Si uno piensa en una célula, en un organismo unicelular, básicamente este organismo tiene una

diferenciación significativamente limitada, soy una levadura y no puedo ser nada más; en cambio,
si pensamos en nosotros, nuestras células tienen 10 14 opciones de posicionamiento, por ejemplo:
si soy una célula de un diente, debo posicionarme aquí, si me corro para allá, esto no resulta, debo
estar ahí interactuando con lo que será el hueso, el ligamento periodontal, la dentina, el cemento,
la pulpa y no puedo darme el lujo de tomar otra posición porque esa (posición) la debe usar otra
célula, estas son mis opciones geográficamente hablando; pero algo pasa en mí, genes específicos
se expresan en mí, que dicen compadre usted no se va a ir con nosotros sino que se va a quedar
aquí, hasta que llegue una señal determinada para hacer el proceso biológico que está destinado a
hacer. Tengo los mismos genes que la célula que está acá, pero yo voy a ser odontoblasto y él va a
ser ameloblasto, tengo los mismos cromosomas, la misma información genética, pero él apagó
genes que yo encendí y viceversa.

IMPRINTING GENÓMICO – EPIGENÉTICA

¿Las mujeres, cuantos cromosomas X tienen? 2 cromosomas.

¿Cuántos cromosomas X tienen los hombres? 1 cromosoma.
¿Los varones, expresamos el cromosoma X? Sí.
¿Las mujeres expresan sus 2 cromosomas X? No, habla uno y el otro se calla, ya que, si hablan los
dos se producen enfermedades.

Imprinting, es la expresión diferencial de genes dependiendo de la herencia paterna o materna

Un alelo, el paterno o el materno, dice yo hablo tú te callas y viceversa. Esto está asociado con una
serie de cosas, recuerden que el ADN dentro del núcleo no está desenrollado, está formando
nucleosomas, está apretado interactuando con proteínas, lo llamamos heterocromatina; y, por
otro lado, tengo una forma desenrollada, con una estructura relajada llamada eucromatina, que
grita, que canta y que expresa genes. El que yo diga que el cromosoma X de la mamá se expresa y
el del papá no, significa que el de la mamá está como eucromatina y que el del papá está cerrado
como heterocromatina.
La información presente en ambos cromosomas X no es la misma, por lo que se irán encendiendo
y apagando genes en diferentes etapas del desarrollo. Esto se descubrió en experimentos con
Drosophila, se dieron cuenta que cuando ambos cromosomas X se expresaban la mosca tenía
problemas de alas, tenía problemas de infertilidad y su desarrollo anatómico era anormal; si sólo
hablaba un cromosoma, la mosca era funcional pero no muy buena y; si se dejaba que uno hablara
y el otro se callara de manera natural, la mosca era absolutamente funcional, tenía todas sus
estructuras, era capaz de volar y no era infértil. En los seres humanos pasa lo mismo, los
cromosomas X no pueden hablar todo tiempo ya que se generan patologías.
El imprinting, está asociando no sólo con el silenciamiento del cromosoma x en la hembra sino con
muchos procesos de silenciamiento, de hecho, está asociado, por ejemplo, con la transferencia de
nutrientes desde la madre al feto durante el desarrollo embrionario; está asociado a desórdenes
genéticos e incluso hay trabajos, que no han continuado, pero que indican la asociación de
sociopatías con el silenciamiento de la información genética proveniente de la madre mientras
que la información paterna está más expresada.
Recordar:
Heterocromatina -> Genes silenciados, inactivos.
Eucromatina -> genes cantando, activos.

Hace años se pensaba que el DNA se encontraba inmóvil y que al desenrollarse aparecían las
polimerasas, los factores de transcripción, etc., se expresaba el gen y luego todas estas moléculas
se iban. Hoy se sabe que en el núcleo hay especies de fábricas que cumplen diferentes funciones,
mientras un sector está editando, otro sector está replicando, otro está transcribiendo y otro
sector en el cual estoy reparando. Es el DNA quien se va moviendo por estas fábricas gracias al
citoesqueleto, y que, mediante estímulos, se desenrolla, aparecen los factores de transcripción,
jugamos tetris y hacemos que esto se demore segundos en producir, apagamos el sistema con
señales (básicamente son siempre las mismas) y, si vuelve a aparecer un estímulo, entonces vuelvo
a tener que traer el DNA, desenrollarlo y expresarlo. Por eso lo que dicen los trabajos hechos en
bacterias en donde tengo pulsos, es quizás más eficiente producir todo lo que tengo y si no lo
necesito lo voy bloqueando.

RNA NO CODIFICANTE

El RNA mensajero es codificante, ya que la información que lleva se transforma en una proteína.
Entonces, el ARN no codificante, es todo lo que no se comporta como un ARN mensajero, pero
que sí se transcribe. Por ejemplo: ARN de transferencia, ARN ribosomal
El 1% del genoma humano es codificante, por consiguiente, el 99% del genoma es no codificante y
son estas regiones las que muestran un mayor grado de conservación (10 X), por lo tanto, el
regulador me importa más que el regulado. Si soy el gen que produzco el esmalte, soy importante,
pero más importante aún es el gen que regula mi función, es 10 veces más cuidado y chequeado.
Se estima que existen más de 14.000 LncRNAs (actualmente, casi 20.000 RNA no codificantes
largos) en el genoma humano. Presentan entre 500 y 3.000 nucleótidos, mientras que, los micro
RNA (miRNA), muy conocidos como reguladores, tienen sólo 22 nucleótidos.
20% del genoma humano es transcrito como RNA y como Antisense.

Durante la transcripción, la ARN polimerasa se une al promotor (secuencia específica de ADN que
señala el comienzo de la transcripción, se encuentra en una de las dos hebras del ADN, y su
orientación y posición dictará cuál de las dos hélices del ADN servirá como molde para sintetizar el
ARN). Recordar que la síntesis de ARN se va a copiar siempre de 5’ -> 3’ con una hebra del ADN
hacia un sentido (mRNA), pero también puede copiarse, dependiendo de la posición del promotor,
hacia el sentido contrario o antisentido, utilizando la otra hebra del gen yendo de 3’ <- 5’ (anti
mRNA). De esta forma el antimensajero o regulador puede bloquear funcionalmente al mRNA,
para que no pueda ser utilizado para generar proteínas ya que los ribosomas no pueden traducir
ARN de doble hebra.
Ejemplos de RNA no codificantes largos: HOTAIR, Xist, RepA, Kcnqotl. Regulan proliferación, se
encuentran asociados a diferentes cánceres por sobre-expresión o sub-expresión.
a. Remodelamiento de cromatina
Estos LncRNA toman las proteínas que silencian la expresión génica, remodelando la cromatina,
enrollándola, es decir silencian el gen que estaba “hablando”.
b. c y d Control transcripcional
Son capaces de interactuar con los factores generales de transcripción y permiten que se generen
los mensajeros de forma más eficiente.
e. Control post-transcripcional
Bloquea el gen, evita la síntesis proteína (bloquea la traducción).

EXPRESIÓN GÉNICA Y ENFERMEDADES DENTALES

(2009) Z.Fan y cols; AH Brook, describieron por primera vez la asociación entre control epigenético
(gen silenciado) y el desarrollo de piezas dentales.
(2011) HF Duncan y cols, describieron que modificaciones (fosforilización) de Histonas (proteínas
que enrollan el ADN formando los nucleosomas) están relacionadas con diferenciación génica
durante el desarrollo dental.
(2012) HF Duncan y cols, describieron la asociación entre epigenética y mineralización del esmalte.
(2013) S. Schaefer y cols, describieron que un LncRNA denominado ANRIL y su asociación con
CDKN2, promover de respuesta inflamatoria y periodontitis.
(2013) HF Duncan y cols, describieron que un inhibidor de Histona deacetilasa promueve
regeneración dental mediante estimulación de remineralización.
(2014) T Hiu y cols; Q Sun y cols; P Perez y cols, describieron que ncRNAs pequeños (miRNAs) que
regulan la diferenciación de odontoblastos.
(2016) C. Ghayor y cols. Describieron mecanismos de regulación epigenetica durante el
remodelamiento oseo.
(2017) H. Deranian y cols, describieron LncRNAs involucrados en la formación y función de
Ameloblastos.
(2017) V.P. Riyanka y cols, describieron miRNAs diferencialmente expresados en enfermedades
periodontales
(2018) A.L. Irime y cols, describieron miRNAs desregulados en cáncer oral.

Condiciones asociadas a ncRNA, genes que los codifican y forma de herencia

Esta imagen muestra los genes no codificantes que se asocian a cómo y dónde se deben formar las
distintas estructuras dentarias.
En resumen
Antes se decía que un gen es una proteína, ahora decimos que un gen es una función biológica.
Para que un gen se exprese, debe estar en una conformación laxa, formando parte de una
cromatina relajada y transcripcionalmente activa llamada eucromatina.
Cuando un gen está silenciado, se encuentra en un sector de heterocromatina, todo tan prensado
que ninguna proteína es capaz de meterse ahí.
El proceso natural es, aparece una señal para expresar el gen de la glucosa 6-fosfato transferasa,
muevo la cromatina en donde está ese gen hacia la maquinaria mientras la remodelo, una vez allí
la polimerasa y sus factores van a comenzar la transcripción produciendo el ARN mensajero de la
proteína, ese mensajero va a ser exportado hacia el citosol, donde los ribosomas lo van a traducir
para formar la proteína glucosa 6-fosfato transferasa. Si esa proteína requiere de un
procesamiento o de un factor, como calcio, magnesio o hierro, la función definitiva de esa
proteína va a depender de la presencia del factor.

Reguladores
Epigenética, tomo un gen o un cromosoma que tiene la información perfecta de letras, y lo
silencio, mientras dejo al cromosoma de su otro progenitor que se exprese.
Si tengo un paciente con una enfermedad y le hago un análisis genético comparado con un
donante sano y, veo que el gen tiene cambios en su secuencia, entonces es una enfermedad
genética. Si comparo ambas secuencias y son idénticas, entonces ya no es una enfermedad
genética, debiese analizar cuáles son los mensajeros o los genes que está expresando el sano
versus el enfermo. Este análisis se llama transcriptoma, que estudia todos los ARN mensajeros y
no codificantes que el paciente expresa y los comparo con el control sano. Esto sería una
enfermedad epigenética.
Los LncRNA, van a hacer 3 cosas: remodelamiento de cromatina (activando o silenciando genes),
controlar la transcripción y la post-transcripción.
Los miRNA toman al mensajero e inducen su degradación, por lo tanto, deja de haber proteína y
función biológica.
LcnRNA microRNA ubicación
Eucromatina

Transcripción Traducción
DNA mRNA PROTEÍNA FUNCIÓN

Heterocromatina