EAP : Farmacia y Bioquímica

Curso: Farmacovigilancia

Seguimiento farmacoterapéutico en
hipertensión arterial
Profesor: Q.F. Julio César RODRIGUEZ ARIZABAL
Farmacéutico Clínico

Semana 9
Tema: Factores de riesgo de RAM del paciente: Factores fisiopatológicos
 UNIDAD DIDACTICA III: EVALUACION DE LA
CAUSALIDAD
• Logro de aprendizaje III:
• Al finalizar la Tercera Unidad, los estudiantes realizan la
evaluación de la causalidad de sospecha de RAM, utilizando el
Algoritmo de Karch Lasagna, y analizando los factores de
riesgo del paciente y del medicamento.
• Temas:
– Factores de riesgo de RAM del paciente: fisiológicos.
– Factores de riesgo de RAM del paciente: fisiopatológicos.
– Factores de riesgo de RAM del medicamento.
– Reacciones de hipersensibilidad.
 Factores de Riesgo de RAM
-Resultado de interacción compleja entre:
Paciente Medicamento

Enfermedad RAM
asociada
Factores
Predisposición
extrínsecos
genética Condición
Diatésis alérgica
fisiopatológica

Enf. intercurrente
Hígado
Funciones hepáticas
Relación entre las células del hígado
 Aclaramiento de fármacos y sustancias
tóxicas
• El hígado metaboliza muchos compuestos endógenos y
exógenos.
• Ingresan en hepatocitos y:
– Son degradados en los lisosomas (hidrolasas que degradan ácidos
grasos y otros) ó
– Son biotransformados en 2 fases: en la I: oxidación, hidrólisis y
reducción (P-450: monooxigenasas que incorporan un átomo de
oxígeno al sustrato). Se aumenta la polaridad del sustrato y con ello se
vuelven mejor sustrato para las reacciones de la fase II: conjugaciones
con componentes muy hidrofílicos como: glucuronato, sulfato o
glutatión.
– Finalmente el compuesto es secretado a la sangre o en la bilis.
 Principales reacciones de
biotransformación
Oxidación Glucuronidación: uridín Sulfonación:
Citocromo P-450 difosfato- sulfotransferasa, para
Flavín monooxigenasa glucuroniltransferasa: hay 2 esteroides, catecoles y
tipos: I: para fenoles y xenobióticos
Prostaglandín endoperóxido sintetasa bilirrubina;II: para esteroides
Alcohol deshidrogenasa FASE I y ácidos biliares FASE II
Hidrólisis Metilación: metiltransferasa, Acetilación:
Esterasas y amidasas para catecoles, aminas y acetiltransferasa para
Epóxido hidrolasas tioles aminas

Reducción Conjugación de Conjugación de

Azo reductasas y nitro reductasas aminoácidos: glutatión: glutatión-S-
Carbonil reductasas aciltransferasas para ac transferasa, para
biliares productos de la
Sulfóxidos y N-óxidos-reductasas peroxidación de
Quinona reductasas lípidos
Sistema de isoenzimas
CYP450
En el ser humano existen 13 familias y
27 subfamilias.
En concreto, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1,
CYP2F1 y CYP3A4 son responsables del
metabolismo de la gran mayoría de los
fármacos actualmente en uso clínico.
 Metabolismo de fármacos

https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1489&sectionid=96950459
Factores de riesgo para susceptibilidad en la
hepototoxicidad por fármacos
Tipos de lesión hepatotóxica
Aproximación al diagnóstico de
enfermedades hepáticas
N = Límite superior del valor normal.
ALT = alanin-aminotransferasa o glutámico-
pirúvico transaminasa (SGPT)
AST = aspartato-aminotransferasa o
glutámico-oxalacético transaminasa (SGOT)
BC = Bilirrubina conjugada
FA = Fosfatasa alcalina
> 2N BC
BT = Bilirrubina total
R = relación actividad sérica de ALT / actividad
sérica de FA.
Tipos de lesión patológica
 Insuficiencia hepática
• El hígado es el órgano principal de detoxificación del
organismo.
• Los tipo de enfermedad hepática son diferentes en su
fisiopatología y en cómo afectan al metabolismo de los
fármacos. Pueden afectar a:
– la masa hepática,
– las funciones biosintéticas y biotransformadoras,
– el flujo sanguíneo hepático y
– las concentraciones de albúmina y bilirrubina, factores que influyen en
la farmacocinética de los fármacos metabolizados
• Se modifican más los procesos de fase I que los de fase II.
Cambios farmacocinéticos en la enfermedad
hepática
 Insuficiencia Hepática
• Las alteraciones hepáticas pueden ser aguda,
crónica, inflamatoria, degenerativa o
neoplásica
• Esto afecta la arquitectura hepática y el flujo
sanguínea a ese nivel.
• Las alteraciones crónicas  el metabolismo
• En la hepatitis y cirrosis puede haber  o  del
metabolismo de otros fármacos
Mecanismos de daño
hepático
En la Figura se resumen los mecanismos por los
que la célula hepática se puede dañar por la
acción de alguno de estos tóxicos. Cuando se
daña la membrana celular, aumenta la
probabilidad de necrosis celular, situación que va
a originar un cuadro clínico de hepatitis aguda o
insuficiencia hepática fulminante (A); si el
compromiso ocurre en la membrana a nivel del
canalículo y compromete a los transportadores
de membrana, probablemente el cuadro clínico
será una colestasia (B) si se produce estimulación
enzimática a nivel de los organelos intercelulares,
los fármacos formarán un complejo con estos
organelos y originarán uniones irreversibles, que
provocarán daño celular y alterarán su función
(C); estos complejos pueden ser englobados por
vesículas, que se pueden presentar en la
membrana celular y servir de estímulo para una
reacción de tipo inmunológica o autoinmune (D);
o pueden ir a estimular diferentes elementos de
inflamación, como el factor de necrosis tumoral,
que producirá daño celular directo (E); o bien,
estos medicamentos o tóxicos pueden alterar
algunos organelos, como la mitocondria,
provocando daño por acumulación de grasa
dentro del hepatocito (E), que sería el mecanismo
de síndrome de Reye asociado al uso de Aspirina.

https://www.medwave.cl/link.cgi/Medwave/PuestaDia/APS/1977
 Cambios farmacocinéticos en la enfermedad
hepática
Absorción y biodisponibilidad
• Insuficiencia hepática crónica, disminuye capacidad funcional del sistema
P450 aumenta la Bd lidocaína, meperidina, propranolol, labetalol o
verapamilo.
Distribución
• Enfermedad hepática crónica: hipoalbuminemia y/o ascitis.
– El Vd de fármacos muy unidos a proteínas (>90%) puede aumentar de manera
importante, lo que conllevará un incremento de la vida media del fármaco y la
posible acumulación del fármaco.
Metabolismo hepático
• Los fármacos que se eliminan previo metabolismo hepático se pueden
clasificar en: fármacos con alta y con baja tasa de extracción hepática.
• El aclaramiento de fármacos con alta tasa de extracción hepática (mayor
de 0,5-0,7) se verá más afectado por cambios en el flujo hepático.
 Paracetamol (DT: 4 g/d)

Insuficiencia hepática
aguda.
7-10 g  lesión.
Edad, ingesta crónica,
ayuno, momento de
presentación.
Combinación:
fenobarbital, fenitoína,
isoniazida, zidovudina.
CYP2E1, CYP3A4,
sulfatación y
glucuronidación.

hepatitis tóxica: acetaminofeno y otras.Gastr. Latinoam 2004;vol 15,Nº2

Hepatotoxicidad por Antibióticos
 El riñón funcional

• Función urinaria  formar

orina
• Función no urinaria 
función reguladora (la
homeostasis)
– La osmolaridad
– Los electrolitos
– El agua corporal
– La presión arterial
– El equilibrio A-B
– Función endocrina
 Situada
Reabsorbiendo lo
principalmente en
que es necesario y
la corteza renal,
excretando el
unidad estructural
resto como orina
básica del riñón

Su función
principal es filtrar Responsable de la
la sangre para purificación de la
regular el agua y sangre
las sust. solubles

• Unidad estructural y funcional del riñón, cada riñón está

conformado por 1 millón de nefronas, con capacidad de filtrar 180
litros de sangre y 1.5 litros de orina al día.
 Factores de Riesgo

• Edad avanzada (> 60 • Diabetes

años) • Enfermedad
• Insuficiencia renal basal cardiovascular
• Deshidratación • Sepsis
• Hipovolemia • Exposición a más de un
fármaco nefrotóxico
Cambios farmacocinéticos en la insuficiencia renal:
Absorción
 Cambios farmacocinéticos en la insuficiencia renal:
Distribución
• Unión a proteínas, pacientes con insuficiencia renal avanzada,
– Fármacos ácidos: disminuye el grado de unión a proteínas (salicilatos,
fenitoína, ácido valproico, entre otros) por:
• disminución de las concentraciones plasmáticas de albúmina,
• Acumulación de ácidos orgánicos endógenos que desplazan a los
fármacos de sus puntos de unión y
• cambios cualitativos en los puntos de unión de las proteínas.
– Fármacos de carácter básico:
• se unen preferentemente a la alfa-1-glicoproteína (p.e. bepridilo y
disopiramida),
• disminuirían su fracción libre como consecuencia del incremento de esta
proteína en las situaciones de insuficiencia renal terminal en diálisis.
Cambios farmacocinéticos en la insuficiencia renal:
Metabolismo
 Cambios farmacocinéticos en la insuficiencia renal:
Eliminación y excreción renal
• La excreción renal son tres procesos: filtración glomerular, secreción
tubular y reabsorción tubular.
• La cantidad de fármaco filtrada por el riñón viene determinada por el
estado funcional del glomérulo, la concentración plasmática del fármaco,
el tamaño y carga de la molécula que se filtra y el grado en que se une a
las proteínas plasmáticas.
• Nefrona: secreción activa para fármacos de carácter ácido y básico, que
pueden competir con otras moléculas de características similares por el
transporte.
– fines terapéuticos: el uso de probenecid + penicilinas.
– Perjudicial: probenecid, salicilatos u otros AINEs + metotrexate: grave
toxicidad del metotrexate y en casos extremos la muerte del paciente.
• Dependiendo del pK del fármaco y del pH de la orina:
– alcalinización de la orina para eliminar moléculas ácidas en un medio alcalino
 Estadíos ERC

http://www.osakidetza.euskadi.net/contenidos/informacion/cevime_infac_2014/es_def/adjunt
os/INFAC_Vol_22_1_2_Enfermedad_renal_cronica.pdf
 Reajuste de dosis

• Formula de Cockroft • Ertapenem en IR

Gault
Ajuste de dosis en la insuficiencia renal
 Tipos más frecuentes de NTA
• Contrastes yodados: producen IRA,
especialmente si el paciente tiene algunos de
los factores predisponentes.
• Tras el uso de contraste aparece:
– oliguria en 24-48 horas
– los productos nitrogenados ascienden otros 3-5
días
– la recuperación hasta unos 10-14 días
– el pronóstico es bueno.
 Tipos más frecuentes de NTA
• Aminoglucósidos: se acumulan en la corteza
renal, dañan el túbulo proximal:
• Aparece lizocimuria, enzimuria y proteinuria
tubular, en algunos casos produce NTA no
oligúrica que puede pasar inadvertida si no se
hacen controles analíticos.
– La IRA aparece entre 7 a 10 días después del inicio
del tratamiento
– su pronóstico es bueno
 Hipoalbuminemia y riesgo de RAM
Porcentaje de unión a las proteínas
del plasma
0 Atenolol, Litio
20 Gentamicina
30 Digoxina
52 Penicilina G
60 Teofilina, Fenobarbital
80 Quinidina, Fenitoina
90 Fenitoina
93 Propranolol
96 Nifedipino
97 Amiodarona
98 Clorpromazina
99 Diazepam
99.5 Warfarina, Ibuprofeno
99.8 Naproxeno
99.9 Flubiprofeno
 Próxima clase…
• Revisar:
– Molaridad
– Osmol
– Equivalencia
Preguntas y comentarios