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Cyt P450 MONOOXIGENASAsMONOOXIGENASAs DELDEL CITOCROMOCITOCROMO P450P450 Los electrones son cedidos por el NADPH vía
Cyt P450
MONOOXIGENASAsMONOOXIGENASAs DELDEL
CITOCROMOCITOCROMO P450P450
Los electrones son cedidos por el NADPH
vía Citocromo P450 reductasa
MONOOXIGENASASMONOOXIGENASAS deldel CITOCROMOCITOCROMO P450P450 Cyt P450 EnzimasEnzimas queque catalizancatalizan
MONOOXIGENASASMONOOXIGENASAS
deldel CITOCROMOCITOCROMO P450P450
Cyt P450
EnzimasEnzimas queque catalizancatalizan
reaccionesreacciones dede oxidacioxidacióón:n: FASEFASE II
MONOOXIGENASAsMONOOXIGENASAs DELDEL CITOCROMOCITOCROMO P450P450 • Grupo de hemoproteínas que contienen hierro y que
MONOOXIGENASAsMONOOXIGENASAs DELDEL
CITOCROMOCITOCROMO P450P450
• Grupo de hemoproteínas que contienen hierro
y que exhiben un máximo de absorción de luz
a los 450 nm
Cyt P450
Presentes en animales, plantas, levaduras y bacterias
En mamíferos, algunas enzimas están involucradas en
síntesis de esteroides y no metabolizan XBs
Sin embargo, la gran mayoría oxida a xenobióticos
NOMENCLATURASNOMENCLATURAS
Componentes del Cyt P450 Cyt P450 •Citocromo P450 (hemoproteina) •Cit P450 reductasa (flavoproteina)
Componentes
del
Cyt P450
Cyt P450
•Citocromo P450
(hemoproteina)
•Cit P450 reductasa
(flavoproteina)
•Citocromo b5
Características espectrales - El Cyt P450 (Fe2+) tiene alta afinidad por CO - El complejo
Características
espectrales
- El Cyt P450 (Fe2+) tiene alta afinidad por CO
- El complejo Cyt P450-CO tiene un máximo
de Ab a 450 nm
Cyt P450
- Reducido
(Fe2+) y
unido a CO
absorbe a
450 nm
Propiedades Fundamentales del Citocromo P 450 Cyt P450
Propiedades
Fundamentales del
Citocromo P 450
Cyt P450
Reacciones catalizadas por Cyt P450 Catalizan la mayoría de las oxidaciones de XBs En las
Reacciones
catalizadas por Cyt P450
Catalizan la mayoría de las oxidaciones de XBs
En las reacciones intervienen:
- O2 molecular
Cyt P450
- NADPH
Y siempre se produce:
•La reducción de un átomo del O2 hasta H2O
•La incorporación de un átomo de O al sustrato
RH + NADPH + H+ + O 2 ---
R-OH + NADP+ + H 2 O
Los sustratos pueden ser muy variados y poco
específicos: endógenos y compuestos XBs.
Esquema de la Reacción Cyt P450
Esquema de la Reacción
Cyt P450
Tipos de Reacciones catalizadas Cyt P450 Hidroxilación de aromáticos y alifáticos. Formación de epoxis sobre
Tipos de
Reacciones
catalizadas
Cyt P450
Hidroxilación de aromáticos y alifáticos.
Formación de epoxis sobre dobles enlaces
N-hidroxilación de aminas aromáticas
Desalquilación en O-, N-, S-alquilos
Desulfuración oxidativa del paration, malation
Reacciones de reducción en ausencia de O 2
Hidroxilación de hormonas sexuales El Cyt P450 actúa sobre metabolitos endógenos Cyt P450
Hidroxilación
de hormonas sexuales
El Cyt P450 actúa sobre metabolitos endógenos
Cyt P450
Tipos de hidroxilaciones Cyt P450 •H alifática •H. aromática •N-hidroxilación •Epoxidaciones
Tipos de hidroxilaciones
Cyt P450
•H alifática
•H. aromática
•N-hidroxilación
•Epoxidaciones
N-Hidroxilación de aminas anilinaanilina Cyt P450 22--acetilacetil aminoamino--fluorenofluoreno (2(2--AAF)AAF)
N-Hidroxilación
de aminas
anilinaanilina
Cyt P450
22--acetilacetil aminoamino--fluorenofluoreno (2(2--AAF)AAF)
Formación de epoxis en insaturaciones Cyt P450
Formación
de epoxis en insaturaciones
Cyt P450
Desulfuración Oxidativa de organo-tiono- fosofrados Cyt P450 Malation oxidación malaoxon Paration oxidación
Desulfuración
Oxidativa de organo-tiono-
fosofrados
Cyt P450
Malation
oxidación
malaoxon
Paration
oxidación
paraoxon
Formación de radicales quinónicos Cyt P450
Formación
de radicales quinónicos
Cyt P450
Reacciones de reducción Azoreducción Cyt P450 Reducción de nitroaromáticos Deshalogenación reductora
Reacciones de
reducción
Azoreducción
Cyt P450
Reducción de
nitroaromáticos
Deshalogenación
reductora
Actuación del sistema Cyt P450
Actuación del sistema
Cyt P450
Ciclo catalítico 6 1 5 Mecanismo de la catálisis por el citocromo P450 2 4
Ciclo catalítico
6
1
5
Mecanismo de la
catálisis
por el citocromo P450
2
4
video
3
FormaciFormacióónn dede metabolitosmetabolitos reactivosreactivos enen lala catcatáálisislisis porpor CITCIT
FormaciFormacióónn dede metabolitosmetabolitos
reactivosreactivos enen lala catcatáálisislisis porpor
CITCIT PP--450450
N-hidroxi
Cyt P450
aminas
Radicales
quinónicos
FormaciFormacióónn dede metabolitosmetabolitos reactivosreactivos dede PARACETAMOLPARACETAMOL catalizadoscatalizados
FormaciFormacióónn dede metabolitosmetabolitos
reactivosreactivos dede PARACETAMOLPARACETAMOL
catalizadoscatalizados porpor CITCIT PP--450450
Cyt P450
LasLas enzimasenzimas deldel CitCit P450P450 presentanpresentan muchasmuchas isoformasisoformas Cyt P450
LasLas enzimasenzimas deldel CitCit
P450P450 presentanpresentan
muchasmuchas isoformasisoformas
Cyt P450
ISOENZIMASISOENZIMAS
CYPCYP P450P450
Cyt P450 Isoenzimas Los isoenzimas de Cit P450 son responsables del metabolismo oxidativo (fase I)
Cyt P450
Isoenzimas
Los isoenzimas de Cit P450 son
responsables del metabolismo oxidativo
(fase I) de muchas drogas, esteroides y
agentes carcinógenos.
Cyt P450
Cada isoenzima del Cit P450 es producto de su gen y a
ambos, en general, se les suele denominar como CYP.
Los isoenzimas de CYP son un grupo de enzimas hemo
situadas en la bicapa lipídica del retículo endoplasmico;
muy presentes en los hepatocitos, pero también están
distribuidas en el intestino, el riñón, el pulmón y el
cerebro.
Se han identificado más de treinta isoenzimas humanos
de CYP.
Cyt P450 Isoenzimas Cyt P450 ISOENZIMAS: En base a la similitud de secuencia aminoacídica (40%),
Cyt P450
Isoenzimas
Cyt P450
ISOENZIMAS: En base a la similitud de
secuencia aminoacídica (40%), se les ha
agrupado en familias (1 - 2 - 3 - 4*) ej CYP 2
Mediante un Nº se designa su forma
individual, Ej CYP 2E1
Nomenclatura
•Raíz: CYP
•Familia: CYP 2
•Subfamilia: CYP 2D
•Gen individual: CYP 2D6
Todos los isoenzimas de CYP en la misma familia tienen
por lo menos semejanza estructural del 40%, y esos en
igual subfamilia tienen semejanza estructural por lo
menos del 60%.
Cyt P450 Isoenzimas Cyt P450
Cyt P450
Isoenzimas
Cyt P450
Cyt P450 ABUNDANCIAABUNDANCIA DEDE Isoenzimas CYPCYP enen hhíígadogado humanohumano Cyt P450
Cyt P450
ABUNDANCIAABUNDANCIA DEDE
Isoenzimas CYPCYP enen
hhíígadogado humanohumano
Cyt P450
Cyt P450 InducciInduccióónn enzimenzimááticatica deldel CITCIT PP--450450
Cyt P450
InducciInduccióónn
enzimenzimááticatica deldel
CITCIT PP--450450
Cyt P450 LaLa InducciInduccióónn enzimenzimááticatica Cyt P450 consisteconsiste enen elel aumnetoaumneto dede
Cyt P450
LaLa InducciInduccióónn
enzimenzimááticatica
Cyt P450
consisteconsiste enen elel aumnetoaumneto
dede lala ssííntesisntesis dede unauna
enzimaenzima porpor lala presenciapresencia
dede unun compuestocompuesto
(inductor),(inductor), queque
generalmentegeneralmente eses susu
sustratosustrato
Inducción enzimática por XBs Cyt P450 Cyt P450 Ah .- Receptor aril hidrocarburo hidroxilasa hsp
Inducción enzimática
por XBs
Cyt P450
Cyt P450
Ah .- Receptor aril
hidrocarburo hidroxilasa
hsp 90 .- proteina shock por
calor
ARNT .- Transferasa
nuclear aril hidrocarburo
El complejo entra al núcleo,
se une específicamente al
DNA y comienza la
transcripción de genes, del
P450 1A1, en este caso.
Inducción del CYP por TCDD Cyt P450 Cyt P450 Las dioxinas inducen la síntesis de
Inducción del CYP
por TCDD
Cyt P450
Cyt P450
Las dioxinas
inducen la
síntesis de
enzimas
Cit P450
Inducción de varias Isoenzimas del CYP Cyt P450 Cyt P450
Inducción de varias
Isoenzimas del CYP
Cyt P450
Cyt P450
Inducción enzimática, e interacción de drogas Cyt P450 Fentobarbital induce CYP 2C9 La wafarina es
Inducción enzimática,
e interacción de drogas
Cyt P450
Fentobarbital induce CYP 2C9
La wafarina es metabolizada por CYP 2C9
Habrá que aumentar la dosis del anticoagulante
Fentobarbital induce CYP 2C9
Los estrógenos son metabolizados por CYP 2C9
Puede no haber protección anticonceptiva
El etanol induce CYP 2E1
Los comp. Policíclicos son metabolizados por CYP 2E1
Pueden formarse cancerígenos en el pulmón de fumadores
EFECTOS ANTAGÓNICOS Y SINÉRGICOS de
dos o mas XBs
VARIABILIDADVARIABILIDAD INTERINDIVIDUALINTERINDIVIDUAL FARMACO-XB-GENÉTICA Cyt P450 Se producen grandes diferencias
VARIABILIDADVARIABILIDAD
INTERINDIVIDUALINTERINDIVIDUAL
FARMACO-XB-GENÉTICA
Cyt P450
Se producen grandes diferencias
interindividuales en el metabolismo de
“drogas/ XBs”
Las diferencias pueden estar determinadas genéticamente
por el nivel basal de expresión de la enzima Cyt P450
“metabolizadores pobres y extensivos”
Los metabolizadores pobres tendrán concentraciones altas
en plasma de la “droga” patrón y bajos niveles de los
metabolitos derivados.
GENOTIPO + Factores ambientales = FENOTIPO Polimorfismos genéticos - Variabilidad en los niveles de enzimas
GENOTIPO + Factores ambientales = FENOTIPO
Polimorfismos genéticos
- Variabilidad en los
niveles de enzimas
- Diferencias en el
metabolismo
- Diferencias en la
Acción tóxica