LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO

Acosta-Cosa SJ1 Aramburo A 2 Cuadras M 2 Jiménez S2 Miranda K2 Quintero J2

Licenciatura en ciencias biomédicas
1. Profesor 2. Alumnos grupo C-102

Resumen

El Lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmunitaria en la que los órganos, tejidos y
células se dañan por adherencia de diversos autoanticuerpos y complejos inmunitarios y su origen
se remontan a la época antigua, el nombre se relaciona al rostro inflamado del paciente. El LES es
una enfermedad compleja en la que factores génicos y ambientales contribuyen a la interrupción de
la tolerancia en los linfocitos B y T autorreactivos. Entre los factores génicos está la herencia de
alelos particulares del HLA. La razón de probabilidades (riesgo relativo) de los sujetos con HLA-DR2
o HLA-DR3 es de 2 a 3 y, si están presentes los dos haplotipos, la razón de probabilidades es de
alrededor de 5. Entre las manifestaciones generales inespecíficas más frecuentes del LES se
destacan la fiebre, la anorexia y la astenia. La fiebre se presenta en alrededor del 50% de los
pacientes y configura patrones diversos. En la mayoría de los casos es moderada, aunque en
ocasiones puede ser elevada y cursar con escalofríos. Los anticuerpos contrarreceptores de N-metil-
D-aspartato (NMDA) se han implicado en actividad lúpica en el sistema nervioso central. El receptor
N-metil-D-aspartato (NMDAR) es uno de los principales receptores de los aminoácidos relacionados
con excitación neuronal.

Palabras Claves: anticuerpos, Ig, lupus, complemento, genética, inmunológicos, erupciones,

deficiencia.

Definición Prevalencia

Enfermedad autoinmunitaria en la que los El factor genético es importante pero no

órganos, tejidos y células se dañan por
adherencia de diversos autoanticuerpos y
complejos inmunitarios (1).
Origen
suficiente para causar la enfermedad, la tasa
de coincidencia en gemelos monocigotos es
de 25% aproximadamente y 2% en gemelos
dicigotos, se han identificado diversos genes
en familias que tienen múltiples miembros con
lupus, principalmente en el locus 8 (1).

Los orígenes del lupus (del latín lobo)

eritematoso sistémico (LES) se remontan a la
época antigua, el nombre se relaciona al
rostro inflamado del paciente, que adopta una
gran similitud con la cara arañada de un lobo,
que exhibe en la nariz y las mejillas un eritema
malar con forma de alas de mariposa. Más
extraño todavía es el informe que indica que
el término lupus no proviene directamente del
latín, sino de un estilo francés de máscara
(loup, igual lobo de carnaval) que las mujeres
usaban alrededor de los ojos (2).
Factores genéticos
Partiendo de la premisa de que el 90% de los
pacientes con lupus son mujeres, se intentó
atribuir a las hormonas femeninas un papel
preponderante en el desarrollo de la
enfermedad, así como por el contrario las
hormonas masculinas y el cromosoma Y
proveen un efecto protector. La radiación
ultravioleta es el factor ambiental más ligado a
lupus; y provoca exacerbación en el 70% de
los pacientes al incrementar la apoptosis de
los queratinocitos y otras (1).

1
Genes del complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH) particularmente
HLA-A1, B8 y DR3 se han ligado a lupus, la
respuesta de los linfocitos T al antígeno es
desencadenada cuando el receptor de la
molécula en la superficie de la célula T
reconoce el complejo formado por el antígeno
y el péptido del CMH en la superficie de la
célula presentadora de antígeno (CPA) (1).
El LES es una enfermedad compleja en la que
factores génicos y ambientales contribuyen a
la interrupción de la tolerancia en los linfocitos
B y T autorreactivos. Entre los factores
génicos está la herencia de alelos particulares
del HLA. La razón de probabilidades (riesgo
relativo) de los sujetos con HLA-DR2 o HLA-
DR3 es de 2 a 3 y, si están presentes los dos
haplotipos, la razón de probabilidades es de
alrededor de 5. Se observan deficiencias
génicas de las proteínas de la vía clásica del
complemento, especialmente C1, C2 o C4, en
alrededor del 5 % de los pacientes con LES.
Las deficiencias del complemento pueden dar
lugar a una eliminación defectuosa de los
inmunocomplejos y de las células apoptóticas,
y a un fracaso de la tolerancia del linfocito B.
Se ha descrito un polimorfismo en el receptor
para el Fe inhibidor llamado Fc"/RIIB en
algunos pacientes; esto puede contribuir a un
control inadecuado de la activación del
linfocito B que no puedan atenuarse las
respuestas inflamatorias en las células
inmunitarias innatas. Se han detectado otros
muchos genes mediante estudios de
asociación pangenómicos, y se ha
considerado el papel de algunos de ellos
como PTPN22. También se han identificado
mutaciones en TREX1. Entre los factores
ambientales está la exposición a la luz
ultravioleta (UV). Se cree que esto lleva a la
muerte apoptótica de las células y a la
liberación de antígenos nucleares (14).
Manifestaciones Clínicas
La gran diversidad de órganos que, bien de
forma aislada o simultánea, pueden ser
afectados en el LES es la causa de sus
numerosas y dispares manifestaciones
clínicas. Por ser una enfermedad que
evoluciona a brotes, no existe un cuadro
clínico característico ni regularidad alguna en
cuanto a la presentación y curso de la
enfermedad. El estrés emocional y físico, el
embarazo, diversos fármacos, las infecciones
intercurrentes y la luz ultravioleta de la
radiación solar pueden implicarse como
factores desencadenantes de un brote o del
inicio de la sintomatología clínica del LES (3).
Entre las manifestaciones generales
inespecíficas más frecuentes del LES se
destacan la fiebre, la anorexia y la astenia. La
fiebre se presenta en alrededor del 50% de los
pacientes y configura patrones diversos. En la
mayoría de los casos es moderada, aunque
en ocasiones puede ser elevada y cursar con
escalofríos; en tales ocasiones siempre
deberá descartarse la existencia de un
proceso infeccioso sobreañadido. La astenia y
la anorexia pueden ser moderadas o
importantes y, en ocasiones, preceden
durante largo tiempo a otros síntomas clínicos
más específicos (4).
Se puede caracterizar por fiebre, debilidad,
artritis, erupciones cutáneas, pleuresía y
disfunción renal. Es más frecuente en mujeres
afro estadounidenses e hispanas que en
caucásicas, aunque la razón aún no se aclara.
Las personas afectadas pueden producir
autoanticuerpos contra gran variedad de
antígenos tisulares, como DNA, histonas,
eritrocitos, plaquetas, leucocitos y factores de
la coagulación. La interacción de estos
autoanticuerpos con sus antígenos
específicos ocasiona diversos síntomas (15).
El autoanticuerpo específico contra eritrocitos
y plaquetas, por ejemplo, puede originar lisis
mediada por complemento que conduce a
anemia hemolítica y trombocitopenia
respectivamente. Se desarrolla una reacción
de hipersensibilidad tipo III cuando
inmunocomplejos de autoanticuerpos con
diversos antígenos nucleares se depositan a
lo largo de las paredes de los vasos
sanguíneos pequeños. Los complejos activan
el sistema del complemento y generan
complejos de ataque a membrana y productos
del desdoblamiento del complemento que
lesionan las paredes vasculares sanguíneas,
2
con vasculitis y glomerulonefritis resultantes
(15).
Erupción en “mariposa” característica sobre
las mejillas de una niña con lupus eritematoso
sistémico. [Tomada de L. Steinman, 1993,
Scientifi c American 269(3):80.]
Componentes inmunológicos
relacionados
Dos observaciones han suscitado nuevas
hipótesis sobre la patogenia del LES. Primera,
los estudios realizados en pacientes han
revelado que las células sanguíneas muestran
un patrón molecular característico muy
llamativo (patrón de expresión génica) que
indica la exposición al IFN-a, un interferón del
tipo I que producen, sobre todo, las células
dendríticas plasmocitoides. Algunos estudios
han revelado que las células dendríticas
plasmocitoides procedentes de pacientes con
LES también producen cantidades elevadas
de IFN-a. Segundo, estudios realizados en
modelos animales han demostrado que los
receptores del tipo toll (TLR) que reconocen el
ADN y el ARN, sobre todo el TLR9, que
reconoce el ADN y el TLR7, que reconoce el
ARN, desempeñan una función importante en
la activación de los linfocitos B específicos
frente a antígenos nucleares propios. En
función de estos estudios, se ha propuesto un
modelo de la patogenia del LES. Según este
modelo, la irradiación UV y otros efectos
ambientales perjudiciales llevan a la apoptosis
de las células. La eliminación inadecuada de
los núcleos de estas células, en parte por
defectos en los mecanismos de eliminación,
como las proteínas del complemento y
nucleasas como TRX1, da lugar a una gran
carga de antígenos nucleares. Los
polimorfismos en varios genes de
predisposición del lupus llevan a un defecto en
la capacidad de mantener la tolerancia frente
a lo propio en los linfocitos B y T, debido a lo
cual los linfocitos autorreactivos siguen siendo
funcionales. El fracaso de la tolerancia del
linfocito B puede deberse a defectos en la
edición del receptor o en la eliminación de
linfocitos B inmaduros en la médula ósea o en
la tolerancia periférica. Los antígenos
nucleares propios estimulan los linfocitos B
autorreactivos que no se hicieron tolerantes y
se producen anticuerpos contra los antígenos.
Los complejos de antígenos y anticuerpos se
unen a receptores para el Fe situados en las
células dendríticas y al receptor para el
antígeno situado en los linfocitos B, y pueden
interiorizarse en las endosomas. Los ácidos
nucleicos se unen al TLR endosómico y
estimulan los linfocitos B para que produzcan
autoanticuerpos y activen las células
dendríticas, particularmente a las células
dendríticas plasmocitoides, para producir IFN-
a, que aumenta aún más la respuesta
inmunitaria y causa una mayor apoptosis. El
resultado neto es un ciclo de liberación del
antígeno y de activación inmunitaria que lleva
a la producción de autoanticuerpos de afinidad
alta (14).
La activación excesiva del complemento en
pacientes con LES grave produce
concentraciones séricas elevadas de los
productos del desdoblamiento del
complemento C3a y C5a, que pueden ser tres
a cuatro veces más potentes que la proteína
original. El producto C5a incrementa la
expresión del receptor del complemento tipo 3
(CR3) sobre los neutrófilos, lo que facilita su
agregación y fijación al endotelio vascular.
Conforme los neutrófilos se adhieren a los
vasos sanguíneos pequeños, el número
circulante de estas células disminuye
(neutropenia) y se desarrollan diversas
oclusiones de los vasos sanguíneos
pequeños (vasculitis). Estas oclusiones
pueden originar lesión tisular diseminada (15).
3
 hacia el DNA y otros antígenos. Además, son
capaces de fijar moléculas del complemento,
y los complejos que forma contienen
secuencias de aminoácidos que les confieren
su patogenia (6).

Los anticuerpos contrarreceptores de N-metil-

D-aspartato (NMDA) se han implicado en
actividad lúpica en el sistema nervioso central.
Imagen: Modelo de patogenia de diferentes
El receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) es
manifestaciones del LES. El procesamiento
uno de los principales receptores de los
de los cuerpos apoptóticos no se produciría a
aminoácidos relacionados con la excitación
través de los receptores tipo «TAM» (Tyro3,
neuronal. Este receptor estimula la secreción
Axl, Mer), sino que, una vez opsonizados por
de la hormona luteinizante, al facilitar la
las inmunoglobulinas, serían reconocidos por
secreción de la hormona liberadora de las
los receptores FC de los
gonadotrofinas (GnRH). Diversos estudios
monocitos/macrófagos o de los neutrófilos,
han demostrado en el suero y tejido cerebral
formando endosomas e interaccionando con
de pacientes lúpicos anticuerpos contra los
TLR 7, dando lugar a la transcripción de IFN o
receptores de DNA y NMDA; se ha observado
TNF, dependiendo de la célula implicada.
que, tras la administración endovenosa a
Tomado de Zhuang et al.1.
ratones de estos anticuerpos, se produce
daño a nivel de hipocampo y deterioro
cognitivo (7).
Anticuerpos en lupus

Los anticuerpos anti-DNA constituyen un

subgrupo en anticuerpos antinucleares que Diagnostico
pueden unirse al DNA de una cadena, al DNA
Hay diversos síntomas de sospecha, tales
de doble cadena o a ambos y suelen ser
como Fiebre, astenia o pérdida de peso están
anticuerpos IgM o IgG10. Los anticuerpos
presentes en la mayoría de las personas con
anti-DNA de una sola cadena pueden unirse a
LES, como síntomas de debut (50%) o en
las bases púricas o pirimídicas de DNA, a los
cualquier fase de su evolución (74-100%). El
nucleósidos, nucleótidos, oligonucleótidos, así
LES es una enfermedad autoinmune
como la cadena de ribosa-fosfato que
inflamatoria crónica con una gran variedad de
constituye el esqueleto de una hebra de DNA.
manifestaciones clínicas sistémicas,
Por el contrario, los anticuerpos anti-DNA de
cutáneas, musculoesqueléticas,
doble cadena sólo pueden unirse a la
cardiovasculares, renales, neuropsiquiátricas,
poliribosa-fosfato, a los pares de bases de
hematológicas, pulmonares y
bases desoxiguanosina-desoxicitidina y
gastrointestinales, tanto en el debut como en
desoxiadenosina-desoxitimidina, y a algunas
el curso evolutivo de la enfermedad (10).
conformaciones especiales de la doble hélice.
(5).

La mayoría de las personas sanas tienen en Criterios de diagnóstico del lupus

su suero inmunoglobulinas IgM anti-DNA de eritematoso sistémico.
una sola cadena, que pertenecen a los
autoanticuerpos naturales presentes en todas 1. Eritema facial
las personas. Estos anticuerpos tienen una 2. Lupus discoide
baja afinidad hacia el DNA y otros
autoantígenos como la tiroglobulina o la 3. Fotosensibilidad
miosina. Por el contrario, la IgG anti-DNA de
doble cadena no suele estar presente en los 4. Úlceras orales
individuos sanos, y muestra una alta afinidad 5. Artritis no erosiva

4
6. Serositis (pleuritis o pericarditis)
7. Enfermedad renal (proteinuria > 0,5 g/día o
presencia de cilindros celulares
o hemáticos)
8. Alteraciones neurológicas (convulsiones o
psicosis)
9. Alteraciones hematológicas
– Anemia hemolítica
– Leucopenia (< 4.000 en 2 o más ocasiones)
– Linfopenia ( < 1.500 en 2 o más ocasiones)
– Trombocitopenia (< 100.000)
10. Alteraciones inmunológicas
– Anticuerpos anti-ADN a títulos elevados
– Anticuerpos anti SM
– Anticuerpos antifosfolipídicos.
11. Anticuerpos antinucleares (10).
Tratamiento
En términos epidemiológicos, en la población
cauca´ sica, la supervivencia de los pacientes
con LES en 1955 era inferior al 50% a los 5
años y alcanza hoy el 90%47,48. Sin
embargo, la morbimortalidad de estos
pacientes utilizando los agentes terapéuticos
convencionales sigue siendo importante49.
En el año 2011, por vez primera en 50 años,
Food and Drug Administration aprobó´ un
fármaco con indicación específica para el
LES. Este fármaco, denominado belimumab
(human anti-BLySTM [BAFF]; Human,
Rockville, MD, EE. UU.) es un anticuerpo
humanizado tipo IgG1 lambda que se une y
neutraliza el BAFF soluble50. El belimumab
está indicado como tratamiento adyuvante en
pacientes adultos con LES activo, con AA
positivos, con un alto grado de actividad de la
enfermedad (por ejemplo, con anti-ADN
positivo e hipocomplementemia) (11).
Hoy en día, los pacientes con manifestaciones
clínicas no mayores (como artritis o afectación
cutanea) refractarias y con datos analíticos de
actividad parecen ser el escenario clínico más
adecuado para el uso de este agente.
Actualmente, no se recomienda el uso de
belimumab en pacientes con LES y afectación
grave del sistema nervioso central y/o nefritis
lúpica activa grave51. Desde el punto de vista
inmunológico, en el LES el belimumab tiene
poco efecto sobre las células plasmáticas y
solo un efecto muy modesto en las
concentraciones circulantes de IgG. Estas
observaciones son consistentes con la idea de
que la célula plasmática diferenciada capaz de
formar Ig no sería totalmente dependiente de
BAFF y APRIL (11).
Existen otros fármacos en fase de desarrollo y
ensayo clínico que modulan bien sea directa o
indirectamente al linfocito B, así´ como
factores solubles clave para su maduración y
supervivencia mostrados en la Tabla 1 (12).
Profilaxis
Los medicamentos necesarios para tratar el
lupus, en especial cuando éste se encuentra
activo y se requiere usar dosis altas de
prednisona y de otros inmunosupresores,
podrían incrementar la posibilidad de adquirir
una infección. Por esta razón, se recomiendan
algunas estrategias de prevención. La
vacunación es una de las medidas más
importantes para disminuir el riesgo de
infecciones graves, sin embargo, no todas las
acunas están recomendadas en los pacientes
con lupus. La indicación depende del
componente de la vacuna y del tratamiento
que esté recibiendo el paciente (13).
5
Tabla 1: Fármacos en desarrollo clínico que tienen como diana terapéutica de forma directa el linfocito B o alguno de sus receptores.

Conclusión Artículos y páginas de internet:

El lupus eritematoso sistémico es una 1. ENRIQUEZ MEJÍA, MG

enfermedad multifactorial en la que la (2013). Fisiopatología del lupus
genética, el ambiente y las hormonas eritematoso sistémico.
sexuales juegan un papel preponderante; por 2. Marrero, W. M. B., Luna, Y. V., &
eso su expresión difiere de un paciente a otro Marrero, W. A. B. (2017). Lupus
y las manifestaciones clínicas de la eritematoso sistémico. Acta medica
enfermedad son muy variables. Su incidencia del centro, 11(1), 82-95.
ha aumentado en los últimos años en todo el 3. Benseler SM, Silverman ED.
orbe; sin embargo, el empleo de nuevas Systemic lupus erythematosus.
técnicas diagnósticas más eficientes y la Rheum Dis Clin North Am 2007; 33:
obtención de nuevos tratamientos más 471-498.
certeros han permitido aumentar la 4. Medicina, & Laboratorio. (2008). La
supervivencia de los pacientes. clínica y el laboratorio Lupus
eritematoso sistémico. 14. Retrieved
Existen diferentes factores de riesgo que from
aumentan la frecuencia de reactivación. Los https://www.medigraphic.com/pdfs/m
diferentes tipos de diagnósticos nos ayudaron edlab/myl-2008/myl085-6b.pdf
demasiado a detectar esta enfermedad y así 5. Koffler D, Schur PH, Kunkel HG.
proporcionales un tratamiento adecuado. Los Immunological studies concerning the
experimentos están a la orden del día como lo nephritis of systemic lupus
son los factores genéticos, donde se centra en erythematosus. J Exp Med.
las hormonas femeninas ya que los 1967:126:607-624.
porcentajes nos indican que el 90% son 6. Hahn BH. Antibodies to DNA. N Engl
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6
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0-%20%20Kuby.pdf