Farmacología del dolor

Los opioides conllevan unos efectos secundarios que desaparecen al tiempo de tomárselo y después solo
queda el efecto terapéutico.

La mayoría de los efectos secundarios son 1/100 o 1/1000, no van a aparecer en todas las personas ni
siempre.

Los pacientes suelen abandonar los tratamientos por la aparición de los efectos secundarios. El 90% de los
pacientes crónicos lo abandonan a los 2 años.

Escala de la OMS:
1. AINES, paracetamol.
2. Opoides “menores”.
3. Opioides mayores.
4. Técnicas invasivas: estimuladores en troncos nerviosos… se introduce debajo de la piel de forma
más o menos prolongada.

Todo ello acompañado de los coadyuvantes: fármacos con efectos analgésicos pero que no se diseñaron
para eso, se utilizan para otras cosas: antidepresivos, anticonvulsionantes…

No tiene por qué irse en orden, depende de las características del paciente. Pero primero es necesario
cuantificar bien el dolor.

Farmacoterapia:
El dolor agudo es de tipo nociceptivo e inflamatorio. Mientras que el neuropático es inflamatorio y al final
acaba siendo neuropático.

Dolor neuropático:

 No se asocia a un estímulo, aparece solo.

 La neurona empieza a “disparar” en un momento determinado.
 Cuando el estímulo periférico se mantiene, la neurona modifica sus canales y se “sensibilizan” de
forma aberrante, están abiertos o se abren durante más tiempo  el dolor adquiere características
neuropáticas.

AINE:
Características generales:

 La corteza del sauce blanco se usaba como analgésico  egipcios.

 Sustancia que se extrae de una planta  alcaloide. La 1ª fue la morfina.
 El paracetamol no es un AINE.
 NNT  número de pacientes para obtener un beneficio (cuanto más bajo sea, mejor); NNH 
número de pacientes para que se produzca un efecto adverso (cuanto más alto sea, mejor).
Prostaglandinas: derivados del ácido araquidónico (forma parte de la membrana celular, le da fluidez).

 Cuando este ácido se destruye se convierte a través de la cicloxigenasa en varios tipos de

prostaglandinas (la primera es la H2) y tromboxanos; y por la lipoxigenasa en leucotrienos.
 Tienen acciones en: dolor, vasodilatación, vasoconstricción, inflamación, agregación plaquetaria,
contracción uterina, quimiotaxis, asma, fiebre, resorción ósea…
 Sus acciones se bloquean por los AINEs

Mecanismo de acción:

 Inhiben las COX  bloquean el cambio a prostaglandina H2.

 Se bloquea toda la cadena de acciones y no solo las que buscamos  crea los efectos adversos.
 Dipirona (metamizol): además de ser un AINE tiene mecanismos complementarios, activa las vías
descendentes en sustancia gris periacueductal.

Cicloxigenaxa:

 Todos los AINE bloquean la ciclooxigenas.

 Dos tipos: COX1 y COX2.
 COX-1: enzima presente en: estómago, riñones, plaquetas,
aparato gastrointestinal.
 COX-2: enzima que en situaciones normales se encuentra en
cantidades bajas. Aumenta cuando se produce un daño,
inflamación, dolor… Se encuentra en riñón, cerebro… No
producen daños gástricos.

Clasificación AINE:

1. Según su grado de afinidad por las isoenzimas COX-1 y COX-2.

2. Según su estructura química.

Categoría Principio activo (relación COX2/COX1)

Piroxicam (33-250)
Relativamente selectivos AAS (166)
COX-1 Sulindac (100)
Indometacina (15-107)
Ibuprofeno (0,6-15)
Poco selectivos COX-1
Paracetamol (7,5)
Flurbiprofeno (1,3)
No selectivos Diclofenaco (0,7-7,6)
Naproxeno (0,6-5,9)
Relativamente selectivos Nimesulida (0,02)
COX-2 Meloxicam (0,01-0,08)
Muy selectivos COX-2 COXIBS (<0,01)
 Grupo químico Fármaco patrón
Ácido Salicílico Ácido acetilsalicílico (aspirina)
Paraaminofenoles Paracetamol
Ácidos Enólicos: Pirazolonas Dipirona (Metamizol)
Pirazolidindionas Fenilbutazona
Oxicams Piroxicam, meloxicam
Ácido acético: Indolacético Indometacina
Pirrolacético Ketorolaco
Fenilacético Diclofenaco
Ácido propiónico Naproxeno,Ibuprofeno, Ketoprofeno
Sulfoanilidas Nimesulida
Alcanonas Nabumetona
Inhibidores selectivos COX-2 Celecoxib, Rofecoxib

Uso de ácido acetilsalicílico en pacientes con infarto:

 Se usa en cantidades pequeñas.

 El ácido acetil salicílico bloquea de forma irreversible a la COX.
 Se une a la COX de las plaquetas.
 Disminuye la capacidad agregante plaquetaria.
 Disminuye la formación de trombos.+
 Los demás AINE no son irreversibles, por lo que no se usan.
 Se considera un efecto secundario, pero en este caso es un efecto farmacológico.

Farmacocinética:

 Administrables por casi todas las vías, por cuestión de comodidad se elige uno u otro.
 Vida media variable: no es mejor uno con vida media larga que los de corta. Su eficacia y potencia
no depende de ello. Corta  dolor puntual; larga  cuando sea más cómodo para el paciente. La
posología solo tiene que ver con la comodidad.
 Metabolismo hepático: se metabolizan en el hígado y algunos dan lugar a metabolitos activos; su
efecto va a verse prolongado, por lo que conceptualmente es bueno si hace el mismo efecto que el
fármaco del que procede. Debemos conocer si su hígado funciona correctamente: ancianos,
cirróticos, niños.
 Eliminación renal: depende de su aclaramiento renal. Debemos saber si tiene algún daño.

Vidas medias inferiores a 6-7 horas Vidas medias superiores a 8-10 horas
– Aspirina – Diflunisal
– Diclofenaco – Fenbufen
– Etodolaco – Nabumetona
– Flurbiprofeno – Naproxeno
– Ibuprofeno – Piroxicam
– Indometacina – Sulindaco,
– Ketoprofeno – Tenoxicam

Usos terapéuticos: no se desarrolla tolerancia a su efecto.

 Tratamiento del dolor: leve a moderado (2-6 EVA), pero no en neuropático.

- Dolor postoperatorio.
- Dolor musculoesquelético (mialgias, artralgias).
 - Cefaleas.
- Dismenorrea.
- Dolor visceral crónico por cáncer.
 Tratamientos de enfermedades inflamatorias:
- Artritis reumatoide.
- Osteoartritis.
- Enpondilitis anquilosante.
- Gota.
 Estados febriles.
 Antiagregación plaquetaria, efecto uriosúrico…
 Puede tomarse de forma preventiva cuando va a haber dolor posterior.

Efectos adversos:

 Lesiones gastrointestinales (úlcera hasta perforación).

 Alteraciones de la función renal.
 Reacciones hematológicas: anemia, agranulocitosis, trombocitopenia
 Inhibición agregación plaquetaria
 Prolongación gestación y trabajo del parto
 Hipersensibilidad o intolerancia
 Síndrome de Reye (Ácido Acetilsalicílico)

Resumen:

Cómo
- Mecanismo de acción: bloquean la
COX (Inhiben PG).
- Buenos analgésicos (poca diferencia).
- Efecto antiinflamatorio, antipirético.
- Techo analgésico.
- Riesgo gastrointestinal (COX-1)
- ¿Riesgo cardiovascular (COX-2)?
Cuándo
- Dolor agudo
- Dolor postoperatorio
- Dolor en enfermedad reumática
- Dolor en inflamación en OA
- Como coadyuvante
- Coxibs útiles si existe riesgo
gastrointestinal

Paracetamol:

Para cualquier dolor excepto para el neuropático.

Mecanismo de acción:

 No se conoce, solo está probado que tiene efecto analgésico.

 Se sabe que no se une a la COX y no bloquea su hueco, por lo que no tiene su mecanismo de acción.
 Actúa sobre el dolor pero no con la inflamación.
 Riesgo de hepatotoxicidad.

Techo analgésico:

 No sirve para cualquier tipo de dolor.

 No se sigue subiendo la dosis.
  Estrategia: combinarlo con un AINE, pueden administrarse juntos (2 gramos de paracetamol al día
como máximo, porque su riesgo de hepatotoxicidad es muy elevado).

Cuándo:

 Útil en dolor leve y moderado.

 Se administra en dolor inflamatorio en vez de AINE cuando es alérgico a estos, riesgo a daños
gástricos… No pasarse de la dosis!!
 Administrarlo combinado.

Opioides:

Generalidades:

 El mejor de los fármacos analgésicos, son los más eficaces. Sirven para la mayoría de los dolores,
pero para el que menos se usa es para el neuropático.
 Se extrae de una amapola, el primer alcaloide que se aisló fue la morfina.
 Las endorfinas se liberan de forma natural en el cuerpo, por ejemplo en el ejercicio.
 No tienen techo analgésico, puede usarse para todo tipo de dolores. Puede subirse la dosis hasta que
aparecen efectos tóxicos.

Formado por:

 Péptidos y neurotransmisores:
- Encefalinas.
- Dinorfinas.
- Β-endorfina.
- Endomorfinas.
- Nociceptina.
 Tipos de receptores: µ (más implicado en dolor), δ, κ.

Mecanismo de acción: pre-sináptico  inhiben liberación NT; a nivel post-sináptico  hiperpolarizan.

Vías del dolor:

 Los receptores opioides se sitúan en todas las neuronas del SNC y en las vías del dolor, con especial
presencia en la médula espinal y el encéfalo.
 En la periferia no es tan extensa, pero los receptores se sobreexpresan en situaciones de inflamación.
 Conceptualmente deberíamos ser capaces de bloquear cualquier tipo de dolor.
 La activación del receptor opioide bloquea el dolor, bloquean los canales de calcio. Hacen el mismo
efecto por vía exógena que por endógena. Bloquea la síntesis de AMPc por lo que se queda sin
energía y abre el canal de potasio, se hiperpolariza la célula y pierden la capacidad para transmitir
información. Se inactiva la neurona.
Clasificación: todos son agonistas del receptor µ (excepto naloxona y naltrexona), hacen lo mismo.
Diferencia  cantidad necesaria y duración efecto.

 Similares a morfina:
- Agonistas: hidromorfina, levorfanol, codeína, oxicodona, tapentadol.
- Agonistas parciales: buprenorfina, nalorfina.
- Antagonistas: naloxona, naltrexona
o Para revertir efectos de una intoxicación opioide.
o Naloxona  baja biodisponibilidad.
 Grupo de la piperidina: meperidina, difenoxilato, loperamida, fentanilos.
- Fentanilo: agonista opioide que tiene un tiempo de latencia más corto, es inmediato (3
minutos).
- Loperamida: solo ejerce su efecto a nivel intestinal, se usa en diarreas.
 Grupo de la metadona: metadona, propoxifeno.
- Metadona: agonista opioide.

Características farmacocinéticas de los principales opioides:

Absorción (BD) Distribución Metabolismo Excreción

Unión a prot. plasm. M-6-G (activo) y
Morfina 15-64% (p.o) Renal 90%
35% M-3-G (inactivo)
Unión a prot. plasm. Hepático.
Metadona 90% (p.o) 85% Metabolitos Renal 30%
Se acumula en tejidos inactivos
Unión a prot. plasm.
Hepático.
90% (t.d.) 85% Renal 70%
Fentanilo Metabolitos
50% (t.m.) Muy liposoluble.
inactivos
Se almacena en tejidos
Unión a prot. plasm. Metabolitos poco
Oxicodona 87% (p.o.) Renal y heces
38-45% activos
Unión a prot. plasm. Metabolitos poco
Tapentadol 32% (p.o) Renal 99%
20% activos

 BD biodisponibilidad.
  P.O  vía oral; T.D  transdérmico; T.M  transmucoso.
 Buena unión a proteínas plasmáticas  60%.
 Si su hígado no funciona bien  administrar un fármaco que dé lugar a metabolitos inactivos.

Acciones farmacológicas:

 SCN:
- Analgesia en todas las neuronas: las bloquean.
- Somnolencia.
- Antitusígeno: la codeína deprime el centro de la tos.
- Apatía.
- Euforia: inhibe las inhibiciones educacionales, adquiridas. Se manifiesta en forma de
excitación. Posteriormente se produce la inhibición de las excitaciones.
- Aumentan el apetito de dulces.
- Náuseas y vómitos  se desarrolla tolerancia, pero es lo primero en aparecer. Dura unos 15
días.
- Depresión respiratoria: efecto secundario grave, pero muy infrecuente.
- Tolerancia.
- Adicción.
 Efectos periféricos: efectos asociados al receptor, no a la molécula.
- Estreñimiento.
- Aumento tono de la musculatura lisa  contribuye a la depresión respiratoria.
- Aumento diuresis.
- Liberación de histamina: provoca prurito. Motivo de interrupción del tto.
- Modificación de la inmunidad.
- Miosis.

Efectos adversos:

 Frecuentes:
- Agudos: náuseas y vómitos, xerostomía (sequedad boca), somnolencia, inestabilidad,
confusión.
- Crónicos: constipación (no se desarrolla tolerancia), náuseas y vómitos.
 Ocasionales: sequedad boca, inquietud, prurito, retención urinaria, alucinaciones, mioclonias,
hiperalgesia.
 Infrecuentes: depresión respiratoria (no aparece si hay dolor), dependencia psicológica, depresión
inmunitaria.

Generan:

 Tolerancia SNC:
- Para obtener el mismo efecto se debe administrar más cantidad de fármaco.
- Si se pierde esa tolerancia y después se administra una cantidad muy alta  sobredosis.
- Mecanismo de defensa del SNC para evitar el exceso de información del sistema opioide.
 Riesgo intrínseco para producir adicción: fenómeno físico, tiene que ver con la tolerancia y el riesgo
del síndrome de abstinencia.
 Dependencia: necesidad del sujeto para consumir esa sustancia, desde un punto de vista psicológico.
 Síndrome de abstinencia:
 - Se administra morfina, que va a reducir la liberación de noradrenalina.
- La célula post-sináptica tiene todos los receptores llenos y para recoger la poca noradrenalina
que se libera crea más receptores y poder recoger a todas las moléculas de NA.
- Si se termina el tratamiento con morfina, se libera más neurotransmisor, y al tener tantos
receptores se produce una sobreexpresión de la señal adrenérgica que impedía el opioide.
- Ocurre con benzodiacepinas, opioides, barbitúricos… Se debe ir disminuyendo poco a poco
para que sea gradual.
- Genera un cuadro de ansiedad que le lleva a volver a consumirlo.
 Hiperalgesia opioide: en determinados casos aumenta el dolor del paciente, no muy frecuente.

Resumen:

Cómo Cuándo
- Hiperpolarzación neuronal - No tienen techo analgésico
- Acciones centrales y periféricas - Dolores moderados a severos
- Riesgo adicción - Dolor postoperatorio
- Efectos secundarios - Dolor oncológico
- Potencian efecto placebo - Dolor irruptivo
- Hiperalgesia opioide - En combinación

Antidepresivos:

 Fármaco coadyuvante.

Cómo Cuándo
- Acción en vías descendentes y - Dolores neuropáticos (puros o
médula espinal mixtos)
- Efecto analgésico y - Dolores crónicos resistentes
antidepresivo independientes (FM)
- Efectos secundarios - No es necesario que exista
- Riesgo adicción depresión

Serotonina: es un BT excitador.

 Cuando se libera y se une a la postsináptica aumenta su actividad.

 Si la célula postsináptica libera opioides, su efecto final va a ser una inhibición.
 Sin embargo, el efecto final de la serotonina es la inhibición.
 La serotonina se recapta después de actuar para volver a ser liberada.
 Para que haya más serotonina en el medio se impide su recaptación.
 Potencia la analgesia endógena.
Anticonvulsionantes:

 Fármaco coadyuvante.
 Hiperpolarizan la neurona para que no transmita dolor.

Cómo
- Inhibidores neuronales de
acción central
- Mecanismos de acción múltiple
- Efectos secundarios abundantes
(incremento de peso)
Cuándo
- Útiles en dolor neuropático
- Mejoran la migraña
- Dolor postinfarto
- Efecto antihiperalgésico (opioideo)
- Mejoran el sueño

Anestésicos locales:

 No son analgésicos, son anestésicos.

 Bloquean cualquier tipo de dolor y también de sensación.
 Frenan la transmisión de la formación dolorosa.
 Actúan sobre los canales de sodio.

Cómo
- Bloquean canales de Na
- Efecto local (parches,
infiltraciones)
- Efecto sistémico
- Efectos secundarios
poco importantes
Cuándo
- Dolor agudo
- Dolor crónico
- Dolor neuropático
- En procedimientos
quirúrgicos y diagnósticos

Capsaicina:

 Se une al canal TRP y lo abre. Aumenta la actividad de la neurona  transmite más información
dolorosa.
 La neurona trasmite mucha información dolorosa, como se sobre-estimulan en un principio aumenta
su dolor, después la sustancia P se agota y se produce una anestesia a nivel del asta posterior y deja
de trasmitirse la información.
 Se aplican con un parche en la piel, en la zona dolorosa. Dependiendo de la cantidad de capsaicina
que tenga el tiempo de actuación será mayor o menor. Si es muy alta su concentración pude durar
incluso meses, dado que se retrae el tronco nervioso de la zona. El dolor vuelve cuando se regenera
la zona.
 Cualquier dolor periférico, como la nerualgia postherpética, dolor por mm fantasma, dolor por
arrancamiento del plexo braquial…
Corticoides:

 Son antiinflamatorios.
 Se utilizan sobre todo en infiltraciones junto con un anestésico local.

Cómo
- Efecto
antiinflamatorio.
- Modulación génica
- En infiltración articular
- En infiltración epidural
- Efectos locales
Cuándo
- Dolor moderado a severo
- Dolor neuropático
- Dolor oncológico
- Compresión medular
- Plexopatías

 Modifican la expresión génica de factores pro-inflamatorios, es un efecto más general.

 Infiltración articular local: la posibilidad de que tenga un efecto sistémico es muy baja.
 Infiltración epidural: genera controversia. Se usa en el LCR porque bloquea el dolor. Pero tiene
efectos secundarios potencialmente graves: hipertensión craneal… pueden llegar a ser mortales.

Otros:

 Toxina botulínica: produce relajación muscular. Cantidades muy pequeñas, aplicadas localmente en
la proximidad de los músculos. Actúa a nivel de la placa motora, diferencia con el anestésico local
(actúa a nivel neuronal).
 Cannabinoides: el sistema es muy similar al opioide. Disminuye la actividad del SNC, menos
estreñimiento. El freno para hacer fármacos son sus efectos secundarios graves.
 Inmunomoduladores.
 Relajantes musculares.
 Calcitonina…