es altamente tóxico o tiene un t ½ muy largo .Protocolo de bioequivalencia • Diseño del estudio El diseño debe minimizar la variabilidad Diseño paralelo: Diseño aleatorizado en el que cada individuo recibe exclusivamente una única formulación Se emplea cuando: La variabilidad interindividual es pequeña.

Protocolo de bioequivalencia Sujetos Grupo 1 Formulación 1 Grupo 2 Formulación 2 .

Protocolo de bioequivalencia • Diseño del estudio Diseño cruzado En este diseño. se da un tiempo de lavado (10 t ½) y se da el otro tratamiento en el segundo periodo. cada bloque recibe mas de una formulación a distintos periodos de tiempo. Ventajas: Cada individuo es su propio control. Un grupo en el primer periodo. Elimina la variabilidad interindividual . Permite el análisis intraindividual. recibe un tratamiento.

Protocolo de bioequivalencia Periodo 1 Tratamiento A Sujetos Periodo 1 Tratamiento B Periodo 2 Tratamiento B Periodo 2 Tratamiento A .

Variables inter e intraindividuales 6. Costo del estudio 8. Objetivo del estudio 4.Protocolo de bioequivalencia Diseño del estudio 1. Porcentaje de abandono . Número de formulaciones a comparar 2. Duración del estudio 7. Propiedades FC del fármaco 3. Disponibilidad de voluntarios 5.

Protocolo de bioequivalencia • Consideraciones éticas Los voluntarios. deben ser sanos. y deben firmar una CARTA DE CONSENTIMIENTO POR ESCRITO. . deben estar informados de los riesgos a los que se pueden ver expuestos.

no fumadores Ambos sexos Edades entre 18 a 55 años Se pueden utilizar pacientes cuando existe más índice de riesgo (elevada toxicidad) .Protocolo de bioequivalencia •Voluntarios Sanos.

Protocolo de bioequivalencia • Administración de los tratamientos Se debe de administrar la secuencia y periodo adoptados. Dieta estándar. Postura de los voluntarios. en condiciones de ayuno. a la misma hora del día e idéntica cantidad de líquidos. Actividad física. .

Establecer el tipo de muestra a colectar. conservación . procedimiento de obtención.Protocolo de bioequivalencia • Obtención y manipulación de muestras biológicas.

mientras que para muestras de orina deben ser 7 semividas biológicas.Protocolo de bioequivalencia • En caso de ser muestras plasmáticas se muestreará por 3-5 semividas biológicas. 3 alrededor del punto máximo y cuando menos 3 para caracterizar la fase de eliminación . • 4 muestras para caracterizar la absorción.

8. 2. 6. 5.Protocolo de bioequivalencia • Metodología analítica Descripción detallada del método analítico Validación del método 1. 7. 4. 3. Linealidad Precisión Exactitud Recobro Especificidad Estabilidad Límite de detección Límite de cuantificación .

Protocolo de bioequivalencia • Tratamiento farmacocinético y parámetros a comparar 1. 2. 3. 5. Cmax ABC0-t ABC0-∞ T max Aex Aex∞ dAex/dt TMR T½ Recientemente se ha propuesto el cálculo de éstos parámetros: Cmax/ABC ABCt/ABC∞ . 4. 9. 8. 6. 7.

Evalúa la variabilidad en sujetos. grupos. periodos. α=0.2 con nivel de significancia de 0.05 .Protocolo de bioequivalencia • Análisis estadístico • Análisis de varianza ANOVA Prueba diferencias significativas en los parámetros FC estudiados. Poder de la prueba (probabilidad de que sea válida la ANOVA) es de 0. formulaciones en estudio.8.

Protocolo de bioequivalencia • Intervalos de confianza Los productos serán bioequivalentes si el cociente del valor promedio de los parámetros Cmax y ABC. caen en el intervalo de confianza de 80-125% (los datos deben transformarse a log) .

Titulo investigador principal (coordinador del estudio). Apéndices .Protocolo de bioequivalencia 1. Colección de muestras. Diseño Productos farmacéuticos (prueba y referencia). Régimen de dosificación. Objetivo del estudio 3. criterios de inclusión/exclusión 5. indicaciones para salida de voluntarios 7. exámenes médicos y pruebas de laboratorio. 8. Metodología analítica 4. Numero de protocolo 2. Procedimientos clínicos Administración del fármaco. tratamiento estadístico de los datos. Análisis de datos Validación de método analítico. Población bajo estudio Selección de sujetos. Consideraciones éticas Consentimiento informado. esquema de muestreo 6. Confinamiento. Esquema de ayuno y alimentación.