INJURIA CELULAR

Injuria celular reversible e irreversible

Una célula normal cuando se encuentra con un agente de injuria u ocurre un daño en alguno de los procesos fisiológicos,
empieza a sufrir alteraciones que la lleva a un estado de estrés. Ese estrés hace que esa célula se adapte a esa nueva
condición, o que tenga un daño mayor y se hagan evidentes cambios estructurales. Esos cambios mayores pueden ser
injuria reversible cuando los cambios son leves o moderados y se recupere la homeostasis, o severa e irreversible en
donde va a llevar a una muerte celular.

Secuencia de hallazgos en el tiempo

Todos los procesos fisiológicos o patológicos tienen una secuencia de aparición en el tiempo. Primero tendremos
alteraciones funcionales, después se hacen evidentes alteraciones bioquímicas y más tardíamente, en una injuria más
severa, se empiezan a ver cambios ultraestructurales que son más evidentes en microscopía electrónica. Finalmente
aparecen los cambios de microscopía óptica y de ultima cambios que se pueden ver a simple vista por la evaluación
macroscópica.

Puntos de no retorno en injuria

(necrosis, apoptosis, necroptosis, piroptosis)
Fenómeno que ocurre en el tiempo de forma progresiva. La célula está en proceso de muerte pero la sigo viendo, solo
que está en proceso de muerte hasta que al final desaparece del cuerpo del paciente. Se presentan primero como daño
severo de membrana celulares: nuclear, citoplasmática o mitocondrial. La citoplasmática genera que se pierda el
gradiente electroquímico. La membrana mitocondria genera la muerte celular por citocromo C. Segundo, tenemos la
alteración severa de funciones celulares: disminución severa de ATP. Tercero, tenemos la activación de apoptosis en la
cual llega una molécula de citocromo c al citoplasma por el daño de mitocondria. También por un aumento de calcio
intracelular o un daño severo del DNA desencadenando la activación de la apoptosis.
 Hallazgos objetivos
Cambios morfológicos nucleares. Encontramos picnosis (nucleo pequeño hipercromatico), cariorexis (fragmentación
nuclear) y cariolisis (no hay nucleo)

En estas células señaladas con A, inicialmente se va a dar una picnosis en donde el núcleo se torna pequeño e
hipercromático, y después se forman los cuerpos apoptóticos. Es importante que al momento de tomar la muestra del
tejido del paciente, lo que evita que las células pierdan la forma que tenían en el cuerpo humano es la adición de un
fijador como formol, pero hace que se paralicen todas las enzimas y todas las estructuras queda en donde están. El
formol matan rápidamente las células y paralizan todas las moléculas haciendo inhibición enzimáticas permitiéndonos
ver las formas.

Cambios de injuria reversible

En la imagen A vemos un epitelio tubular renal normal. En la imagen B encontramos un edema intracelular, el cual es
ocasionado por la disminución en el ATP, sin función en la bomba sodio-potasio-ATPasa, generando una pérdida del
gradiente electroquímico e ingresando agua a través de las acuaporinas de las células donde se ve más turgente la
célula.Tiene como causal un entorpecimiento de las funciones, son etapas iniciales de injuria. El siguiente cambio es
aumento de la eosinofilia citoplasmática, viéndose más rosado, el núcleo se torna más hipercromático porque se
suspende la síntesis proteica. Al suspenderse esta síntesis, el DNA se condensa y se ve mucho más denso en la
coloración de H&E. También se presentaron burbujas de membrana citoplasmaticas y cambio graso. También
hipercromasia nuclear, que se da por el agrupamiento de la cromatina o cambio del pH con núcleo.
En la microscopía electrónica vamos a ver alteraciones en membrana citoplasmaticas con pérdida de microvellosidades,
y burbuja de membrana citoplasmatica. También encontramos alteraciones mitocondriales en donde van a verse más
grande, matizadas, llenas de líquido y pueden tener dentro densidades amorfas. Tambien vemos acumulacion de
fosfolipídicas por figuras de mielina, dilatación del retículo endoplásmico y alteraciones nucleares.

Cambios de injuria irreversible

En la imagen A vemos la normalidad de la célula y en la imagen C vemos como es con estos cambios de injuria
irreversible. Tenemos una fragmentación celular la cual no es viable. La picnosis celular, cariorrexis y cariolisis. Tambien
tendremos, pérdida de uniones celulares en donde se empiezan a desprender de la membrana basal y migran hacia el
centro. Finalmente tenemos salida de contenido celular, en donde esta el material amorfo por fuera y pérdida de
arquitectura.

En la microscopía electrónica vemos que muestran edema mitocondrial más marcados y mitocondrias gigantes con
gránulos densos en su interior, disrupción de la membrana citoplasmática, edema de organelas y fragmentación de
organelas.
Daño DNA
Tenemos agentes de injuria que nos pueden dañar gravemente el DNA. Dentro de estos tenemos los radicales libres,
químicos, la radiación. También, microorganismos que pueden inducir apoptosis o neoplasias.

Patrones morfológicos de muerte celular

Necrosis coagulativa: necrosis que parece que se hubiera coagulado el tejido. Conserva la forma durante unos días, 3 o
4, a pesar de que esté muerto el tejido y tardíamente se pierden las uniones intracelulares y sale el contenido celular. La
inflamación ocurre tardíamente. La causa más común es la hipoxia o la isquemia, exceptuando el SNC que sin importar
la causa de la injuria, es un tipo de necrosis específica. Esto también se puede dar como mencionado anteriormente por
metales pesados.

Necrosis licuefactiva: rápidamente hay una gran destrucción tisular. Es como si licuaran el tejido, lo destruye
rápidamente. La etiología en todo el cuerpo generalmente es infeccion por bacterias piógenas, pero como mencionamos
anteriormente, cualquiera que sea el agente de injuria en SNC va a crear necrosis licuefactiva. Como las neuronas no se
pueden recuperar, el paciente pierde funciones. El tejido es friable, si se toca se deshace en las manos, por ende es un
proceso destructivo más rápido.
Necrosis caseosa: principalmente en pacientes que tienen tuberculosis. La causa son infecciones por mycobacterium en
tuberculosis, hongos como el histoplasma y se observa una forma como de queso. Parte necrótica acelular generando
una fibrosis después de un tiempo forman granulomas bien establecidos. Si se toma la biopsia tempranamente en el
proceso no se van a ver estos granulomas o si el sistema inmune no tiene la capacidad.

Necrosis grasas: podemos tener la enzimática mediada por la lipasa del páncreas o la no enzimática dada por trauma o
cirugía. Para la enzimática debe haber una injuria pancreática liberando la lipasa que genera que se taponifiquen los
adipocitos generando pancreatitis (inflamación del páncreas). La no enzimática genera una necrosis del adipocito por
trauma por ejemplo en las mamas generando una necrosis grasa.

Necrosis fibrinoide: se deposita un material proteináceo en el área donde está dañado el tejido. Se puede ver en
diferentes tejidos y patologías. Se puede localizar en arterias musculares pequeñas, arteriolas, vénulas, capilares
glomerulares, válvulas cardiacas, miocardio, tejido subcutáneo y las patologías asociadas son HTA, Vasculitis
autoinmune y fiebre reumática.

Adaptaciones celulares
Se dan por el agente de injuria que puede revertirse si este se elimina.
Atrofia: menor número de células o de menor tamaño. Su causa es que hay una disminución de estimulación hormonal,
disminución de enervación, disminución de flujo sanguíneo o aumento de presión luminal. Su mecanismo es autofagia,
apoptosis o aumento del catabolismo. La principal causa del SNC es aterosclerosis.

Hipertrofia: mismo número de células pero más grandes. Se da por un aumento de carga de trabajo, por ejemplo en el
corazón por la hipertensión arterial. En el riñón por ejemplo la compensación de tejido perdido.

Hiperplasia: mismo tamaño pero mayor cantidad de células. Aquí por ende se activa la mitosis. Se da por aumento de la
estimulación hormonal aumentando esa mitosis como el estrógeno. También como causa la irritación crónica,
desbalance químico/hipocalcemia/déficit de yodo, anticuerpos estimulantes o infección viral (HPV). En cada mitosis
puede haber errores espontáneos generando una mutación dando origen a una neoplasia. Hay entonces un riesgo
aumentado de cáncer generando hiperplasia endometrial con atipias o nódulos regenerativos en cirrosis hepática. El
ejemplo de la foto es un útero en embarazo.
Metaplasia: Aparición de un nuevo fenotipo celular en el tejido. Requiere por supuesto conocer la histología normal del
órgano, nombrando así esa aparición como nuevo epitelio observado. El mecanismo por el cual aparece es por
reprogramacion de celulas madres tisulares por diferentes razones como hormonas, vitaminas, irritantes químicos. hay
riesgo de cáncer si hay atipias celulares y persiste la injuria.

Displasia: alteraciones forma, o tamaño, o mitosis, o arquitectura. Para poder evaluar la displasia siempre debemos
saber cual es el índice mitótico que debemos esperar en los tejidos en condiciones normales y como se ven las mitosis
en el microscopio. Se utiliza el marcador Ki-67 que muestra una mitosis atípica.

Acumulaciones intracelulares
Se pueden tener diferentes tipos de cosas que se acumulen dentro de las células. Por ejemplo, moléculas o sustancias
endógenas o exógenas. Cuando se nos acumulan los lípidos, sea por la llegada de mayor cantidad la cual la célula no
puede procesar o porque el agente de injuria no causa ese acumulo. Podemos tener acumulacion de proteinas en el
citoplasma producto de mutaciones que hacen que la proteína sea anormal y no se pueda degradar entonces queda
acumulada. Tambien, se tiene una acumulacion de moleculas en organelas, como los lisosomas Hay enfermedades de
depósito lisosomal que son enfermedades geneticas en donde se tiene la acumulacion puntual en esas organelas.
FInalmente, tenemos material que las células fagocitan pero no pueden degradar, persistiendo así en el interior de la
célula. Esos cuerpos extraños son incontables en el cuerpo humano, ya que los pacientes se pueden inyectar cualquier
cosa.

Hay múltiples injurias celulares que generan el higado graso, una de ellas el etanol. En el etanol vamos a tener las
siguientes manifestaciones. La esteatosis la podemos diferenciar como macrovesicular o microvesicular. En la
macrovesicular la vacuola se deformado y el núcleo está en la periferia, la microvesicular es cuando hay espacio claro en
el hepatocito pero el núcleo sigue central y no se ha deformaco. La manera más fácil de detectarlo es por ecografía de
abdomen

Podemos tener también acumulacion de lipidos en la vesícula biliar llamada colesterolosis. Al abrirla, deberiamos verla
de color verde por la bilis, pero cuando la vemos amarillo intenso y punteado es un indicio de que hay un acumulo de
colesterol (colesterolosis). Histológicamente, en la superficie de la mucosa vamos a ver macrofagos cargados de lipidos.

También, ese acúmulo de proteínas se puede presentar como amiloidosis. Aquí vemos una característica particular en
donde las proteínas tienen una configuración tridimensional tipo hojas beta antiparalelas seguidas. Eso hace que en
H&E se vean como una masa eosinofílica, y cuando se hace coloración especial de rojo congo se torna verde manzana.
Pueden ser proteínas muy variadas pero todas tienen esa características, unos ejemplos de esto serían cadenas livianas
Kappa, lambda, prealbúmina, beta 2 microglobulina o SAA-1. Dependiendo de lo que este acumulado sabremos si es
primaria o secundaria y que enfermedad es. También se puede dar un cambio hialino por cuerpos de mallory que
corresponden a cúmulos de citoqueratina y filamentos intermedios. Están relacionados a esteatohepatitis alcohólica y no
alcoholica, varias condiciones colestásicas y en la enfermedad de wilson. Son positivos cuando le hacemos inmuno con
citoqueratina 8 y ubiquitina.

Se puede encontrar acumulación de metales como en la enfermedad de Wilson que se ve cobre acumulados en los
hepatocitos. El cobre es tóxico y ese cobre causa muerte de hepatocitos y daño hepático progresivo. Al estar aumentado
en los otros tejidos genera citotoxicidad directa e injuria oxidativa. Para confirmar que es cobre se le hace la coloración
rodamina y dará positivo.

Otra acumulacion es la lipofuscina que es un pigmento endogeno. Es producto de injuria oxidativa leve crónica (primera
imagen). También se puede acumular hemosiderina (segunda imagen), para diferenciar con mayor certeza se hace
coloración especial para hierro y si da positivo se sabe que corresponde a esta sustancia.Esta se puede acumular en
pacientes con hemosiderosis o hemocromatosis y se usa el azul de prusia para verificar su acumulacion. Otro pigmento
que se ve color café oscuro es la melanina (tercera imagen) que para poder identificarla buscamos si está en el epitelio
escamoso. Le podemos hacer coloraciones para identificar si es un melanoma.

Podemos tener también depósito lisosomal como en la enfermedad de Gaucher que es una mutación en el gen GBA1,
que es un déficit de la hidoxilasa lisosomal. Genera un depósito de glucocerebrósidos en el sistema monomagrofagico
sean beta glucósidos o glucosilceramidas. Lo podemos observar en la médula ósea
Como mencionado anteriormente, se puede tener material exógeno en el interior de las células como en el caso del
pigmento de los tatuajes. Aquí vemos que el tatuaje persiste ya que al ser inyectado en la dermis superficial, va a inducir
una respuesta inflamatoria local que lleven a que los macrofaogs lleguen y fagociten a los pigmentos y queden
anclados a ese lugar con el pigmento en el citoplasma.

Podemos tener acumulacion de material exogeno vegetal producto de trauma con reacción inflamatoria tipo cuerpo
extraño (imagen 1). O se puede inyectar materiales de rellenos cosméticos como el ácido hialurónico. (imagen 2)

También, puede existir el depósito de material exógeno ingresado por la inhalación como el carbón por el aire que
respiramos en la ciudad. Estos son fagocitados por los macrofagos y por su tiempo de vida mantienen dentro de ellos.
También podemos inhalar cuerpos extraños generando el grupo de enfermedades llamados neumoconiosis. Estas
tienen en común que los pacientes han inhalados compuestos que no pueden ser degradados y producen citotoxicidad y
no pueden ser degradados. La inhalación de asbesto y carbón es muy común por cuestiones laborales.

También podemos implantar dispositivos exógenos o prótesis en el cuerpo de los pacientes generando reacción tipo
cuerpo extraño. Por aquí pueden entrar microorganismos o cuerpos extraños.

Calcificaciones patológicas
Calcificación distrófica es aquella que ocurre siempre que hay necrosis de un tejido por deposito de calcio y la facocitosis
de ese tejido no fue realizada de manera rápida por daños al sistema inmune o porque el daño era muy extenso. Esa
necrosis va a ser bañada por el líquido intersticial que tiene calcio, el tejido necrótico que es glicofosfatico y se juntan
generando fosfato de calcio, volviéndolo muy fuerte como el hueso y no hay como degradarlo. Hay que hacerle las
pruebas en sangre y si salen normales es este tipo de calcificación.

La calcificación metastásica va a tener una elevación del fosfato sérico y es lo que va a generar esa calcificación
distrófica en varios tejidos. Es evidente macroscópicamente, radiológicamente y microscópicamente. Las patologías
asociadas son la falla renal, el hiperparatiroidismo, el carcinoma metastásico, el mieloma, la esclerodermia, los estados
hipermetabólicos y la sarcoidosis