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UNIVERSIDAD DEL MAR FACULTAD DE CIENCIAS DE LA SALUD

CARRERA KINESIOLOGA

CORTICOIDES INHALADOS

KINESILOGO GUA: PAMELA VALLEJOS ALUMNO INTERNO: JOSE LUIS ASTARGO C HOSPITAL SANTO TOMAS LIMACHE

Limache. Chile 2012

INTRODUCCION
Los corticoides inhalatorios, Fueron introducidos en la dcada del 70, y nacen de la modificacin qumica de compuestos usados en dermatologa, con actividad antiinflamatoria tpica extremadamente elevada (aproximadamente 600 veces ms potente que la prednisolona), con escasos efectos colaterales sistmicos a causa de la rpida metabolizacin heptica. Los corticoides inhalatorios (CI) son la terapia de primera lnea en el tratamiento del asma bronquial, habindose demostrado su utilidad en evitar las hospitalizaciones, disminuir las consultas al servicio de urgencia, disminucin de sntomas asmticos, mejora en las pruebas de funcin pulmonar y un estudio que demostr disminucin en el riesgo de morir por asma. La gran mayora de los pacientes que los utilizan, no presentan efectos adversos significativos, existiendo aparentemente una susceptibilidad individual en la aparicin de estos. A pesar de su confirmada utilidad, su uso es cuestionado por los padres de los pacientes, por los potenciales efectos adversos que pueden ocurrir, especialmente en lo que se refiere al tema de la talla final. El desarrollo de CI con mayores perfiles ha ocurrido en las ltimas dcadas, determinando un progreso en este mbito, pero estos an estn lejos de alcanzar la perfeccin teraputica

MECANISMO DE ACCION
se unen a un receptor endgeno comn capaz de modular la respuesta antiinflamatoria. Los corticosteroides alteran la transcripcin gentica y as aumentan la sntesis de algunos mediadores anti-inflamatorios. Disminuyen tambin la sntesis de mediadores proinflamatorios e interfieren con la quimiotaxis de las clulas inflamatorias1. Los corticosteroides inhalados tienen una importante accin antiinflamatoria local, por lo que reducen la inflamacin de la mucosa y la hiperreactividad bronquial. Sufren una rpida inactivacin heptica, por efecto de primer paso, y tienen pocos efectos sistmicos. Su accin comienza a manifestarse a los 3 a 7 das de su administracin

CLASIFICACIN
Los corticoides inhalados disponibles en la actualidad son derivados sintticos de la molcula bsica del hidro-cortisol. En la dcada de los aos sesenta, con la introduccin de un halgeno en el ncleo esteroideo, se sintetiz un grupo de frmacos con elevada actividad tpica cutnea (triamcinolona, dexametasona y betametasona), los verdaderos predecesores de los actuales esteroides inhalados. Sucesivas investigaciones, con la introduccin de un ster o acetnido en posicin 16 a o 16 a-17 a, consiguieron aumentar la absorcin local cuando se increment el poder lipoflico de la sustancia. Entre ellos tenemos Dipropionato de beclometasona Se trata de un derivado clorado, dister 17 a- 21 a dipropionato, que se hidroliza en la va area a monopropionato de beclometasona, con una mayor afinidad por el receptor esteroideo que su predecesor. Budesonida Es un 16 a-17 a acetalglucocorticoide no halogenado y estructuralmente relacionado con la 16 a-hidroxiprednisolona, con un elevado cociente de actividad anti-inflamatoria local frente a la sistmica, con una biotransformacin heptica y potencia teraputica superior a la del dipropionato de beclometasona. Acetnido de triamcinolona Es un derivado 17 a acetnido con ncleo halogenado (fluorado), cuya actividad tpica es menor que la de la budesonida y el dipropionato de beclometasona. Los datos sobre su biotransformacin no son muy conocidos. Flunisolide Es un acetnido 16 a-17 a con un ncleo fluorado en posicin 6 a, que presenta una actividad muy similar a la de la triamcinolona.

Propionato de fluticasona El propionato de fluticasona est relacionado con la estructura del dipropionato de beclometasona y se diferencia de los preparados anteriores por su doble fluorinizacin en el anillo esteroideo (6 a y 9 a) y por una cadena lateral en posicin 17 a. Aunque posee una menor hidrosolubilidad que la budesonida, tiene una elevada afinidad por el receptor glucocorticoide y supera la actividad tpica de los anteriores.

Farmacocintica
Los glucocorticoides inhalados estn diseados para conseguir los mayores efectos locales en el nivel broncopulmonar y reducir al mximo la biodisponibilidad sistmica de la sustancia, as como sus efectos secundarios en el nivel general. Se define como ndice teraputico la proporcin entre la actividad tpica antiinflamatoria (efectos deseables) y las acciones adversas en el nivel sistmico. Este ndice depende, fundamentalmente, de 3 factores para cada tipo de esteroide inhalado

1. Potencia antiinflamatoria del medicamento: La eficacia teraputica local est


influida por la absorcin en la mucosa de la va area y la afinidad del esteroide por el receptor, parmetros que son variables para cada tipo de glucocorticoide inhalado. Con frecuencia se utiliza la prueba del blanqueo en la dermis como referencia de la potencia relativa.

Glucocorticoide inhalado Dipropionato de beclometasona Budesonida Propionato de fluticasona

Potencia tpica relativa 0,6 1 1

2. Porcentaje del frmaco que alcanza las vas areas: Tras la inhalacin se
produce un depsito orofarngeo de la sustancia (fraccin oral), ya que slo una parte de ella alcanza el aparato respiratorio (fraccin pulmonar). Variables dependientes de la tcnica y del tipo de dispositivo inhalatorio empleado (cmaras espaciadoras de gran volumen, dispensadores de polvo seco y nebulizadores) condicionan la proporcin relativa de cada una de estas fracciones.

3. Biodisponibilidad sistmica del preparado y actividad glucocorticoidea de sus metabolitos: Despus de la administracin de un esteroide inhalado, una parte
queda depositada en la orofaringe y pasa al tracto gastrointestinal despus de su deglucin. Esta fraccin oral, absorbida a travs del sistema porta, alcanza el hgado, en el que se produce su metabolizacin mediante una oxidacin va citocromo P-450 (metabolismo de "primer paso"). En el caso de la budesonida, el esteroide inhalado del que mejor se conocen sus pasos metablicos, se generan unos productos con baja o nula actividad glucocorticoidea (16 bhidroxiprednisolona y 6 a-hidroxibudesonida).

Glucocorticoide inhalado Budesonida Propionato de fluticasona Acetnido de triamcinolona

Vida media(horas) 2,8 3,1 1,5

Aclaramiento (L/min) 1,4 1,5 0,8

Volumen de Biodisponibilidad distribucin (1kg) oral (%) 4,3 3,7 2,1 11 0 -

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
La interaccin farmacolgica ms conocida de los glucocorticoides inhalados es por la accin que son capaces de ejercer sobre los receptores b-adrenrgicos, y aumentan su densidad y eficacia. El gen del b2 adrenorreceptor contiene como mnimo 3 elementos de respuesta a los glucocorticoides. El uso de esteroides inhalados produce un sinergismo de facilitacin con los broncodilatadores tipo b-simpaticomimticos, al potenciar su respuesta broncodilatadora y evitar la taquifilaxia o la desensibilizacin tras exposiciones prolongadas. Posiblemente, la taquifilaxia es por causa de una reduccin de receptores b, observada en los pacientes sometidos a tratamientos crnicos, que los glucocorticoides son capaces de restablecer. Las causas de resistencia a los esteroides inhalados en los pacientes asmticos pueden ser varias: alteraciones estructurales en el receptor gluco-corticoideo, anormalidad en el acoplamiento del receptor al ADN, interaccin de la AP-1 con el receptor, presencia de anticuerpos antilipocortina 1 e inadecuada farmacocintica. En los ltimos aos se ha sospechado que una ltima causa podra ser un fenmeno de antagonismo con los agentes b2-adrenrgicos. Estudios in vitro han demostrado que la administracin de altas dosis de salbutamol interfiere con los elementos de respuesta a los glucocorticoides (GRE), la inhiben de forma recproca. Existe un antagonismo de los GCS con la respuesta a los b2-adrenrgicos, lo que demuestra el bloqueo de la respuesta al salbutamol por la dexametasona.

INDICACIONES
Asma bronquial en el adulto En la actualidad, el enfoque teraputico del asma bronquial se dirige hacia el control del sustrato inflamatorio, presente en todas las modalidades y momentos evolutivos de la enfermedad asmtica y que es el responsable del fenmeno de la hiperreactividad bronquial. La utilizacin de los glucocorticoides inhalados disminuye la morbilidad y mortalidad, y se considera como el primer y ms eficaz nivel teraputico en los diferentes consensos de recomendaciones para el control y el tratamiento de esta enfermedad. Se ha observado que el tratamiento con esteroides inhalados a largo plazo reduce, de forma uniforme, la inflamacin de las vas areas, disminuye el nmero de clulas inflamatorias (eosinfilos, linfocitos y mastocitos) en la pared bronquial y, por ltimo, produce un aumento de las clulas ciliadas y la normalizacin de la superficie epitelial. Todos estos cambios histolgicos se relacionan con una mejora de la funcin respiratoria (por ejemplo, del flujo pico) y de las pruebas de hiperreactividad bronquial. La eficacia clnica de los gluco-corticoides inhalados se ha demostrado en mltiples estudios. La inhalacin regular de esteroides reduce los sntomas clnicos, disminuye las necesidades diarias de broncodilatadores, decrece el nmero de exacerbaciones y controla la hiper-reactividad bronquial testada con metacolina. Los cambios ms importantes en la hiperreactividad bronquial se producen en los 3 primeros meses despus de iniciar el tratamiento. Los ndices de control asmtico siguen mejorando, progresivamente, durante el primer ao de medicacin. Las indicaciones de glucocorticoides inhalados en el tratamiento del asma bronquial se han generalizado hasta alcanzar la mayor parte de los tipos de asma. En un principio se reservaban para el grupo de asma persistente, no controlada de forma adecuada con broncodilatadores, y para el grupo de asma con corticodependencia por va oral. Hoy da se acepta su uso en el asma de grado

moderado o, incluso leve, al demostrarse, en estudios celulares del lavado broncoalveolar y en biopsias bronquiales, la presencia de inflamacin en estadios precoces de la enfermedad. En estudios comparativos llevados a cabo entre grupos de pacientes tratados con glucocorticoides inhalados frente a otros que slo reciban b2 agonistas, la toma de los primeros, como nica medicacin regular, consigui una mejora en los parmetros de la funcin pulmonar y un descenso en la hipersensibilidad de la va area, que no se modificaban con el tratamiento con broncodilatadores del tipo b2. El empleo precoz de glucocorticoides inhalados frena el deterioro de la funcin respiratoria observada en el asma crnica persistente, al impedir el desarrollo de lesiones irreversibles en la va area perifrica, determinantes de una obstruccin crnica al flujo areo. Se ha comprobado que la introduccin del tratamiento esteroideo inhalado con retraso o en fases avanzadas de la enfermedad es menos eficaz que la actuacin temprana. Se han encontrado valores del flujo pico y niveles de hiperreactividad bronquial peores en estos enfermos que en los pacientes que recibieron el tratamiento desde el inicio de la enfermedad. Los estudios parecen demostrar que existe una correlacin negativa entre la duracin de los sntomas (antes de comenzar el tratamiento con esteroides inhalados) y la mejora funcional alcanzada despus de la introduccin del esteroide. As, con un retraso teraputico de 2 aos y manifestaciones clnicas presentes, el flujo pico alcanzado suele ser inferior a 70 % del terico, frente a valores superiores a 90 % cuando la actuacin teraputica haba sido inmediata. En el asma con corticodependencia por va oral se han demostrado beneficios objetivos, sintomticos y funcionales, como los descritos con anterioridad. El uso de glucocorticoides inhalados, a dosis elevadas, permite disminuir e incluso retirar el tratamiento de mantenimiento por va oral. Asma bronquial en la embarazada Durante el embarazo la teraputica es igual que fuera de la gestacin y de ser necesario el uso de esteroides debe preferirse la va inhalatoria, ya que los corticoides inhalados adecuadamente indicados no estn asociados con una incidencia elevada de anomalas en el feto.

Asma bronquial infantil La enfermedad, al igual que en el adulto, es de naturaleza inflamatoria. Por el temor a los efectos secundarios de los esteroides, en concreto sobre el crecimiento en los nios, estos frmacos se han utilizado en fases tardas del asma infantil. Al igual que en los adultos, varios estudios han evidenciado la eficacia de esta medicacin inhalatoria para el control sintomtico de la enfermedad y la disminucin de las reagudizaciones. La introduccin de la budesonida inhalada durante un ao de tratamiento en un grupo de 216 nios, produjo un descenso de la tasa de hospitalizacin por asma aguda grave de 3 %, frente a slo 0,14 % en los nios no tratados con dicho frmaco. En este reciente estudio, realizado por Agertoft y Pedersen, se concluye que la inhalacin de budesonida, en dosis de 40 mg/d, durante un largo perodo de seguimiento de nios asmticos, adems de carecer de efectos secundarios, reduce el nmero de exacerbaciones, mejora la funcin pulmonar a largo plazo y previene el desarrollo de una limitacin crnica funcional. Estos beneficios son superiores a los conseguidos con otras terapias como el cromoglicato o las teofilinas. Asma bronquial en la adolescencia La dejamos para ltimo por ser vlido en esta etapa de la vida lo planteado en el asma infantil y en la embarazada. El convencimiento de que dosis teraputicas eficaces carecen de efectos adversos significativos y logran mejorar la calidad de vida, as como condicionar favorablemente la futura funcin pulmonar del adolescente, ha otorgado a los esteroides inhalados un claro protagonismo en el tratamiento precoz, en paralelismo con lo que sucede en la enfermedad del adulto, del anciano y del nio.

EFECTOS SECUNDARIOS
Efectos adversos locales Se han descrito con mayor frecuencia que en otras terapias inhalatorias. Entre los ms importantes cabe destacar la candidiasis orofarngea, la disfona y la tos. Candidiasis orofarngea: La candidiasis orofarngea produce sntomas clnicos en 5 % de los pacientes. En rara ocasin requiere tratamiento antifungoso o progresa hacia una esofagitis. La candidiasis sintomtica est relacionada con la dosis total administrada y con el grado de depsito orofarngeo. Asimismo, aumenta su frecuencia cuando se fracciona la dosis diaria en ms de 2 tomas. Las cmaras espaciadoras, los inhaladores de polvo seco y, en menor medida, los enjuagues bucofarngeos disminuyen su incidencia. Disfona: La complicacin local ms frecuente es la disfona, que llega a afectar hasta a un tercio de los sujetos tratados, est relacionada con el desarrollo de una miopata esteroidea de las cuerdas vocales. Depende de la dosis total y de la duracin del tratamiento esteroideo, no remite con la utilizacin de cmaras y generalmente suele recurrir con la reintroduccin del frmaco. Tos: Por regla general, la tos est relacionada con la inhalacin mediante el sistema clsico de inhalador de dosis metrada y puede originarse por los propelentes o componentes tensioactivos, como el cido oleico, que adems pueden desencadenar un descenso apreciable del volumen espiratorio forzado en el primer segundo. La utilizacin de sistemas de polvo seco permite controlar este problema.

Efectos adversos sistmicos Estn muy relacionados con la dosis de frmaco administrada, la

biotransformacin de cada esteroide, y el uso de cmaras espaciadoras o dispositivos inhalatorios de polvo seco. Se han descrito los efectos siguientes: supresin de la funcin suprarrenal, trastornos del metabolismo seo, alteraciones en el crecimiento infantil, y algunas anomalas cutneas. Supresin de la funcin suprarrenal: Existe una gran variabilidad individual para predecir la dosis de seguridad por debajo de la cual no existe supresin significativa del eje hipfisis-suprarrenal. Puede detectarse una supresin cuantificable con dosis superiores a 1 600 mg/d, aunque existen controversias respecto a la inocuidad de dosis ms bajas. Se han observado cambios importantes en la excrecin urinaria y en los niveles plasmticos de cortisol con dosis de 800 mg/d de dipropionato de beclometasona y hasta de 400 mg/d de budesonida. Sin embargo, estos estudios incluyen pacientes que han realizado tratamientos orales con esteroides y son discutibles las pruebas bioqumicas utilizadas para evaluar la funcin suprarrenal. Por otra parte, no se conoce con exactitud qu significacin clnica tienen los cambios analticos detectados.31 La budesonida y la fluticasona tienen menor efecto supresor que la beclometasona y, cuando se utilizan con un sistema espaciador inhalatorio, pueden alcanzarse dosis de 2 000 mg/d sin datos analticos de supresin glandular. Trastornos del metabolismo seo: Varios estudios demuestran que los glucocorticoides inhalados alteran diversos marcadores de formacin sea y disminuyen la masa sea mineral, con riesgo de inducir osteoporosis. Pero, al igual que en la supresin del eje hipfisis-suprarrenal, muchos de estos trabajos han sido criticados por incluir a pacientes que antes haban tomado esteroides por va oral. Dosis superiores a 1 000 mg/d se relacionan con anomalas bioqumicas en la formacin sea. Sin embargo, al analizar perodos de terapia a largo plazo, no parecen detectarse efectos significativos y, adems, se obtienen los mismos beneficios sobre la reparacin sea que se consiguen al retirar la toma de

esteroides orales. En el caso de las mujeres posmenopusicas que toman glucocorticoides inhalados junto a un suplemento estrognico, se observa que la densidad mineral sea permanece dentro de la normalidad. Alteraciones en el crecimiento infantil: El crecimiento infantil puede mostrar un patrn alterado por el mal control de la propia enfermedad asmtica. Adems, pueden existir otras influencias nutricionales y fluctuaciones, con perodos desiguales de desarrollo, que dificultan la evaluacin a corto plazo de la accin de esta terapia. Dosis de 200 y 400 mg/d de budesonida no ocasionan deterioro en el crecimiento a corto plazo y dosis de 200mg de fluticasona tienen menos efectos que 400 mg de dipropionato de beclometasona. Agertoft y Pedersen concluyen, tras analizar un perodo de seguimiento de 4 aos, que la budesonida, a dosis de 400 mg/d, carece de efectos sobre el crecimiento en nios asmticos en edad escolar. Otros efectos secundarios: Dosis elevadas de glucocorticoides inhalados se han relacionado con un aumento de la fragilidad capilar drmica y con el desarrollo de petequias y equimosis tras microtraumatismos. Estos efectos no se han detectado con las dosis teraputicas usuales. Se han publicado casos aislados en los que han aparecido trastornos psquicos y alteraciones en el metabolismo de los lpidos en nios.

DOSIFICACIN Y SEGUIMIENTO
La dosificacin de los glucocorticoides inhalados en el tratamiento del asma bronquial vara de unos casos a otros entre 400 y 3 500 mg/d de acuerdo con la gravedad de la enfermedad. En el asma de grado leve o moderado del adulto, la dosis para la estabilizacin y el mantenimiento de la enfermedad se encuentra entre 400 y 800 mg/d de budesonida, o entre 500 y 1 000 mg/d de beclometasona. Para la fluticasona se utilizan dosis entre 200 y 1 000 mg en 24 h, dado que sta puede duplicar la potencia antiinflamatoria del dipropionato de beclometasona. La administracin se reparte en 2 tomas diarias, por razones de simplificacin del esquema teraputico y para disminuir la aparicin de efectos secundarios locales. En el caso de asma grave o cuando se pretenden utilizar dosis elevadas, stas pueden fraccionarse en ms de 2 tomas. En el asma corticodependiente oral o de difcil control se emplean dosis elevadas (1 500-3 500 mg/d DPB o de budesonida) con la intencin de suprimir o reducir los requerimientos orales de esteroides. Podra decirse que existe una equivalencia teraputica entre esteroides orales e inhalados. As, 400 mg de beclometasona o de budesonida equivalen de 5 a 7,5 mg de prednisona por va oral. En los nios la dosis utilizada se encuentra entre 200 y 400 mg/d, posologa sin repercusin sobre el crecimiento a largo plazo. En la prctica clnica habitual, en casos de asma moderada o grave suele comenzarse con dosis altas, hasta conseguir el control clnico-funcional, para luego reducir gradualmente la dosis hasta el nivel mnimo de glucocorticoides capaz de mantener la situacin funcional ptima alcanzada. La mejora en las pruebas de la funcin pulmonar, as como el control de la hiperreactividad bronquial, se consiguen en los 3 primeros meses de terapia, aunque el mximo efecto puede alcanzarse al ao de su inicio. A partir del segundo o tercer mes es posible disminuir la dosis de mantenimiento en la mayora de los casos. Se ha logrado reducir hasta 50 % la dosis de inicio cuando se cambia de un inhalador convencional a uno de polvo seco. En la mayora de los pacientes, la retirada de los esteroides inhalados conduce a la reaparicin de los sntomas y a los niveles

de hiperreactividad bronquial pretratamiento, en el plazo de unos meses. El efecto beneficioso se mantiene durante ms tiempo y no recae un pequeo porcentaje de enfermos (30 %), cuando el tratamiento esteroideo se ha continuado por ms de 1 ao.