LEUCEMIAS AGUDAS

Dr. Espino

Las leucemias se clasifican de acuerdo a la estirpe morfológica:

• Mieloide
• Linfoide

De acuerdo a la historia natural:

• Agudas: curso rápido, dramático, sobre vida sin tratamiento serian días, semanas, meses.
• Crónicas: indolentes, progresivas en el tiempo, tienden a ser como las enfermedades crónicas (hipertensión
o diabetes). Sobrevida sin tratamiento puede ser meses o años.

Si se combinan ambos criterios:

• Leucemia Linfoide Aguda
• Leucemia Mieloide Aguda
• Leucemia Linfoide Crónica
• Leucemia Mieloide Crónica

CASO CLÍNICO
A.B masculino de 53 años. Un mes de cansancio, debilidad, palidez. Hace 1 semana puntitos rojos, moretones,
sangrado gingival. Antecedentes de HTA controlada. Historia de cáncer de sangre en familia. Al examen, pálido,
adenopatías no doloras cervicales, esplenomegalia (bazo palpable 2-3 cm). Hemograma: Hb 9.5 (anemia), Blancos
2300 (N=21%) (leucopenia), plaquetas 13,000 (trombocitopenia), resto normal. Pancitopenia

PRESENTACIONES
Son muy similares linfoide o mieloide clínicamente porque los principales signos y síntomas que se presentan en
el paciente son por alteraciones de la sangre. Es decir, acuden por presentar síndrome anémico, también por
presentar infecciones recurrentes o q no se resuelven productos de leucopenia o disfunción leucocitaria. También
acuden por sangrados visibles, petequias, equimosis o por epistaxis, gingivorragia o sangrado interno, melena,
hematoquecia, aumento de sangrado transvaginal, etc.
También hay manifestaciones en otros órganos. Dependiendo de la estirpe hay leucemias que son más infiltrativas
que otras.
La leucemia linfoide es mas de carácter infiltrativo que las mieloides.

• Principalmente hematológicas: síndrome anémico, infecciones, sangrados

• SNC: hay infiltración de leucemia aguda, se presenta como cefalea por incremento de la presión
endocraneana o por hemorragia intracraneana producto de la trombocitopenia, signos meníngeos por
infiltración meníngea o puede presentarse como compromiso de pares craneales. La infiltración en el SNC
es más común en la leucemia linfoide que en la mieloide. Igual se puede encontrar a un paciente con
leucemia mieloide con infiltración
• En la cara, muy común en LMA M4, hiperplasia gingival

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 • En piel, aparte de las manifestaciones hemorrágicas se pueden encontrar tumores q son infiltraciones de
células leucémicas llamadas cloromas. También se puede ver en leucemia mieloide crónica.
• Infiltración testicular es más frecuente en niños, muy raro en adultos. Es más común en leucemia linfoide
aguda
• Visceromegalia y síntomas asociados, crecimiento ganglionares q pueden ser grandes o pequeños, hepato
o esplenomegalia, en caso de esplenomegalia puede ser masiva y producir molestas abdominales como
dolor, llenura postprandial.
Una leucemia no se define
EN LABORATORIO:
por el conteo de glóbulos
• Anemia o Hb normal blancos
• Leucopenia, blancos normales
• Trombocitopenia (lo más común en leucemias agudas junto con
anemia leucopenia o leucocitosis), plaquetas normales
• LDH elevada
• Datos de lisis tumoral: hiperuricemia, hiperfosfatemia, hiperkalemia, hipocalcemia (puede ocurrir
pretratamiento o durante el tratamiento, ya q durante el txto los pacientes con cuentas de glóbulos blancos
muy altos se comienzan a destruir células y el contenido intracelular sale a la sangre causando lo antes
mencionado y el paciente puede morir)

Diagnostico diferencial de Pancitopenia El paciente se presentó con síntomas clínicos (síndrome anémico y
Origen central (Medula ósea): manifestaciones hemorrágicas), desde el punto de vista de lab, tenía
• Anemia aplásica pancitopenia
• HPN La historia clínica es importante para saber diferenciar, también en
• Síndromes mielodisplásicos lab los reticulocitos son importantes.
• Mieloptisis
• Leucemias agudas Aquellos con reticulocitos bajos tendrán pancitopenia de origen
• Linfomas central, mientras que el q tenga pancitopenia de origen periférico,
• Infecciones sus reticulocitos estarán elevados.
• Anemia megaloblástica Scattergrama de serie blanca nos puede dar la primera sospecha de la
Periférico (sangre, bazo): presencia de celulas inmaduras en sangre periférica, específicamente
• Inmune blastos, q nos harán sospechar de leucemias agudas.
• hiperesplenismo

El scattergrama cuenta partículas y las separa de acuerdo a su tamaño

(eje y) y su complejidad (eje x). Mientras más hacia la derecha en el eje
de las X, las células serán mas complejas. Entre mas arriba en el eje de
las Y, serán partículas más grandes.

• Linfocito, célula pequeña y no compleja sin gránulos, se

encuentra mas abajo en el eje de las Y, más a la izquierda en el
eje de las X.
• Neutrófilo, es más grande y se ubican más a la derecha q los
linfocitos, un poco abajo en el eje de las Y.
• La estirpe granulocítica (blastos, promielo, mielo, metamielo,
banda, segmentado) a medida que va transcurriendo el proceso de maduración la célula pasa de más grande
a más pequeña, por lo tanto, los blastos se encontraran en la región de los granulocitos inmaduros (circulo
naranja) o se puede encontrar en la región de linfocitos atípicos o células grandes (circulo morado).

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 Primera evidencia de que puedo estar frente a una
leucemia aguda es el frotis de sangre periférica. Si
hay sospecha se deben buscar blastos. Las
características que debemos ver son tamaño,
características de la cromatina, núcleo, presencia o
no de nucleolo, relación N:C, características del
citoplasma.
Podría encontrar blastos de distintos tamaños, cromatina típica inmadura abierta no condensada o también una
cromatina intermedia. El núcleo puede tener contornos regulares o irregulares, nucleolos bien visibles o no.
Relación núcleo citoplasmática alta y el citoplasma se ve presencia de gránulos o cuerpos de Auer.
NO SE DEBE FUNDAMENTAR LA SEPARACIÓN DE LINFOIDE O MIELOIDE SOLAMENTE EN LA
VISUALIZACIÓN DE BLASTOS. LA UNICA CARACTERISTICA QUE PUEDO ESTAR SEGURO SI LA
OBSERVO ES PRESENCIA DE CUERPOS DE AUER EN LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA. Si no los veo, no
quiere decir que no sea una leucemia mieloide aguda.
Lo mas importante a revisar en un frotis es el conteo de blastos: < o > 20% de blastos en sangre periférica o
medula ósea.

Después de tener el diagnostico de leucemia aguda:

Se hace la diferenciación de linfoide o mieloide utilizando dos técnicas:
• Tinciones
• Citometría de flujo
La tinción más importante es la mieloperoxidasa. La mieloperoxidasa es una
enzima que esta presente en las células granulocíticas.
Los blastos están teñidos de chocolate- verdosa
• MPO: >3%= Leucemia mieloide aguda
• MPO: <3%= Leucemia Mieloide aguda, Leucemia linfoide aguda (no te descarta ni te afirma que tipo es).
Las tinciones ya están cayendo en desuso

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La citometría de flujo es más sensible y especifica. Se basa en conteo de partículas, en este caso células blancas. Se
hace separación de células blancas, luego se identifican los blastos mediante los marcadores CD45 de baja
intensidad, después se van a separar para ver si son de estirpe mieloide o linfoide.

• Marcadores linfoides T: CD3, CD5, CD7 El parámetro utilizado como positivo es mas
• Marcadores linfoides B: CD19, CD20, CD23, CD79 del 20%, teniendo al menos 1 marcador Cd+
• Marcadores mieloides: CD13, CD33 para poderlo definir

Se pueden encontrar combinaciones T, B, linfoides, mieloides, por lo tanto, aunque la técnica es mucho más sensible
y específica, no deja de tener dificultades en la interpretación.

BIOLOGÍA MOLECULAR
El cáncer es una enfermedad genética
Alteraciones genotípicas (variantes en las secuencias de nucleótidos)
• Nucleótido sencillo (single nucleotide): non sense, frameshift
• Secuencias menores de 100 kB: deleciones, inserciones, duplicaciones
• Secuencias grandes de 1000 kB: deleciones, inserciones, inversiones, duplicaciones amplificaciones

Alteraciones fenotípicas:
- Cambios en la estructura
- Cambios en la función:
o Aumento en la proliferación
o Disminución de la apoptosis

Alteraciones citogenéticas

• Son comunes en LMA

• Afectan la célula por dos mecanismos:
• Yuxtaposición de una unidad transcriptora al elemento enhancer
• Formación de una proteína quimérica (por fusión)
• La gran mayoría son debidas a fusiones de proteínas
• Existen genes comúnmente traslocados, lo que supone que estos genes contienen
regiones “hot spots” y actúan promoviendo proliferación celular
• Se pueden encontrar traslocaciones, alteraciones numéricas como la trisomía 8 o la
13, inversiones…

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 Alteraciones moleculares: LMA
Estudios genómicos han demostrados que en casos de LMA
de novo, existen al menos 10 mutaciones significativas.
Estas alteraciones se agrupan en 9 categorías:
1. metilación de AND
2. Genes supresores
3. Fusiones de factores de transcripción
4. Nucleoplasmina
5. Moléculas d señalización
6. Modificadores de cromatina
7. Factores de transcripción mieloide
8. Complejo cohesina
9. Complejo splicesosoma
Las mas comunes son las de la tabla. Si se tiene un paciente
con LMA se le debe pedir el panel de genes para
identificar, es lo mínimo que se debe solicitar.

En el caso de LLA también tenemos alteraciones cario-

típicas como traslocaciones, deleciones, hiperdiploidias,
trisomías, monosomías, etc. También hay distintos tipos
de genes involucrados.
Se pueden encontrar en adultos hasta un 30% de pacientes
con la traslocación 9:22, que es la fusión de los genes
BCR-ABLT, cromosoma de filadelfia, es decir el
cromosoma de filadelfia no es exclusivo de la leucemia
mieloide crónica.

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 De acuerdo al tipo de leucemia linfoide, ya sea T o B, así mismo
se encontraran distintos tipos de genes involucrados y de
alteraciones cromosómicas.
En el caso de las T, muchas tienen compromiso del gen HOX,
que son importantes sobre todo a nivel embriológico, ya que tienen
q ver con la decisión q toma la célula madre sanguínea en cuanto
al camino q toma, ya sea linfocito B o T.
Alteraciones y su frecuencia en leucemias
linfoides
En los adultos sobre todo, es una alteración
citogenética que tiene un valor pronostico
importante es en BCR ABL.

BIOLOGÍA MOLECULAR DE LMA (M3)

Se caracteriza por la traslocación entre 2 cromosomas (es la única), el
15 con el 17 (15;17). No solamente sirve para el pronóstico, sino también
para el diagnostico de LMA (M3). La translocación igual que en el
cromosoma filadelfia involucra dos genes: PML en el cromosoma 15 y
RAR alfa en el cromosoma 17. Lo que ocurre es la fusión de dos genes
que forman un gen quimérico: PML RAR ALFA. El gen nevo se expresa
y produce una proteína PML RAR α que a nivel del ADN actúan con
represores que bloquean los genes involucrados en la transcripción, es
decir, impiden la transcripción de genes involucrados en la
diferenciación. Esto explica porque los pacientes con LMA (M3) tienen
predominio morfológico de promielocitos, es como si el proceso se detuviera a nivel de promielocitos, encontrando
en el frotis blastos y promielos.
Este conocimiento molecular fue importante para formar nuevos medicamentos que pudieran romper la fusión de
las proteínas heterodímericas y así eliminarlas mediante proteasomas desbloqueando así a nivel del adn la
transcripción de los genes involucrados en la diferenciación. Los medicamentos son el trióxido de arsenico y el
ácido transretinoico.

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ESTUDIOS GENÉTICOS
Importantes en clasificación y pronostico
Citogenética: por estas técnicas se pueden ver alteraciones grandes
- Convencional (bandeo)
- FISH

Técnica de FISH
Se utilizan sondas que se pueden pintar
para las secuencias especificas de los
genes. AML (naranja) en el cromosoma 8
y ETO (verde) en el cromosoma 21. Si ven
la célula naranja-verde, no es normal, hay
doble señal, se puede ver algo amarillo que
indica fusión.
Paciente con LMA con traslocación 8-21
Se puede ver el cromosoma 8 mas corto y
el cromosoma 21 mas largo, por lo que un
pedazo del cromosoma 8 se fue hacia el 21
y un pedazo del 21 hacia el 8

Cuando son variantes más pequeñas de segmentos menores se necesitan otras técnicas
MOLECULAR
- PCR: gene panel. Se puede hacer análisis en panel de genes, por
ejemplo, en LMA ya mencionamos que son 9 grupos, así que se
mandaría un análisis de genes específicos en ese caso
- Whole genoma (NGS): secuenciación genómica o exomica donde
se puede analizar mayor cantidad de variantes.

La clasificación utilizada actualmente es la

dada por la OMS. La LMA se clasifica:
▪ LMA con alteraciones genéticas
recurrentes
▪ LMA con cambios mielodisplásicos
relaciones
▪ LMA con cambios relacionados a terapia

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Clasificación de LLA
- LLA B: las B son más frecuentes. 95%
- LLA T
Cada una tiene su tipo particular de alteraciones. Algunas veces hay casos que no se pueden diferenciar, por lo que
entran en el grupo de Leucemias agudas de linaje ambiguo.

También los pacientes se pueden agrupar

de acuerdo con el tipo de alteración
genética que tiene y su pronóstico:
En caso de LMA se tienen 3: favorable,
intermedio y adverso.
Para agrupar se incluyeron tanto las
alteraciones citogenéticas como
moleculares a nivel específico

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 CLASIFICACIÓN PRONOSTICA LLA
También se puede clasificar, dependiendo de la categoría citogenética y
molecular en: riesgo bueno, intermedio o pobre.
En LLA hay otros factores que tienen un impacto importante en el
pronóstico:
▪ Edad
▪ Cuenta de glóbulos blancos
▪ Remisión con primera inducción
▪ Genética

▪
PRONOSTICO DE LMA DE ACUERDO A GENÉTICA

Se puede ver que pte con riesgo adverso tendrá una

sobrevida al 50% mas o menos, mucho menor en tiempo
en comparación con un paciente de riesgo favorable.
Tiene mayor probabilidad de sanarse un paciente con
características genéticas favorables que uno que tenga
adversas.
El tipo de alteración genética influye en la respuesta de
remisión completa en el primer ciclo, en la sobrevida
libre de enfermedad o en la sobrevida global.

Lo mismo aplica en LLA, también tiene categorías de riesgo.

No es lo mismo un pte con traslocación 12:21 que esta en el grupo de buen
riesgo, que un paciente con traslocación 17:19 con alto riesgo. Esto tiene
un impacto en la sobrevida global.

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 MODALIDADES TERAPÉUTICAS
Tratamientos convencionales
- Quimioterapia
- Radioterapia
- Trasplante de células Stem Hematopoyeticas
Tratamientos novedosos:
- Inhibidores: inhibidores de proteínas con actividad tirosina kinasa, imatinib, nilotinib. Los pacientes con
leucemias agudas que tengan en su genética el cromosoma de Filadelfia se trataran con algunos de los
inhibidores, ya sea solo o combinado con quimioterapia
- Anticuerpos monoclonales: las leucemias tienen expresiones aberrantes de cluster diferentation en su
superficie o citoplasma que se pueden identificar por citometría de flujo. Pte con LLA de estirpe B que
marque CD20+ se puede incluir dentro de la terapia de ese paciente un anticuerpo monoclonal
específicamente el rituximab, que es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el CD20, se puede combinar
con quimioterapia.
- CAR-T: sobre todo en LLA, receptores quiméricos de células T que estimula sistema inmune.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

- Grupo heterogéneo de cáncer de la sangre. La heterogeneidad lo da la biología de la célula cancerosa, la
genética.
- Es la segunda leucemia más común y la más común de las agudas en los adultos
- La edad media al diagnostico es de 65 años
- Hay un leve predominio en hombres
- Mas frecuentes en blancos no hispánicos
- Ha sido asociada con factores ambientales (químicos, radiación, tabaco)
- En algunos casos esta precedida de otro proceso clonal
- En raros casos esta asociada con anormalidades genéticas hereditarias (trisomía 21) o con historia familiar.

El cáncer, aproximadamente un 10% tiene una base hereditaria, otro 10% tiene tendencia familiar y
aproximadamente un 70% -80% tiene base adquirida. Se debe realizar un buen pedigree familiar. Lo primero que
se debe hacer es evaluar si el paciente tiene una historia familiar o personal de algunas de las patologías señaladas.
Si ha tenido antecedentes, se debe ver si han sido canceres de la sangre solamente o canceres de la sangre asociado

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a otros tipos, por ejemplo, tumores sólidos. Esto es importante porque los genes involucrados en la forma hereditaria
familiar en casos de patologías puras mieloides son diferentes genes a los genes de patologías mezcladas (ver
imagen de arriba, la leyó toda).
Los síndromes hereditarios familiares tienen un patrón de herencia mendeliano, autosómicas dominantes. Es
probable q se exprese muy frecuentemente en la familia.
LEUCEMIA/LINFOMA LINFOBLÁSTICA AGUDA B
- Anteriormente denominada pro-B LLA; precursora común; pre B LLA
- 1-5 casos/100,000
- 2/3 de los casos son estirpe B
- Es predominantemente una enfermedad de niños con un segundo pico en mayores de 60 años
- Leve predominio en varones
- Mas frecuente en raza blanca (hispánicos mayor incidencia)
- Asociada con factores ambientales (radiación, agentes infecciosos)
- Rara vez asociado con mutaciones hereditarias (PAX5, ETV6)
RESUMEN
1. La se sospecha clínicamente y por lab. Clínicamente puede haber distintas manifestaciones, pero
principalmente son las del sistema hematopoyético. A nivel de lab los hallazgos son heterogéneos, pero la
combinación más predominante es la trombocitopenia.
2. Siempre verificar el scattergrama. Verificar con frotis, para contar blastos para saber si tiene >20% o <20%.
3. Buscar características morfológicas para ir viendo si es linfoide o mieloide, sobre todo los cuerpos Auer,
que me confirman LMA.
4. La citometría de flujo esta basada en la utilización de Anticuerpos monoclonales dirigidos contra los cluster
diferentation en la membrana celular o citoplasma
5. La marcación para diferenciación de B o T, linfoide o mieloide debe de ser mas de un marcador, 20% de
algunos de los mencionados
6. Los pacientes requieren siempre de biopsia de medula ósea y hueso porque allí es donde se pueden hacer
los estudios genéticos. En algunos casos se puede hacer en sangre periférica
7. Los estudios genéticos son importantes para entender la enfermedad y clasificarla, establecer pronostico y
tratamiento de los pacientes
8. El pronóstico dependerá de las características genéticas. También características como edad, forma influyen
en el pronóstico.

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 LEUCEMIAS CRÓNICAS – ETIOLOGÍA, FISIOPATOLOGÍA, SINTOMATOLOGÍA, MANEJO
CLÍNICO, GENÉTICA Y PRONOSTICO – BY: nIKIrOBB

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

Es un SLP ocasionado por la expansión neoplásica de un clon de linfocitos B inmunológicamente

incompetentes. Se caracteriza por la acumulación de linfocitos B de aspecto maduro en la sangre
periférica, en la médula ósea, en el bazo y en los ganglios linfáticos. La LLC es el tipo más frecuente de
leucemia en la práctica clínica en Occidente. La mediana de edad en el diagnóstico es de 72 años .
Afecta más a los varones que a las mujeres, con una proporción 2:1, y a los sujetos de raza blanca.

 Etiología: La etiología de la LLC es desconocida. No se ha relacionado con virus ni con

radiaciones ionizantes, aunque la prevalencia es mayor en individuos en contacto con algunos
herbicidas (agente naranja). Existe un claro componente genético.
o Las alteraciones en diversos protooncogenes y/o genes supresores tumorales son claves
en el desarrollo y en el curso de la enfermedad, en la que puede producirse evolución
clonal.
 80% de los pacientes presentan alteraciones citogenéticas cuando se utiliza un
panel de hibridación in situ fluorescente (FISH) de 4-5 sondas. La alteración
genética más frecuente en la LLC es la deleción 13q, que se relaciona con buen
pronóstico de la enfermedad, salvo en los casos de un porcentaje alto de pérdidas
y/o en los que el tamaño del segmento cromosómico delecionado de 13q sea
grande
 La deleción 11q, que implica al gen ATM y la deleción 17p, que afecta al gen TP53,
que intervienen en la regulación de la apoptosis, y se han relacionado con la
progresión de la enfermedad y con un pronóstico adverso de la misma
 Fisiopatología: los linfocitos neoplásicos se acumulan progresivamente porque tienen una vida
media más larga que los normales. Ello es debido a la inhibición de la apoptosis o muerte celular
programada. La apoptosis está regulada, entre otros, por el gen BCL-2, cuya expresión se
encuentra incrementada en la LLC.
 Cuadro Clínico: comienzo típicamente lento e insidioso
o Los motivos de consulta más frecuentes son el aumento de los ganglios linfáticos
superficiales, cansancio, debilidad y pérdida de peso
o La aparición de los signos y síntomas de la enfermedad guarda una estrecha relación con
la infiltración de los tejidos linfoides y de la médula ósea, y con las alteraciones de la
inmunidad
o Característica clínica más relevante es la presencia de adenopatías, que se presentan en
múltiples territorios ganglionares (cervicales, axilares, inguinales) de forma simétrica. Su
tamaño es variable, aunque pueden aumentar mucho en estadios avanzados. Son de
consistencia elástica, no adheridas e indoloras.
o Esplenomegalia dura e indolora a medida que avanza la enfermedad – rara vez rebasa la
línea umbilical y produce síntomas compresivos abdominales
o Infiltración de la médula ósea provoca el desplazamiento de los progenitores
hematopoyéticos normales y determina el síndrome de insuficiencia medular, que aparece
 en estadios evolutivos tardíos. Se manifiesta por síntomas progresivos de anemia, diátesis
hemorrágica y tendencia a infecciones
o Sintomatología B o constitucional  fiebre de predominio vespertino, pérdida de peso
superior al 10% del peso corporal, sudores nocturnos (menos frecuente que en otros SLP)
o La disregulación del sistema inmune asociada a la LLC se manifiesta por un déficit de
producción de Ig normales y por el desarrollo de autoanticuerpos  anemia hemolítica
autoinmune en 10-25% de los px. trombocitopenia inmune en el 1-2% de los casos
 en caso de producirse combinadamente, se conocen como síndrome de Evans.
o infecciones de repetición, particularmente las del aparato respiratorio por bacterias
encapsuladas (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae)
 Datos de Laboratorio
o Hemograma: Linfocitosis absoluta. La presencia de linfocitosis persistente es el dato
biológico más característico de la LLC. 90% o más son linfocitos maduros aparentemente
normales, de pequeño tamaño, núcleo redondo o levemente irregular con la cromatina
condensada en grumos, y un citoplasma escaso y basófilo
 Anemia normocítica y normocrómica
 Trombocitopenia infiltrativa y/o inmune en estadios avanzados
o Frotis de SP:
 Restos nucleares (sombras de Gümprecht), que se corresponden con células que
se han roto al preparar la extensión (smudge cells).
 Si son más del 30%, constituyen un factor pronostico favorable
 Ocasionalmente pueden observarse prolinfocitos
 Los pacientes con LLC con prolinfocitos entre el 11% y el 55% tienen un
curso clínico más agresivo
o Si existe un componente inmunohemolítico, la prueba de Coombs será positiva, y
aparecerán esferocitos y un aumento de reticulocitos
 Biopsia de MO: aspirado medular es hipercelular o normocelular, y muestra una infiltración
linfoide de grado variable, generalmente superior al 30%, con características morfológicas de
linfocitos maduros, con cromatina en grumos y escaso citoplasma.
o Una infiltración linfoide que puede adoptar cuatro patrones histológicos: nodular,
intersticial, difuso y mixto entre ellos
 Patrón difuso se corresponde con estadios avanzados de la enfermedad y
pronóstico adverso.
 Biopsia Ganglionar: infiltración difusa por linfocitos B maduros, que adoptan un patrón
seudofolicular con áreas centrales más pálidas, llamadas centros de proliferación, en las que
existe una proporción variable de prolinfocitos y parainmunoblastos.
o Leucemia Linfocitica Crónica  cuando predomina el componente leucémico (afectación
hemoperiférica y medular)
o Linfoma linfocitico  cuando predomina la afectación ganglionar y la infiltración de médula
ósea y sangre periférica es mínima o inexistente
 Genética:
o Anomalías Cromosómicas: no existe un marcador genético específico que defina la
enfermedad
o Reordenamiento genético: biológicamente existen dos formas de LLC, una con mutaciones
somáticas del locus del gen IGHV. El grupo con mutaciones tiene su origen en un linfocito
 posgerminal que ha tenido contacto con el antígeno y tiene memoria inmunológica. El
grupo que no tiene mutaciones se origina en células pregerminales, sin memoria
inmunológica o naive. Las formas mutadas tienen un curso más indolente y una
supervivencia significativamente más larga que las no mutadas.
o Mutaciones Genéticas:
 TP53. Relacionadas con muy mal pronóstico y con un aumento de su frecuencia a
lo largo del curso de la enfermedad
 NOTCH1. Se observa en un 10-15% de las LLC. Es más frecuente en pacientes
con LLC no mutadas y en la trisomía 12, y se ha relacionado con un curso clínico
más agresivo y con mayor evolución a síndrome de Richter.
 SF3B1. Se halla presente en el 5-7% de los pacientes con LLC. Esta mutación
comporta mal pronóstico y refractariedad al tratamiento con fludarabina
 BIRC3. Relacionada también con refractariedad a la fludarabina
 MYD88. Se observa en el 2-3% de los pacientes con LLC y es más frecuente en
pacientes con buen pronóstico y patrón mutado de IGHV
 Tratamiento: Trasplante alogénico en px jóvenes.
o Pacientes de edad avanzada  alivio de los síntomas y el aumento de la supervivencia
o Pacientes jóvenes con factores pronósticos adversos  justificados los tratamientos
experimentales con potencial curativo.
o Los fármacos para utilizar son: análogos de purinas, anticuerpos monoclonales, agentes
aquilantes, Inhibidores del receptor del linfocito B, Inhibidores de BCL-2 y esteroides.

LEUCEMIA DE CÉLULAS PELUDAS (Tricoleucemia)

Es una proliferación clonal de linfocitos B que tienen la característica

morfológica singular de presentar prolongaciones citoplasmáticas en
forma de pelos y un halo perinuclear que les da un aspecto de
“huevo frito”. Otra peculiaridad es la positividad para la tinción de la
fosfatasa ácida que es resistente al tartrato (FATR).
Estudios moleculares demuestran que la inmensa mayoría de casos
de tricoleucemia clásica presentan la mutación V600E en el gen
BRAF. Esta mutación es altamente sensible y específica, dado que
es muy infrecuente en otros síndromes linfoproliferativos. Afecta frecuentemente a varones de mediana
edad

 Hallazgos clínicos:
o Existencia de pancitopenia periférica y marcada esplenomegalia con mínima o nula
linfoadenopatía.
o El síndrome anémico y la diátesis hemorrágica, no son raras las infecciones oportunistas,
especialmente las de localización pulmonar por Legionella y micobacterias atípicas.
o Pueden observarse fenómenos de vasculitis, artritis, síndrome nefrótico y lesiones óseas
 Hemograma:
o Pancitopenia global
o Formula leucocitaria: se aprecia una disminución de los granulocitos y monocitos, así
como un porcentaje variable de tricoleucocitos (10-50%).
  Aspirado Medular: suele ser dificultoso por la existencia de fibrosis medular, pero en la biopsia
ósea se descubre con facilidad la infiltración por tricoleucocitos.
 En el bazo es notoria la afectación de la pulpa roja, la formación de seudosinusoides y la atrofia de
la pulpa blanca.
 Diagnostico diferencial:
o Linfoma esplénico de la zona marginal  esplenomegalia y linfocitos peludos en la sangre
periférica
 Infrecuente la pancitopenia, los linfocitos son más pequeños y presentan
prolongaciones citoplasmáticas más cortas y localizadas en un polo de las células.
o Tricoleucemia variante  una enfermedad rara con características intermedias entre la
tricoleucemia (prolongaciones citoplasmáticas) y la leucemia prolinfocítica (nucléolo
prominente), que tiene un fenotipo intermedio entre ambas y un peor pronóstico.
 Manejo clínico (TXO):
o Control clínico-biológico periódico en los pacientes asintomáticos y tratamiento cuando se
comprueben signos de actividad de la enfermedad, como pancitopenia y esplenomegalia
progresivas o infecciones de repetición.
o Esplenectomía  indicada en los pacientes con esplenomegalias masivas dolorosas, en
los que presentan infartos o roturas de bazo, en los que no responden a tratamientos
sistémicos o en aquellos en los que estos deban retrasarse por complicaciones graves.
o Análogos de las purinas, Fludarabina, anticuerpos monoclonales

LEUCEMIA DE LINFOCITOS GRANDES GRANULARES

Lo más característico de esta leucemia es el aspecto morfológico de los linfocitos de la sangre periférica,
que se denominan linfocitos granulares porque presentan un citoplasma abundante con gránulos
azurófilos prominentes. Estos gránulos contienen proteínas citolíticas, como perforinas y granzima A.
Se pueden considerar dos grupos principales: unas de origen linfoide T y otras NK.

 Origen linfoide T:
o Son el 85% de los casos, tienen fenotipo de linfocito T citotóxico maduro: CD3+, CD8+,
TCRαβ+, CD16+ y son negativas para el CD56.
o Los pacientes se presentan con una neutropenia grave asociada o no a anemia y una
linfocitosis variable
o El hallazgo exploratorio más relevante es la presencia de esplenomegalia moderada.
o Se asocia a fenómenos de disregulación inmune, como la presencia de autoanticuerpos,
complejos inmunes, hipergammaglobulinemia o artritis reumatoide.
o Las formas CD4+ se asocian con frecuencia a neoplasias ocultas.
o Diagnostico: debe considerarse en los pacientes con neutropenia crónica o cíclica.
o Pronostico: La evolución de la enfermedad en general es indolente, con una mediana de
supervivencia de 13 años. Morbilidad depende de la intensidad de las citopenias,
especialmente de la neutropenia, que se puede tratar con factor estimulante de
crecimiento granulocítico
o Tratamiento específico: bajas dosis de metotrexato, ciclosporina A, esteroides,
ciclofosfamida y, en casos más resistentes, pentostatina u otros análogos de las purinas.
 Origen NK:
 o Px presentan una linfocitosis con elementos morfológicos superponibles a los linfocitos
grandes granulares, pero el inmunofenotipo demuestra que se trata de una proliferación de
células NK maduras
o Se caracterizan por un aumento persistente en la sangre periférica de células con fenotipo
NK: CD3-, CD16+, CD56+ débil, TIA1, granzima B y M+
o Suelen asociarse a otras enfermedades como tumores sólidos, vasculitis, neuropatía y
procesos autoinmunes.
o Curso Clínico: indolente en la mayoría de los casos, aunque se han comunicado tanto
remisiones espontáneas como transformación a leucemias NK invasivas

LEUCEMIA-LINFOMA T DEL ADULTO

Es una neoplasia de linfocitos T maduros. La proliferación clonal está directamente relacionada con la
infección por el virus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1), que está integrado en el genoma de las
células malignas, pero para que se desarrolle la neoplasia es necesario que se produzcan otros
episodios oncogénicos. Es una enfermedad endémica del sudoeste del Japón, de regiones de África y
del Caribe
Se han reconocido formas clínicas agudas, linfomatosas, crónicas y latentes (smoldering):

 La más frecuente es la aguda, que se manifiesta por adenopatías generalizadas, esplenomegalia,

lesiones dérmicas de tipo nodular, hipercalcemia, LDH elevada y lesiones óseas.
o En la sangre periférica y la médula ósea existe una infiltración variable de linfocitos
atípicos, con la característica morfológica de exhibir un núcleo plegado “en hoja de trébol”
o Fenotipo inmunológico corresponde a linfocitos T cooperadores (CD4+, CD8-)
 La enfermedad suele evolucionar con muchas complicaciones, sobre todo infecciones, y gran
parte de los pacientes fallecen en poco tiempo, pese al tratamiento con poliquimioterapia
 Manejo Clínico: actividad antitumoral de la asociación de interferón alfa y zidovudina, que en la
actualidad es la terapia de elección en las formas crónicas.