CCDS No.

0204-05-06
INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR AMPLIA (IPP-A)

COMBIVENT® RESPIMAT®
Bromuro de Ipratropio
Salbutamol

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Fórmula:
Cada mililitro contiene:
Bromuro de Ipratropio monohidratado equivalente a 1.68 mg
de Bromuro de Ipratropio
Sulfato de Salbutamol equivalente a 8.77 mg
de Salbutamol
Vehículo c.b.p. 1 mL

COMBIVENT® RESPIMAT® proporciona 120 dosis (equivalente a 120 disparos)

Cada dosis contiene:

Bromuro de Ipratropio monohidratado equivalente a 20 mcg
de bromuro de Ipratropio
Sulfato de Salbutamol equivalente a 100 mcg
de Salbutamol

INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

COMBIVENT® RESPIMAT® solución para inhalación está indicado para el tratamiento del
broncoespasmo reversible, que acompaña a las enfermedades obstructivas de vías aéreas, en
pacientes que requieran de la administración de más de un broncodilatador.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Propiedades farmacológicas

Grupo farmacoterapéutico: Adrenérgicos en combinación con anticolinérgicos para las

enfermedades de las vías aéreas obstructivas.
Código ATC: R03AL02

Mecanismo de acción y farmacodinamia

El bromuro de ipratropio es un compuesto de amonio cuaternario con propiedades anticolinérgicas

(parasimpatolíticas). En estudios preclínicos, parece inhibir los reflejos vagales antagonizando la
acción de su agente transmisor, la acetilcolina el agente transmisor liberado por el nervio vago.
Los anticolinérgicos previenen el incremento en la concentración intracelular de Ca++ que es
causado por la interacción de acetilcolina con el receptor muscarínico del músculo liso bronquial.
La liberación de Ca++ está mediada por el sistema de segundo mensajero, que consiste de IP3
(inositol trifosfato) y DAG (diacilglicerol).

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La broncodilatación después de la inhalación del bromuro de ipratropio es principalmente local y
específica del sitio en relación a los pulmones y no es de naturaleza sistémica.

El sulfato de salbutamol es un agente  2-adrenérgico que actúa sobre el músculo liso de las vías
respiratorias produciendo relajación. El salbutamol relaja el músculo liso desde la tráquea hasta
los bronquiolos terminales y protege en contra de todos los retos broncoconstrictores.

COMBIVENT® proporciona la liberación simultánea del bromuro de ipratropio y del sulfato de

salbutamol permitiendo el efecto aditivo sobre los receptores muscarínicos y 2-adrenérgicos
pulmonares produciendo una broncodilatación superior a la ocasionada por cada agente por
separado.

Estudios clínicos

Los estudios controlados en pacientes con broncoespasmo reversible han demostrado que
COMBIVENT® tiene un mayor efecto broncodilatador que cualquiera de sus componentes y no
hubo ninguna potenciación de los eventos adversos.

En un estudio de 12 semanas, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego, con doble simulación y de

grupos paralelos, se evaluó la eficacia broncodilatadora, en 1,424 pacientes con EPOC, de
COMBIVENT® RESPIMAT® solución para inhalación (20/100 g.) (474 pacientes) en comparación
con COMBIVENT® suspensión, inhalación presurizada (42/240 g. ex-válvula) (482 pacientes), y
bromuro de ipratropio suministrado por el inhalador COMBIVENT ® RESPIMAT® (20 g.) (468
pacientes).

Las mediciones seriadas del VEF1 (mostradas en la Fig. 1 como cambio en VEF1 desde la línea
basal del día de prueba) en los días de prueba 1, 29, 57 y 85 mostraron que COMBIVENT ®
RESPIMAT® solución para inhalación (20/100 g.) fue terapéuticamente equivalente a
COMBIVENT® suspensión, inhalación presurizada (42/240 g. ex-válvula), y ambas formulaciones
produjeron una mejoría significativamente mayor en el funcionamiento pulmonar en comparación
con bromuro de ipratropio cuando se administró por separado.

La mediana del tiempo hasta el inicio, la respuesta máxima y la mediana de la duración de la

respuesta fueron comparables para COMBIVENT ® RESPIMAT® solución para inhalación (20/100
g.) y para COMBIVENT® suspensión, inhalación presurizada (42/240 g. ex-válvula).

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Figura 1. Perfil de tiempo de VEF1 en los días 1, 29, 57 y 85.

Los promedios son ajustados por el tratamiento basal y el sitio del investigador. Un ANCOVA por separado
fue adaptado para cada punto de tiempo.
El método de imputación para datos faltantes debido a la descontinuación del paciente del estudio fue última
vista realizada.
El método de imputación para datos faltantes al final de los días de prueba depende de por qué faltan los
datos.
Conjunto de análisis: conjunto de análisis completo de espirometría clínica 1012.56 (N = 1,424).
Promedio de tratamiento basal = 1.114 L.

Farmacocinética

Desde una perspectiva farmacocinética, la eficacia observada en los ensayos clínicos en el aerosol
por Inhalación de COMBIVENT® suspensión, inhalación presurizada, se debe a un efecto local en
el pulmón posterior a la inhalación.
Después de la inhalación de un 10 a un 39% de una dosis se deposita generalmente en los
pulmones, dependiendo de la formulación, la técnica de la inhalación y el dispositivo, mientras que

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el resto de la dosis administrada se deposita en la boquilla, la boca y la parte superior del tracto
respiratorio (orofaringe).
En particular después de la inhalación de la solución acuosa vía el inhalador RESPIMAT ®, se
observa de manera experimental un depósito de más del doble en el pulmón en comparación con
la del aerosol de dosis medida. El depósito orofaríngeo disminuye de manera correspondiente y
es significativamente menor con el inhalador RESPIMAT ® en comparación con la suspensión,
inhalación presurizada. La porción de la dosis depositada en los pulmones llega a la circulación
rápidamente (en cuestión de minutos). La cantidad de la substancia activa depositada en la
orofaringe se traga lentamente y pasa al tracto gastrointestinal. Por lo tanto, la exposición sistémica
es una función tanto de la biodisponibilidad oral como de la pulmonar.

La coadministración de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol no potencia la absorción

sistémica de ninguno de los componentes por lo cual la acción aditiva de COMBIVENT ® se debe
al efecto local combinado sobre el pulmón, tras la inhalación.

Ipratropio

Absorción

La excreción renal acumulada (0-24 hrs), del ipratropio (compuesto base) es aproximadamente un
46% de una dosis administrada por vía intravenosa, por debajo del 1% de una dosis oral y
aproximadamente entre 3-4% de una dosis inhalada. Con base en estos datos, la biodisponibilidad
total sistémica de dosis orales e inhaladas del bromuro de ipratropio se estima en un 2% y 7 a 9%
respectivamente. Tomando esto en cuenta, las porciones de dosis tragadas del bromuro de
ipratropio no contribuyen de una forma relevante a la exposición sistémica.

Distribución

Los parámetros cinéticos que describen la disposición del ipratropio se calcularon a partir de
concentraciones en plasma después de la administración i.v. Se observa un rápido descenso
bifásico en las concentraciones en plasma. El volumen aparente de distribución en estado estable
(Vdss) es de aproximadamente 176 L (≈ 2.4 L/kg). El fármaco se une mínimamente a las proteínas
plasmáticas (menos de 20%). Los datos preclínicos indican que la amina cuaternaria del ipratropio
no atraviesa la barrera hematoencefálica ni la placenta.

Biotranformación

La vida media de la fase terminal de eliminación es de aproximadamente 1.6 horas. El ipratropio

tiene un tiempo total de depuración de 2.3 L/min y una depuración renal de 0.9 L/min. Después de
la administración intravenosa aproximadamente un 60% de la dosis se metaboliza en el hígado, la
mayor parte probablemente por oxidación.

Eliminación

En un estudio de balance de excreción la excreción acumulada renal (6 días) de radioactividad

relacionada con el fármaco (incluyendo al compuesto base y a todos los metabolitos) generó un
72.1% después de la administración intravenosa, 9.3% después de la administración oral y 3.2%
después de la inhalación. La radioactividad total excretada a través de las heces fue de 6.3%
posterior a la aplicación intravenosa, 88.5% posterior a la dosis oral y 69.4% posterior a la
inhalación. Con respecto a la excreción de la radioactividad relacionada con el fármaco después
de la administración intravenosa, la excreción principal ocurre a través de los riñones. La vida
media de eliminación de la radioactividad relacionada con el fármaco (compuesto base y
metabolitos) es de 3.6 horas. Los principales metabolitos urinarios se unen de manera pobre al
receptor muscarínico y deben ser considerados como inefectivos.

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Salbutamol

Absorción y distribución

El salbutamol es rápida y completamente absorbido despúes de la administración oral ya sea vía

inhalada o gástrica y tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente 50%. Las
concentraciones plasmáticas máximas de 492 pg/mL ocurren dentro de las primeras tres horas
después de la inhalación de COMBIVENT®. Se calcularon los parámetros cinéticos a partir de las
concentraciones en plasma después de la administración i.v. El volumen aparente de distribución
(Vz) es de aproximadamente 156 L (≈ 2.5 L/kg). Sólo un 8% del fármaco se une a las proteínas
plasmáticas. En estudios preclínicos, aproximadamente el 5 % de la concentración plasmática de
Salbutamol se encuentra en el cerebro. Sin embargo, esta cantidad probablemente representa la
distribución de la sustancia en el líquido extracelular del cerebro.

Biotransformación y eliminación

Después de una única inhalación, se estima que alrededor del 27% de la dosis suministrada por
la boquilla se excreta sin modificación en la orina de 24 horas. La vida media terminal es de
aproximadamente 4 horas con una depuración total media de 480 mL/min y una depuración renal
media de 291 mL/min.
El salbutamol se metaboliza de forma conjugada con el sulfato 4'-O- salbutamol. El R (-)-
enantiómero de salbutamol (levosalbutamol) se metaboliza preferentemente y por lo tanto es
depurado del cuerpo más rápidamente que el S (+)-enantiómero. Después de la administración
intravenosa, la excreción urinaria fue completa después de aproximadamente 24 horas. La
mayoría de la dosis se excretó como compuesto base (64.2%) y un 12.0% se excretó como
conjugado de sulfato. Después de la administración oral la excreción urinaria del fármaco
inalterado y el conjugado de sulfato representaron 31.8% y 48.2% de la dosis, respectivamente.

Comparación de la exposición sistémica al ipratropio y al salbutamol después de la inhalación de

COMBIVENT® RESPIMAT® solución para inhalación y COMBIVENT® suspensión, inhalación
presurizada.

La exposición sistémica en estado estable al ipratropio y salbutamol después de la inhalación vía

COMBIVENT® suspensión, inhalación presurizada o COMBIVENT® RESPIMAT® solución para
inhalación se comparó en un estudio fase III. La exposición sistémica de ambos componentes
activos se calculó a partir de muestras de plasma y orina de 108 pacientes con EPOC que
recibieron COMBIVENT® RESPIMAT® solución para inhalación (20/100 mcg) o COMBIVENT®
suspensión, inhalación presurizada, (42/240 mcg) cuatro veces al día. La exposición sistémica en
estado estable obtenida por el ipratropio después de COMBIVENT ® RESPIMAT® solución para
inhalación (20/100 mcg) fue comparable a la de COMBIVENT ® suspensión, inhalación
presurizada, (42/240 mcg) (las razones de exposición sistémica de salbutamol plasmático y
urinario para COMBIVENT® RESPIMAT® solución para inhalación / COMBIVENT® suspensión,
inhalación presurizada fueron 1.04 y 1.18); la exposición sistémica al salbutamol fue menor ( las
razones de exposición sistémica de salbutamol plasmático y urinario para COMBIVENT ®
RESPIMAT® solución para inhalación / COMBIVENT ® suspensión, inhalación presurizada fueron
0.74 y 0.86) porque menos salbutamol del inhalador RESPIMAT ® que del inhalador en aerosol de
dosis medida está disponible para la absorción oral.

Análisis por subgrupos

Los datos farmacocinéticos en estado estable de 52 pacientes tratados con COMBIVENT ®

RESPIMAT® solución para inhalación (20/100 mcg) se organizaron en subgrupos por edad y
género. Consistente con COMBIVENT® suspensión, inhalación presurizada, (42/240 g., ex–
válvula), los pacientes que recibieron COMBIVENT ® RESPIMAT® solución para inhalación (20/100
g.) con edades de 65 años o mayores tuvieron las exposiciones sistémicas en estado estable de

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ipratropio más altas (Cmáx. = 38.5 pg./mL) y de salbutamol (Cmáx. = 1.19 ng. /mL.) que los pacientes
menores de 65 años (Cmáx. = 30.1 pg./mL, 0.74 ng. /mL. respectivamente), después de la
administración de COMBIVENT® RESPIMAT® solución para inhalación (20/100 g.). Los pacientes
de ambos sexos tuvieron comparables exposiciones sistémicas de ipratropio y salbutamol después
de la administración de COMBIVENT ® RESPIMAT® solución para inhalación (20/100 g.).

CONTRAINDICACIONES:

COMBIVENT® está contraindicado en:

 Pacientes con cardiomiopatía hipertrófica obstructiva o taquiarritmia.
 Pacientes con hipersensibilidad conocida a la atropina o sus derivados o algún otro
componente del producto.

PRECAUCIONES GENERALES:

Hipersensibilidad

Podrían ocurrir reacciones de hipersensibilidad inmediata después de la administración de

COMBIVENT®, como se demostró en casos raros de urticaria, angioedema, eritema,
broncoespasmo y edema orofaríngeo.

Broncoespasmo paradójico
Al igual que con otros medicamentos inhalables, existe la posibilidad de que COMBIVENT ®
provoque un espasmo paradójico, cuadro potencialmente fatal. En caso de producirse un espasmo
paradójico, debe suspenderse de inmediato el uso de COMBIVENT ® y debe utilizarse otra terapia
en su reemplazo.

Complicaciones oculares

Hay reportes aislados de complicaciones oculares (por ejemplo, midriasis, incremento en la

presión intraocular, glaucoma de ángulo cerrado, dolor ocular) cuando el bromuro de ipratropio en
aerosol solo o combinado con un  2-agonista ha sido aplicado involuntariamente cerca de los ojos.
El dolor ocular o incomodidad, visión borrosa, halos visuales o imágenes coloreadas en asociación
con ojos rojos por congestión conjuntival y edema corneal pueden ser signos de glaucoma de
ángulo cerrado. Ante el desarrollo de cualquier combinación de estos síntomas, debe iniciarse el
tratamiento con gotas mióticas y debe buscarse atención médica especializada inmediatamente.
Los pacientes deben ser instruidos respecto a la correcta administración de COMBIVENT ® Se
debe de tener cuidado para evitar que la solución o el aerosol entre a los ojos. Los pacientes con
predisposición al glaucoma deben de ser advertidos de manera específica de que protejan sus
ojos. Se recomienda que la solución nebulizada se administre a través de la boquilla. Sí está no
estuviera disponible y se usa una máscara nebulizadora, ésta deberá ajustarse debidamente.

Efectos sistémicos

En las siguientes situaciones, COMBIVENT® sólo puede ser utilizado después de una cuidadosa
valoración de la relación riesgo/beneficio, especialmente cuando se utilicen dosis más altas de las
recomendadas: diabetes insuficientemente controlada, infarto al miocardio reciente, trastornos
cardiovasculares funcionales graves, hipertirodismo, feocromocitoma, riesgo de glaucoma de
ángulo cerrado, hipertrofia prostática u obstrucción del cuello vesical.

Efectos cardiovasculares

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Se han observado efectos cardiovasculares con medicamentos simpaticomiméticos, incluyendo
COMBIVENT®.
Existe cierta evidencia de datos post-comercialización y literatura publicada de ocurrencias raras
de isquemia miocárdica asociada con salbutamol. Los pacientes con enfermedad cardiaca grave
subyacente (por ejemplo, cardiopatía isquémica, taquiarritmia o insuficiencia cardiaca grave) que
están recibiendo salbutamol para alguna enfermedad respiratoria, deben de ser advertidos para
que busquen apoyo médico en caso de que experimenten dolor torácico u otros síntomas de
empeoramiento de enfermedad cardiaca. Deberá ponerse especial atención a la evaluación de los
síntomas como dolor toráxico y disnea, ya que pueden ser de origen cardíaco o respiratorio.

Hipokalemia

El tratamiento con 2-agonistas puede tener como consecuencia una hipokalemia potencialmente
grave. Además, la hipoxia, puede agravar los efectos de la hipokalemia sobre el ritmo cardíaco.
En tales situaciones, se recomienda monitorear la concentración sérica de potasio.

Alteraciones de la motilidad gastrointestinal

Los pacientes con fibrosis quística podrían ser más propensos a alteraciones de la motilidad
gastrointestinal.

Disnea

En caso de que se presente disnea aguda o que esta empeore, se debe indicar a los pacientes
que consulten inmediatamente a un médico.

Uso incorrecto de COMBIVENT® RESPIMAT®

Los cartuchos de COMBIVENT® RESPIMAT® se deben utilizar únicamente con el inhalador de

COMBIVENT® RESPIMAT®.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo

La seguridad de COMBIVENT® RESPIMAT® durante el embarazo humano no se ha establecido.

Debe de tomarse en consideración el efecto inhibitorio de COMBIVENT ® sobre las contracciones
uterinas. Los beneficios de utilizar COMBIVENT ® durante un embarazo confirmado o del cual se
sospecha deberán ponderarse en relación con los posibles riesgos al producto aún no nacido.
Deben tenerse presentes las precauciones habituales en relación al uso de fármacos en el
embarazo, especialmente durante el primer trimestre.

Para el bromuro de ipratropio los estudios preclínicos han demostrado que no hay efectos
embriotóxicos o teratogénicos posteriores a la inhalación o la aplicación intranasal a dosis
considerablemente mayores que las recomendadas en el hombre. Para el sulfato de salbutamol los
estudios preclínicos de no inhalación no indican efectos dañinos directos o indirectos a menos de
que se excediera la Dosis Máxima Diaria Recomendada para Humanos (MRHDD) por sus siglas en
inglés) (por favor referirse la sección de precauciones y relación con efectos de carcinogénesis,
mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad)

Lactancia

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No se sabe si el bromuro de ipratropio y el sulfato de salbutamol son excretados en la leche materna.
Es improbable que el bromuro de Ipratropio alcance al infante en un grado importante, cuando se
administra mediante inhalación. Sin embargo, debe de tenerse precaución cuando el COMBIVENT ®
se administre a una mejer en periodo lactante.

Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios del efecto sobre la fertilidad de COMBIVENT ®. No se dispone de
datos clínicos sobre la fertilidad para la combinación de bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol
ni para ninguno de los componentes individuales de la combinación. Los estudios preclínicos
realizados con bromuro de ipratropio y salbutamol no mostraron efectos adversos sobre la fertilidad
(por favor referirse la sección de precauciones y relación con efectos de carcinogénesis,
mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad)

Efectos sobre la habilidad para manejar y usar maquinaria

No se han llevado a cabo estudios sobre los efectos en la habilidad para manejar y usar
maquinaria.
Sin embargo, deberá advertírseles a los pacientes que pueden experimentar efectos indeseables
tales como mareo, trastornos acomodativos, midriasis y vision nublada durante el tratamiento con
COMBIVENT®. Por lo tanto, deberá recomendarse precaución cuando manejen un auto u operen
maquinaria. Si los pacientes experimentan los efectos secundarios anteriormente mencionados
deberán evitar tareas potencialmente riesgosas tales como manejar u operar maquinaria.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

Muchos de los efectos no deseados que aparecen en la lista pueden atribuirse a las propiedades
anticolinérgicas y beta 2-simpaticomiméticas de COMBIVENT ®. Al igual que todas las terapias de
inhalación COMBIVENT® puede mostrar síntomas de irritación local. Se identificaron reacciones
adversas al fármaco de los datos obtenidos en estudios clínicos en la farmacovigilancia durante el
uso post aprobación del fármaco.
Los efectos secundarios más frecuentes reportados en estudios clínicos fueron cefalea, irritación
de gargarnta, tos, boca seca, transtornos de la motilidad gastrointestinal (incluyendo constipación
diarrea y vómito), nausea y mareo.

Trastornos del sistema inmunológico:

Reacción anafiláctica
Hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Hipokalemia

Trastornos psiquiátricos:
Nerviosismo
Trastorno mental

Trastornos del sistema nervioso:

Cefalea
Temblores
Vértigo

Trastornos oculares:
Trastorno de acomodación
Edema corneal
Glaucoma

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Incremento de la presión intraocular
Midriasis
Visión borrosa
Dolor ocular
Hiperemia conjuntival
Visión con halo

Trastornos cardíacos:
Palpitaciones
Taquicardia
Arritmia
Fibrilación auricular
Taquicardia supraventricular
Isquemia del miocardio

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales:

Tos
Disfonia
Garganta seca
Broncoespasmo
Bronco espasmo paradójico
Laringoespasmo
Edema faríngeo

Trastornos gastrointestinales:
Boca seca
Nausea
Garganta irritada
Diarrea
Vomito
Constipación
Trastorno de motilidad gastrointestinal
Edema de la boca
Estomatitis

Trastornos de piel y del tejido subcutáneo:

Reacciones en la piel tales como:
o Rash
o Prurito
o Urticaria
Angioedema
Hiperhidrosis

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conectivo:

Espasmos musculares
Debilidad muscular
Mialgia

Trastornos renales y urinarios:

Retención urinaria.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración:

Astenia.

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Investigaciones
Disminución de la presión arterial diastólica
Incremento de la presión arterial sistólica

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

La administración concomitante crónica de COMBIVENT ® con otros fármacos anticolinérgicos no

ha sido estudiada; por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante crónica de
COMBIVENT® con otros anticolinérgicos.

La administración concurrente de derivados de xantina, así como de otros -adrenérgicos y

anticolinérgicos puede aumentar los efectos adversos.

Los 2-adrenérgicos inducen hipokalemia que puede incrementarse con el uso concomitante de
derivados de la xantina, glucocorticoides y diuréticos. Debe tenerse esto presente especialmente
en los pacientes con grave obstrucción de las vías respiratorias.

La hipokalemia puede incrementar la suceptibilidad a las arritmias en los pacientes tratados con
digoxina. Se recomienda en tales situaciones una vigilancia de los niveles séricos de potasio.

Puede ocurrir una importante reducción del efecto broncodilatador durante la administración
concomitante con -bloqueadores.

Se deben administrar con precaución los medicamentos que contengan beta adrenérgicos en los
pacientes que se encuentren sometidos a un tratamiento con inhibidores de la MAO o con
antidepresivos tricíclicos, ya que éstos pueden potenciar los efectos de los fármacos primeramente
citados.

La administración simultánea de anestésicos halogenados como el halotano, tricloroetileno o el

enflurano, puede aumentar el potencial de efectos cardiovasculares de los beta-agonistas.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

En algunas ocasiones, con tratamientos 2-agonistas, pueden presentarse datos de hipokalemia,

pero, en general, no presenta alteraciones (salbutamol), en pruebas de laboratorio.

El uso de COMBIVENT® puede conducir a resultados positivos con respecto a salbutamol en

pruebas para el abuso de substancias no clínicas, por ejemplo, en el desempeño atlético (dopaje)

PRECAUCIONES Y RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS,

TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

La toxicidad aguda de COMBIVENT® después de una sola inhalación fue probada en ratas y
perros. Hasta la dosis más alta técnicamente posible (ratas: 887/5397 mcg/kg bromuro de
ipratropio/salbutamol, perro: 164/861 mcg/kg bromuro de ipratropio/salbutamol no encontrándose
indicios de efectos tóxicos sistémicos, la combinación fue localmente bien tolerada.

La DL50 aproximada después de la administración intravenosa se ha calculado para cada

substancia en particular entre 12 y 20 mg/kg para el bromuro de ipratropio y entre 60 y 73 para el
sulfato de salbutamol en función de la especie (ratón, rata, perro).

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Se han realizado dos estudios de 13 semanas con la combinación de bromuro de ipratropio y
sulfato de salbutamol para evaluar la toxicidad por inhalación en ratas y perros. En estos estudios,
el corazón resultó ser el órgano blanco. En la rata en dosis de 34/197 a 354.5/2604 mcg/kg/día de
bromuro de ipratropio/ sulfato de salbutamol, no se presentó incremento en el peso del corazón
dependiente de la dosis, sin embargo, sin ningún tipo de correlación histopatológica. En el perro a
dosis de 32 /198 a 129/790 mcg/kg/día bromuro de ipratropio/sulfato de salbutamol, aumentó
ligeramente el ritmo cardíaco y, con dosis más altas, se observaron cicatrices detectables
histopatológicamente y/o fibrosis en el músculo papilar del ventrículo izquierdo en ocasiones
acompañadas de mineralización.

Los hallazgos cardiovasculares obtenidos en los estudios antes mencionados deben ser
considerados como los efectos conocidos de los beta-adrenérgicos, como el salbutamol. El perfil
toxicológico de (bromuro de ipratropio) también es conocido desde hace muchos años y se
caracteriza por los típicos efectos anticolinérgicos como son la sequedad de las membranas
mucosas de la cabeza, midriasis, queratoconjuntivitis seca (ojo seco) que se presentan solamente
en los perros, reducción de tono e inhibición de la motilidad del tracto gastrointestinal (ratas).

Estudios de la toxicidad reproductiva están disponibles para los dos componentes individuales de
COMBIVENT®. En los ratones, el sulfato de salbutamol en altas dosis subcutáneas causa paladar
hendido. Empezando en dosis dentro del rango de inhalación MRHDD (basado en mg/m2). Sin
embargo, este fenómeno es bien conocido y ocurre también despúes de la administración de otros
compuestos beta-adrenérgicos. Actualmente se asume que este efecto es provocado por un
incremento en el nivel de corticoesterona materna y puede considerarse como un resultado del
estrés general no relevante para otras especies. Aparte de estos hallazgos, los estudios realizados
con sulfato de salbutamol y con bromuro de ipratropio revelaron sólo efectos marginales, si acaso,
en el embrión, feto y cachorros y estos sólo en el rango de toxicidad materna. El bromuro de
ipratropio no afectó la fertilidad de las ratas macho ni hembra en dosis orales de hasta 50 mg/kg
(aproximadamente 3400 veces la DMDRH sobre la base de la relación mg/m 2). Los estudios de
reproducción en ratas con salbutamol no revelaron indicios de deterioro de la fertilidad.

Ambas sustancias individuales se probaron en numerosos estudios para evaluar la genotoxicidad

in-vivo e in-vitro. Ni el sulfato de salbutamol ni el bromuro de ipratropio probaron evidencia de
propiedades mutagénicas. Además, COMBIVENT® no demostró actividad genotóxica en estudios
in- vitro.

El sulfato de salbutamol y el bromuro de ipratropio se probaron en varios estudios individualmente

para evaluar sus propiedades neoplásicas en varios estudios de carcinogecidad. Después de la
administración oral del sulfato de salbutamol en ratas, pero no en ratones, hámsters y perros, se
observó un incremento en la incidencia de leiomiomas del meso-ovario a dosis inhaladas alrededor
de 20 veces mayores a la MRHDD. El desarrollo de los leiomiomas se encontró que era prevenible
con la administración simultánea de beta-bloqueadores. Estos hallazgos se evaluaron como
especie-específicos y, por lo tanto, sin relevancia clínica, consecuentemente no llevaron a alguna
restricción en el uso clínico del sulfato de salbutamol.
El bromuro de ipratropio no reveló potencial carcinógenico cuando se probó oralmente en ratones
y ratas.

No se encontró evidencia de algún efecto inmunotoxicológico causado por COMBIVENT® o alguno

de sus componentes activos individuales.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

COMBIVENT® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal o hepática: Se debe utilizar

con precaución en dichas poblaciones de pacientes.
Se les debe aconsejar a los pacientes que consulten de inmediato a un médico o que acudan al
hospital más cercano en caso de rápido deterioro o incremento de la disnea (dificultad respiratoria)
si las inhalaciones adicionales de COMBIVENT® no producen la mejoría adecuada.

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En caso de requerir dosis de COMBIVENT® más altas que las recomendadas para controlar los
síntomas, se deberá revisar el plan terapéutico del paciente.

En asma se debe considerar la terapia anti-inflamatoria concomitante.

Las siguientes dosis de COMBIVENT® RESPIMAT® solución para inhalación son recomendadas
(incluyendo pacientes de la tercera edad).

Vía de administración: Oral por inhalación.

Niños a partir de 5 años y hasta 12 años: 1 inhalación cada 8 horas.
Niños mayores de 12 años y adultos: 1 inhalación cada 6 horas (consultar instrucciones de uso).
La dosis se puede incrementarse según lo requerido hasta un límite de 6 inhalaciones en 24 horas.
En pacientes de 5 a 12 años el uso de COMBIVENT ® RESPIMAT® solución para inhalación debe
ser bajo supervisión médica.

INSTRUCCIONES DE USO:

Introducción

COMBIVENT® RESPIMAT® (bromuro de ipratropio y sulfato de salbutamol). Lea previamente

las instrucciones

La dosis recomendada es de cuatro veces al día. Cada vez que se use es por una pulsación

Cuidados del COMBIVENT® RESPIMAT®

Limpia la boquilla incluyendo la parte de metal dentro de la boquilla con un paño húmedo o un
pañuelo al menos una vez a la semana.

Cualquier decoloración menor en la boquilla no afecta el funcionamiento del COMBIVENT ®

RESPIMAT®

¿Cuándo se debe cambiar el inhalador COMBIVENT ® RESPIMAT® por uno nuevo?

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  El inhalador de COMBIVENT® RESPIMAT® contiene 120 disparos (igual a 120 dosis de
medicamento) si se usa como se indica (un disparo / cuatro veces al día).
 El indicador muestra aproximadamente la cantidad de medicamento que resta.
 Cuando el indicador se encuentra en el área roja es necesario obtener una receta
nuevamente, ya que le restan aproximadamente 7 días de medicamento antes de que se
termine (28 disparos).
 Una vez que el indicador de COMBIVENT® RESPIMAT® llega al final del área roja, éste
se bloquea automáticamente evitando la liberación de más dosis. En este punto, la base
transparente no podrá girarse nuevamente.
 Tres meses después del primer uso, el inhalador COMBIVENT® RESPIMAT® debe ser
desechado, incluso aun cuando no haya sido utilizado por completo

Preparación para el primer uso

1. Retire la base transparente

 Mantenga la tapa cerrada.
 Presiona el botón de seguridad mientras
quita la base transparente con la otra
mano.

2. Inserte el cartucho
 Inserte el extremo más estrecho del
cartucho en el inhalador.
 Coloque el inhalador en una superficie
firme y empuje hacia abajo con firmeza
hasta que encaje en su lugar.

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 3. Vuelva a colocar la base trasparente
 Ponga la base transparente en su lugar
hasta que haga “CLICK”

4. Gira
 Mantenga la tapa cerrada.
 Gira la base transparente en el sentido
de las flechas sobre la etiqueta hasta
que haga click (medio giro).

5. Abrir
 Abrir la tapa hasta que encaje
completamente.

6. Presione
 Apunte el inhalador hacia el suelo.
 Presione el botón de liberación de dosis.
 Cerrar la tapa.
 Repita los pasos 4-6 hasta que la nube sea
visible, repita los pasos 4-6 tres veces más.

Uso diario

GIRAR
 Mantenga la tapa cerrada.
 GIRE la base transparente en el
sentido de las flechas en la etiqueta
hasta que se acomode (medio giro).

ABRIR
 Quite la tapa hasta que quede
totalmente abierta.

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 PRESIONE
 Exhale lentamente y por completo
 Cierre los labios alrededor de la
boquilla del inhalador cuidando no
cubrir las rendijas del inhalador
 Mientras toma una lenta y profunda
respiración por la boca PRESIONE el
botón de liberación de la dosis y
continúe inhalando
 Mantenga la respiración durante 10
segundos o hasta que se sienta
cómodo.

MANIFESTACIONES Y MANEJO SOBRE LA DOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

Síntomas
Los efectos por sobredosificación deben atribuirse principalmente al salbutamol. Los síntomas
esperados por la sobredosis son aquellos relacionados con la sobrestimulación beta- adrenérgica,
los más importantes son taquicardia, palpitaciones, temblores, hipertensión, hipotensión,
hipokalemia, aumento en la amplitud de la presión del puso, dolor anginoso, arritmias y rubor. Se
ha observado también acidosis metabólica con sobredosis de salbutamol

Los síntomas esperados de la sobredosis con el bromuro de ipratropio (tales como boca seca,
alteraciones de la acomodación visual) son leves y de naturaleza transitoria en vista de la
administración tópica y del amplio rango terapéutico.

Terapia
Debe interrumpirse el tratamiento con COMBIVENT ®. Debe considerarse el monitoreo de los
valores electrolíticos y del equilibrio ácido-base.
Administración de sedantes, tranquilizantes y, en casos severos, hospitalización en terapia
intensiva.
Los -bloqueadores, preferentemente los  1, selectivos son adecuados como antídotos
específicos. Sin embargo, se debe de tomar en consideración un incremento posible en la
obstrucción bronquial y la dosis debe de ajustarse cuidadosamente en pacientes que sufren de
asma bronquial.

PRESENTACIONES:

Caja con cartucho de 4.5 ml que contiene 120 dosis y dispositivo dosificador (RESPIMAT ®) e
instructivo.

RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO:

Consérvese a no más de 25° C.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos.

Léase instructivo anexo.
Su venta requiere receta médica.
Almacenar en un lugar seguro.

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No se deje al alcance de los niños.
El empleo de este medicamento durante el embarazo y la lactancia queda bajo la responsabilidad
del médico.
Una vez insertado el cartucho, el producto se conserva por 3 meses.
Reporte las sospechas de reacción adversa al correo: farmacovigilancia@cofepris.gob.mx y
farmacovigilancia.mex@boehringer-ingelheim.com

NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCIÓN:

Hecho en Alemania por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG
Binger Str. 173
55216 Ingelheim am Rhein, Alemania

Para:
Boehringer Ingelheim Promeco, S.A. de C.V.
Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan,
C.P. 16090, Deleg. Xochimilco, Ciudad de México., México.

Almacenado y Distribuido por:

Boehringer Ingelheim Promeco, S.A. de C.V.

Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocan,
C.P. 16090, Deleg. Xochimilco, Ciudad de México., México.

y/o

Boehringer Ingelheim México S.A. de C.V.

Calle Acueducto No. 660, Col. La Concha Pueblo
Santiago Tepalcatlalpan, C.P. 16200, Deleg.
Xochimilco, Ciudad de México, México.

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