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Semana 3
Contenido
Teoría - Interacciones fármacoreceptor y farmacodinamia
Transducción de la señal
Relaciones dosis-respuesta
Actividad intrínseca
Relación dosis-respuesta cuantal
Notas de clase
Práctica - Opioides
Generalidades
Receptores opioides
Agonistas opioides
Morfina
Codeína
Oximorfona y oxicodona
Hidromorfona e hidrocodona
Fentanilo
Sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo y carfentanilo
Metadona
Meperidina
Agonistas parciales y agonistas-antagonistas mixtos
Buprenorfina
Pentazocina
Nalbufina y butorfanol
Otros analgésicos
Tapentadol
Tramadol
Antagonistas
Naloxona
Naltrexona

Semana 3 1
 Teoría - Interacciones fármacoreceptor y
farmacodinamia
Transducción de la señal
Complejo fármaco-receptor

receptores específicos para un agonista, producen respuesta única

células cardíacas

ß-adrenérgicos responden a epinefrina o norepinefrina

muscarínicos responden a acetilcolina

magnitud de respuesta celular es proporcional al número de complejos

fármaco-receptor

no todo fármaco ejerce su efecto al interactuar con un receptor

antiácidos

Estados de receptores

Semana 3 2
 2 estados → inactivo R y activo R*

equilibrio reversible

favorece el estado inactivo

unión de agonistas → equilibrio cambia de R a R* → efecto biológico

Qué son los antagonistas?

estabilizan fracción de R

Qué hacen los agonistas parciales?

cambian equilibrio de R a R*

fracción R* menor que la causada por agonista

magnitud del efecto biológico directamente relacionado con fracción R*

Principales familias de receptores

Cómo se definen los receptores?

cualquier molécula biológica a la que se une el fármaco o agonista

endógeno → respuesta medible

enzimas

ácidos nucleicos

proteínas estructurales

Cuáles son las fuentes más ricas de receptores?

Proteínas unidas a membrana que traducen señales extracelulares en

respuestas intracelulares

En qué familias pueden dividirse?

Canales iónicos transmembrana con compuerta de ligandos

porción extracelular contiene el sitio de unión al fármaco

regula la abertura del poro a través del cual los iones pueden
fluir

canal cerrado hasta que el receptor es activado por un

agonista → abre por ms

Semana 3 3
 neurotransmisión y contracción muscular

estimulación del receptor nicotínico por acetilcolina

abre la entrada de sodio y la salida de potasio → cambio

en concentraciones iónicas

potencial de acción en una neurona y una contracción en

los músculos esquelético y cardiaco

estimulación agonista del subtipo A del receptor del GABA

aumenta la entrada de cloruro

hiperpolarización → menor probabilidad de generar un

potencial de acción

anestésicos locales se unen al canal de sodio con compuerta de

voltaje → inhibe entrada de sodio → disminuye conducción
neuronal

Receptores acoplados a proteína G

porción extracelular del receptor contiene sitio de unión a ligandos

porción intracelular interactúa, al activarse, con una proteína G

Qué hace la subunidad α?

se une a GTP

Qué hacen las subunidades β y γ?

anclan la proteína G en la membrana celular

Qué genera la unión de un agonista al receptor?

aumenta unión de GTP a la subunidad α → disociación del

complejo α-GTP del complejo βγ

subunidades α y βγ quedan libres de interactuar con los

efectores celulares específicos - enzima o canal iónico

efectores activados → segundos mensajeros

Qué hace el efector común adenilciclasa?

activado por Gs e inhibido por Gi

Semana 3 4
 produce el segundo mensajero AMPc

Qué hace el efector fosfolipasa C?

activado por Gq

genera dos segundos mensajeros → IP3 y DAG

Qué hacen el DAG y el AMPc?

activan proteínas cinasas específicas dentro de la célula

Qué hace el IP3?

aumenta concentración intracelular de calcio → activación de otras

proteínas cinasas

Semana 3 5
 Receptores ligados a enzimas

Semana 3 6
 cambios conformacionales cuando es activada por un ligando →
mayor actividad enzimática intracelular

respuesta dura de minutos a horas

receptores de factores de crecimiento e insulina poseen actividad

para tirosina cinasa

tras activarse, receptor fosforila residuos de tirosina en sí

mismo y en
otras proteínas específicas

fosforilación puede modificar la estructura de la proteína

objetivo -
interruptor molecular

receptor fosforilado de insulina a su vez fosforila otras

proteínas que ahora se encuentran activas

receptores ligados a enzimas causan un efecto de cascada de

señales similar al
causado por los receptores acoplados a proteína G

Semana 3 7
 Receptores intracelulares

Semana 3 8
 ligando debe tener suficiente solubilidad lipídica para interactuar
con el receptor completamente intracelular

objetivo primario → activación o inactivación de factores de

transcripción en el núcleo → altera traducción de ARN en proteínas

efecto de los fármacos o ligandos endógenos que activan los

receptores intracelulares → proteínas estructurales, enzimas, ARN
y ribosomas

tubulina es el objetivo de agentes antineoplásicos como

paclitaxel

reductasa de dihidrofolato es el objetivo de antimicrobianos

como trimetoprim

subunidad 50S del ribosoma bacteriano es el objetivo de

antibióticos macrólidos como eritromicina

Semana 3 9
Semana 3 10
 Características de la transducción de señal

Amplificación de señal

característica de los receptores ligados a proteína G y ligados a enzimas

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proteínas G activadas persisten por una mayor duración que el
complejo original agonista-receptor

salbutamol

prolongación y amplificación adicionales de la señal inicial mediadas

por interacción entre proteínas G y sus objetivos intracelulares

solo una fracción del total de receptores para un ligando específico

puede necesitar estar ocupada para provocar una respuesta máxima

receptores de repuesto

99% de los receptores de insulina, proporcionan reserva funcional

5 a 10% de los β-adrenoceptores totales en el corazón

pequeña reserva funcional en el corazón con insuficiencia →

mayoría de receptores deben estar ocupados para obtener máxima
contractilidad

Semana 3 11
 Desensibilización y regulación negativa de los receptores

Administración continua de un agonista o antagonista → cambios en la

capacidad de respuesta del receptor

Qué es la taquifilaxia?

receptor puede desensibilizarse por demasiada estimulación agonista

→ respuesta
disminuida

fosforilación hace que los receptores no respondan al agonista

down-regulation o regulación negativa → receptores se internalizan

A qué receptores se les denomina refractarios?

no responden durante la fase de recuperación

especialmente canales iónicos, requieren un tiempo limitado

después de la estimulación antes de que puedan volver a activarse

Qué sucede con la exposición repetida de un receptor a un antagonista?

regulación positiva de los receptores o up-regulation

células se vuelven más sensibles a los agonistas o más resistentes

a los efectos del antagonista

Semana 3 12
 Relaciones dosis-respuesta
De qué depende la magnitud del efecto del fármaco?

sensibilidad del receptor al fármaco

concentración del fármaco en el sitio receptor

dosis del fármaco administrado

perfil farmacocinético

Relación dosis graduada-respuesta

aumenta concentración de un fármaco → efecto aumenta gradualmente hasta

que todos los receptores están ocupados

efecto máximo

Potencia
Medida de la cantidad del fármaco necesaria para producir un efecto

Qué se usa para determinar la potencia?

concentración del fármaco que produce 50% del efecto máximo (EC50)

Cómo las preparaciones terapéuticas de los fármacos reflejan su

potencia?

ej: rango de dosis terapéutica para bloqueadores del receptor de

angiotensina

candesartán → 4 a 32 mg

irbesartán → 75 a 300 mg

Semana 3 13
 Eficacia
Magnitud de respuesta que causa un fármaco cuando interactúa con un
receptor

De qué depende la eficacia?

número de complejos de fármaco-receptor formados

actividad intrínseca del fármaco

capacidad para activar el receptor y causar una respuesta

celular

Qué asume la eficacia máxima de un fármaco Emáx?

fármaco ocupa todos los receptores

no se observa un aumento en la respuesta ante mayores

concentraciones del fármaco

Respuesta máxima difiere entre los agonistas totales y los parciales,

incluso cuando el fármaco ocupa 100% de los receptores

💡 La eficacia es una característica más útil en clínica que la

potencia, debido a que un fármaco que tiene mayor eficacia tiene
un mayor beneficio terapéutico que uno que es más potente.

Semana 3 14
 El efecto de la dosis sobre la magnitud de la unión del fármaco.

Efecto de la concentración del fármaco sobre la unión a receptores

aplica ley de la masa de acción a la cinética de la unión las moléculas del

fármaco y del receptor:

Fármaco + Receptor ⇆ Fármaco – complejo receptor → Efecto biológico

asumiendo que la unión de una molécula del fármaco no altera la unión de
moléculas subsecuentes, relación entre % de receptores unidos y

Semana 3 15
 concentración del fármaco:

[D] = concentración del fármaco libre

[DR] = concentración del fármaco unido

[Rt] = número total de los receptores

Kd = constante de disociación de equilibrio para el fármaco del receptor

Para qué puede usarse Kd?

determinar la afinidad de un fármaco por su receptor

mayor Kd, menor afinidad

Qué describe la afinidad?

potencia de la interacción (unión) entre el ligando y su receptor

Cuándo se produce el efecto máximo?

concentración del fármaco libre aumenta → razón de las concentraciones de
receptores unidos a receptores totales se acerca a la unidad

Semana 3 16
 Relación de la unión del fármaco con el efecto farmacológico

Qué debe cumplirse para aplicar la ley de acción de masa a la concentración

del fármaco y a la respuesta?

magnitud de la respuesta es proporcional a la cantidad de receptores

ocupados por el fármaco

Emáx ocurre cuando se unen todos los receptores

una molécula del fármaco se une a solo una molécula del receptor

E efecto a una concentración D; Emáx efecto máximo

💡 Si una población específica de receptores es vital para mediar un efecto

fisiológico, la afinidad de un antagonista para unirse a esos receptores
debe relacionarse con la potencia de ese fármaco para causar ese efecto
fisiológico.

Semana 3 17
 fármacos y neurotransmisores pueden unirse a más de un tipo de receptor →
efectos terapéuticos deseados y adversos indeseables

Actividad intrínseca
Agonistas totales

fármaco se une al receptor → respuesta biológica máxima que simula la

respuesta al ligando endógeno

estabilizan el receptor en su estado activo

actividad intrínseca 1

💡 Todos los agonistas totales para una población de receptores deben

producir el mismo Emáx.

fenilefrina y norepinefrina

α1 adrenoceptores del músculo liso vascular

Semana 3 18
 aumenta la activación Gq → Ca++ intracelular → interacción de los
filamentos de actina y miosina que acorta las células musculares

diámetro de la arteriola disminuye → aumento en la resistencia al flujo

de sangre a través del vaso → aumento en la presión arterial

Agonistas parciales

actividades intrínsecas mayores de 0 pero menores de 1

agonistas parciales no pueden producir el mismo Emáx que un agonista total,

incluso al ocupar todos los receptores

afinidad de agonistas parciales puede ser mayor, menor o igual a la de un

agonista total

mientras más receptores estén ocupados por el agonista parcial, menos

pueden ser ocupados por el agonista total

Emáx disminuiría hasta alcanzar el Emáx del agonista parcial

agonistas parciales pueden actuar tanto como agonista y como antagonista

aripiprazol

antipsicótico atípico

agonista parcial en receptores de dopamina selectos

vías dopaminérgicas hiperactivas tienden a estar inhibidas por

aripiprazol

vías hipoactivas están estimuladas

→ mejora los síntomas de esquizofrenia, con poco riesgo de causar

efectos adversos extrapiramidales

Semana 3 19
 Agonistas inversos

algunos receptores muestran una conversión espontánea de R a R* en

ausencia de un agonista

agonistas inversos estabilizan la forma R inactiva y hacen que R* se convierta

en R

Semana 3 20
 menos receptores activados que cuando no hay fármaco

actividad intrínseca menor de 0

ejercen el efecto farmacológico opuesto de los agonistas

Antagonistas

se unen a un receptor con una alta afinidad pero poseen 0 actividad intrínseca

si un agonista está presente, disminuye su efecto

no tiene efecto sobre la función biológica en ausencia de un agonista

bloquean la capacidad del fármaco para unirse al receptor

bloquean su capacidad para activar el receptor

Antagonistas competitivos

antagonista se une al mismo sitio en el receptor que el agonista en una

forma reversible

mantiene el receptor en su estado inactivo

aumentar la concentración del agonista relativo al antagonista

puede superar esta inhibición

desvían la curva de dosis de agonista-respuesta a la derecha

(EC50 aumentado) sin afectar Emáx

terazosina

Semana 3 21
 antihipertensivo

compite con el ligando endógeno norepinefrina en los α1

adrenoceptores

disminuye el tono del músculo liso vascular

Antagonistas irreversibles

se unen de forma covalente al sitio activo del receptor → reducen

permanentemente
el número de receptores disponibles al agonista

causa una desviación hacia debajo de Emáx, sin cambio de los

valores EC50

adición de más agonistas no supera el efecto de los antagonistas

irreversibles

no competitivos

Antagonistas alostéricos

se une a un sitio distinto al sitio de unión agonista → previene la

activación del receptor por el agonista

desviación hasta debajo de la Emáx de un agonista, sin cambio en

el valor EC50

no competitivos

picrotoxina

se une al interior del canal de cloruro controlado por GABA → cloruro

no puede pasar aunque GABA ocupe por completo el receptor

Antagonismo funcional o fisiológico

actúa en un receptor completamente separado → inicia efectos

opuestos a los del agonista

antagonismo funcional por broncoconstricción inducida por epinefrina a

histamina

histamina se une a los receptores H1 en el músculo liso bronquial

→ broncoconstricción

Semana 3 22
 epinefrina agoniza β2-adrenoceptores en el músculo liso bronquial
→ broncodilatación

💡 Los antagonistas competitivos reducen la potencia agonista

(aumentan EC50) y los antagonistas no competitivos reducen la
eficacia agonista (disminuyen Emáx).

Relación dosis-respuesta cuantal

A qué se conoce como respuestas cuantales?

relación entre la dosis del fármaco y la proporción de una población de

pacientes que responden a él

para cualquier individuo, ocurre ya sea el efecto deseado o no ocurre

respuestas graduadas → cuantales, al designar el punto en que ocurre o

no una respuesta

atenolol → respuesta positiva se define como la caída de al menos 5

mm Hg en la presión arterial diastólica

determina las dosis a las que responde la mayoría de la población

ED50 → dosis del fármaco que causa la respuesta terapéutica en la mitad de la

población

Índice terapéutico

Semana 3 23
 razón de la dosis que produce toxicidad en la mitad de la población (TD50) a la
dosis que produce una respuesta clínicamente deseada o efectiva (ED50) en la
mitad de la población

TI = TD50/ED50

medida de la seguridad del fármaco → valor más grande indica un amplio

margen entre las dosis que son efectivas y aquellas que son tóxicas

Utilidad clínica del índice terapéutico

fármaco con un índice terapéutico pequeño → warfarina

biodisponibilidad altera de forma crítica los efectos terapéuticos

fármaco con un gran índice terapéutico → penicilina

Semana 3 24
 Notas de clase

filtración PM, secreción transportadores, reabsorción Henderson-Hasselbach

Semana 3 25
 AINES

Semana 3 26
 CERO - requiere de tiempo para absorberse (antes de ingresar al cuerpo)

Semana 3 27
 Evitar el periodo de latencia

Semana 3 28
 fármaco se queda o no en el cuerpo; m. matemático

m. farmacológico → inicio de efecto, duración del efecto y tratamiento

m. matemático → equilibrio en todas las fases → estado estacionario

Semana 3 29
 proporciones iguales

regla - administraciones múltiples

Semana 3 30
 vida media marihuana - 7d

2h

estado estacionario, estado estable

Semana 3 31
 acoplamiento

Semana 3 32
 afinidad - llave

cerradura - nombre al receptor

Semana 3 33
 covalentes - fuerte; se busca ser no covalente

Semana 3 34
 curva del agonista

Semana 3 35
Semana 3 36
 dolor crónico → falta de endorfinas

antagonista opiáceos → naloxona

Semana 3 37
 umbral → 1er efecto visualizado 1,5

dosis máx. 3

dosis 50% efecto 2,2

Semana 3 38
 GABA → cloro → hiperpolarización

Gα s, i, q

efector

2do mensajero

G α, ß, gamma S I Q

Semana 3 39
 G α, ß, gamma S I Q

efector + adenilciclasa - adenilciclasa + fosfolipasa C

2do mensajero + AMPc - AMPc + DAG, IP3

2 moléculas → dimerización

Semana 3 40
 sitio ortostérico (principal), alostérico (secundario)

Semana 3 41
Semana 3 42
 escoger fármaco → comparar eficacia, potencia

Semana 3 43
 mayor potencia - más cercano a 0

Semana 3 44
 para poder competir → afinidad y especificidad

concentración

tipo de enlaces

Semana 3 45
 más dosis, menos potencia

Semana 3 46
 adrenalina ß1 - Gs; α2 Gi

adrenérgico α1 - Gq

Semana 3 47
 ej: GABA, α1 no

benzodiacepinas → activador alostérico del GABA

GABA, histamina agonista inverso, adrenalina, morfina no

Semana 3 48
 antagonista neutral

receptor H1 para histamina → ronchas, prurito

antihistamínicos - agonista inverso

recibe o no?

quita actividad constitutiva?

qué hace? lo contrario

Semana 3 49
 ciclo de vida receptor

si quiere guardar receptores → down regulation → esconde receptores

si se requieren más receptores → up regulation → recepción de agonistas

receptores a la baja → no hay efecto

Semana 3 50
 ß arrestinas fosforilan → internalizan receptores

Semana 3 51
 crónica → morfina o nitratos

Semana 3 52
Semana 3 53
 sensible y resistente

Semana 3 54
 índice terapéutico - más estrecho, menos seguro

Semana 3 55
 corazón enfermo - pese a covalente, alcanzó

tejido puede fabricar nuevos receptores, puede que responda

Semana 3 56
 D y E - ya no receptores de reserva

% unido
a mayor concentración, mayor probabilidad de unión
afín o no - constantes matemáticas

Semana 3 57
 Kd más cerca a 0, más afín o menos disociado

solapa con dosis-respuesta

CAP. 1 Y 2 - UNIDAD 1

Antagonista funcional - hace lo contrario pero en otros receptores

insulina y corticoides
antihistamínicos y adrenalina

Semana 3 58
 Práctica - Opioides
Generalidades
Qué suele ser efectivo para el dolor nociceptivo?
analgésicos no opioides como AINES

A qué responde mejor el dolor neuropático?

anticonvulsivantes

antidepresivos tricíclicos

inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina

Para qué se toma en cuenta los opioides?

dolor agudo intenso

dolor crónico maligno o no maligno

Receptores opioides

Semana 3 59
 Qué familias de receptores median los efectos principales de los opioides?

μ (mu, MOR)

principal mediador de propiedades analgésias

modulan las respuestas a la nocicepción térmica, mecánica y química

Semana 3 60
 κ (kappa, KOR)

Semana 3 61
 asta dorsal

modulan la respuesta a la nocicepción química y térmica

δ (delta, DOR)

encontrados en la periferia

interacción más selectiva con las encefalinas

A qué familia pertenecen los 3 receptores?

receptor acoplado a proteína G

inhiben la adenililciclasa

se relacionan con canales

iónicos, aumentando el eflujo K+ postsináptico (hiperpolarización) o
reduciendo el
influjo Ca 2+ presináptico

impide el disparo neuronal y la liberación de

transmisores en el asta dorsal espinal

Semana 3 62
 Agonistas opioides
Morfina
Mecanismo de acción

interactúa de forma estereoespecífica con los receptores

opioides en las membranas de las células neuronales en el SNC, músculo liso
GI y la vejiga

agonista receptor μ fuerte prototípico, pero

tienen cierta afinidad para los receptores κ y δ

Semana 3 63
 inhibe la liberación de muchos transmisores excitatorios de las terminales
nerviosas que transmiten estímulos nociceptivos

Acciones

Analgesia
aumentan el umbral de dolor a nivel de la médula espinal al alterar la
percepción del dolor por el cerebro

Euforia

satisfacción y bienestar

desinhibición de las neuronas que contienen

dopamina en el área tegmentaria ventral

Respiración

reducción de la respuesta de las neuronas de los centros respiratorios

medulares al CO2 → depresión respiratoria

dosis repetidas → tolerancia

Depresión del reflejo de la tos

receptores involucrados en la acción antitusiva diferentes de aquellos
involucrados en la analgesia

Miosis

estimulación de los receptores μ y κ → pupila puntiforme

poca tolerancia a este efecto

💡 Esto es importante a nivel diagnóstico, debido a que muchas otras

causas de coma y depresión respiratoria producen dilatación de la
pupila.

Emesis
estimula directamente la zona disparadora
quimiorreceptora en el área postrema

Semana 3 64
 Vías GI

disminuye motilidad y aumenta el tono del músculo liso circular intestinal →

alivia la diarrea

aumenta el tono del esfínter anal

poco desarrollo de tolerancia al estreñimiento

aumenta la presión de las vías biliares

Cardiovascular

dosis mayores → hipotensión y bradicardia

contraindicada en traumatismo cefálico o lesión cerebral grave

depresión respiratoria y retención de CO2 → dilatación de vasos

cerebrales

aumenta la presión del LCR

Liberación de histamina

urticaria, sudoración y vasodilatación

puede causar broncoconstricción → precaución en asma

Acciones hormonales

uso prolongado → supresión del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal →

deficiencia de andrógenos

producción disminuida de hormonas sexuales, en especial testosterona

Parto
disminuye la potencia, duración y frecuencia de las contracciones uterinas →
prolonga la segunda etapa del parto

Farmacocinética

Administración

Semana 3 65
 perfil farmacocinético lineal

administración oral

absorción lenta y errática

preparaciones de liberación extendida → concentraciones plasmáticas

más consistentes

inyecciones SC e IV evitan parte

importante del metabolismo de primer paso

Distribución

entra rápidamente a todos los tejidos corporales

no debe usarse para analgesia durante el parto

lactantes nacidos de madres adictas muestran dependencia física y

síntomas de abstinencia

al ser el menos lipofílico de los opioides comunes, bajo % cruza la BHE

opioides más liposolubles, como fentanilo y metadona, penetran sin

problema el SNC

Destino

conjugación en el hígado a 2 metabolitos activos que se excretan por vía

renal

morfina-6-glucurónido [M6G] → analgésico

muy potente

morfina-3-glucurónido [M3G] → efectos neuroexcitatorios

duración de acción

4 - 5 h por vía sistémica a individuos que no se han tratado

previamente con opioides

mayor cuando se inyectan por vía epidural

Efectos adversos

trastornos respiratorios como apnea obstructiva del sueño, enfisema o

cardiopatía pulmonar (cor pulmonale) → impulso respiratorio puede estar

Semana 3 66
 suprimido

manejo del estreñimiento inducido por opioides

senósidos

antagonistas del receptor opioide μ de acción periférica →

metilnaltrexona, naloxegol y naldemedina

lubiprostona → activador del canal del cloro

precaución en enfermedad hepática y disfunción renal

Tolerancia a la dependencia física

uso repetido → tolerancia a los depresores respiratorios, efectos

analgésicos, eufóricos, eméticos y sedantes

tolerancia no suele desarrollarse a la miosis o el estreñimiento

abstinencia → respuestas autónomas, motoras y psicológicas

Interacciones farmacológicas

acciones depresoras de morfina son potenciadas por su coadministración

con medicamentos depresores del SNC

fenotiacinas

inhibidores de la monoaminooxidasa IMAO

benzodiazepinas

Codeína
Qué es?

opioide que ocurre de forma natural

analgésico débil comparado con morfina

Semana 3 67
 Para qué tipo de dolor se usa?

leve a moderado

usualmente en combinación con paracetamol

De qué se derivan las acciones analgésicas de codeína?

conversión a morfina por la enzima CYP2D6

metabolizadores ultrarrápidos → mayores concentraciones de morfina →

posible sobredosis y toxicidad

Qué eventos adversos se han observado?

depresión respiratoria en niños

sobre todo después de amigdalectomía y adenoindectomía

Qué otro uso terapéutico tiene?

Semana 3 68
 actividad antitusiva a dosis que no causan analgesia

Qué fármaco se prefiere frente a la codeína para supresión de la tos?

Dextrometorfano

depresor sintético de la tos

acción relativamente no analgésica

potencial mucho menor para abuso

Oximorfona y oxicodona
Qué son?
análogos semisintéticos con actividad oral de morfina y codeína

Cómo se compara la potencia de la oximorfona con la morfina?

vía parenteral → 10x más potente que morfina

vía oral → 3x

En qué formulaciones está disponible la oximorfona?

orales de liberación inmediata y liberación extendida

💡 Oximorfona no tiene interacciones farmacológicas

clínicamente relevantes relacionadas con el sistema de la enzima CYP450

Cómo se compara la potencia de la oxicodona con la morfina?

2x mayor

En qué formulaciones está disponible la oxicodona?

liberación inmediata

sola o en combinación con paracetamol, aspirina o ibuprofeno

liberación extendida

Mediante qué enzimas se metaboliza la oxicodona?

CYP2D6 y CYP3A4

Semana 3 69
 Hidromorfona e hidrocodona
Qué son?
análogos semisintéticos con actividad oral de morfina y codeína

Cómo se compara la potencia de la hidromorfona oral con la morfina?

4-7x más potente

En quiénes se prefiere la hidromorfona frente a la morfina?

pacientes con disfunción renal → menor acumulación de metabolitos activos

Cómo se compara la hidrocodona a la hidromorfona?

es su derivado metil éter

analgésico más débil

eficacia oral comparable a la de morfina

Para qué se utiliza la hidrocodona?

dolor moderado a grave

se combina con paracetamol o ibuprofeno

antitusivo

Cómo se metaboliza la hidrocodona?

en el hígado a varios metabolitos

uno de los cuales es hidromorfona a través de las acciones de CYP2D6

Fentanilo
Qué es?
opioide sintético químicamente relacionado con meperidina

Cómo se compara la potencia del fentanilo con la morfina?

100x más potencia analgésica

Para qué se utiliza?

anestesia y manejo del dolor agudo

Semana 3 70
 Para qué se combina con anestésicos locales?
analgesia epidural para el parto y el dolor posoperatorio

Para qué se usa IV?

anestesia por sus efectos analgésicos y sedantes

Cómo es su farmacocinética?

altamente lipofílico

inicio rápido

duración breve de acción 15-30 min

vía IV, epidural o intratecal

Qué productos están disponibles?

nasal y transmucoso de acción rápida

dolor de irrupción relacionado con cáncer en pacientes tolerantes a

opioides

parche transdérmico

reservorio del fármaco en la piel

inicio retrasado de al menos 12 horas

neutralización prolongada

usado para el manejo del dolor crónico intenso

💡 Contraindicado en pacientes que no han

recibido opioides previamente y no debe usarse en el manejo del
dolor agudo o
posoperatorio

Cómo se metaboliza a metabolitos inactivos?

CYP3A4

Semana 3 71
 fármacos que inhiben esta isoenzima pueden potenciar el efecto de
fentanilo

Sufentanilo, alfentanilo, remifentanilo y carfentanilo

Qué son?
agonistas opioides sintéticos relacionados con fentanilo

Cómo se compara su potencia con la del fentanilo?

mayor → sufentanilo y carfentanilo

menor y acción más breve → alfentanilo y remifentanilo

Qué utilidad tienen durante procedimientos quirúrgicos que requieren anestesia?

propiedades sedantes y analgésicas

☠ Carfentanilo es alrededor de 100 veces más potente que fentanilo

Metadona
Qué es?

opioide sintético

potencia equianalgésica variable en comparación con la de morfina

conversión entre los dos productos es no lineal

Por qué es útil en el tratamiento del dolor tanto

nociceptivo como neuropático?

agonista μ

antagonista del receptor de N-metilo-D-aspartato (NMDA)

inhibidor de la recaptación de norepinefrina y serotonina

Por qué se usa para el tratamiento de la abstinencia por opioides?

síndrome de abstinencia con metadona es más leve, pero más prolongado que con
otros opioides

Semana 3 72
 Cómo se compara su acción con la de la morfina?

induce menos euforia

mayor duración de acción

se absorbe bien después de su administración oral

causa menos estreñimiento

menos neurotoxicidad debido a la falta de metabolitos activos

Qué sucede después de la administración oral?

se biotransforma en el hígado y se excreta de forma casi exclusiva en las heces

Cómo es su vida media?

prolongada 12-40 h, hasta 150 h

muy lipofílica

se distribuye rápidamente a lo largo del cuerpo

se libera lentamente durante la redistribución y la eliminación

Cuál es la duración actual de la analgesia?

4-8 h

Cuánto se demora en alcanzar un estado estable?

35 h - 2 semanas → ajustes de la dosis deben ocurrir solo cada
5 a 7 días

Por qué puede darse la sobredosis y toxicidad?

dosis repetidas → acumulación debido a la vida

media terminal prolongada

tolerancia cruzada incompleta entre metadona y otros opioides

no seguir las guías de ajuste gradual para evitar la acumulación

Por qué la metadona es susceptible a muchas interacciones fármaco-fármaco?

participación de múltiples isoenzimas CYP450 en su metabolismo

varias afectadas por polimorfismos genéticos

Semana 3 73
 Qué efecto adverso cardíaco puede presentarse?

prolongación del intervalo QTc → torsades de pointes

interacción con canales de potasio cardiacos

monitorización ecocardiográfica inicial y sistemática

Meperidina
Qué es?
opioide sintético de menor potencial sin relación estructural con morfina

Qué actividad tiene sobre los receptores opioides?

agonista κ

cierta actividad agonista μ

Por qué presenta mayor incidencia de delirio comparada con otros opioides?
efectos anticolinérgicos

Por qué es potencialmente neurotóxico?

metabolito activo → normeperidina

se excreta por vía renal

insuficiencia renal → delirio, hiperreflexia, mioclono y convulsiones

Por qué solo debe usarse para el manejo del dolor agudo <48 h?

duración breve de acción

potencial para toxicidad

En quiénes no debe utilizarse?

edad avanzada

insuficiencia renal

insuficiencia hepática

compromiso respiratorio preexistente

administración concomitante o reciente de IMAO

Semana 3 74
 💡 Síndrome de serotonina

Agonistas parciales y agonistas-antagonistas mixtos

Cómo varían los efectos de los agonistas-antagonistas mixtos según la exposición
previa a opioides?

individuos que no han recibido opioides previamente → actividad agonista y se

usan para aliviar el dolor

en presencia de agonistas totales → pueden precipitar síntomas de abstinencia

de opioides

Buprenorfina
Con qué receptores actúa?

receptor μ → agonista parcial potente

receptores κ → antagonista

Por qué tiene una mayor duración de acción?

muy lipofílica

elevada afinidad para los receptores opioides

cuando se compara con morfina

Por qué conduce a síntomas de abstinencia en un paciente dependiente de

opioides?

alta afinidad para el receptor mu → puede desplazar a los agonistas μ totales

A qué se debe el menor potencial de abuso y efectos menos eufóricos comparado

a los agonistas totales?
actividad agonista μ parcial → efecto de techo

Conlleva menor riesgo de depresión respiratoria inducida por opioides, excepto en

qué caso?
combinado con depresores del SNC como benzodiazepinas

En qué formulaciones está disponible?

Semana 3 75
 sublingual, transmucosa, bucal, parenteral, subdérmica y transdérmica

Para qué usos está aprobada?

manejo del dolor moderado a grave

tratamiento asistido con medicamentos de la adicción a opioides

supresión prolongada de la abstinencia a opioides

capacidad de bloquear otros agonistas μ

requerimientos de dosificación menos frecuente

Qué ventajas presenta frente al uso de metadona?

aprobada para el tratamiento basado en el

consultorio de la dependencia a opioides

síntomas de abstinencia más breves y menos intensos

Cuáles son algunos de sus efectos adversos?

depresión respiratoria que no puede revertirse con facilidad con naloxona

disminución (o en casos raros, aumento) de

la presión arterial

náusea y mareo

prolongación del intervalo QTc

Pentazocina
Sobre qué receptores actúa?

receptores κ → agonista

receptores μ → antagonista débil o agonista parcial

Mediante qué vías puede administrarse?

oral o parenteral

Por qué se usa rara vez para el manejo del dolor?

dosis mayores → depresión respiratoria, aumento de la presión arterial,

taquicardia y alucinaciones

Semana 3 76
 debe usarse con precaución en
pacientes con angina o arteriopatía coronaria

a pesar que produce menos euforia en comparación con morfina

Qué puede hacer en un usuario de morfina?

precipitar efectos de abstinencia

no antagoniza la depresión respiratoria, pese a su acción antagonista

Nalbufina y butorfanol
Qué son?

agonistas-antagonistas opioides mixtos

En qué formulaciones están disponibles?

inyectable

aerosol nasal

butorfanol

cefaleas intensas

Qué ventaja presentan frente a la pentazocina?

menor propensión a causar efectos psicotomiméticos

Qué destaca de la nalbufina en contraste con pentazocina y butorfanol?

no afecta el corazón o aumenta la presión arterial

Cuál es un beneficio de los tres medicamentos?

efecto de techo para depresión respiratoria

Semana 3 77
 Otros analgésicos
Tapentadol
Qué es?
analgésico de acción central

receptor opioide μ → agonista

inhibidor de la recaptación de norepinefrina

Para qué tipo de dolor se usa?

dolor agudo y crónico de moderado a grave

dolor relacionado con neuropatía periférica diabética

Cómo se metaboliza?

glucuronidación → metabolitos inactivos

ajuste de la dosis no es necesario en la afección renal leve a moderada

no inhibe o induce el sistema de la enzima CYP450

En quiénes debe evitarse su uso?

pacientes que han recibido IMAO en los 14 días
previos

En qué formulaciones está disponible?

liberación inmediata y liberación extendida

Semana 3 78
 Tramadol
Qué es?

analgésico de acción central

se une al receptor opioide μ

inhibe de forma débil la recaptación de norepinefrina y serotonina

Cómo se metaboliza?
CYP2D6 → metabolito activo → afinidad mucho mayor por el receptor mu

Para qué se usa?

manejo del dolor moderado a grave

Qué ventaja presenta frente a morfina?

menos actividad depresora respiratoria

Cómo puede conducir a toxicidad?

sobredosis

interacciones fármaco-fármaco

inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina

inhibidores de la monoaminooxidasa

antidepresivos tricíclicos

Cómo se manifiesta dicha toxicidad?

reacciones anafilactoides

excitación de SNC y convulsiones

naloxona solo puede revertir de forma parcial la toxicidad

Antagonistas
Naloxona
Con qué receptores actúa?

Semana 3 79
 antagonista competitivo

receptores μ, κ, y δ

afinidad 10 veces mayor para los receptores mu y kappa

Por qué puede revertir los efectos de la sobredosis de morfina?

desplaza con rapidez todas las moléculas opioides unidas al receptor

Cuánto tiempo tarda en hacer efecto por las distintas vías de administración?

IV → 1-2 min

IM, SC, IN → 2-5 min

💡 Se observa poco a ningún efecto clínico con naloxona oral debido a su

extenso metabolismo de primer paso.

Cuál es la vida media de la naloxona?

30 - 81 min

un paciente que se ha tratado para una sobredosis y se ha recuperado,

puede recaer a depresión respiratoria, dependiendo del opioide ingerido y
de la
forma de dosis de dicho opioide

Para revertir los efectos de qué opioide se requieren las dosis más elevadas y la
administración continua de naloxona?
buprenorfina → alta afinidad por el receptor mu

💡 Disponible en un autoinyector y un inhalador nasal para distribución en la

comunidad

Naltrexona
Qué ventaja presenta frente a la naloxona?

puede administrarse por vía oral

Semana 3 80
 mayor duración de acción

una sola dosis oral de naltrexona bloquea el efecto de la heroína inyectada

por hasta 24 h

formulación IM bloquea el efecto por 30 días

Con qué se combina para la destoxificación rápida de opioides?

clonidina y buprenorfina

Qué precaución debe tomarse?

hepatotoxicidad → monitorizar la función hepática

Preguntas de repaso

La naloxona es efectiva para las sobredosis de qué opioides?

fenantreno → morfina

fenilpiperidina → fentanilo

Qué opioide no se puede contrarrestar con naloxona?

meperidina → metabolito activo normeperidina

Cuál es un buen fármaco para controlar dolor intenso que no se ha controlado con
tramadol, en un paciente con insuficiencia renal?
hidrocodona con paracetamol

Qué fármaco no debe usarse para el dolor crónico, ni debe usarse en un paciente
con insuficiencia renal?
meperidina

Qué opioide no tiene metabolitos activos?

metadona

En qué patología debe evitarse el uso de morfina?

insuficiencia renal → metabolitos activos pueden acumularse

Cuál es el mecanismo de acción de buprenorfina?

potente agonista μ parcial y un antagonista κ

Semana 3 81
 Por qué la buprenorfina tiene un número menor de interacciones fármaco-fármaco
en comparación con metadona?

buprenorfina → CYP3A4

metadona → CYP450

Qué fármacos son efectivos para tratar el dolor neuropático?

tapentadol

agonista μ e inhibición de la recaptación de norepinefrina

neuropatía diabética periférica

metadona

agonista μ completo

antagonista del receptor de NMDA

inhibidor de la recaptación de norepinefrina y serotonina

Qué opioide presenta una duración de la analgesia mucho más breve que la vida
media de eliminación?
metadona

Cuál es una buena opción para aliviar el dolor crónico en alguien que ya está
tomando oxicodona?

hidrocodona

no usar un analgésico agonista/antagonista mixto como la nalfubina, porque

podría precipitar abstinencia en pacientes que a la fecha están tomando un
agonista μ completo

Qué fármaco no ha mostrado tener ninguna interacción farmacológica clínicamente

relevante relacionada con CYP450?

Tapentadol

se metaboliza por la vía de la glucuronidación

Semana 3 82
Semana 3 83
Semana 3 84
 Síntomas clínicos relacionados con deficiencia de andrógenos inducida por opioides.

Semana 3 85
 Efectos adversos que suelen observarse en individuos tratados con opioides.

Semana 3 86