Bases biofísicas de la actividad

cardiaca y musculo liso vascular con

proyección a bases fisiopatológicas
ESTADO NORMAL - Nodo

Generalidades del musculo

cardíaco
Las vias preferenciales del miocardio de
conducción son el nodo sinusal, vias

secundario): desaparece corriente de

Na y vuelve a ser un potencial de
ascenso lento, por lo tanto, también se
propaga lentamente a ese nivel. Las
otras corrientes son de K e If.
internodales (aurículas), nodo
- Células de Purkinje (marcapaso
auriculoventricular, haz de His y finalmente,
terciario): debido a su gran tamaño,
todo el resto del miocardio contráctil mediante
conducen muy rápidamente el
la red de Purkinje.
potencial de acción. Corrientes de Na,
K, Ca. Siempre aparece corriente If.
- Musculo ventricular: expulsa sangre de
los ventrículos. Hay corrientes de Na,
Ca y K.

Las principales corrientes y funciones de los

elementos cardiacos son:
- Nodo sinusal (sinoauricular): marca
paso primario o principal. Las
corrientes principales son las corrientes
de Ca (T y L), de K+ (tardías) y la
corriente de despolarización
automática (If)
- Músculo auricular: expulsa sangre de
las aurículas. Hay corrientes de Na, K
y múltiples corrientes de Ca.
 El corazón
tiene una
modulación
por el SNA,
ya sea
simpático
por sus
efectos beta
adrenérgicos
(adrenalina), y también por el parasimpático
por sus efectos colinérgicos (acetilcolina).
El SNS sobretodo, aumenta la frecuencia
cardiaca. A nivel del musculo contráctil
auricular aumenta la fuerza de contracción, en
el nodo AV también aumenta la velocidad de
disparo y lo mismo en las fibras de Purkinje.
En el miocardio ventricular aumenta la
contractibilidad. Se dice que el SNS obra con
igual intensidad sobre el miocardio de
conducción y contracción.
Los efectos del SNP se oponen a los efectos
del SNS. Se aprecia poco efecto sobre la
contracción, sin embargo, hay un efecto
mucho mas marcado en el miocardio de
conducción.
Miocardio contráctil
Bases de la actividad sincicial
El corazón se comporta como un sincicio
funcional pero no anatómico. El acoplamiento
eléctrico se da mediante las uniones GAP y el
acoplamiento mecánico vía los desmosomas;
en su conjunto, se conoce como disco
intercalar (conexiona 43), unión que permite el
pasaje de información entre miocitos.
PA miocardio ventricular contráctil:
fases y canales
Fase 4: potencial de reposo. Dado por canales
de K ir. Existen varios tipos de estos canales,
algunos modulados por el SNP.
Fase 0: corriente entrante que despolariza la
membrana, dicha corriente es grande, se activa
e inactiva. Se trata de una corriente de Na, por
el canal 1.5 (SCN5A).
Fase 1: también llamada fase de repolarización
rápida. Coindice con una corriente saliente,
muy breve, al cual se inacta, dada por el canal
de K denominado SHal, o Kv4.3
Fase 2 (plateau, meseta): fase larga y
mantenida, donde hay cierto equilibrio entre
las corrientes entrantes de Ca (L) y las
corrientes salientes de los rectificadores
tardíos (K). Las primeras no son tan grandes y
se inactivan muy lentamente, en
contraposición, las ultimas son grandes y se
activan lentamente.
Existen dos tipos de canales rectificadores
tardíos: de tipo rápido (HERG) y el tipo lento
(KCNQ1)
Fase 3: En esto influye la presencia de los
canales rectificadores tardíos, pero al final de
dicha fase se activan bastante los
rectificadores entrantes.
Desde el punto de vista médico, es muy
importante el canal que da cuenta del
rectificador tardío RÁPIDO (HERG).
Canal rectificador tardío rápido (HERG)
Característicamente este canal posee una
amplia cavidad intracelular, así como un filtro
para el K, por lo que es sumamente importante
para la repolarización. Muchos fármacos que
tienen componentes aromáticos y que pueden
pasar a través de la membrana puesto a que
son liposolubles, son capaces de llegar hasta el
propio filtro de selectividad y bloquear este
canal. Cuando esto sucede no hay tanta
repolarización y se prolonga el intervalo QT,
lo cual lleva a lo que se conoce como
síndrome de QT largo.
Propagación del potencial de
acción cardiaco
En el caso de potenciales subumbrales, el
potencial se propaga de célula en célula con
decremento, hasta llegar al potencial de reposo
Sin embargo, si se trata de estímulos
supraumbrales, se produce un potencial de
acción que se propaga a la siguiente célula y
así sucesivamente. Teniendo en cuenta que el
umbral es un factor dinámico que depende de
cuantos canales de Na pueden abrirse para que
se desencadene la realimentación positiva,
para así llegar al potencial de acción.
Acoplamiento excito-contráctil
cardíaco
En este grafico vemos la respuesta excitatoria
y la respuesta contráctil, representación del
fenómeno de la escalera.
En primer momento el fenómeno de
acoplamiento que hay es el de liberación de
calcio inducida por calcio (entra una pequeña
cantidad de Ca por el canal L que está cercano
al receptor de rianodina tipo 2, liberando
pasivamente Ca del retículo sarcoplasmático,
para que se produzca la interacción acto
miosina).
El acoplamiento excito-contráctil se da en las
díadas. En el miocito hay un gran grado de
comunicación entre el retículo sarcoplasmático
y las mitocondrias.
Es importante recalcar que los túbulos T no
son estructuras sencillas. No todo el sector del
retículo sarcoplasmático tiene receptores de
rianodina enfrentados a canales de Ca tipo L.
Ellos están en zonas denominadas zonas
calientes.
Relación Calcio-Tensión: bases
moleculares
Existen filamentos finos (actina). Cada 7
residuos de actina g vemos moléculas de
tropomiosina y luego, el complejo troponina.
Lo que ocurre es que las cabezas de miosina
que protruyen desde el filamento grueso, con
algunas regiones que cuentan con flexibilidad
para dar el powerstroke y jalar del filamento
de actina hacia el centro del sarcómero,
cuando aumenta el Ca, lo que ocurre es que los
lugares de unión de la actina que aceleran la
actividad atpasa de la miosina se liberan de los
mismos y puede actuar la miosina con la
actina y se realiza el powerstroke (ciclo de
Lymn-Taylor).
Bases de modulación
neurohumoral
EL SNS actúa sobre los receptores beta
adrenérgicos, el cual está unido a proteínas g
triméricas que une GTP. Cuando se une la
adrenalina al receptor y esa proteína g es de
tipo GS, se separa la subunidad alfa del resto,
y esta activa otra enzima que está en la
membrana (adenilato ciclasa) por la cual el
ATP se convierte en AMPc. Cuando hay
AMPc la proteinquinasa a que tiene dos
subunidades (catalítica y reguladora) se separa
en estas subunidades, y esta la subundiad
catalítica la que es capaz de fosforilar.
La fosforilación se produce direccionalmente
sobre el canal de Ca tipo L, modulándose así
la contracción. La proteína AKAp es la
encargada de direccionar este proceso.
Por otra parte, la modulación parasimpática
ocurre vía receptores muscarínicos,
íntimamente ligados a proteínas g inhibitorias.
Dicha proteína impide la acción de unión de la
subunidad alfa con la adenilato ciclasa y, por
lo tanto, no se produce la reacción y no se
activa la proteinquinasa a. De esa manera el
SNP es capaz de bajar la contractilidad cuando
está aumentada.
Corrientes de Calcio L
Como resultado de esa fosforilación, lo que se
ve es que aumenta la meseta del PA a medida
que va pasando el tiempo. Esto debido a que
aumenta la corriente de Ca en virtud de dicha
fosforilación a nivel del canal de Ca L. Esto se
puede evidenciar con registros de canal único.
Visión integrada
Cuando aumentamos la corriente por el canal
L en los tubulos T, estos están enfrenteados a
los receptores de raianodina a nivel de las
díadas. El Ca se libera y como consecuencia,
se une a los miofilamentos (a nivel de la
troponina C y desplaza todo el complejo que
ocluye la unión de la interacción actina-
miosina y se produce la contracción.
El principal mecanismo para sacar Ca del
citoplasma es la bomba SERCA, la cual hace
que el Ca vuelva al retículo citoplasmática.
El Ca también activará otra serie de reacciones
a nivel del cardiomiocito por unión con la
calmodulina y calmodulinquinasa 2.
Miocardio de conducción
Todo comienza en el Nodo sinusal, luego se
propaga al nodo AV (se despolarizan las
aurículas). Luego del retardo a nivel del nodo
AV ocurre una despolarización en el septo que
va desde la izquierda hacia la derecha y,
posteriormente, va a un sentido anteroseptal en
la región del miocardio hacia la punta del
corazón y luego vuelve hacia atrás y,
despolariza la mayor parte del miocardio
ventricular desde el endocardio hacia el
epicardio.
Cuando se produzca la repolarización, lo hará
en sentido inverso a la despolarización, es
decir, que irá desde el epicardio hacia el
endocardio. Por esto, la onda T se ve
“positiva” en el electrocardiograma.
Potencial de acción marcapaso NS
En el NS no hay un potencial de reposo
definido, sino que se alcanza un potencial
diastólico máximo y luego se despolariza
espontáneamente hasta un nivel de disparo y el
PA que resulta es de lento ascenso, no tiene
meseta y es de larga duración (aunque menor
que el del miocardio contráctil).
El Ca juega un rol central en dicho potencial
de acción. En disminución de concentración
de Ca hay un cambio en la velocidad de la fase
de ascenso y en la amplitud de dicho PA.
Un experimento que corrobora este hecho, es
el agregado de nifedipina, sustancia que
bloquea el canal de Ca tipo L. Como resultado
hay una disminución en la amplitud y
enlentecimiento en el ascenso.
En el PA marcapaso se generan
automáticamente la capacidad de
despolarización gracias a la fase de
despolarización diastólica, el componente
principal para que se de esta fase es la
corriente entrante extra denominada If. Es
central en llevar el NS hasta el umbral, donde
los canales de Ca disparan.
Corriente If: canales HCN
Los canales HCN están encargados de la
corriente If. En el miocardio hay 4 tipos,
siendo el tipo 4 el más abundante de ellos.
Estos canales son tetrámeros con 6 segmentos
transmembrana, teniendo como particularidad
la apertura con la hiperpolarización, dejando
pasar una corriente entrante, generando como
resultado la despolarización lenta.
Estos canales también pueden ser modulados
por nucléotidos cíclicos, especialmente, el
AMPc.
El poro de este canal permite pasar
fundalmente Na, aunque también K.
PA marcapaso NS versus PA miocardio
contráctil
En el caso del NS, el PA es más lento, no hay
fase 1 ni 2, las cuales si están presentes en el
MC.
La fase 4 en el MC es estable puesto que hay
un potencial de reposo porque existe un canal
de K rectificador entrante, sin embargo, en el
NS no existe ese canal, y hay otra corriente
denominada If, hay una despolarización
espontánea.
Modulación neuro humoral del
PA en el marcapaso NS
Si graduamos la pendiente de la fase de
despolarización diastólica podemos cambiar el
tiempo de llegada al umbral, con eso
cambiamos la modulación de los mismos.
Cuando hay una estimulación en el SNS se
llega más rápidamente al umbral, por lo tanto,
aumentamos la frecuencia cardiaca puesto que
aumentamos la pendiente de la fase de
despolarización diastólica.
En cambio, el SNP disminuye la pendiente de
la fase de despolarización diastólica y, por lo
tanto, baja la frecuencia cardiaca.
Estos cambios se pueden producir, por
ejemplo, debido al cambio en la corriente If.
En presencia de Isoprotenol dicha corriente
aumenta y, por lo tanto, aumenta la pendiente
de la fase 4 de despolarización diastólica.
En cambio, en el SNP la corriente baja, por lo
cual baja la pendiente de esta fase, llegando
mas tarde al umbral, disminuyendo la
frecuencia cardíaca.
El sistema adrenérgico desplaza la
conductancia de estos canales HCN a voltajes
más positivos respecto al control, mientras que
la Ach lo desplaza a voltajes más negativos.
Modulación farmacológica
En los últimos años se han fabricado fármacos
que disminuyen la frecuencia cardiaca
obrando directamente sobre If. Un ejemplo es
la Ivabradina, la cual bloquea específicamente
a esta corriente. Se emplea cuando la
frecuencia cardiaca está muy aumentada sobre
la base respecto a lo normal. También es
utilizado en casos de angina, puesto que hace
que el corazón bombee menos tiempo que el
necesario.
Marcapasos celulares
Normalmente hay una modulación de los
canales HCN y de la frecuencia de los
marcapasos nativos por los SNS y SNP.
Cuando estos fallan, hay que colocar un
marcapaso eléctrico, sin embargo, el problema
es que carecen de dicha neuro modulación.
Dichos dispositivos poseen una serie de
desventajas:
- No responden al SNA con las
demandas del ejercicio y la emoción
- Requieren monitorearse y mantenerse
- No son óptimos para pacientes
pediátricos
- Posibles infecciones
- Posibles interferencias con otros
dispositivos
Por ende, últimamente se han estado
desarrollando marcapasos celulares a raíz de
células indiferenciadas (stemcells) que con las
uniones GAP producen la expresión de los
canales HCN, hasta tratar de que se convierta
en uno de ellos.
Potencial de acción NAV
EL NAV es una estructura grande, ofrece
lengüetas con distintas capacidades de
conducción y generación del PA.
En los sectores auriculares es un PA más
rápido, se enlentece hacia el lado izquierdo y
derecho, para luego acelerarse nuevamente a
nivel del Haz de His.
También posee modulación por el SNS y SNP,
en lo que refiere a su capacidad de
automatismo. Aumenta su frecuencia de
disparo por mecanismos similares a los del
NS, pero siempre queda por debajo la
frecuencia de estimulación.
ESTADO PATOLÓGICO
Existen dos tipos de arritmias: por conducción
y por automatismo.
Arritmias por conducción
Fibrilación auricular
Durante la fibrilación auricular hay una
pérdida de la coordinación de los impulsos
normales que se transmiten desde el NS hasta
el NAV en la aurícula. Se dice que el corazón
se contrae como bolsa de gusanos.
Cuando ocurre en las aurículas no se trata de
una condición mortal, sin embargo, si es
potencialmente peligrosa dado a que puede
originar coágulos en su interior y luego
émbolos. Si no hay una detención adecuada de
la fibrilación a nivel de la aurícula, puede
pasar a ventrículo y entonces generar una
fibrilación en ventrículos, generando así una
eyección ineficaz de sangre.
En la fibrilación auricular no hay onda P. La
frecuencia no tiene un patrón regular estable,
en cuanto al complejo QRS.
Mecanismo de bloqueo unidireccional
Una conducción normal se puede producir en
ambas direcciones, sin embargo, puede ocurrir
que haya células muertas y en ese sentido solo
se puede producir la conducción normal donde
hay más células vivas. La conducción hacia
donde hay células muertas, se bloquea.
Cuando hay una lesión, no se contrarrestan las
corrientes. Por ende, el flujo puede volver y
continuar en un ciclo de disparos,
convirtiéndose en un foco ectópico de
generación de ritmo cardíaco. Es un
mecanismo de excitación de reentrada.
Una característica de las regiones dañadas que
pueden ser observadas es que el segmento ST
del electrocardiograma está sobreelevado.
Arritmias por automatismo
Postdepolarizaciones
Pueden ser:
- Postdepolarizaciones tempranas: se
puede llegar a interrumpir en fase 2 o 3
el PA, puesto que se está en un período
refractario relativo. En la fase 2 se da a
expensas de los canales de Ca y en la
fase 3 se da a expensas de los canales
de Na. (Ej: síndrome de QT largo)
- Postedepolarizaciones tardías: ocurre
cuando en la fase 4. (Arritmia inducida
por intoxicación por digitálicos)
Postdepolarizaciones tempranas
En el periodo temprano de la fase 3, lo central
es la corriente de Ca, por lo cual, es la
corriente entrante de Ca la vinculada con la
despolarización temprana. Esto ocurre porque
se bloquean los canales de K, alargando el
intervalo QT
A veces puede ocurrir que se alarga el PA,
pero que la activación de la corriente de Ca
sea de mayor amplitud. En ese caso puede
haber una corrida anómala de PAs.
Cuando esto sucede, podemos pasar a un
patrón de contracciones absolutamente
alterado que se conoce como Torsade de
pointes. Este es el preámbulo para generar la
fibrilación ventricular, culminando en una
muerte súbita.
Síndrome de QT largo
Puede ser:
- Congénito (canalopatías KCNQ Iks,
KCNH2 IKr y SC5Na Ina)
- Adquiridos farmacológicamente:
afectan principalmente la
repolarización porque bloquean las
corrientes de K (HERG)
Se ven facilitados y más frecuentes en mujeres
que varones, alteraciones en concentraciones
de K y MG. Accidentes cerebrovasculares.
Postdepolarizaciones tardías
Ocurren en la fase 4. Un ejemplo clásico es la
intoxicación por los digitálicos: fármacos que
se dan para el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca, bloquean a la bomba de Na/K.
Al bloquear este mecanismo, aumenta la
concentración de Na, este puede salir por el
intercambiador e introducir Ca. Al aumentar la
concentración de Ca dentro del miocito,
aumenta la contractibilidad.
Fibrosis cardíaca
Se relaciona con la conducción de los
impulsos a través de la conexina 43.
Cuando exista esta condición, mueren
miocitos y en lugar de regenerarse se generan
los miofibroblastos que generan colágeno,
donde no hay uniones GAP. Como resultado
se distorsiona la conducción que hay en una
situación normal.
Por último, se forman fibroblastos e incluso se
pueden llegar a formar vasos dentro del
corazón.
Impacto de enfermedades
generales en el corazón
Una gran cantidad de enfermedades generales
pueden afectar el corazón, la inflamación,
dislipidemias, alteraciones de fibrosis y
colágeno.
Dichas condiciones alteran los canales iónicos
y pueden llevar a un aumento del intervalo QT
con las torsades de pointes.
Asimismo, aumenta el riesgo de padecer de
una desincronización a nivel de las aurículas y,
en menor medida, la fibrilación ventricular.
MÚSCULO LISO
Generalidades en estado
normal
El músculo liso no tiene sarcómeros, pero se
dispone en haces, filamentos gruesos y finos
de miosina y actina, respectivamente.
Al contraerse se contrae en las 3 dimensiones.
Los filamentos, tanto gruesos como finos, se
anclan en los cuerpos densos, similares a los
discos Z de los músculos estriados.
Presenta dos grandes variedades:
- Multiunitario
- Unitario: obra como un sincicio
funcional
En el caso del músculo liso vascular y de la
vía aérea, se trata de músculo liso
multiunitario.
Potencial de acción del músculo
liso
Son sumamente heterogéneos. Pueden ser
espigas (tienen cierta duración), pueden ser
parecidos a lo que ocurre en el músculo
cardíaco y también pueden ser los
denominados estallidos/burst de músculo liso.
Relación Calcio-Tensión: Bases
moleculares
En el músculo liso el Ca se une a la
calmodulina, esto activa a la quinasa de la
cadena liviana de la miosina, y entonces, la
miosina desfosforilada pasa a estar fosforilada
y esta la que puede interactuar con la actina,
produciendo la contracción.
La regulación de Ca está asociada a las
cadenas livianas que están en el filamento
grueso de miosina.
Acoplamiento excito-contráctil
y fármaco mecánico
El acoplamiento excito-contráctil dura
muchísimo tiempo en comparación al del
músculo esquelético.
Los mecanismos en el músculo liso son
intrínsicamente diferentes, también hay
liberación de Ca inducida por Ca, pero con
otras moléculas implicadas.
Relación velocidad fuerza y curva de
longitud tensión
En cuanto al estado de interacción entre la
miosina y la actina, la velocidad de
acortamiento es críticamente dependiente del
grado de fosforilación de la cadena liviana de
la miosina. Asimismo, cambien el número de
puentes de miosina que pueden interactuar con
la actina.
El nivel de tensión activa para la longitud
óptima tiene una tensión pasiva mayor que el
músculo esquelético y un poco menor que el
cardíaco.
La tensión total aumenta con la longitud, lo
que da lugar a un fenómeno pasivo
denominado es estrés-relajación. Adaptación
del vaso al volumen de líquido que ingresa,
fenómeno viscoelástico.
A veces se puede dar una respuesta miogénica,
es decir, una contracción activa. Se puede ver
por ejemplo en el intestino del gato, en la tenia
y en la vejiga del conejo.
Esta respuesta está asociada con un aumento
del Ca intracelular.
Acoplamiento excito-contráctil y fármaco
mecánico
En el músculo liso no necesariamente debe
haber una respuesta eléctrica para tener una
respuesta contráctil.
El acoplamiento que no depende de la
despolarización de la membrana, se da por
fármacos.
Si activo los canales de K, más que la entrada
de Ca, disminuye el Ca intracelular y ocurre
una vasodilatación.
Si inhibo los canales de K de la membrana,
existe una despolarización y con ella se abren
los canales de Ca, aumenta el Ca intracelular y
se produce una vasoconstricción.
Ambos mecanismos pueden estar presentes,
por ejemplo, en los nitritos (para tratar angina
del pecho).
Papel central de las células endoteliales
Las células del músculo liso vascular están
íntimamente ligadas al endotelio.
Hay uniones GAP entre estos tejidos. Por ej, si
una hormona como la aldosterona entra a las
células endoteliales, esto puede producir
cambios a nivel del núcleo que terminan
produciendo un incremento en los canales de
K (canal de K activados por Ca pequeños),
esto produce una hiperpolarización del
endotelio, que repercute en el músculo liso.
Cuando hay flujos importantes a ese nivel y
aumentos de esta hormona, hay un aumento en
la expresión de un canal llamado Inac (canal
de Na epitelial). Como consecuencia de la
activación de este canal se produce una serie
de fenómenos que culminan con la producción
de más Ca intracelular, y que se produzca un
incremento de la expresión de los canales de
Ca a nivel del músculo liso vascular, lo cual
lleva a una vasoconstricción provocado por
toda esta auto respuesta. Se cree que puede ser
una explicación para la hipertensión vascular a
nivel molecular.
Nociones de patología vascular
Cuando hay un flujo estable, los mecanos
sensores de las células endoteliales repercuten
sobre el Inac. Si hay una disfunción de las
células endoteliales, repercutirá sobre las
células del músculo liso, las cuales
experimentarán una serie de cambios
fenotípicos, pudiendo conducirse a una
arterioesclerosis si hay también condiciones de
lípidos alteradas a nivel del plasma.
En la placa de ateroma juega un rol central la
LDL. Los quilomicrones se anclan a la placa y
se van rompiendo la unión entre el endotelio y
el músculo liso, y se va llenando de grasa. En
la periferia se va a favorecer que el músculo
liso se transforme del fenotipo contráctil en un
fenotipo secretor, que no se contrae.
Distintos fenotipos de células
de músculo liso vascular:
contráctil y proliferativo
El fenotipo contráctil es el músculo liso
clásico, pero también tenemos el proliferativo
o sintético.
Hay un espectro de transición entre uno y otro,
así como distintas vías para cambiar entre
ellos. Hay distintas moléculas las cuales
actúan sobre esta transición.
En un músculo contráctil hay más actina-
miosina y hay también elevaciones transitorias
de Ca, debido a las bombas SERCA 2a.
En el músculo sintético, lo que ocurre es que
la entrada de Ca no está controlada por estos
canales, sino que está controlada por canales
que están constitutivamente abiertos, entra
muchísimo Ca y se libera Ca del retículo
también, aumentando el Ca a nivel
intracelular, que impacta a nivel nuclear
generando cambios fenotípicos. Se produce la
disminución de la actina y la miosina, la
SERCA 2a pasa a ser 2b, la cual no es tan
efectiva en el bombeo.

Distintos tipos de células precursoras de

M. Liso y susceptibilidad
Los lugares de donde viene el músculo liso de
la aorta son de distintos somites en el
desarrollo. La aorta tiene, normalmente,
lugares que son resistentes a la formación de
placas de ateroma.
Con experimentos se repuso la aorta torácica a
nivel de la aorta abdominal y la aorta
abdominal se puso a nivel de la torácica. A
pesar de los flujos sanguíneos que existen, se
desarrollaron placas de ateroma. Si bien el
flujo puede importar, hay otra serie de factores
genéticos no comprendidos totalmente que
favorecen la aparición de placas de ateroma.