Medicamentos inhibidores de la colinesterasa y

activadores colinorreceptores
Los estimulantes del receptor de la acetilcolina y los inhibidores de la
colinesterasa constituyen un gran grupo de medicamentos que imitan a la
acetilcolina (colinomiméticos. Los estimulantes de los colinorreceptores se
clasifican farmacológicamente por su espectro de acción, dependiendo del
tipo de receptor —muscarínico o nicotínico— que se activa. Los
colinomiméticos también se clasifican por su mecanismo de acción porque
algunos se unen directamente a (y activan) los colinorreceptores, otros
actúan indirectamente al inhibir la hidrólisis de la acetilcolina endógena.
ESPECTRO DE ACCIÓN DE MEDICAMENTOS COLINOMIMÉTICOS

Los primeros estudios del sistema nervioso parasimpático demostraron que

el alcaloide muscarina imitaba los efectos de la descarga nerviosa
parasimpática, los efectos fueron pratosimpatomiméticos. La aplicación de
muscarina a los ganglios y a los tejidos efectores autónomos (músculo liso,
corazón, glándulas exocrinas) mostró que la acción pratosimpatomimética
del alcaloide se producía a través de una acción en los receptores de las
células efectoras (músculo liso, glándulas), no en los ganglios. Los efectos de
la acetilcolina en sí y de otros fármacos colinomiméticos en las uniones
neuroefectoras autonómicas se denominan efectos pratosimpatomiméticos y
están mediados por receptores muscarínicos. Por el contrario, las
concentraciones bajas del alcaloide nicotina estimularon los ganglios
autónomos y las uniones neuromusculares del músculo esquelético, pero no
las células efectoras autónomas. El ganglio y los receptores del músculo
esquelético se etiquetaron como nicotínicos. Cuando la acetilcolina se
identificó más tarde como el transmisor fisiológico de los receptores tanto
muscarínicos como nicotínicos, ambos receptores se reconocieron como
subtipos de colinorreceptores.
Los colinorreceptores son miembros de familias ligadas a proteína G
(muscarínico) o de canales iónicos (nicotínicos) con base en su estructura y
mecanismos de señalización transmembrana. Los receptores muscarínicos
contienen siete dominios transmembrana cuya tercera asa citoplásmica está
acoplada a proteínas G que funcionan como transductores.

Los receptores nicotínicos son parte de un polipéptido transmembrana cuyas

subunidades forman canales iónicos selectivos de cationes. des forman
canales iónicos selectivos de cationes. Estos receptores se encuentran en las
membranas plasmáticas de las células posganglionares en todos los ganglios
autónomos, en los músculos inervados por las fibras motoras somáticas y en
algunas neuronas del sistema nervioso central.
La selectividad de la acción se basa en varios factores. Algunos medicamentos
estimulan receptores muscarínicos o receptores nicotínicos selectivamente.
Algunos agentes estimulan los receptores nicotínicos en las uniones
neuromusculares de forma preferencial y tienen menos efecto sobre los
receptores nicotínicos en los ganglios. La selectividad del órgano también
puede lograrse mediante el uso de vías de administración apropiadas
(“selectividad farmacocinética”). Por ejemplo, los estimulantes muscarínicos
se pueden administrar tópicamente a la superficie del ojo para modificar la
función ocular mientras se minimizan los efectos sistémicos.
MODO DE ACCIÓN DE MEDICAMENTOS COLINOMIMÉTICOS

Los agentes colinomiméticos de acción directa se unen y activan los receptores

muscarínicos o nicotínicos Los agentes de acción indirecta producen sus
efectos primarios al inhibir la acetilcolinesterasa, que hidroliza la acetilcolina
en colina y ácido acético. Al inhibir la acetilcolinesterasa, los fármacos de
acción indirecta aumentan la concentración endógena de acetilcolina en las
hendiduras sinápticas y las uniones neuroefectoras. El exceso de acetilcolina,
a su vez, estimula los colinorreceptores para provocar respuestas aumentadas.
Estos medicamentos actúan principalmente donde la acetilcolina se libera
fisiológicamente y, por tanto, son amplificadores de la acetilcolina endógena.
FARMACOLOGÍA BÁSICA DE LOS ESTIMULANTES DE
COLINORRECEPTORES DE ACCIÓN DIRECTA

Los fármacos colinomiméticos de acción directa se pueden dividir en función

de la estructura química en ésteres de colina (incluida la acetilcolina) y
alcaloides (como la muscarina y la nicotina). Muchos de estos fármacos tienen
efectos en ambos receptores; la acetilcolina es típica.
Química y farmacocinética
A. Estructura
Cuatro importantes ésteres de colina que se han estudiado
extensamente. Su grupo de amonio cuaternario con carga permanente
los hace relativamente insolubles en lípidos.

FARMACODINAMICA
FARMACOLOGÍA CLÍNICA DE LOS
COLINOMIMÉTICOS

Los principales usos terapéuticos de los colinomiméticos son para tratar

enfermedades del ojo (glaucoma, esotropía acomodativa), el tracto
gastrointestinal y urinario (atonía posoperatoria, vejiga neurogénica) y la
unión neuromuscular (miastenia gravis, parálisis neuromuscular inducida por
curare), y para tratar pacientes con la enfermedad de Alzheimer.
El ojo
El glaucoma es una enfermedad caracterizada por un aumento de la presión
intraocular. Los estimulantes muscarínicos y los inhibidores de la
colinesterasa reducen la presión intraocular al causar la contracción del
cuerpo ciliar a fin de facilitar la salida del humor acuoso y quizá también al
disminuir la velocidad de su secreción
En el pasado, el glaucoma se trataba con agonistas directos (pilocarpina,
metacolina, carbacol) o inhibidores de la colinesterasa (fisostigmina,
demecario, ecotiofato, isoflurofato). Para el glaucoma crónico, estos fármacos
han sido reemplazados en gran medida por derivados de prostaglandinas y
antagonistas de receptores adrenérgicos betatópicos.
Tractos gastrointestinales y urinarios
En los trastornos clínicos que involucran la depresión de la actividad del
músculo liso sin obstrucción, los fármacos colinomiméticos con efectos
muscarínicos directos o indirectos pueden ser útiles. Estos trastornos incluyen
íleo posoperatorio (atonía o parálisis del estómago o del intestino después de
la manipulación quirúrgica) y megacolon congénito. La retención urinaria
puede ocurrir posoperatoria o posparto, o puede ser secundaria a una lesión
o enfermedad de la médula espinal (vejiga neurogénica). Los colinomiméticos
también se usaron a veces para aumentar el tono del esfínter esofágico inferior
en pacientes con esofagitis por reflujo, pero generalmente están indicados
inhibidores de la bomba de protones
Unión neuromuscular
La miastenia gravis es una enfermedad autoinmune que afecta las uniones
neuromusculares del músculo esquelético. En esta enfermedad, los
anticuerpos se producen contra la región inmunogénica principal que se
encuentra en las subunidades α1 del complejo del canal receptor nicotínico
La enfermedad grave puede afectar todos los músculos, incluidos los
necesarios para la respiración. La enfermedad se parece a la parálisis
neuromuscular producida por la d-tubocurarina y fármacos bloqueadores
neuromusculares no despolarizantes similares
El tratamiento a largo plazo para la miastenia gravis se logra generalmente con
piridostigmina; la neostigmina es una alternativa. Las dosis se ajustan a niveles
óptimos en función de los cambios en la fuerza muscular. Estos medicamentos
son de acción relativamente corta y, por tanto, requieren una dosificación
frecuente (cada seis horas para la piridostigmina y cada cuatro horas para la
neostigmina
Corazón
El inhibidor de la colinesterasa de acción corta edrofonio se usó para tratar las
taquiarritmias supraventriculares, particularmente la taquicardia
supraventricular paroxística. En esta aplicación, el edrofonio ha sido
reemplazado por medicamentos más nuevos con diferentes mecanismos
(adenosina y los bloqueantes de los canales de calcio, verapamilo y diltiazem,
ntoxicación con fármacos antimuscarínicos La intoxicación por atropina es
potencialmente letal en los niños y puede causar alteraciones graves de la
conducta y arritmias prolongadas en los adultos. Los antidepresivos tricíclicos,
cuando se toman en sobredosis (a menudo con intención suicida), también
causan bloqueo muscarínico severo. El bloqueo del receptor muscarínico
producido por todos estos agentes es de naturaleza competitiva y puede
superarse aumentando la cantidad de acetilcolina endógena en las uniones
neuroefectoras.
Sistema nervioso central
La tacrina fue el primer fármaco con anticolinesterasa y otras acciones
colinomiméticas utilizadas para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
de leve a moderada. La eficacia de la tacrina es leve y la toxicidad hepática es
significativa. El donepezilo, la galantamina y la rivastigmina son inhibidores de
la acetilcolinesterasa más nuevos y selectivos que parecen tener el mismo
beneficio clínico marginal que la tacrina, pero con menos toxicidad en el
tratamiento de la disfunción cognitiva en pacientes con Alzheimer.