Documentos de Académico
Documentos de Profesional
Documentos de Cultura
y apoptosis
Biología Celular
2022 Sesión 40 y 43
Semana 14 – 15
Sesión 40 y 43
Clase teórica: Control del ciclo celular. Reguladores positivos del ciclo celular
Importancia del control del ciclo celular. Características del control del ciclo celular.
Reguladores: ciclinas, cdks, inhibidores del complejo ciclina-cdks (características).
Complejo ciclinas-cdks (fase del ciclo celular, función).
del cáncer.
celular.
REFLEXIÓN DE LA EXPERIENCIA
Hasta ahora hemos aprendido desde las biomoléculas, la célula y los
procesos que se dan en ella, así mismo sobre la división que realizan las
programada, que por el bien del tejido se activa cuando la célula no puede
Biología Celular
y
Molecular
Fase G1
Fase G0
Replicación del ADN y
síntesis de histonas.
Citocinesis
División del
Fase S
citoplasma
Interfase
Fase de
mitosis
División celular
http://almacen.iesealarcos.es/BiologiayG/2%C2%BA%20bach%20biolog%C3%ADa/reproducci%C3%B3n%20celular/Reproducci%C3%B3n%20celular.ppt
http://www.ahristov.com/tutoriales/discursos-toastmaster/discurso-toastmasters-3.html
Existen células que están en ciclo celular y
células que no están en ciclo (acíclicas).
Células no cíclicas, quiescentes o acíclicas
Se encuentran en G0 y son de dos tipos:
http://es.wikipedia.org/wiki/Linfocito_T
http://www.studyblue.com/notes/note/n/neoplasia-vii-cancer-critical-genes-and-familial-cancer-syndromes/deck/6316935
Control de ciclo celular
COMPONENTES
❑ INTERRUPTORES MOLECULARES:
▪ Cinasas dependientes de ciclinas (Cdk):
✓ Transfiere grupos fosfatos del ATP.
✓ Requiere una ciclinas y CAK (cinasa
activadora de Cdk) para activarse.
▪ Ciclinas:
✓ Regulan la actividad de las Cdk.
✓ Forman complejos Cdk-Ciclinas.
• Ciclinas G1 (Ciclina D)
• Ciclinas G1/S (Ciclina E)
• Ciclinas S (Ciclina A)
• Ciclinas M (Ciclina B)
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
Tipos principales de Ciclinas
• Ciclinas G1/S: promueven el crecimento de la célula y la preparan para la replicación de su DNA
• Ciclinas S: son indispensables para la replicación del DNA
• Ciclinas M: regulan los eventos de la mitosis
• Ciclinas D: determinan si la célula entra o no en G0
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
Control de ciclo celular
COMPONENTES
❑ INTERRUPTORES MOLECULARES:
▪ Regulación del Cdk-Ciclinas:
✓ Variación en los niveles de
ciclinas en las fases controlan la
activación de las Cdk.
✓ Fosforilaciones inhibitorias en el
sitio activo:
• Wee1: Cinasa
• Cdc25: Fosfatasa
✓ Proteínas inhibitorias de Cdk: CKI
• CIP/KIP: p21, p27, p57
• INK4: p15, p16, p18, p19
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
Control de ciclo celular
COMPONENTES
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
Inhibidores de las kinasas dependientes
de ciclinas (CDKIs)
https://www.researchgate.net/figure/Representation-schematique-de-la-regulation-des-proteines-CIP-KIP-Apres-stimulation_fig6_281532603
Cuando se daña el ADN, se
provoca un incremento de la
concentración y de la actividad
de la proteína p53.
Cuando se activa p53 se
estimula la traducción de p21.
La p21 bloquea el ciclo celular en
la transición G1/S, uniéndose a
los complejos CDK4/ciclinaD y
CDK2/ciclina E, responsables de
dicha transición.
Esta parada del ciclo celular
permite a la célula reparar el
ADN dañado antes de replicarse.
https://es.slideshare.net/edgarpatriciotapia/ciclo-celular-edgar-tapia
Regula señales inhibidoras del
crecimiento y la inhibición por contacto.
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
A diferencia de la
expresión ubicua de
las proteínas p21 y
p27, tiene una ruta de
expresión tejido-
específica, lo que
sugiere un papel
especializado en el
control del ciclo
celular.
Incluye cinco proteínas:
p14, p15, p16, p18 y p19.
A diferencia de las
proteínas de la familia
CIP/KIP, que se unen a
complejos CDK/ciclina, la
familia INK4 se une sólo a
CDK en el sitio de unión
de las ciclinas e inhiben
específicamente CDK4 y
CDK6, implicadas en el
control de la fase G1.
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
Control de ciclo celular
COMPONENTES
❑ INTERRUPTORES MOLECULARES:
▪ Regulación del Cdk-Ciclinas:
➢ Proteólisis por ubiquitinización
durante la fase G1.
• Complejo SCF (ubiquitina
ligasa)
✓ p27 (inhibe Cdk-G1/S y
Cdk-S)
(Ej. p27 activo inhibe
Cdk-G1/S y Cdk-S)
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
Control de ciclo celular
COMPONENTES
❑ INTERRUPTORES MOLECULARES:
▪ Regulación del Cdk-Ciclinas:
➢ Proteólisis por ubiquitinización
durante la mitosis.
• APC/C: Complejo promotor de la
anafase/Ciclosoma (ubiquitina
ligasa)
✓ APC/C-Cdh1: Marca las ciclinas S
y M (salida de la Mitosis a G1)
✓ APC/C-Cdc20: Marca la segurina
(salida de Metafase a Anafase)
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
Control de ciclo celular
COMPONENTES
Karp G. Biología Celular y Molecular: Conceptos y experimentos. 8va ed. México D.F: Mc Graw Hill Interamericana; 2018.
Control de ciclo celular
COMPONENTES
❑ SISTEMAS DE SEÑALIZACIÓN:
▪ Señales moleculares externas:
➢ Mitógenos:
• Estimulan la proliferación: proteína Myc
✓ PDGF: fibroblastos y otros tipos celulares.
✓ EGF: epidérmicas y otros tipos celulares.
✓ Eritropoyetina: precursor de eritrocitos.
• Proteínas Myc estimulan la síntesis:
✓ Ciclinas D.
✓ Cdk 4 y Cdk6.
✓ Proteína E2F.
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
Control de ciclo celular
COMPONENTES
❑ SISTEMAS DE SEÑALIZACIÓN:
▪ Señales moleculares externas:
➢ Mitógenos: Myc
↑ [ciclina G1] → activa Cdk-G1 :
(1) Inactiva la proteína Rb →
activa proteína E2F → ↑
[ciclinas G1/S]
(2) Cdk-G1/S → CKI (p27) → SCF
y proteosoma → ↑ [ciclina S].
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
Control de ciclo celular
COMPONENTES
❑ SISTEMAS DE SEÑALIZACIÓN:
▪ Señales moleculares :
➢ Mitógenos:
• Inhiben la proliferación: TGFβ
(Factor de crecimiento
transformante β)
✓ Receptor TGFβ tipo-II fosforila
al tipo I → R-Smad (Smad2 o
Smad3) → unen a Co-Smad
(Smad4) → estimulan p21,
p15 y p27 en G1.
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
Control de ciclo celular
COMPONENTES
❑ SISTEMAS DE SEÑALIZACIÓN:
▪ Señales moleculares :
➢ Factores de crecimiento:
• Aumentan la masa celular.
• Síntesis de proteínas.
✓ PI 3-cinasa: añade un fosfato
en la posición 3 de los
fosfolípidos de inositol de la
membrana plasmática.
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
• Factor de crecimiento derivado de plaquetas: PDGF (platelet-derived growth factor).
• Factor de crecimiento transformante beta: TGF-beta, BMPs (Proteínas Morfogenéticas del
Hueso)
• Factores de crecimiento de los fibroblastos: FGF y KGF.
• Factor de crecimiento epidérmico: EGF y relacionados TGF-alfa.
• Factor de crecimiento de hepatocitos: HGF.
• Factor de crecimiento endotelial vascular: VEGF (vascular endotelial growth factor).
• Factor de crecimiento insulínico tipo 1: IGF-1 (insulin-like growth factor-1).
• Factor de crecimiento nervioso: NGF
• Factor estimulante de colonias de granulocitos: G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor).
• Factor estimulante de colonias de granulocito y macrófagos: GM-CSF (granulocyte-
macrophage colony stimulating factor).
• Eritropoyetina: EPO. Trombopoyetina: TPO.
Control de ciclo celular
COMPONENTES
❑ SISTEMAS DE SEÑALIZACIÓN:
▪ Señales moleculares :
➢ Factores de supervivencia:
• Inhiben la apoptosis.
o Familia de proteínas Bcl2:
✓ Antiapoptóticas: Bcl2 y Bcl-XL
✓ Proapoptóticas: Bax y Bak (efectoras)
✓ Proapoptóticas: solo-BH3 (Bad, etc.)
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
todo todo
empieza termina
con…… con……
http://www.biologia.edu.ar/cel_euca/regulacion.htm
Control de ciclo celular
CONTROL
❑ PUNTOS DE CONTROL:
Profase
▪ Control G1/S: Pro-metafase
Metafase
✓ Factores de crecimiento (EGE, PDGF, etc.). 3
2 Anafase
✓ Nutrientes. Telofase
✓ Tamaño celular.
✓ Daño en el ADN (1er)
La célula se prepara
▪ Control G2/M:
✓ Integridad de la replicación. El DNA se replica
Se corrigen errores
✓ Daño en el ADN (2do)
1 G1/S
▪ Metafase/Anafase (Control del huso): CHECKPOINT
❑ PUNTOS DE CONTROL:
➢ Control G1/S:
• Si hay daño en el ADN (1er)
✓ Cinasa ATM → Chk2 → Mdm2-p53 → p53
activa → p21 → Inactiva el Cdk-G1/S y Cdk-S.
➢ Control G2/M:
• Si hay daño en el ADN (2do) o la replicación
esta incompleta.
✓ Cinasa ATR → Chk1 → P-Cdc25 → proteína
(14-3-3σ) → Citoplasma → Complejo Cdk-S
permanece inactivo.
Karp G. Biología Celular y Molecular: Conceptos y experimentos. 8va ed. México D.F: Mc Graw Hill Interamericana; 2018.
Transición G1 - S
La progresión a través de la
fase G1 del ciclo celular es
controlada por el estado
funcional de la proteína pRb,
cuando pRb no se encuentra
fosforilada se une a factores de
transcripción como E2F,
produciendo la parada del ciclo
celular en G1.
Uno de los primeros sucesos
en la fase G1 es la activación de
las quinasas Cdk4/6 por las
ciclinas D (subunidades
reguladoras controladas por
mitógenos).
La fosforilación de pRb por el complejo Cdk4-Ciclina D conduce a una inactivación parcial de pRb, permitiendo la transcripción de genes controlados por los factores de
transcripción E2F, como es el caso de la ciclina E1, que a su vez activaría a la quinasa cdk2. La hiperfosforilación de pRb provocada por la activación de cdk2 es necesaria para
la transición G1/S y, por tanto, para el inicio de la fase S y progresión del ciclo celular. Una fosforilación continuada de pRb provocada por una sobreexpresión de la ciclina D
conduciría, por tanto, a la proliferación celular
MITOSIS
(Papel del complejo ciclina B/Cdc2)
Cdc2: o CdK1
Control de ciclo celular
CONTROL
❑ PUNTOS DE CONTROL:
▪ Metafase/Anafase (Control
de ensamblaje del huso):
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
PUNTOS DE CONTROL DEL CICLO CELULAR
Maquinaria de
CONTROL DE
replicación del DNA LA METAFASE
¿Se ha producido daño en Maquinaria de la
el DNA? mitosis
¿Se ha replicado todo el DNA?
LA FASE G2
CONTROL DE CONTROL DE
LA FASE S LA FASE G1
¡CONTINUAR
LA SÍNTESIS ¡ENTRAR EN
DE DNA! CICLO! ¿Tiene la célula el tamaño Crecimiento
¿Se ha producido daño en adecuado? celular
el DNA?
¿Es el entorno favorable? Entorno
¿Se ha producido daño en
el DNA?
http://www.unizar.es/departamentos/bioquimica_biologia/docencia/biologiacelular/archivos/T14_CicloCel.ppt
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
REGULACIÓN
❑ REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL:
➢ Positiva: Promueven el crecimiento
y división celular (Protooncogen).
✓ Si es sobreexpresado debido a
mutaciones se le llama oncogén.
➢ Negativa: Inhiben el crecimiento y
división celular (genes supresores
de tumores).
✓ Genes que al expresarse
detienen el ciclo celular.
REGULACIÓN DEL CICLO CELULAR
Protooncogenes:
Familia génica Ras Genes supresores de tumores:
Karp G. Biología Celular y Molecular: Conceptos y experimentos. 8va ed. México D.F: Mc Graw Hill Interamericana; 2018.
REGULACIÓN DEL CICLO
REGULACIÓN DEL CELULAR
CICLO CELULAR
RB1
• Codifica a la
proteína de
retinoblastoma,
pRB. Esta proteína
reprime el paso de
G1 a S
• Mutado en cáncer
de mama, pulmón
y vejiga
• El gen mutado es
un gen recesivo
pRb (retinoblastoma)
• Es una proteína supresora de tumores que controla el punto de control G1/S del ciclo celular.
Este gen se localiza en el cromosoma 13. Las quinasas activas transfieren fosfatos del ATP a la
proteína pRB (el "freno" del ciclo celular).Si la pRB no esta fosforilada "secuestra" (es decir
permanece unida) a otras proteínas claves para la prosecución del ciclo: los factores de
transcripción, en otras palabras, mantiene la llave en "apagado".
• Cuando el complejo ciclina-quinasa añade suficientes fosfatos a la pRB, la misma libera los factores
de transcripción que actúan sobre los genes.
• Los genes estimulados producen proteínas necesarias para que avance el ciclo celular.
Ciclo celular y Cáncer
Genes supresores de
tumores Se requieren 2
Detienen la proliferación celular mutaciones sobre el
gen supresor para
eliminar su actividad
y promover cáncer
Expresión genética y cáncer
*
Oncovirus
• Virus que promueven el desarrollo de cáncer:
- Virus de la hepatitis B (dsDNA) y virus de la Hepatitis
C (ssRNA): carcinoma hepatocelular
- Virus de Epstein-Bar (dsDNA): mononucleosis
infecciosa (enfermedad del beso) y diversos tipos de
linfoma
- Virus del Papiloma Humano (dsDNA): cáncer
cervicouterino
Expresan oncogenes o promueven la expresión de
protooncogenes de la célula hospedera
Virus del Papiloma Humano
MUERTE CELULAR
APOPTOSIS Y NECROSIS
❑ Apoptosis:
✓ Programada (Ligando/Receptor TNF (TNF y Fas)
✓ Daño ADN, falta de oxigeno, nutrientes o FS.
✓ No hay liberación del contenido (vesículas).
✓ Célula se encoge, cromosoma se condensa.
✓ Respuesta no inflamatoria.
❑ Necrosis:
✓ No programada.
✓ Daño en la célula (lesión o productos tóxicos).
✓ Lisis celular y liberación del contenido.
✓ Célula se hincha y digestión del ADN al azar.
✓ Respuesta inflamatoria.
MUERTE CELULAR
VÍAS DE INDUCCIÓN DE
APOPTOSIS
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-17.pdf
a) VÍA EXTRÍNSECA
FasL Fas
Deshidratación
citoplásmica
Formación Fragmentación
Externalización Fragmentación Hidrólisis
de cuerpos nuclear
de Fosfatidilserina DNA de NuMA
apoptóticos
Condensación
cromatina Cambios apoptóticos
Cambios apoptóticos nucleares
extranucleares
b) VÍA INTRÍNSECA
La mitocondria no es sólo la central productora de energía de la célula, también es un arsenal pues
secuestra un potente combinado de proteínas pro-apoptóticas:
• Citocromo c: Componente junto con Apaf-1 y caspasa 9del apoptosoma.
• Smac/DIABLO (second mitochondria-derived activator of caspases/direct IAP-binding protein with low pI): es una proteína que
inhibe IAPs secuestrándolas. Daño genotóxico
Bcl-2 p53
Bax
Apaf-1
citocromo c
Procaspasa-9
Procaspasa-3 Smac/DIABLO
IAPs
caspasa-3
Apoptosoma
Causas de la apoptosis
1. Causas fisiológicas
-Destrucción de células durante la embriogénesis
-Involución de tejidos dependiente de hormonas
-Renovación de epitelios (tubo digestivo, piel, etc.)
-Eliminación de células que ya cumplido su función.
2. Causas patológicas
-Inducida por lesión del ADN
-Inducida por proteínas mal plegadas en la célula
-La presencia de algunos virus (VIH, hepatitis)
CAMBIOS MORFOLÓGICOS EN LA APOPTOSIS 1. FASE DE
PRECONDENSACIÓN:
Disminución del volumen celular
2. FASE DE
CONDENSACIÓN:
Cambios en la membrana plasmática (simetría), la
fosfatidilserina que se encuentra en la cara interna
se desplaza a la cara externa.
3. FASE DE
FRAGMENTACIÓN:
Cambios nucleares (cuerpos apoptóticos)
4. FASE DE FAGOCITOSIS:
Fagocitosis de los cuerpos apoptóticos por los
https://www.researchgate.net/figure/274013152_fig3_Cytology-of-apoptosis-The-different-stages-of-apoptotic-cell-death-start-by-
macrófagos debido al reconocimiento de la
cellular
fosfatidilserina en la cara externa de la membrana
plasmática.
http://www.lapenultimaymeacuesto.com/2015/01/la-mujer-que-tenia-los-pies-de-pato.html
La apoptosis se puede producir en dos momentos:
Durante el desarrollo embrionario: en este
momento su función es eliminar las células
innecesarias (como el tejido interdigital en la
formación de los dedos)
http://www.mcblab.net/lecture/20132-/chapter-18.pdf
APLIQUEMOS LO APRENDIDO
p53
https://www.youtube.com/watch?v=JSgHcwC22lM
Gen Rb
https://www.youtube.com/watch?v=z3XogkF9xhs
Apoptosis y necrosis
https://www.youtube.com/watch?v=iwY4C2GKl9k
ACTIVIDAD ASINCRÓNICA
Ciclo celular
https://www.youtube.com/watch?v=G2eO1fz4kzg
https://www.youtube.com/watch?v=mkD2-xBhdC0
https://www.youtube.com/watch?v=kcwVD1-EyEc
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
• Karp, G. (2011). Biología Celular y Molecular: Conceptos y experimentos. (8va ed.). Mc Graw
Hill Interamericana; 2011.
• Alberts, B. y Johnson, A. (2010). Biología Molecular de la Célula. (5ta ed.). Editorial Omega.
• Wilson, J. y Hunt, T. (2010). Biología Molecular de la Célula. Libro de problemas. (5ta ed.).
Editorial Omega.
• Wan, T. (2017). Cancer Cytogenetics: Methods and Protocols. (1st ed.). Springer Nature.
• Chandar, D.N. y Viselli, D.S. (2018). Biologia molecular y celular. (2a ed.). Lippincott Williams
& Wilkins.