Anatomía Patológica

Tema 3: Trastornos metabólicos II

TEMA 3: TRASTORNOS METABÓLICOS II

MUCOPOLISACARIDOSIS (MPS)

Las MPS se caracterizan por una degradación defectuosa y un almacenamiento excesivo de

mucopolisacáridos en diversos tejidos. Los mucopolisacáridos son parte de la matriz extracelular
y son sintetizados por fibroblastos de tejido conectivo..
La mayoría de los mucopolisacáridos se secretan, pero algunos se degradan dentro del lisosoma
a través de una vía catabólica con participación de múltiples enzimas. Cuando esta vía falla se
acumulan.
Las MPS son el resultado de la acumulación de mucopolisacáridos en muchos tejidos, incluidos
el hígado, el bazo, la córnea y las articulaciones.
Las características que encontramos en todas las MPS son la hepatoesplenomegalia, las
deformidades esqueléticas, las lesiones de las válvulas cardíacas, los depósitos arteriales
subendoteliales, particularmente en las arterias coronarias y lesiones cerebrales.

TIPOS

MPS TIPO I:

También es conocido como Síndrome de Hurler, es causado por la deficiencia de α-L-

iduronidasa. La muerte a menudo se debe a complicaciones cardíacas. La acumulación de
sulfato de dermatano y sulfato de heparano se observa en las células del sistema de fagocitos
mononucleares (SMF), en los fibroblastos y dentro del endotelio y las células del músculo liso de
la pared vascular.

MPS TIPO II

También denominado Síndrome de Hunter, difiere del Síndrome de Hurler en su modo de

herencia (ligado a X), la ausencia de opacidad corneal y su curso clínico más leve. Como en el
Síndrome de Hurler, los mucopolisacáridos acumulados son el sulfato de dermatano y el sulfato
de heparano, pero la MPS tipo II se debe a una deficiencia de iduronato-2-sulfatasa.

PIGMENTOS

PIGMENTOS EXÓGENOS

Antracosis: Pigmentación negra de los tejidos debida a la acumulación de pigmento de carbón.

La más frecuente es la antracosis pulmonar, en la cual las partículas de este pigmento insoluble,
al ser aspiradas, son fagocitadas por macrófagos alveolares y neumocitos de tipo I. Alcanzan la
vía linfática y llegan a los ganglios linfáticos regionales.

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En la imagen vemos una comparativa de unos pulmones

sanos (imagen izda) en la cual son de color rosado y bastante
homogéneos, con unos lóbulos bien diferenciados, frente a
la imagen de la dcha, en la cual se puede apreciar el daño de
los pulmones sometidos a tóxicos (en este caso el polvo de
carbón, pero también podría ser por el tabaco) y el aspecto
negruzco que adquieren.

Histológicamente podemos ver los

espacios entre los alveolos, los
tabiques. Los espacios blancos se
corresponden con el aire (donde se
dará el intercambio entre los
capilares y los espacios aéreos).
Además, podemos observar, como
en los tabiques alveolares existe la
presencia de ese pigmento negro
intenso.

En la imagen de abajo podemos observar como los pigmentos en lugar de estar libres (como en
la imagen anterior), están asociados a los macrófagos. En este caso, la imagen pertenece a un
ganglio linfático, en el que podemos observar como los macrófagos (las figuras más redonditas)
dejan las partículas de carbón más libres.
En el ganglio linfático se observan microglóbulos en el interior de la célula fagocítica. El propósito
de los macrófagos, al fagocitar esas partículas de carbón, es la destrucción, pero el macrófago
es incapaz. No tiene las enzimas necesarias para destruirlo, con lo cual el pigmento quedará
depositado en la célula hasta que muera.

Cuando esto pase, el pigmento será liberado y

captado nuevamente por un macrófago
comenzado así otro ciclo. Las partículas de
carbón, de 1 a 2 micrones de diámetro, son
inertes y no causan daño en el tejido donde se
encuentran.

Cuando la antracosis es muy acentuada y se

produce además destrucción del tejido
pulmonar por otras causas, el pigmento del
carbón puede irrumpir en la circulación
sanguínea y acumularse en células de otros
órganos (como es el caso del ganglio linfático).

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TATUAJES

• Adquiridos voluntariamente por inyecciones de tintas insolubles u otras sustancias en

la dermis. Los tatuajes también pueden ser accidentales por el polvo de carbón de los
mineros.
• Iatrogénicos, cuando se utilizan compuestos sobre la piel como el cloruro férrico para
promover la hemostasia; también por amalgamas en mucosas durante tratamientos
odontológicos.

En esta imagen podemos observar la técnica de

realización del tatuaje. Se realiza a través de una
inyección de tinta en la piel, concretamente en
la dermis y en la hipodermis. Los pigmentos que
queden muy superficiales quedarán atrapados
en el epitelio escamoso y por tanto se perderán
cuando la piel comience a descamarse.

Si el pigmento es alojado en un nivel muy profundo de la piel, será reconocido por los
macrófagos y los monocitos, quienes lo fagocitarán y transportarán a otro lugar, desapareciendo
así el tatuaje.

Sin embargo, los pigmentos que queden en una posición intermedia (en la dermis papilar)
conseguirán perdurar, puesto que los macrófagos no conseguirán eliminarlos por completo, y
esto es lo que resulta como el tatuaje visible.

La reacción aguda se produce debido a que las partículas de pigmento son reconocidas como
cuerpo extraño. En la fotografía de la derecha se observan cuerpos de pigmento dentro del
ganglio linfático.

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En la siguiente imagen se observa el fenómeno de tatuaje por iatrogenia, en este caso por
tratamiento odontológico. Antes se utilizaban metales como la plata, la cual con el paso del
tiempo y debido al pH ácido de la boca, iba produciendo unas pequeñas pérdidas que quedaban
adheridas a la mucosa oral. Esto origina el tatuaje iatrogénico.

REACCIONES CUTANEAS DESENCADENADAS POR TATUAJES

Tras los tatuajes, se contempla el desarrollo de una hipersensibilidad ocasionando una cicatriz
hipertrófica, conocida como queloide. Esto depende mucho de la idiosincrasia de cada individuo
y de la localización del tatuaje.

No es aconsejable realizarse un tatuaje en la zona lumbar de la espalda, particularmente las

mujeres, puesto que es el lugar anatómico para la administración de la anestesia epidural y
raquídea, por tanto, ante la presencia de tatuajes en esta zona, no se puede realizar este tipo
de anestesia, ya que conlleva el riesgo de que mediante la aguja/catéter, se puedan introducir
estos pigmentos del tatuaje en el interior del canal medular con el LCR.

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PIGMENTACIONES TÓXICAS

Se deben a sales metálicas empleadas en algunos

tratamientos o en ciertos trabajos industriales (sales
de oro, plata, mercurio, plomo, bismuto, antimonio,
etc.). Cada vez son menos frecuentes porque ya no
se utilizan. Las sales de plata se reducen en
presencia de la luz y producen manchas grises
azuladas o parduzcas, la argirosis.

PIGMENTOS ENDÓGENOS

Entre estos pigmentos endógenos encontramos: la melanina, la lipofucsina, el ceroide, el cobre,

el hierro, la bilirrubina, las porfirinas y el ácido homogentístico.

LA LIPOFUCSINA O “PIGMENTO DE DESGASTE”

Material intracelular granuloso de color amarillo-marrón, es insoluble y se acumula en una gran

variedad de tejidos (principalmente en el corazón, hígado y cerebro) con el envejecimiento o la
atrofia.

El pigmento pardo en gran cantidad da al tejido un aspecto parduzco y se llama atrofia parda.
En la imagen observamos como destaca la presencia de glóbulos de pigmento de color marrón-
amarillento.

LA MELANINA

Pigmento endógeno, pardo negruzco (en ocasiones puede tener una apariencia semejante a la
lipofucsina), que es sintetizado por los melanocitos localizados en la epidermis. Actúa como una
pantalla contra la dañina radiación UV.

Aunque los melanocitos son la única fuente de melanina, los queratinocitos basales adyacentes
en la piel pueden acumularla (por ejemplo, en las pecas), al igual que los macrófagos dérmicos.
El número de melanocitos es aproximadamente el mismo en todos los individuos
independientemente de la raza, lo que difiere de unas personas a otras es su actividad (personas
de raza negra vs personas albinas).
Melanocitos: Producen
Queratinocitos: Acumulan

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Los melanocitos están intercalados con los queratinocitos, son células muy fuertes y resistentes.
Por eso, cuando se producen neoplasias en esta zona (melanomas) son difíciles de tratar al no
responder a la quimio. Actualmente se tratan con terapias que estimulan el sistema inmune que
se encarga de ir eliminándolas.

Además, los melanoblastos participan en la inducción de la diferenciación de ciertas células

(neuronas sensoriales y simpáticas, células cromafines de la médula adrenal, glía y células de
Schwann).

Es infrecuente que encontremos melanocitos en los estratos más superficiales de la piel, de

forma que, en el estrato córneo, no debería haber. Cuando los melanocitos se encuentran
superficiales, debemos:

1. Descartar que se trate de cualquier otro pigmento

2. Descartar/buscar un melanoma, puesto que tras descartar pigmento, un melanoma es
de las únicas explicaciones para el hallazgo de melanocitos en un estrato de la piel tan
superior.

La acumulación de estos melanocitos, que pueden irse hasta la dermis, es lo que denominamos
nevus melanocítico.

Los melanocitos se originan en la cresta neural en forma de melanoblastos. De ahí migran a 3

sitios:

• Piel: epidermis y bulbos pilosos.

• Ojo: coroides, iris (cuanto más actividad y acúmulo de melanina, cambiará el color de
los ojos) y retina.
• Unas pocas, a la aracnoides: por eso, aunque infrecuente, se pueden dar tumores en el
SNC.

Por tanto, el melanoma no afecta solo a la piel, se pueden dar también melanomas por detrás
de la retina y solo se diagnóstica, cuando está muy avanzado y se pierde la visión.

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TRASTORNOS DE LA PIGMENTACIÓN MELÁNICA

HIPERPIGMENTACIÓN MELÁNICA: LOCAL O DIFUSA

En general se produce principalmente por dos mecanismos:

• Aumento de la producción de melanina en la epidermis.

• Incontinencia de melanina en los melanocitos.

Entre las numerosas enfermedades que se asocian a esta forma de melanosis están:

• Trastornos endocrinos como la enfermedad de Addison y tumores funcionantes de la

adenohipófisis.
• Trastornos metabólicos: como la desnutrición acompañadas de carencias vitamínicas.
• Enfermedades hepáticas crónicas.
• Hemocromatosis (exceso de hierro que se acumula en el cuerpo).
• Ingestión de ciertas drogas y metales.

IMÁGENES

• Melasma: típica en mujeres embarazadas.

• Efélides (pecas). Las personas de piel blanca son más susceptibles.
• Manchas cafés con leche, presentación más atenuada de la Neurofibromatosis tipo I.
• Síndrome Peutz-Jehgers, con manifestaciones en la mucosa labial e intestinal.

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• Melanosis Post-Inflamatoria, como sucede después de padecer acné.

• Acantosis nigricans es un signo externo que en algunos casos se correlaciona con la
resistencia a la insulina.

Melanosis Coli: En las dos últimas imágenes, observamos como en ocasiones, se pueden dar
acúmulos de melanina en lugares anatómicos muy insospechados, como el colon. Visto a través
de una colonoscopia, en la que se detalla la coloración oscura en lugar de la coloración rosada
habitual. Histológicamente se detallan los depósitos melanófagos, macrófagos que han
fagocitado la melanina entre los espacios de las criptas.

HIPOPIGMENTACIÓN MELÁNICA

ALBINISMO PARCIAL

De herencia autosómica dominante. Caracterizado por áreas hipomelanóticas cutáneas

congénitas y en cuero cabelludo aparece un mechón blanco. El albinismo parcial se debe a una
migración melanoblástica o diferenciaciones anormales. (*la clave para diferenciar entre el
albinismo parcial y el albinismo vitiligo está en las áreas hipomelanóticas del cabello que en
el albinismo vitíligo no están. IMP)

Parcial: Mechones blancos

Vitiligo: No mechones blancos

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ALBINISMO VITILIGO

Trastorno adquirido que consiste en máculas despigmentadas que se agrandan y se unen,

formando extensas áreas de leucodermia (pérdida o disminución de la pigmentación cutánea).
Hay una pérdida de melanocitos que se da por citotoxicidad mediada por células y dependiente
de anticuerpos. También, hay sustancias químicas que producen destrucción de melanocitos.

Vitiligo de contacto: antiguamente

producido por liberación de una
sustancia presente en las chanclas.

HEMOSIDERINA

Es un pigmento granular (derivado de la Hb (hemoglobina)) de color amarillo-dorado a marrón,

que se acumula en los tejidos cuando hay un exceso local o sistémico de hierro. Este Fe se
almacena normalmente dentro de las células asociado con la proteína apoferritina, formando
micelas de ferritina.

Aunque la acumulación de hemosiderina suele ser patológica, pequeñas cantidades son

normales en los fagocitos mononucleares de la médula ósea, el bazo y el hígado, lugares donde
los eritrocitos envejecidos normalmente se degradan.

*IMP!! La hemosiderina proviene del hierro presente en la Hb en una situación en la que el

cuerpo está destruyendo hematíes, se podría relacionar con una posible anemia.

Cuando se da un depósito excesivo de hemosiderina, se denomina hemosiderosis, y se originan

acumulaciones más extensas de hierro, tal y como se observa en la hemocromatosis hereditaria.

La tinción de Perls es utilizada para marcar el hierro; y marca los depósitos de color azul. Sin
esta tinción podríamos confundir el Fe con melanina. Este cuadro se puede producir por el
consumo de vino en zonas rurales, ya que los barriles están en contacto con metales y producen
hemosiderosis.

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HEMOCROMATOSIS

Se debe a la absorción excesiva de hierro, que se deposita principalmente en los órganos

parenquimatosos como el hígado y el páncreas, así como en el corazón, las articulaciones y los
órganos endocrinos.

Es causada por mutaciones en el gen HFE y menos comúnmente por mutaciones en otros genes,
todas dan lugar a: reducción de las concentraciones y función de la hepcidina (proteína que
regula la entrada de hierro en la circulación en los mamíferos) y a un aumento en la absorción
intestinal de hierro.

La reserva total de hierro corporal oscila entre 2 y 6 g en adultos normales. Alrededor de 0,5g se
almacena en los hepatocitos. En la hemocromatosis grave, el hierro total puede exceder los 50g,
un tercio de los cuales se acumula en el hígado produciendo un daño hepático.

Diferencia entre hemocromatosis y hemosiderosis: La hemocromatosis es una enfermedad. La

hemosiderosis es el nombre que recibe un depósito excesivo de hierro. Por lo tanto podríamos
afirmar que la hemosiderosis será un signo de la hemocromatosis.

MECANISMOS DE LESIÓN HEPÁTICA POR HEMOCROMATOSIS

• Peroxidación de lípidos a través de reacciones de radicales libres catalizadas por hierro.

• Estimulación de la formación de colágeno por activación de células estrelladas
hepáticas.
• Cambio del ADN por especies reactivas de oxígeno, lo que lleva a lesiones celulares
letales o predisposición al hepatocarcinoma.

Los casos completamente desarrollados de hemocromatosis muestran:

1. Cirrosis micronodular
2. Diabetes mellitus
3. Pigmentación anormal de la piel (hasta el 80% de los pacientes).

En la imagen observamos la diferencia entre un hígado sano y uno que padece hemocromatosis.
En el hígado sano, histológicamente se podrían identificar los hepatocitos y los sinusoides
hepáticos mientras que el enfermo presenta un aspecto heterogéneo de color pardo-
amarillento, con grandes acúmulos de hierro.

Además, como lesión asociada encontraremos el depósito de lípidos (gotitas lipídicas,

comienzan asociándose en pequeñas vesículas, para posteriormente formar macrovesículas).

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HIPERBILIRRUBINEMIA

La bilirrubina es el producto final de la degradación del grupo hemo de la hemoglobina.

Aproximadamente el 85% de la producción diaria (0,2-0,3g) de bilirrubina se deriva del
catabolismo de eritrocitos viejos por los macrófagos esplénicos, hepáticos y medulares.

Tanto la bilirrubina no conjugada como la conjugada pueden acumularse sistémicamente. Hay

enfermedades que comprenden desde obstrucciones de la vía hepática hasta hepatitis o
tumores.

La bilirrubina no conjugada es insoluble y está fuertemente unida a la albúmina, como resultado

no puede excretarse por la orina, incluso cuando hay grandes concentraciones en sangre.

Cuando se destruye el eritrocito se libera el grupo hemo y pasa por diferentes vías. Lo más
común es que sea captado por las células del SMF.

Después, el grupo hemo pasa a conjugarse con sales, gracias a la acción de enzimas hepáticas y
se produce la bilis. Esta es posteriormente secretada a través de la vía biliar al I.D (intestino
delgado) actuando en la digestión de los alimentos.

Parte de esta bilis, y por lo tanto de la molécula de bilirrubina, puede ser absorbida a través del
intestino y volver al hígado, y otra parte se excreta con las heces dándoles su color característico.

Si conocemos cual es el trayecto de la bilirrubina, vamos a saber cuáles son las manifestaciones
clínicas que pueden ocurrir.

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PATOLOGÍA DE LA BILIRRUBINA

La ictericia es el aspecto amarillento de las mucosas y de la piel. Tipos:

• Ictericia latente o preictericia: Se da en fases muy iniciales, y lo primero que se pigmenta

es la esclerótica ocular, que se torna amarillenta.
• Ictericia prehepática: Ocurre cuando hay una excesiva hemólisis (exceso de bilirrubina).
Ej.: transfusión rechazada, en la cual hay una hemólisis generalizada.
• Ictericia hepática: Indica un fallo hepático que altera la degradación de la bilirrubina.
• Ictericia posthepática o colestasis: Se da por una obstrucción en la vía biliar de drenaje
de la bilirrubina. Se acumula bilirrubina hidrosoluble y se pigmenta de amarillo la orina
(coluria) (el sistema urinario es capaz de liberar la bilirrubina).
Clínicamente, muchos pacientes refieren la ictericia posthepática o colestasis como
“orina de color coca cola”; por otro lado, como no está pasando bilis a las heces, éstas
serán de color blanco.

LA COLESTASIS

Afección causada por la obstrucción extrahepática o intrahepática de los conductos biliares o

por defectos en la secreción de bilis de los hepatocitos.
Estos pacientes pueden presentar ictericia, prurito/picazón (al secretarse un exceso de
bilirrubina hacia la piel a través del sudor), xantomas de la piel o síntomas relacionados con
malabsorción intestinal, incluidas las deficiencias nutricionales de las vitaminas A, S o K
(liposolubles).
Un hallazgo característico de laboratorio de la colestasis es la fosfatasa alcalina sérica elevada
y la γ-glutamil transpeptidasa (GGT).

ENFERMEDAD DE WILSON

Se debe a mutaciones con pérdida de función en el transportador de iones metálicos ATP7B,

que da como resultado la acumulación de cobre en el hígado, encéfalo (particularmente
ganglios basales) y ojos (anillos de Kayser-Fleischer, anillo alrededor del iris)

Anillo de Kayser-Fleischer

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Normalmente, del 40 al 60% del cobre ingerido (2-5 mg/día) se absorbe en el duodeno y el
intestino delgado proximal, desde donde se transporta al hígado formando complejos con la
albúmina y la histidina.

En esta enfermedad el cobre libre se disocia y es captado por los hepatocitos, donde se
incorpora a enzimas y a la α2-globulina (apoceruloplasmina) para formar ceruloplasmina, que
se secreta en la sangre. Es una proteína producida en el hígado que almacena y transporta el
cobre desde el hígado al torrente sanguíneo y a las partes del cuerpo que lo necesitan.

La ceruloplasmina circulante finalmente es desialilada (transferida, descompuesta), endocitada

por el hígado y degradada dentro de los lisosomas. Después, el cobre liberado se excreta en la
bilis.

La pérdida de la función de la proteína ATP7B afecta al transporte de cobre a la bilis y a la

incorporación del cobre a la ceruloplasmina (que no se secreta en forma de apoceruloplasmina)

El organismo no es capaz de deshacerse del cobre y se van a producir acumulaciones,

inicialmente intracelulares y posteriormente se producirá una organomegalia. Estas
anormalidades conducen a la acumulación de cobre en el hígado y a una disminución de la
ceruloplasmina en plasma.

Los efectos de la enfermedad de Wilson en el hígado son variados, y muestran cambios que van
desde la necrosis hepática masiva aguda, a la enfermedad del hígado graso, a la hepatitis crónica
y a la cirrosis.

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