Nefritis Lúpica

Epidemiología:
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad autoinmune caracterizada por la pérdida
de tolerancia ante autoantígenos nucleares, linfoproliferación, producción policlonal de
anticuerpos, enfermedad de formación de inmunocomplejos e inflamación multiorgánica. La
enfermedad tiene predominancia en el sexo femenino (especialmente si estan en edad
reporductiva) y puede presentar alteraciones artículares y mucocutáneas, enfermedad renal,
anormalidades hematológicas y enfermedades en el sistema nervioso central. Se caracteriza por la
pérdida de tolerancia inmunológica al material nuclear endógeno que conlleva a una
autoinmunidad sistémica que termina en el daño de diferentes tejidos y órganos.
Aunque el pronóstico de la nefritis lúpica (NL) ha mejorado durante los años, muchos pacientes
siguen desarrollando enfermedad renal terminal, los cuales necesitan de TRR especialmente de
trasplante renal. La nefritis lúpica ocurre en el 50-80% de los pacientes con lupus y tiene un gran
impacto en el pronóstico y la morbimortalidad de pacientes con lupus, asociado a la severidad de
la nefritis. Es una de las manifestaciones orgánicas más severas de LES. Según nomenclatura al
nefritis lúpica se define como: lesión renal por inmunocomplejos con tinción positiva de IgG, IgA,
IgM, C1q, C3 y C4
- La mayoría de pacientes que que desarrollan nefritis lúpica, lo hacen dentro de los 5 años
siguientes desde que se hizo el diagnóstico de lupus
- Dentro de los 10 años siguientes al diagnóstico de lupus 5-20% de los pacientes con nefritis
lúpica desarrollan enfermedad renal crónica avanzada, y las múltiples comorbilidades
asociadas al tratamiento inmunosupresión como infecciones, osteoporosis y efectos CV y
reproductivos siguen siendo preocupantes
- En ocasiones los pacientes pueden debutar con nefritis lúpica y así llevar al diagnóstico de
LES → 25-50% de los pacientes presentan NL al inicio, y 60% durante el curso de la enf.
- Incidencia: 1-8.7 casos x 100 k perosnas /prevalencia 8-180 casos por cada 100k de
personas
- En algunos estudios se ha visto mayor incidencia y prevalencia en Norte America
- Estudios de cohorte muestran tendencia de mayor prevalencia de NL en hombres con LES
que mujeres con LES
- Más prevalente en px con LES con inicio a temprana edad (jóvenes-50-80%) que en inicio
en la adultez (34-53%)
- Varía según la raza y la etnia : mayor en afroamericanos, luego hispanos, luego asiáticos , y
de últimas caucasucos
*Para mejorar los desenlaces en px con LES es importante un dx temprano y preciso de nefritis
lúpica para dar inicio pronto del tratamiento

Factores de riesgo
Varios se sobrelapan con los factores de riesgo de LES per se.
1. Base genética : heredabilidad 43-9% y un riesgo relativo de familiares de 1er grado en px
con LES es 5.9%. Particularmente en px con inicio temprano de LES la enfermedad es
poligénica
a. Genes implicados en LES monogénica→ aclaramiento de ADN (DNase I, DNase-γ,
DNase III and TREX1) , vía del complemento ( C1q and C4)) y otras funciones, FASL e
STING
b. Polimorfismos de 1 solo nucleótido: involucra detección de ácidos nucleicos y
producción de interferón tipo I (como IRF5, IRF7, TLR7, TLR8, TLR9 y STAT4),
señalización y función de células B y células T , e inflamación
 c. Las mujeres son más propensas a LES (y a autoinmunidad general) porque tiene el
doble de “dosis” de genes que se presentan en el cromosoma X → TLR7 Een
cromosoma X → participa en su inactivación en células inmunes, ocasionando
hiperactividad leucocitaria en mujeres
2. No genéticos:
a. Tabaquismo , exposición a agentes industriales , pesticidas
b. Fármacos hormonales
c. Rayos UV
d. Infecciones
e. Microbiota alterada: la abundancia de ciertas especies de bacterias (como
bacteroidetes ) en el intestino en px con LES, mientras que si predomina Firmicutes
se reduce el riesgo.

Inmunopatología:
La nefritis lúpica resulta de una interacción compleja de autoanticuerpos junto con nucleosomas e
histonas, células residentes, células inflamatorias, el complemento, citoquinas y especies reactivas
de oxígeno.
Existen mecanismos renales y extrarrenales involucrados en la patogénesis de la nefritis lúpica.
- Mecanismos extrarrenales:
Muerte celular: El LES desarrolla desde una pérdida de auto tolerancia hasta la formación
de autoantígenos nucleares, que es el resultado de un proceso de inmunización (significa
que primero células plasmáticas autorreactivas y células T memorizan su inmunización en
contra del núcleo, estas células no pueden ser eliminadas con terapias inmunosupresoras y
segundo los antígenos nucleares usados para la inmunización tienen que ser accesibles a
las células presentadoras de antígeno, proceso que normalmente se evita a partir de la
apoptosis. El LES compromete estos mecanismos, particularmente mutaciones que alteran
la apoptosis, los neutrófilos van a NETosis que libera nucleosomas en el espacio
extracelular. La abundancia de neutrófilos (neutrofilia) en sangre periférica es incluso un
mejor indicador de la actividad de nefritis lúpica. Este atraso en la apoptosis lleva a la
degeneración de componentes que normalmente identifican ácidos-nucléicos propios de
ácidos nucléicos virales por lo que en el lupus las partículas nucleares son tomadas como
partículas virales.
Proliferación aberrante de linfocitos: Células dendríticas y linfocitos B tienen la capacidad
de procesar antígenos y presentarlos a los linfocito T, las células dendríticas tienen una
vida limitada pero su activación persistente por agentes lúpicos como el TLR7 y TLR9
aumenta su sobrevida y las vuelve resistentes a la muerte inducida por corticoides. La
activación persistente de las células presentadoras de antígeno resulta en la interpretación
de autoantígenos y la activación y proliferación de linfocitos T y B
 A: Apoptosis alterada lleva a la producción de mecanismos de necrosis secundaria o digestión incompleta
de cromatina que promueve la exposición de partículas nucleares al sistema inmune. (Los polimorfismo
genéticos y una activación incesante de cromatina endógena o DNA microbiano parece que hiperactivan
los sensores de ácido nucleico en los endosoma (TLR7, TLR8 and TLR9) y en el citosol ( RIG1/MDA5–MAVS
and CGAS–STING) en LES o por otras fuentes como: DNA mitocondrial oxidado y ácidos nucleicos
endógenos en exosomas u microvesículas derivadas de apoptosis )
B: Partículas nucleares simulan partículas virales que activan los mismos receptores de reconocimiento en
las células presentadoras de antígeno.
C: Expansión linfocítica policlonal genera autoanticuerpos células T que atacan los autoantígenos y células
B mediadas por distintos polimorfismos genéticos, por ejemplo: las mujeres tienen dosis más altas de
cromosoma X (gen TLR7)→ La presencia excesiva del Factor activador de células B soluble (BAFF), tiene un
rol esencial en impulsar la actividad de producción de autoanticuerpos por parte de LB en LES→ ESTO ES
IMPORTANTE PORQUE LLEVÓ A QUE LA FDA APROBARA EL USO DE BELIMUMAB como tto (inhibidor de BAFF)

Los ácidos nucleicos no solo generan inmunidad innata pero también inducen proliferación de cromatina
de LB reactivos→ todo esto conduce al hallmark de LES: Señalización interferón tipo I se puede
monitorizar la actividad de la enfermedad incluyendo la enfermedad renal midiendo los niveles de
Interferón tipo I en sangre periférica . IMPORTANTE LA FORMACIÓN DE ANTI DS-DNA

- Mecanismos intrarrenales

Los anti ds-DNA constituyen un subgrupo de anticuerpos antinucleares que se unen a las dos
hebras de ADN y juegan un rol importante en la patogénesis de la nefritis lúpica ya que se unen a la
superficie celular y pueden penetrar la célula puede influenciar la activación celular, proliferación y
muerte e inducir la expresión de un gran número de mediadores inmunológicos. Mientras que
algunos son patogénicos otros son una consecuencia de la enfermedad o son producidos para
regular la respuesta inmune en el LES.
Los anti ds-ADN son parte del repertorio normal de autoanticuerpos naturales; la mayoría son de
baja afinidad IgM que reaccionan débilmente contra autoantígenos, pero cuando tienen un cambio
del isotipo (IgM a IgG) se incrementa su potencial de ser patogénicos, adicionalmente mutaciones
en los genes codificantes de la inmunoglobulina pueden resultar en la producción de anticuerpos
IgG de alta afinidad al ADN.

Inmunopatología renal mediada por inmunocomplejos: La activación no específica de

células B autorreactivas explica la respuesta de autoanticuerpos policlonales,
especialmente de anti ds-DNA que lleva al biomarcador diagnóstico de la NL, el patrón
completo de depósitos de IgM, IgA e IgG. Un efecto intracelular de anticuerpos anti-DNA es
el generar la proliferación y crecimiento celular además de inducir la apoptosis,e influir
vías inflamatorias debido a su unión a los antígenos de membrana celulares y/o por la
entrada al citosol, regulando a la alta el factor de von Willebrand y moléculas de adhesión
(ICAM-I y VCAM-I)
Además de esto las células B activan a las células T autorreactivas y generan efectos
locales proinflamatorios. El depósito de inmunocomplejos en el mesangio o los espacios
subendoteliales o epiteliales o en capilares peritubulares depende de la calidad de los
anticuerpos, la duración y sensibilidad de la NL. Lo que significa que la formación de
inmunocomplejos en el mesangio causa lesiones clase I y clase II, en el espacio
subendotelial causa lesiones clase III y IV y subepitelial causa lesiones clase V. Los
inmunocomplejos igG se encuentran determinantes en la respuesta inflamatoria inducida
por la deposición de complejos inmunes igG1 e IgG3, mientras que son menos potentes los
igG2 e IgG4 por lo que con estos existe una menor inflamación. Cuando hay un depósito de
anticuerpos anti-DNA se asocian a una glomerulonefritis proliferativa difusa y tiende a ser
igG1 e igG3, mientras que la nefropatía membranosa tienden a ser más igG2 e igG4 (donde
se encuentra una separación en la deposición de depósitos inmunes de la circulación por la
membrana basal glomerular).

Los complejos autoinmunes se forman o in situ por el anclaje secundario de nucleosomas

(complejos de ADN e histonas) por las células renales o por nucleosomas producidos por la
NETosis debido a la liberación de “trampas” extracelulares de neutrófilos iniciadas por
autoanticuerpos anti-LL37. En estos nucleosomas ocurre la deposición del complejo
glomerular immune relacionado a autoanticuerpo junto con los autoantígenos que
obtienen la respuesta autoinmune. Heparan modula el efecto intrarrenal de la cromatina
aumentando la degradación de la cromatina DNA-I dependiente o previniendo la unión de
la cromatina en la membrana basal glomerular. Los anticuerpos anti-dsDNA activan las
células endoteliales y mesangiales. La deposición subepitelial de complejos inmunes activa
el complemento que causa inflamación renal e inmunopatología ya que activa las células
glomerulares por la activación del receptor Fc. El depósito subepitelial de
inmunocomplejos lleva a glomerulonefritis membranosa y síndrome nefrótico por daño a
los podocitos.
especies reactivas de oxígeno y nitrógeno: Como el óxido nítrico y oxígeno además del
superóxido y los ROS . Niveles elevados de NO ocurren después de la formación de
inmunocomplejos y la fijación del complemento.
Activación intrarrenal de TLR e IFN: El componente ácido-nucléico de los complejos
inmunes activa la inflamación intrarrenal por los TLRS de los macrofagos y las células
dendríticas intrarrenales, en adición ácidos nucleicos inmunoestimuladores activan el
endotelio y las células mesangiales y los macrofagos producen grandes cantidades de
 citocinas proinflamatorias, IFN–alfa e IFN-beta que contribuyen al daño renal. Al final se
induce la expresión luminal de moléculas de adhesión en la microvasculatura.
Reclutamiento de leucocitos mediado por quimioquinas: Células T citotóxicas (Th17T) al
igual que células B se infiltran en el riñón. Las quimioquinas reclutan distintos leucocitos
dependiendo de su familia y el receptor en distintos compartimentos renales (la
quimioquina CCL2 recluta CCR2+ macrofagos proinflamatorios y células T en el glomérulo y
el intersticio tubular, mientras que la CCR1+ solo recluta en el intersticio.
Otros autoanticuerpos:
-Autoanticuerpos contra la Ribonucleoproteína nuclear pequeña U1 se asocian
frecuentemente a la nefritis lúpica proliferativa, o contra los antígenos del podocitos como
α-enolase and annexin A1
-Los autoanticuerpos contra las proteínas que participan en la limpieza del material
nuclear extracelular, como la pentraxina 3 o la proteína C reactiva, pueden exacerbar la
autoinmunidad sistémica y, por lo tanto, también la NL.
Estos autoanticuerpos promueven la persistencia de material nuclear en el espacio
extracelular , lo que aumenta la presentación autoantígeno y conduce a la activación de la
inmunidad adaptativa específica de autoantígeno en los riñones y otros órganos.
1. Anticuerpo antifosfolípido (aPL) puede desencadenar una microangiopatía trombótica renal
=lesiones endotelial y trombosis
2. NL crescentica (lesiones hiperplásicas en forma crescente de células epiteliales
proliferando en la cápsula de bowman en más del 50% del glomérulo) está a veces
relacionado con Ac anti citoplasmáticos antineutrófilos (ANCAS), que impulsan la formación
de trampas extracelular de neutrófilos y el daño microvascular dentro de los capilares
glomerulares. Esto promueve la fuga en suero (extravasación) y la hiperplasia de las células
epiteliales parietales
3. NL Clase V: NL membranosa→ puede ocurrir sola o en combinación con la NL proliferativa .
Depósitos epi membranosos de exostosis 1 y exostosis 2 se han identificado como
biomarcadores.
Fijación de la memoria autoinmunitaria: La autoinmunidad es transitoria generalmente,
especialmente en infecciones, y no provoca una memoria a largo plazo inmune y como
consecuencia una enfermedad autoinmune. Por el contrario, la formación de LT de memoria
de larga duración y células plasmáticas y su alojamiento en nichos particulares en el
cuerpo hacen que estas cell sean resistentes a todas las terapias estándar.
La nefritis lúpica está asociada a clones de plasmocitos de larga duración que residen en la
médula ósea, que hasta el momento solo pueden ser depletados con el mecanismo
inhibidor de proteosoma o trasplante de médula renal→ pero estos tratamientos tienen
problemas con la seguridad. Actualmente se están explorando terapias que tengan como
objetivo los plasmocitos CD138 en mieloma múltiple y que podría servir para nefritis lúpica.
Mala reparación de tejido que contribuye a la progresión de la ERC: El daño a las células del
parénquima renal desencadena respuestas que aumentan la patología renal. Necrosis focal
es seguida de una migración de células epiteliales parietales en el glomérulo donde
producen matriz extracelular contribuyendo a la glomeruloesclerosis focal y segmentaria
que progresa a una glomeruloesclerosis global. En este proceso las células parietales
producen matriz extracelular arriba de los podocitos en adición se activan las células
epiteliales parietales que llenan el espacio urinario con proliferación no coordinada, que
se desencadena por una ruptura de la membrana basal glomerular que permite la filtración
de plasma en el espacio de bowman, en estadíos más tardíos las células parietales
epiteliales pierden su polaridad y producen matriz alrededor de ellas que crea depósitos
 de matriz en el espacio de bowman generando una glomeruloesclerosis referida como
glomerulonefritis clase VI.

Por definición todos los px con NL tienen ERC , pero la ERC progresa a enfermedad renal
terminal (ESKD) solo en algunos pacientes.
1. Los px con NL que comenzaron su vida con un número bajo de nefronas, tuvieron
varios episodios de pérdida de nefronas o tienen una pérdida continua de nefronas
más allá del envejecimiento fisiológico tienen una esperanza de vida renal más
corta, especialmente en poblaciones que envejecen. Por lo tanto, los pacientes con
NL y antecedentes de bajo peso al nacer o un episodio previo de insuficiencia renal
aguda tienen un mayor riesgo de desarrollar ERC, independientemente de la
actividad de la enfermedad de LES o NL.

Diagnóstico, detección, prevención:

Presentación clínica y los hallazgos en el laboratorio varían, desde silente (resultados de
uroanálisis normales, función renal normal , sin proteinuria en px asintomáticos hasta proteinuria
severa y síndrome nefrótico (<3.5 gr /día) o Sx nefritico agudo que puede resultar en LRA.
Lo más común es que los pacientes presentan proteinuria leve y/o hematuria y en algunos casos
leucocituria. El sedimento urinario usualmente es “activo” es decir acantocitos y presencia de
cilindros de glóbulos rojos.
Ocasionalmente pueden presentar CKD o HTA como manifestaciones iniciales
1982 American College of Rheumatology (ACR): clasificación LES
● Compromiso renal: proteinuria persistente: >0.5 gr/dia o +3 en tira reactiva de orina, o la
presencia de cilindros celulares (ya sea por eritrocitos, hemoglobina, granular, tubular o
mixto) en el sedimento urinario
2012 Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC):
● Compromiso renal: relación proteinuria/creatinina o excreción de proteína en 24h 0.5
gr/dia, o la presencia de cilindros de glóbulos rojos en el sedimento urinario
2019 European League Against Rheumatism (EULAR)/ACR classification criteria for SLE:
● Se destaca la importancia de la biopsia renal para el dx
● los títulos positivos de anticuerpos antinucleares (ANA) y las NL proliferativas probadas por
biopsia (clasificación clase III o IV de la International Society of Nephrology/Renal
Pathology Society (ISN/RPS) de 2003) son suficientes para la clasificación del LES en estos
nuevos criterios
La excreción urinaria de proteínas en una recolección de orina de 12 o 24 horas proporciona la
mejor estimación de la proteinuria, aunque los resultados pueden diferir en períodos cortos. Pero
por practicidad la relación urinaria de proteína a creatinina en muestras de orina tempranas en la
mañana o aleatorias durante el día reemplazó a la proteinuria en 24h.
Es debatido pero todavía se incluye dentro de los criterios los hallazgos en el sedimento urinario →
y es mejor que las medidas de la tira reactiva
- lo más común en orden: leucocituria, hematuria , cilindros granulares

BIOPSIA RENAL: GOLD STANDARD para definir la patología subyacente del fenotipo clínico,
confirmado el diagnóstico mediante el dx histológico
- puede detectar un NL silente
- Determina el grado de actividad inflamatoria y de daño tisular irreversible -_> por eso
provee una guía para la toma de decisiones en el abordaje terapéutico
- Ayuda a excluir condiciones diferentes a la NL que pueden imitarla en px con LES →
Nefropatía por IgA, nefropatía diabética, Nefropatía asociada a Ac aPL (APLN) ,
nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad de la membrana basal delgada.
Indicaciones: proteinuria persistente con proteinuria >0.5 gr/día, especialmente si se acompaña de
hematuria o piuria cuando se descartaron otras causas (infecciones) o CKD sin explicación a pesar
de un sedimento urinario normal.
- Procedimiento: Biopsia con aguja percutánea después de haber reducido los riesgos de
complicaciones por hemorragia
Pensar en otras causas cuando: PROTEINURIA >0.7-0.8 gr/diario después de 1 año de inicio de la
terapia , deterioro de la función renal a pesar de un tto adecuado (NL refractaria) → medicamentos
nefrotóxicos (inhibidores de la calcineurina, AINES), trombosis de la vena renal, infecciones, HTA
mal controlada y sin adherencia al tto.
Considerar 2da biopsia después del tto: marcadores serológicos persistentemente activos a pesar
de una rta clínica adecuada→ puede ser por una posible transformación histológica, actividad de la
enf. residual por cambios irreversible crónicos que representan daño tisular, y el estado de la
lesión renal desde el inicio de la terapia inmunosupresora.
- es debatido→ puede ser 6 a 8 meses después de la 1er biopsia . Es complicado porque no
se puede hacer ni muy temprano ni tampoco muy tarde
*LA REMISIÓN CLÍNICA no siempre se correlaciona necesariamente con una mejoría del tejido renal,
por lo que no provee una guía clara para considerar una nueva biopsia
- sin embargo el promedio de tiempo en que hay remisión se ha reportado después de los 10
meses

Evaluación exhaustiva:
- microscopía óptica, análisis de inmunofluorescencia y microscopía electrónica
- se puede confiar en los resultados de una biopsia cuando 10 o mas glomérulos son visibles
y analizados

Clasificación de Nefritis lúpica:

Aunque la biopsia renal es crucial para el diagnóstico de la nefritis lúpica el marcador diagnóstico
de LES es la presencia de anticuerpos dirigidos en contra de los antígenos nucleares (ANA)
especialmente los anti ds-ADN (más sensibles), existen otros anticuerpos en los pacientes como los
anti-Sm (bastante específicos poco sensibles) y niveles del complemento c3 y c4 suelen estar
disminuidos cuando se encuentra un lupus activo.
Existen distintos sistemas de clasificación, la biopsia debe incluir un mínimo de 10 glomérulos para
el análisis microscópico y se debe utilizar la biopsia + el análisis clínico y serológico para encontrar
un diagnóstico.
Aunque la NL puede comprometer todos los compartimientos del riñón, la clasificación se basa en
los hallazgos glomerulares . Establece que la atrofia tubular concurrente, la inflamación y fibrosis
intersticial y la arteriosclerosis u otras lesiones vasculares deben informarse y clasificarse como
leves, moderadas o graves.
La clasificación histológica se divide en:
Clasificación de glomerulonefritis lúpica
GRADO DEFINICIÓN IMÁGEN

GRADO I Glomérulo solamente tiene depósitos

mesangiales, identificadas por
inmunofluorescencia y microscopía electrónica,
pero sin anormalidades detectadas a la luz
microscópica.

GRADO II Hipercelularidad mesangial con matriz de

(lesiones expansión mesangial sin depósitos
mesangiales) subendoteliales. Depósitos mesangiales
policlonales de predominio igG.
(leve a moderada hematuria y proteinuria)

GRADO III y IV
(lesiones Hipercelularidad mesangial: los depósitos mesangiales
activas) son más difusos y regulares en distribución que la
respuesta mesangial proliferativa

Hipercelularidad endocapilar: proliferación de las

células endoteliales y mesangiales con infiltración de
linfocitos y monocitos
Lesiones en asa de alambre
Lesiones hialinas: lesiones en asa de alambre
(adelgazamiento de la membrana capilar por los
depósitos subendoteliales) y trombos hialinos
(depósitos masivos intracapilares)

Necrosis: fibrosis necrótica donde se encuentra material

eosinofílico amorfo y cuerpos de hematoxilina

Clasificación por cronicidad:

Esclerosis glomerular, adhesiones fibrosas, crecientes fibrosis, atrofia tubular y fibrosis intersticial
son lesiones crónicas que se encuentran en la nefritis lúpica clase III,IV o V.

Esclerosis glomerular Conocida como nefritis lúpica focal

(NEFRITIS LÚPICA CLASE III)
Ocurre en nefritis lúpica clase III donde las cicatrices glomerulares
son focales y segmentarias, espejo a la distribución de las lesiones
proliferativas y necróticas.
- Clase III (A) se asocia a lesiones activas, llamada nefritis
lúpica focal y proliferativa
- Clase III (A/C) se asocia a lesiones activas y crónicas,
 llamada nefritis lúpica focal, proliferativa y esclerosante.
- Clase III ( C ) lesiones crónicas inactivas con cicatrización,
llamada nefritis lúpica focal y esclerosante

NEFRITIS LÚPICA CLASE IV Continuación de la clase III, también conocida como nefritis lúpica
Difusa (Forma más común y difusa, más del 50% de glomerulonefritis endocapilar y
severa de la nefritis lúpica, extracapilar.
se evidencia hematuria y - Clase IV-S (A) : clase IV con lesiones activas, conocida como
proteinuria en la mayoría nefritis proliferativa difusa y focal
de los casos, además de - Clase IV-G (A) clase IV-G con lesiones activas, conocida
síndrome nefrótico, como nefritis proliferativa difusa global
hipertensión e insuficiencia - Clase IV-S (A/C) se asocia con lesiones activas y crónicas,
renal) conocida como nefritis lúpica segmental proliferativa y
esclerosante
- Clase IV-G (A/C) se asocia a global con lesiones activas y
crónicas, llamada nefritis lúpica difusa global proliferativa
y esclerosante
- Clase IV-S ( C ) lesiones crónicas inactivas, llamada nefritis
lúpica difusa, segmentaria esclerosante
- Clase IV-G (C ) Lesiones crónicas, conocida como nefritis
lúpica difusa, global esclerosante

CLASE V (glomerulopatía Se ve un adelgazamiento generalizado de las membranas capilares

difusa membranosa)
periféricas. Se evidencian SPIKES y depósitos subepiteliales
distribuidos de forma regular (la forma más definida de nefritis
tipo V)
Los pacientes se manifiestan con proteinuria pesada además de
hematuria microscópica e hipertensión.

CLASE VI (nefritis lúpica Caracterizada por una esclerosis global de más del 90% del
esclerosante avanzada) glomérulo. Representa que se está sanando de una lesión
inflamatoria previa.

Histológicamente se divide en 6 clases que representan diferentes manifestaciones u severidad del

compromiso renal. Se clasifica en diferentes clases para diferenciar según el pronóstico.
- Clase VI: atrofia renal →ESKD
- Clase III, IV, V→ riesgo intermedio a progresión a CKD
- Clase III y IV : involucran perdida irreversible de nefronas que reduce la esperanza de vida
renal
*Lesiones vasculares renales. La clasificación ISN/RPS solicita que los patólogos indiquen la
gravedad de la arteriosclerosis u otras lesiones vasculares, pero en general presta muy poca
atención a las lesiones vasculares, aunque estas son comunes en muestras de biopsia de pacientes
con nefritis lúpica. Dos estudios de 2012 y 2013 demostraron que añadir una valoración del daño
vascular a la clasificación ISN/RPS aumentaba su valor pronóstico.
Algunos pacientes con un control adecuado de la actividad del LES pueden progresar a ERC
después de un solo episodio de NL, posiblemente debido a la presencia de variantes genéticas
asociadas con un mayor riesgo de progresión de la ERC→ APOL1 , MYH9
Revisión 2018→ elimina algunos elementos que se tenían en cuenta en la clasificación de 2003
ISN/RPS , y redefine: hipercelularidad mesangial y semilunas celulares, fibro celulares y fibrosas. Ya
NO se habla de proliferación endocapilar→ ahora es hipercelularidad endocapilar y ya no hay
subdivisión de la clase IV. También hubo una modificación en los índices de la actividad y en la
cronicidad para reemplazar la designación de A a C.
● NOTA: todavía no ha sido aprobada por la institución original que hizo la guia de 2003
1964 y 1976→ lesiones activas vs crónicas , + scores semicuantitativos
Puntajes altos están asociados a pronóstico renal desfavorable
Este sistema evalúa componentes morfológicos específicos en una muestra de biopsia renal como
1. descriptores de un índice de actividad: características histológicas que se consideran
medidas de NL activo)
2. un índice de cronicidad: características histológicas que se consideran medidas de daño
tisular crónico irreversible)
Diagnóstico diferencial:
- Requiere e una buena caracterización histológica
- APLN: la coexistencia de anticuerpos aPL y cambios vasculares intrarrenales, incluida la
microangiopatía trombótica aguda y/o crónica, la hiperplasia fibrosa de la íntima y la
atrofia cortical focal, imita tanto las características clínicas como los hallazgos de lab de la
NL
- Debido a la asociación entre la presencia de anticuerpos aPL y eventos
trombóticos, incluida la trombosis intrarrenal, los hallazgos histológicos
compatibles con APLN también se han designado como síndrome de nefropatía aPL
(APSN)
- Las lesiones vasculares compatibles con APLN en muestras de biopsias renales de
pacientes con LES no deben confundirse con NL, aunque pueden coexistir con NL
- Importante también porque el tratamiento cambia→ la estrategia de tratamiento
para APSN (principalmente anticoagulación) difiere sustancialmente de la de NL
(principalmente inmunosupresión)

Prevención:
El inicio de NL y las recaídas son resultados desfavorables a largo plazo en px con LES. Por eso la
predicción del inicio y de las recaídas es importante para mejorar los desenlaces.
Se han propuesto varios biomarcadores , aunque muchos no han sido avalados.
- Estado del volumen, PA, uroanálisis y medir parámetros séricos
- la elevación de la creatinina sérica, la aparición de eritrocitos dismórfico, cilindros
celulares y el inicio nuevo de proteinuria puede indicar inicio de NL
- El empeoramiento de estos biomarcadores en px con NL ya diagnosticada indica
una actividad aumentada por un cambio en el subtipo histológico
- Px con LES deben ser tamizados o evaluados periódicamente, aun asi dentro de
periodos de remisión o actividad de la enfermedad disminuida, cada 6-12 meses , o
más frecuente cada 3 a 6 meses
COntroversia con el uso de valores de complemento: C3 y C4 , titulación de Ac anti dsDNA→ para
predecir un flare NL
- usualmente aumentan los Ac anti dsDNA y disminuye C3 y C4 a medida que al actividad de
la actividad de la enfermedad LES aumentada → esto PRECEDE al deterioro clínico de la
función renal

● PACIENTE: joven , C3 disminuido, titulación alta de Ac anti-dsDNA y la presencia de Ac anti-

Sm (contra componentes de las partículas pequeñas nucleares de ribonucleoproteínas),
cuando se hace el dx de LES → RIESGO AUMENTADO DE desarrollar NL
○ EL PELIGRO ES AÚN MAYOR-> cuando la relación de albúmina/globulinas, es
disminuida→ lo que sugiere que hay mayor proporción de inmunoglobulinas con
relación al total de proteínas asociado al desarrollo de NL
● PACIENTE: enfermedad renal previa y disminución de C4 → riesgo independiente asociado
al desarrollo de NL activa en embarazo
● Presencia de otros autoanticuerpos como: C1q y PCR modificada están asociadas con la
severidad de NL en LES → pero se necesitan de más estudios
● Ac anti nucleosoma (Nu)→ asociados a lesión renal en px con LES especialmente en el
estadio inicial
● Resultados positivos para Ac aPL + anticoagulante lúpicos → asociado a manifestaciones
trombóticas y ESKD en px con LES
Tratamiento:
La terapia óptima para el tratamiento de la nefritis lúpica varía según la clasificación de los
hallazgos morfológicos presentes en la biopsia renal. La terapia inmunosupresora es utilizada para
tratar la clase III (activa y focal) o la clase IV (difusa) o la clase V, pero no se utiliza para tratar la
clase I (mesangial mínima) o la clase II (mesangial proliferativa) o la clase VI (esclerosante
avanzada).
Tiene 2 componentes claves, la terapia inicial con antiinflamatorios e inmunosupresores para
disminuir el daño renal seguida de la terapia inmunosupresora de largo tiempo para controlar el
proceso autoinmune crónico y
reparar las nefronas lesionadas.

OBJETIVOS:
1. Lograr adecuada remisión de
la enfermedad activa
2. Prevenir flares renales
3. Prevenir progresión de la
CKD
4. Reducir morbimortalidad
5. Minimizar la toxicidad
asociada al tratamiento
6. Preservar fertilidad
7. Reducir la proteinuria
(<0.7g/día al mes 12 de iniciar
la terapia) respuesta parcial
(>50% de la basal y menor a
3.5 g/día
8. Estabilización de la
creatinina sérica (<1.2 mg/dL)
9. Mejora del sedimento
urinario (<5 RBC en campo de
alto poder)

Terapia inmunosupresora + terapia coadyuvante → se basa en la clasificación histopatológica

1. Terapia Inmunosupresora más usada en : clase III y clase IV y se divide en 2 fases
a. 1era fase: Inducción de Inmunosupresión intensiva, se basa en la administración de
un antiinflamatorio potente y un inmunosupresor para lograr la respuesta clínica e
inmunológica que prevenga la pérdida de nefronas progresivas y la ESKD. → 3 a 6
meses
b. 2da fase: terapia de mantenimiento, tto prolongado menos intensivo para prevenir
flares enales
2. Terapia coadyuvante : es importante para la disminución de la progresión de la CKD y
reducción de comorbilidades que se producen por LES, CKD y la terapia inmunosupresora
Involucra terapia inmunosupresora , comúnmente con micofenolato mofetil (MMF) o
ciclofosfamida con glucocorticoides, aunque estos tratamientos no son efectivos de manera
uniforme. Incluso en pacientes que responden a la terapia puede haber una posibilidad de recaída
del 35%.
- Varias moléculas han sido el objetivo de la terapia de SLE y/o LN, incluidos BAFF,
marcadores de células B (CD20 y CD22), moléculas coestimuladoras inmunitarias (CD40L,
CTLA4 e ICOSL), citocinas (IL-6, IFNγ e IFNα), citosólicas. y sensores de ácido nucleico
endosomal y otros mediadores (TWEAK-FN14 y receptor Fcγ (FcγR)).

RESUMEN DE LA TERAPIA:

(1)INDUCCIÓN DE LA TERAPIA INMUNOSUPRESORA→ INTENSIVA:

Terapia inicial con micofenolato o ciclofosfamida:
Para pacientes con NL difusa o focal se sugiere una terapia inicial con glucocorticoides en
combinación con micofenolato o con ciclofosfamida. El micofenolato se prefiere en pacientes con
preocupaciones relacionadas a la fertilidad mientras que la ciclofosfamida tiene reacciones
adversas afectando la fertilidad. La ciclofosfamida IV se prefiere en pacientes con condiciones
gastrointestinales o que tienen dificultad a la adherencia de la terapia oral.
No se recomienda la monoterapia con glucocorticoides.
Micofenolato: 0.5g 2 veces al día por la primera semana y luego 1g 2 veces al día por la segunda
semana, luego se incrementa la dosis a 1.5g dos veces al día (tiene eventos adversos GI tales como
náuseas, dolor abdominal y diarrea por lo que si no se tolera se disminuye la dosis )
Ciclofosfamida: Régimen corto con dosis bajas: IV 500 mg cada 2 semanas para un total de 6 dosis,
si se utiliza el régimen largo con altas dosis se da un pulso de 0.5 a 1 g/m2 mensualmente por 6 a 7
meses, si el recuento leucocitario después del primer pulso es mejor a 3500 células y el de
neutrófilos es menos de 1500 bajar 0.25g/m2
Glucocorticoides: La terapia con glucocorticoides orales usualmente inicia con 0.5 a 1 mg/kg día
(máximo 60 mg/día de prednisolona VO) en la mayoría de pacientes, en pacientes con enfermedad
renal severa (AKI, Glomerulonefritis crescéntica, enfermedad extrarrenal severa) se administra un
pulso IV de metilprednisolona (250 a 1000 mg durante 30 minutos día por 1 o 3 días) antes de la
iniciación de glucocorticoides orales para inducir un efecto antiinflamatorio rápido.

TERAPIA ALTERNATIVA:
Belimumab + micofenolato o ciclofosfamida
Belimumab es un anticuerpo monoclonal que inhibe la forma del factor sobreviviente de células B
(BLyS o BAFF). Régimen limitado y no muy estudiado, se administra de forma IV como 10mg/kg cada
2 semanas o tres dosis seguidas de una de mantenimiento cada 4 semanas. El Belimumab
subcutáneo se administra 400mg una vez a la semana por 4 dosis y luego y luego 200 mg 1 vez a la
semana.

Inhibidores de la calcineurina + micofenolato

Incluyendo el tacrolimus y la voclosporin, tienen que utilizarse con cuidado en pacientes con
enfermedad renal crónica previa y una TFG <45 mL/min/1.73m2
- Tacrolimus: cuando se utiliza en combinación con el micofenolato se dan 1 a 2 mg orales
dos veces a la semana y dependiendo de la respuesta del paciente se ajustan las dosis, se
reduce si el paciente experimenta un incremento de más del 30% de la creatinina.
La eficacia de los inhibidores de la calcineurina es que pueden reducir la proteinuria mediante
mecanismos no inmunológicos (estabilización hemodinámica de los podocitos)
- Voclosporin se administran 23.7mg dos veces al día y se requiere un ajuste de la dosis en
pacientes con alteración de la función renal o leve a moderada disminución en la función
hepática (Child-pugh clase A o B), se debe evitar en pacientes con una TFG de base <45 a
menos que el beneficio exceda el riesgo.

TERAPIA SUBSECUENTE
Después de una respuesta parcial o completa con la terapia inicial se debe cambiar el régimen a
una terapia subsecuente para disminuir el riesgo de desarrollar ESKD.
La importancia de administrar una terapia después de la terapia inicial es debido a que el 50% de
los pacientes con NL local o difusa recaen después del cese de la terapia inicial.
En la mayoría de los pacientes que se logra una respuesta renal después de la terapia
inmunosupresora inicial se recomienda el uso de Micofenolato antes de azatioprina para la terapia
subsecuente sin embargo se recomienda la azatioprina en pacientes que quieran quedar
embarazadas ya que el micofenolato se asocia a un riesgo aumentado de malformaciones
congénitas y abortos espontáneos. La azatioprina es también una opción razonable en pacientes
que son intolerantes al micofenolato o no pueden cubrir su costo, el micofenolato se prefiere en
pacientes que requieren tratamiento con alopurinol.
Pacientes intolerantes a los dos se pueden tratar con tacrolimus. Pero se recomiendan los dos de
arriba ya que se asocian a una menor toxicidad y mayor prevención de falla renal y muerte.
- En pacientes que reciben ciclofosfamida como terapia inicial la terapia subsecuente debe
iniciarse de 2 a 4 semanas después de la última dosis de ciclofosfamida y debe cumplir con
los siguientes criterios: recuento leucocitario >3500 y neutrófilos >1500. En pacientes con
ciclofosfamida oral iniciar terapia cuando los leucocitos sean > 3500 y los neutrófilos >1500
e iniciar de manera inmediata la terapia
- Micofenolato la dosis debe disminuir gradualmente con el tiempo, usualmente iniciando
después de 6 meses de la terapia de la dosis inicial.
- Corticoides: dosis bajas de prednisolona suelen continuar en pacientes con terapia
subsecuente y la meta es necesitar la menor cantidad de prednisolona requerida para el
control de manifestaciones extrarrenales, se extiende la dosis a 0.05 a 0.2mg/kg por día.
 Pacientes asintomáticos se puede ir disminuyendo la dosis de prednisona, una vez esta
logre los 5 mg/día el destete debe ser de 1 mg/día cada 4 semanas
Ideal la monitorización cada 2 a 4 semanas por los primeros tres meses, en pacientes estables la
duración de las visitas puede ser cada 2 a 3 meses. El objetivo es evaluar la respuesta del paciente
a la terapia y una vez el paciente se encuentre en régimen subsecuente se visita cada tres meses
para determinar la toxicidad, se pide proteinuria en 24 horas, creatinina, uroanálisis, niveles del
complemento, hemograma, sedimentación eritrocitaria.

TERAPIA DE SOPORTE:
Es importante que el paciente tenga:
- Restricción dietaria y de Na
- Terapia antihipertensiva
- Inhibición del sistema renina angiotensina
- Disminución de los lípidos.

FARMACODINAMIA DE GLUCOCORTICOIDES:
Los glucocorticoides (GC) son hormonas esteroides ampliamente utilizadas para el tratamiento de
la inflamación, las enfermedades autoinmunes y el cáncer.
Para ejercer sus amplios efectos fisiológicos y terapéuticos, los GC se unen al receptor de GC (GR)
que pertenece a la superfamilia de receptores nucleares de factores de transcripción. A pesar de su
éxito, los GC se ven obstaculizados por la aparición de efectos secundarios y resistencia a los
glucocorticoides (GCR)
- Los GC se unen al receptor GC (GR), un miembro de la familia de receptores intracelulares
de receptores nucleares (NR), que también contiene el receptor de estrógeno (ER), el
receptor de progesterona (PR), el receptor de andrógenos (AR) y el receptor de
mineralocorticoides (MR). ), así como varios receptores huérfanos (sin ligando conocido).
- En 1966, el GR fue identificado como el principal receptor responsable de los efectos
fisiológicos y farmacológicos de los GC.
- gen humano que codifica GR→ NR3C1.
- El GR está muy relacionado con el MR y estos receptores presentan cierta reactividad
cruzada, más concretamente el MR es activado tanto por sus propios ligandos, los
mineralocorticoides (MCs) como por los GCs, pero el GR es activado únicamente por los GCs.
Funciones hormonas esteroideas: metabolismo, balance hidroelectrolítico, respuesta inmune,
crecimiento, función cardiovascular, funciones cognitivas y de ánimo, reproducción, desarrollo
Donde se sintetizan los GC?: en la glándula adrenal , junto con la aldosterona u la dehidro-epi-
androsterona (DHEA-precursor de la testosterona y el estrógeno). → Todos se sintetizan desde el
mismo precursor que es el COLESTEROL, en diferentes partes de la corteza adrenal.
Producción EXTRAadrenal de GC: timo, vasculatura, cerebro, barreras epiteliales→ acción más local
y no casi sistémica→ permite amyor especificidad en sus acciones..
¿Cómo está regulada la producción de GC?: regulado por el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal(HPA)
1. En condiciones basales sin estrés, los GC se liberan de las glándulas suprarrenales en el
torrente sanguíneo en un ritmo circadiano y ultradiano caracterizado por niveles máximos
durante la fase activa que es por la mañana en humanos y al comienzo de la noche en
animales nocturnos como los ratones.
2. La actividad del eje HPA aumenta aún más con el estrés fisiológico (respuesta inmunitaria
activada) y emocional. Cuando se estimula el eje HPA, la hormona liberadora de
 corticotropina (CRH) y la arginina vasopresina (AVP) se liberan desde el núcleo
paraventricular hipotalámico (PVN).
3. Posteriormente, CRH y AVP se unen a su receptor CRH-R1 y V1B en la hipófisis anterior
induciendo la liberación de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) en la circulación.
4. La ACTH, a su vez, estimulará la glándula suprarrenal para sintetizar y secretar hormonas
GC (cortisol) en la circulación.
5. Feedback negativo al eje HPA por GC de forma genómica y no genómica :
- Retroalimentación genómica está mediada por la unión de los GC al GR tanto a
nivel del PVN como de la hipófisis, reprimiendo así el gen CRH, CRH-R1 y POMC.
POMC codifica la prohormona proopiomelanocortina, que es el precursor de la
ACTH. La expresión génica de CRH, CRH-R1 y POMC es reprimida por la unión de GR
a elementos negativos de respuesta a glucocorticoides (nGRE). Además de esto, GR
también puede interactuar físicamente con la proteína Nur77 que también se une al
promotor POMC, evitando así que realice su función de transcripción.
- No genómicamente: los GC regulan el eje HPA, por ejemplo, a través de la liberación
de endocannabinoides de las neuronas CRH, lo que suprime la liberación de
glutamato de las sinapsis excitatorias presinápticas, o a través de la liberación de
ácido γ-aminobutírico (GABA) en las sinapsis inhibidoras de las neuronas CRH.

TRANSPORTE:
GC viajan unidos a proteínas por lo que están inactivos → CBG es la principal (80-90%)
Hay proteasas que tienen como objetivo la CBG → elastasa de neutrófilos en los sitios de infección
causando la liberación de GC unidos a proteínas. 10% estan unidos a la albúmina

DESPUÉS:
van hacia la membrana y pasan por difusión (son lipofílicos), para actuar. La biodisponibilidad real
es dada por el balance entre las formas activas e inactivas de los GC → ENzimas que se encargan de
esto:
1. between inactive cortisone (or 11- dehydrocorticosterone in mice)
2. active cortisol (or corticosterone, in mice)
3. cortisona a cortisol→ 11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1 (11β-HSD1)
4. cortisol a cortisona→ 11β-HSD2

FORMA ACTIVA:
Los GC biológicamente activos se unirán a su receptor en el citoplasma que ejerce sus efectos
fisiológicos. Este mecanismo también confiere una estricta regulación espacial de las acciones de
los GC, ya que los niveles de estas enzimas pueden regularse específicamente en los tejidos o
incluso en las células y determinarán directamente el equilibrio entre la forma inactiva y activa de
los GC y, por lo tanto, la fuerza del efecto.

En condiciones fisiológicas, el papel de los GC endógenos no es simplemente antiinflamatorio o

inmunosupresor y muestra más inmunomodulación. Se ha demostrado que los GC también pueden
funcionar como proinflamatorios. Esto ocurre principalmente en condiciones de estrés agudo y
está relacionado con la concentración de GC presentes. Se demostró que tales acciones
proinflamatorias incluyen:
- elevación de los niveles de citocinas proinflamatorias (IL-1β)
- una exacerbación de la respuesta inmunitaria periférica en la hipersensibilidad de tipo
retardado
Todos estos GC sintéticos se desarrollaron basándose en la estructura de los GC endógenos
(cortisol/hidrocortisona). Y (iii) los GC sintéticos pueden (prednisolona) o no (dexametasona) estar
sujetos a procesamiento por 11β-HSD1/2, lo que tiene un gran impacto en su biodisponibilidad, ya
que algunos GC sintéticos pueden (no) necesitar ser activados por estas enzimas o no pueden ser
cambiados a una forma inactiva por ellos. Además, la mayoría de los GC sintéticos tampoco se unen
a las proteínas transportadoras como la CBG, la "globulina fijadora de corticosteroides".

-Los GC ejercen efectos específicos de células y tejidos debido a la existencia de diferentes

isoformas de GR, por un lado, y señales alostéricas específicas de células y contextos que influyen
en la función de GR
EFECTOS GENÓMICOS:
-El GR funciona regulando la expresión de genes sensibles a GC de manera positiva o negativa.
Activación de GR y translocación nuclear: En ausencia de GC bioactivos intracelulares, el GR se
encuentra como un monómero en el citoplasma donde reside en un complejo multiproteico. Este
complejo de chaperonas es importante para la maduración de GR, la unión de ligandos, el
transporte nuclear y la activación.
- Una vez dentro del núcleo, el GR activado puede continuar ejerciendo su función o puede
ser transportado de regreso al citoplasma, inhibiendo la actividad transcripcional del GR.
La exportación nuclear de GR está regulada por exportinas y calreticulina (CRT) que se une
a GR NES, interrumpiendo así la unión GR-ADN.
- El equilibrio entre la importación y exportación nuclear determina la proporción de
proteína GR en el núcleo y tiene una influencia directa en la fuerza de las actividades
transcripcionales de GR.
- La mayoría de las funciones de GR están restringidas al núcleo, pero también se conocen
algunas acciones no nucleares de GR.

FUNCIÓN DE GR:
En el núcleo, el GR puede activar transcripcionalmente (transactivar (TA)) o reprimir
transcripcionalmente (transreprimir (TR)) la expresión génica, tanto como monómero como dímero,
y generalmente a través del contacto directo con el ADN. Recientemente se descubrió que el GR
también puede unirse al ADN como un tetrámero.
El GR se asocia con loci genómicos específicos y orquesta el ensamblaje de complejos reguladores
de TF que contienen el GR, otros TF y co-reguladores que modulan la actividad de la ARN
polimerasa II (RNApolII).

Plasticidad GR:
El GR opera de una manera específica en una célula y depende del contexto. Esto no solo se debe a
una expresión diferente de las isoformas de la proteína GR, sino que también es la causa de
diferentes señales que modulan la actividad de GR en GBS específicos. Se describen cuatro señales
para influir en la función del GR.
1. primera señal: DNA→ actúa en el regulador alostérico del GR, los cambios generados en
medio sitio pueden ser transducidos por la vía del brazo de palanca de GR y la caja D del
receptor to the dimer partner→afectando la actividad transcripcional del GR
2. segunda señal: viene del ligando que se une a LBD→ afecta el resultado transcripcional de
GR→ con esto se hizo al invstigacion de agonistas y moduladores selectivos de GR
3. tercera señal: se modifica por modificaciones potenciales post-traduccionales (PTMS).
Fosforilación, ubiquitinación, sumoilacion, acetilación y sitios de nitrosilación
 4. cuarta señal: interacción con partners→ otros TF que se unen directamente o
indirectamente a GR y cofactores que son reclutados hacia GR y que están involucrados en
las funciones como regulación de cromatina u funcion de maquinaria transcripcional

EFECTOS NO GENÓMICOS DE FC y Acciones de GR:

Las acciones de GC/GR no genómicos son rápidas y no requieren transcripción ni síntesis de
proteínas. Sin embargo, se dispone de conocimientos limitados sobre las acciones de GC/GR no
genómicos. Estos incluyen
1. Efectos mediados por GC sobre los lípidos de la membrana, cambiando sus propiedades
fisicoquímicas.
- se ha visto que los GC actúan sobre un GR unido a la membrana que está
relacionado con el GR clásico y probablemente sea el resultado del corte y
empalme diferencial, el inicio alternativo de la transcripción y los PTM.
- Otro receptor de membrana, no relacionado con el GR clásico, probablemente
también se une a los GC. Esta proteína es probablemente un receptor acoplado a G
que emite señales a través de cAMP y que se une a los GC endógenos con gran
afinidad. Sin embargo, no se une a la mayoría de los análogos de GC como la
dexametasona.
2. La modulación de la cascada de señalización de MAPK, podrían ser el resultado de
componentes que se liberan del complejo chaperón GR tras la unión de los GC al GR o del
GR unido a la membrana.
3. Su efecto sobre la función mitocondrial. Se demostró que el GR puede translocarse y residir
en las mitocondrias. Este GR mitocondrial es capaz de regular la transcripción génica del
cromosoma mitocondrial uniéndose a elementos similares a GRE solos o en forma de
complejo con otros factores. Esto se demostró in vitro, utilizando una línea celular de
hepatoma y en células cerebrales de ratones y ratas. Un estudio reciente mostró que una
isoforma GR, GR?, se encuentra en las mitocondrias y desempeña un papel en la regulación
del metabolismo energético celular de manera independiente del ligando.

TERAPIA CON GC EN INFLAMACIÓN AGUDA VS CRÓNICA: SIRS Y EL CONCEPTO DE SEDIGRAM:

*Los inmunosupresores no selectivos están asociados con complicaciones potencialmente
mortales, incluido un mayor riesgo de infección. Además, a menudo se asocian con una remisión
renal incompleta y una alta tasa de flares renales, que pueden ser más prominentes en pacientes
con características como vasculopatía, glomerulonefritis semilunar y lesiones tubulointersticiales.
Por lo tanto, el tratamiento de la nefritis lúpica sigue siendo un desafío y proponemos que debe
dirigirse a la patogenia de la enfermedad, según lo determine el fenotipo histopatológico.

Durante los últimos años, ha quedado claro que la vieja idea en la investigación de GC, que afirma
que los efectos antiinflamatorios de GC pueden separarse de los efectos secundarios inducidos por
GC simplemente disociando GR TR de GR TA, porque el primero sería principalmente funciones GR
impulsadas por monoméricos y las últimas funciones impulsadas por GR homodiméricos. Hasta la
fecha se sabe que esta separación no puede hacerse tan estrictamente. Además, los estudios con
ratones GRDim demostraron que no todos los efectos secundarios inducidos por GC son
impulsados por el dímero GR y que, por lo tanto, también GR monomérico está involucrado en al
menos algunos efectos secundarios.
Como consecuencia de las observaciones anteriores en ratones GRDim, era necesario revisar el
concepto SEGRAM.
CRÓNICO:
Por lo tanto, recientemente, se propuso que las enfermedades inflamatorias crónicas que
requieren una terapia con GC a largo plazo se beneficiarían de los “Selective Monomer GR Agonists
and Modulators” (SEMOGRAM), ya que estos SEMOGRAM evitarían efectos secundarios importantes
como la hiperglucemia que son perjudiciales para el pacientes. Recientemente, también se observó
que el recambio de GR inducido por ligando que conduce a GCR depende del dímero de GR. Por lo
tanto, la última observación respalda aún más la necesidad de SEMOGRAM para el tratamiento de la
inflamación crónica.
AGUDO:
En entornos inflamatorios agudos como SIRS, donde los dímeros de GR son indispensables, la
administración de GC que aumentan el potencial de dimerización de GR, denominados "Selective
Dimer GR Agonists and Modulators" (SEDIGRAM), sería la estrategia preferida a seguir.

RAM:

RESUMEN VIDEO OSMOSIS:

Hipotálamo→libera CRH→ actúa en hipófisis anterior→libera ACTH → se une a los receptores de
ACTH donde las células adrenocorticales liberan glucocorticoides (zona fascicular para
glucocorticoides) con acciones antiinflamatorias y metabólicas
- después estos glucocorticoides tienen un feedback negativo al hipotálamo y a la hipófisis→
suprimiendo la liberación tanto de CRH y ACTH

Gluccortiocies viajan por la sangre → entran y se unen a la proteína receptora citoplasmática

(complejo receptor glucocorticoide )--> sufre cambios estructurales por lo que puede entrar al
núcleo
1. cuando entra se une a los elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE) en la cromatina
 2. Induce la transcripción específica de mRNA que sintetiza diferentes proteínas , las cuales
modifican varias funciones celulares y tienen efectos metabólicos
El cortisol es el glucocorticoide más importante en los humanos → liberado en estrés
(enfermedades y ayuno), ayudan a regular la respuesta inmune el metabolismo celular
(gluconeogénesis)
- rta inmune: promueve un estado anti inflamatorio inhibiendo los productos importantes de
la inflamación→ prostaglandinas , leucotrienos, IL2
- celular: efectos catabólicos→ tejidos periféricos (lipólisis→ liberación de ácidos libres) ,
musclos (proteolisis-_> AA), agl Y AA son substratos para gluconeogénesis desde fuentes
que no vienen de carbohidratos
- AUMENTA LA RESISTENCIA A LA INSULINA en tejidos→ menos efecto del movimiento de
glucosa a los tejidos, por lo que sube la glucosa sérica-_> esto estimula la liberación de
más insulina (similar a DM) -_> EFECTO DIABETOGÉNICO -_> se tiene más glucosa sérica que
puede ser usado como fuel en situaciones de estrés
- ayuda al mantenimiento de PA-_> upregulates receptores alfa adrenérgicos en vasos que
causan vasoconstricción

GLUCOCORTICOIDES SINTÉTICOS:
- mismos efectos que el cortisol endógeno
- aumenta los neutrofilos en sangre→ neutrofilia, porque disminuye la producción de la
proteína que permite que los neutrófilos se adhieren al endotelio, como resultado, los
neutrófilos se desprenden del endotelio y se van por la circulación = DEMARGINACIÓN
- Aumenta linfocitos, monocitos, basófilos y eosinófilos
- clasificación en 3 grupos
1. Acción corta: 8-12h Cortisona e hidrocortisona
-Cortisona: VO, necesita conversión en el hígado a hidrocortisona por eso no es
activa cuando se usa tópicamente
-Hidrocortisona: es idéntica química a cortisol, VO, IV, IM, entra a la circulación, se
va a células blanco y rápidamente hace efecto, pero solo en un periodo corto de
tiempo. SE USA en INSUFICIENCIA ADRENAL AGUDA, está disponible en presentación
tópica
2. Acción intermedia: 12-36, prednisona, prednisolona, metilprednisolona,
triamcinolona . SOn 4 a 5 veces más potentes que los de corta acción, se necesitan
menos dosis para su efecto .

3. Acción prolongada: 36-72h, betametasona y dexametasona(tópica también) . Las 2

→ VO, IV, IM, intraarticular . 25 veces más potente que los de corta acción.

USO CRÓNICO DE GLUCOCORTICOIDES SINTÉTICOS:

1. Tratamiento de condiciones adrenales ( niveles de glucocorticoides disminuidos). Se usan
glucocorticoides de corta acción → terapia de reemplazo fisiológica , que debe imitar l¿el
 patrón filosófico diurno→ MAÑANA dosis más grande , después en la tarde una dosis
menor
-Enf. de Adisson: insuficiencia adrenal primaria→ daño de la glándula adrenal per se
-hiperplasia adrenal congénita→ defectsoegenticos que previenen la producción de
enzimas que ayuda al conversión de cortisol
-Crisis adrenal que amenaza la vida (Crisis de Adisson o insuficiencia adrenal aguda): se
trata con hidrocortisona por el efecto rápido
2. Terapia inmunosupresora y antiinflamatoria
-Asma
-COndiciones con componente mixto (autoinmune e inflamatorio): AR, Enf. Chron, colitis
ulcerativa, exacerbación de esclerosis múltiple aguda, trombocitopenia púrpura idiopática
-condiciones de la piel, ocular, oídos, nasal: eczema, conjuntivitis alérgica, rinitis
-Estado de hipersensibilidad. reacciones alérgicas severas
-Prevenir enfermedad de injerto (graft) contra huésped
3. Condiciones misceláneas: Emesis inducida por quimioterapia, hipercalcemia, enfermedad
de la montaña . Antes del nacimiento se da en embarazadas por promover la maduración
pulmonar fetal
4. Condiciones neoplásicas: como terapia adyuvante por su efecto anti linfocítico
(disminución de la expansión clonal de LB y LT) → terapia de CA hematopoyéticos
(leucemia linfocitico aguda, linfoma de hodgkin y no hodgkin).
-Dexametasona. Se usa para mejorar edema cerebral en tumores cerebrales primarios y
metastásicos . Y es una medicación muy potente, causa supresión del eje HPA , aun asi con dosis
mínimas. CAUSA feedback negativo , que disminuye ACTH que hace que disminuya la liberación
natural de cortisol
- test de supresión de dexametasona en la noche (se da una dosis baja de dexametasona
que suprime la ACTH en la hipófisis, normalmente esto causa una disminución de cortisol,
pero en cushing el cortisol sigue igual)→ se usa para dx de Síndrome de cushing (trastornos
endocrino que produce mucha cortisol , que puede ser por un adenoma hipofisiario, -_>
obesidad en hombros “buffalo”, troncal (abdomen), fascies de luna. Causa también
hiperglicemia y diabetes porque aumenta la gluconeogénesis resistencia a la insulina ,
debilidad muscular por proteolisis, HTA, osteoporosis, aumento de riesgo de infecciones
bacterianas y fúngicas.

- mas RAM en enfermedades donde se dan crónicamente como: AR y asma

MANEJO CUANDO SE DAN GLUCOCORTICOIDES A LARGO PLAZO :
- Se dan dosis de “estrés”adicionales → prevenir crisis adrenal
estas se dan antes o después de Cx o en enfermedad severa
- Dosis doble diaria uno que otros dia→ para prevenir la supresión de la HPA y atrofia
adrenocortical = TERAPIA ADRENAL ALTERNANTE
OSMOSIS NEFRITIS LÚPICA :

LUPUS: Daño de ADN-_> células entran en apoptosis → producen cuerpos apoptóticos exponiendo
partes del núcleo (ADN, Histonas, otras proteínas) → Antígenos nucleares
- Cuerpo las identifica como cuerpos extraños y el cuerpo trata de atacar a estos
componentes
- Menos clearance efectiva (aclaramiento) → más antígenos nucleares libres
- Las células inmunes del cuerpo liberan anticuerpos antinucleares como rta-_> unen a los
antígenos-_> FORMANDO INMUNOCOMPLEJOS
1. se transporta en la sangre y se depositan en varios lugares incluyendo a lso riñones
2. inducen una rta inflamatoria → hipersensibilidad tipo III
Clasificación:
según ubicación en el glomérulo Según ubicación en el riñón (macro)

1. endotelio 1. focal
2. espacio de bowman 2. difusa (ambos riñones)
3. membrana basal
4. células mesangiales
SINDROME NEFROTICO: PRESENTACIÓN MÁS COMÚN , por aumento de la permeabilidad
- hipoalbuminemia→ cae presión oncótica→ baja presión osmótica→ extravasación de
líquido-_> causando edema
 - se pierden proteínas que inhiben la síntesis de lípidos → hiperlipidemia , que pueden ir a
ala orina→ lipiduria
SINDROME NEFRITICO:
- eritrocitos se filtran→ hematuria

A VECES LA UBICACIÓN DE LAS LESIONES EN EL RIÑÓN PUEDE PREDECIR SI LA PRESENTACIÓN VA A SER

COMO SÍNDROME NEFRÓTICO O COMO SÍNDROME NEFRÍTICO: