Regulación del ciclo celular: complejos Cdk-ciclina controlan las fases del ciclo celular

Regulación del ciclo celular
Eduar Elías Bejarano, Bact., M. Sc., Dr. Med. Trop.

Programa de Medicina
Universidad de Sucre
Frecuencia y duración del ciclo celular
La duración y frecuencia del ciclo celular depende de la especie, el tipo de

célula, los nutrientes y la temperatura.
Las diferencias en la duración se atribuyen a la fase S (replicación del DNA).
Entre más sencillo es el organismo más rápido será el ciclo celular: los
procariotes que tienen genomas más pequeños toman menos tiempo para
replicar el DNA.
En unicelulares el ciclo es muy corto, ya que el individuo busca reproducirse

rápidamente.
Frecuencia y duración del ciclo celular
•En pluricelulares la frecuencia y duración del ciclo celular depende básicamente de tipo de
célula, del estado de desarrollo del individuo y de la necesidad de reemplazar una célula en el
respectivo tejido.
•Las células del intestino, la mucosa bucal o epitelio pulmonar tienen ciclos muy cortos, se
dividen rápidamente (ocho horas).
•En la mayor parte de las células animales el ciclo oscila entre 8 horas y unos 100 días
(células cardíacas).
En organismos pluricelulares es importante que los diferentes tipos celulares se dividan a
una velocidad suficiente para reemplazar únicamente las células que son eliminadas del
cuerpo por deterioro o envejecimiento.
Un desbalance del ciclo celular (aumento exagerado en la división de una

célula cuando no es necesario) podría conducir al…
…desarrollo de un tumor que podría…
…llevar a la interrupción del funcionamiento normal del órgano o …
…podría derivar en algún tipo de cancer que…
…interrumpa finalmente el funcionamiento del organismo.

La regulación del ciclo celular evita que una célula que no sigue su ciclo con normalidad
se convierta en un tumor o célula cancerosa, al dividirse incontroladamente.
El sistema de control del ciclo celular está conformado por complejos proteicos que
actúan como interruptores bioquímicos interconectados, cada uno de los cuales
desencadena un acontecimiento específico del ciclo celular en un orden determinado.
El sistema de control desencadena los procesos esenciales del ciclo celular como la
replicación del ADN, la mitosis y la citocinesis.
El complejo proteico Cdk/Ciclina es el encargado de la regulación del ciclo celular.
Las Cdk conforman la subunidad catalítica del complejo, mientras que las ciclinas son la
subunidad regulatoria.
Quinasas dependientes de ciclinas (CdK = Cyclin dependent kinases)
• Familia de enzimas multifuncionales que se encargan de fosforilar distintas proteínas

diana involucradas en el ciclo celular.
• Las Cdks agregan fosfatos provenientes del ATP a cadenas de aminoacidos (serina,
treonina, tirosina).
• Las Cdks se caracterizan por poseer 7 aminoacidos conservados PSTAIRE (prolina,

serina, treonina, alanina, isoleucina, arginina y ácido glutámico)
Ciclinas
Quinasas
dependientes de
ciclinas (Cdk)
Ciclinas
• Familia de proteínas de vida corta que no tienen actividad enzimática en sí mismas pero
que activan a las Cdks uniéndose a ellas.
• Presentan un comportamiento cíclico asociado al ciclo celular.
• Poseen una región conservada de 150 aminoacidos.
Ciclinas
Quinasas
dependientes de
ciclinas (Cdk)
• Las ciclinas forman un complejo con las Cdk activando su función de proteína
quinasa y desencadenando acontecimientos específicos del ciclo celular.
• Las Cdk dependen de las ciclinas para realizar su actividad: si no están unidas a
una ciclina no tienen actividad de proteína quinasa.
• Las diferentes ciclinas proporcionan a las Cdk especificidad de sustrato y, con ello,
especificidad de las transiciones entre fases del ciclo celular que controlan.
2) El complejo Cdk/ciclina
se une a la proteína diana
1) La ciclina se une a Cdk

activando su función de
quinasa
4) La proteína diana
fosforilada queda preparada
para desarrollar su función en
el ciclo celular.
3) La proteína diana es
fosforilada y se libera del
complejo Cdk/ciclina.
¿Cómo desencadenan los diferentes complejos Cdk-ciclina los diversos

acontecimientos del ciclo celular?
1. La ciclina no sólo activa su Cdk asociada sino que también la dirige hacia sus
proteínas diana específicas.
2. Cada complejo Cdk-Ciclina fosforila un grupo diferente de proteínas sustrato.
3. Un mismo complejo Cdk-ciclina puede inducir efectos distintos en momentos

diferentes del ciclo celular.
Activación de las Cdk
1) En el estado inactivo (sin la unión a la ciclina), el sitio

activo de la Cdk está bloqueado por una región de la
proteína llamada lupa T.
2) La unión de la Ciclina hace que la lupa T

desaloje el sitio activo, provocando la
activación parcial de Cdk.
3) Una proteína llamada quinasa activadora de Cdk (CAK: Cdk-activating kinase) fosforila un
residuo de treonina localizado en la lupa T activa de la Cdk, lo que induce un cambio
conformacional de la lupa T que aumenta completamente la actividad de la Cdk.
Esto permite que la Cdk fosforile eficazmente sus proteínas diana, mejorando la capacidad de la
enzima para unirse a sus sustratos proteicos.
Las ciclinas experimentan un ciclo de síntesis y degradación durante el ciclo celular,

mientras que las concentraciones de las proteínas Cdk son constantes a lo largo del ciclo.
Los cambios cíclicos en los niveles proteicos de las ciclinas producen variaciones en el
ensamblaje y activación de los complejos Cdk-ciclina.
Estos cambios cíclicos de la actividad del complejo Cdk-ciclina están regulados por las
ciclinas (que al unirse activan a las Cdk o al separarse las inactivan)
La cantidad del complejo Cdk-ciclina aumenta y disminuye a medida que la célula

avanza a través del ciclo, provocando cambios cíclicos en la fosforilación y
desfosforilación de proteínas diana que inician o regulan los principales acontecimientos
del ciclo celular.
Ciclinas: 15 tipos de ciclinas en humanos (A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L,O,T,Y)
Cdks: 21 tipos de Cdks (Cdk1-Cdk20, incluidas Cdk11A y Cdk11B).
Las principales ciclinas y cdks en humanos son:
Ciclina Cdk
Ciclina A Cdk2
Ciclina B Cdk1
Ciclina D Cdk4, Cdk6
Ciclina E Cdk2
Tipos de ciclina
Existen dos grupos principales de ciclinas: Ciclinas G1/S y Ciclinas G2/M.
Ciclinas G1/S (Ciclinas D y E): controlan la transición de la célula de la fase G1 a S

(síntesis).
Ciclinas G2/M (Ciclinas A y B): controlan la transición de la fase G2 a M (mitosis). Estas

ciclinas se incrementan rápidamente durante G2 pero son abruptamente degradadas al
final de la mitosis.
Tipos de ciclina
CICLINA D
(tres tipos D1, D2, D3)
• La ciclina D interactúa con cuatro tipos de Cdks (Cdk 2, 4, 5, 6), de los cuales Cdk4
y Cdk6 ejercen la mayor actividad catalítica durante la proliferación celular.
• La formación del complejo Ciclina D/Cdk4 durante la fase G1 obliga a la célula a

entrar en la fase S.
Tipos de ciclina
CICLINA E
• La ciclina E se une a Cdk2 al final de la fase G1, formando el complejo Ciclina E/Cdk2
que permite la transición entre las fases G1/S.
• Sus niveles descienden en la fase S.
• El complejo Ciclina E/Cdk2 se denomina Factor Promotor de la Replicación.

Tipos de ciclina
CICLINA E
Dentro de las funciones del complejo Ciclina E/Cdk2 están:
• Promover la expresión de la ciclina A, lo que permite la entrada y el progreso de la fase S.
• Fosforilar a la proteína p27 (inhibidor de la ciclina D) para que sea degradada.

Tipos de ciclina
CICLINA E
El complejo Ciclina E/Cdk2 regula múltiples procesos celulares mediante la fosforilación

de numerosas proteínas:
• Proteína del retinoblastoma (pRb) (función: inhibe la proliferación celular).
• En ausencia de pRb, los factores de transcripción E2F y DP activan la transcripción

de una serie de genes que inducen a la célula a entrar en fase S.
Tipos de ciclina
CICLINA E
El complejo Ciclina E/Cdk2 también fosforila otras proteínas:
• Proteína Smad3 (función: inhibe la progresión del ciclo celular). La fosforilación de

Smad3 inhibe su actividad y facilita la progresión del ciclo celular.
• Proteína p220 (NPAT) (función: promueve la transcripción de genes de histonas).
• Proteína nucleofosmina (NPM) (función: se une a centrosomas no duplicados). La

nucleofosmina fosforilada se libera de la unión al centrosoma no duplicado, facilitando
así su duplicación.
• Proteína CP110 (función: duplicación del centríolo y separación de los centrosomas).
• Proteína FoxO1 (regula la respuesta apoptótica al daño del ADN)

Tipos de ciclina
CICLINA A
La ciclina A se une a Cdk2 formando el complejo Ciclina A/Cdk2, que estimula la

replicación del ADN (duplicación de los cromosomas).
El complejo Ciclina A/Cdk2 induce el aumento de la síntesis de las subunidades de

histonas.
Los niveles de Ciclina A permanecen elevados hasta la mitosis y también contribuye al

control de algunos acontecimientos mitóticos iniciales.
Tipos de ciclina
CICLINA B
La ciclina B se une a Cdk1 formando el complejo Ciclina B/Cdk1, que estimula la entrada
en la mitosis en el punto de control G2/M.
El complejo Ciclina B/Cdk1 se forma desde la fase S pero se mantiene en estado inactivo
hasta la fase G2, donde se activa y desencadena las primeras fases de la mitosis.
La actividad del complejo Ciclina B/Cdk1 se detiene abruptamente en la metafase debido a

la degradación de la Ciclina B.
Factor promotor de la mitosis (MPF)
El complejo Ciclina B/Cdk1 se denomina factor promotor de la mitosis

(MPF = Mitosis/Maturation Promoting Factor).
Cdk 1
Ciclina B
Funciones
Condensación de los Disolución de la Fragmentación de Formación del Huso

cromosomas envoltura nuclear Golgi y Retículo Mitótico
Factor promotor de la mitosis (MPF)
El MPF desencadena los diversos acontecimientos que se producen en las primeras

etapas de la mitosis, mediante la fosforilación de las proteínas específicas implicadas en
cada proceso:
• La condensación de los cromosomas implica la fosforilación de la condensina y de la

Histona H1.
• La disolución de la envoltura nuclear involucra la fosforilación de grupos amino

terminal de la lámina nuclear.
• La fragmentación del aparato de Golgi se asocia con la fosforilación de una proteína

de cis-Golgi: GM130 (cis-Gol Matrix Protein of 130 kD).
Activación del Factor promotor de la mitosis (MPF)
El MPF (complejo Ciclina B/Cdk1) se activa por desfosforilación al principio de la mitosis
Cdk1 se asocia a la Ciclina B formando el complejo Ciclina B/Cdk1-B,

conforme los niveles de Ciclina B aumentan gradualmente.
Fosfatasa
inactiva
Fosfato Retroalimentación
inhibidor
Ciclina B positiva
Quinasa activadora
de Cdk
Fosfato
activador
Cdk1-B Quinasa Cdk1-B Cdk1-B activa

inhibidora de Cdk inactiva
inactiva
Retroalimentación
positiva
La síntesis del complejo Ciclina B/Cdk1 se incrementa en G2,

debido al aumento en la transcripción del gen de la Ciclina B.
El complejo Ciclina B/Cdk1 es fosforilado en un sitio activador de la Cdk

por la quinasa activadora de Cdk (CAK)
Fosfatasa
inactiva
inhibidor
Ciclina B positiva
Quinasa activadora
de Cdk
Fosfato
activador

inactiva
Retroalimentación
positiva
Aunque el complejo Ciclina B/Cdk1 ya contiene el fosfato activador, aun es inactivo

debido a una fosforilación inhibidora que realiza la proteína quinasa Wee1,
que bloquea el sitio activo del complejo.
Fosfatasa
inactiva
inhibidor
Ciclina B positiva
Quinasa activadora
de Cdk
Fosfato
activador

inactiva
Retroalimentación
positiva
El complejo Ciclina B/Cdk1 es activado al final de G2 por la proteína fosfatasa Cdc25, la cual
elimina el fosfato inhibidor.
Fosfatasa
inactiva
inhibidor
Ciclina B positiva
Quinasa activadora
de Cdk
Fosfato
activador

inactiva
Retroalimentación
positiva
La proteína Cdc25 es activada por el complejo Ciclina A/Cdk2
Fosfatasa
inactiva
Fosfato Ciclina A Retroalimentación

inhibidor Cdk2
Ciclina B positiva
Quinasa activadora
de Cdk
Fosfato
activador

inactiva
Retroalimentación
positiva
Cdc25 también es activada por el complejo Ciclina B/Cdk1 activo (retroalimentación positiva)
Fosfatasa
inactiva

inhibidor Cdk2
Ciclina B positiva
Quinasa activadora
de Cdk
Fosfato
activador

inactiva
Retroalimentación
positiva
Adicionalmente, el complejo Ciclina B/Cdk1 activo inhibe a Wee1, esto favorece la

activación de más complejo Ciclina B/Cdk1 (retroalimentación positiva)
Fosfatasa
inactiva

inhibidor Cdk2
Ciclina B positiva
Quinasa activadora
de Cdk
Fosfato
activador

inactiva
Retroalimentación
positiva
Puntos de control del ciclo celular: G1
• El ciclo celular es controlado en tres puntos principales: G1, G2/M y

Metafase/anafase
• El primer punto de control se encuentra al finalizar G1, cuando la célula está decidida
a entrar en el ciclo celular y a duplicar los cromosomas.
CONTROL DE LA
FASE G1
¡ENTRAR EN S!
Puntos de control del ciclo celular: G2/M
El segundo punto de control está en G2/M y desencadena los acontecimientos mitóticos

iniciales que conducen a la alineación de los cromosomas en el huso mitótico durante la
metafase.
¡COMENZAR
MITOSIS!
CONTROL DE LA
FASE G2
¡COMENZAR
MITOSIS!
CONTROL DE LA
FASE G2
• En el punto de control G2/M, el aumento súbito de la actividad del MPF desencadena

los acontecimientos de las primeras etapas de la mitosis (profase, prometafase y
metafase).
• Durante este periodo, el MPF junto a otras proteínas quinasa mitóticas fosforilan
diversas proteínas, provocando el ensamblaje del huso mitótico y su unión a las
cromátides hermanas.
¿Qué sucede cuando la célula detecta que el ADN está dañado o que la
duplicación del ADN fue incompleta?
Se impide la activación del Factor Promotor de la Mitosis (complejo Ciclina

B/Cdk1), lo que evita que la célula pase de la fase G2 a la fase M (mitosis).
En la fase G2 un complejo de proteínas reguladoras reconoce al ADN dañado o no
duplicado y activa a la proteína quinasa Chk1.
ADN roto o con duplicación

incompleta
Proteínas –
punto de Fosforila e
regulación inhibe Cdc25
ACTIVAN
quinasa Chk1
Inactivo
Cdk 1
MPF- Inactivo
Detención en G2
La proteína Chk1 fosforila a la proteína fosfatasa Cdc25, lo que la

vuelve inactiva.
incompleta
Proteínas –
ACTIVAN
quinasa Chk1
Inactivo
Cdk 1
MPF- Inactivo
Detención en G2
La inhibición de la proteína fosfatasa Cdc25 impide la desfosforilación (remoción del
fosfato inhibidor) y activación del MPF (complejo Ciclina B/Cdk1), el cual es necesario
para que la célula pase de la fase G2 a la fase M (mitosis).
incompleta
Proteínas –
ACTIVAN
quinasa Chk1
Inactivo
Cdk 1
MPF- Inactivo
Detención en G2
La inactivación de MPF evita que la célula pase a la fase M, quedando detenida en

G2.
incompleta
Proteínas –
ACTIVAN
quinasa Chk1
Inactivo
Cdk 1
MPF- Inactivo
Detención en G2
En condiciones óptimas del ADN, las proteínas reguladoras no se unen a la doble
cadena, por lo tanto no hay activación de la proteína Chk1.
ADN íntegro o
completamente duplicado
Proteínas -
regulación
Activo
Cdk 1 Cdk 1
MPF- Inactivo MPF- Activo
Progresión a M
El complejo Ciclina A/Cdk2 activa la proteína Cdc25, la cual elimina el fosfato
inhibidor de la Cdk1.
ADN íntegro o
Proteínas -
regulación
Ciclina A/Cdk2
Activo
Cdk 1 Cdk 1
Progresión a M
El complejo Ciclina B/Cdk1 (MPF) se activa completamente permitiendo que la célula
entre a la fase M.
ADN íntegro o
Proteínas -
regulación
Ciclina A/Cdk2
Activo
Cdk 1 Cdk 1
Progresión a M
Puntos de control del ciclo celular: metafase/anafase
El tercer punto de control está en la transición de la metafase a la anafase, donde se

estimula la separación de las cromátides hermanas, conduciendo a la finalización de la
mitosis y la citocinesis.
CONTROL DE LA
METAFASE
¡FINALIZAR
MITOSIS!
La transición de la metafase a la anafase no se desencadena por fosforilación de

proteínas sino mediante degradación proteica, lo que conduce a las etapas finales de la
división celular, a diferencia del paso por los puntos de control de G1 y G2 /M, que es
dirigido por la activación de complejos Ciclina/Cdk específicos.
La proteína que regula la transición de la metafase a la anafase es el complejo

promotor de la anafase o ciclosoma (APC = anaphase-promoting complex).
El APC está integrado por 11-13 subunidades proteicas que conforman una enzima que
funciona como ubiquitina ligasa E3, marcando proteínas que deben ser degradadas.
La ubiquitina ligasa transfiere copias de una proteína pequeña (76 aminoácidos)

denominada ubiquitina a proteínas diana específicas, lo que provoca que éstas sean
reconocidas y degradas por el proteosoma (complejo proteico ubicado en el citoplasma
encargado de la degradación de proteínas no necesarias o deterioradas)
El APC cataliza la ubiquitinación y degradación de dos proteínas principales: segurinas y

ciclinas.
La principal proteína marcada por el complejo APC para su degradación es la SEGURINA.
La función de la segurina es proteger la cohesina que mantiene unida las cromátides

hermanas al comienzo de la mitosis.
La segurina se encarga de proteger los enlaces proteicos que unen la cohesina al ADN,
es decir, protege a la cohesina de la degradación
El complejo APC marca la segurina para la degradación.
La degradación de la segurina en la transición de metafase a anafase, activa una enzima

proteasa denominada separasa que degrada la cohesina, separando las cromátides
hermanas y desencadenando la anafase.
La segunda proteína marcada por el complejo APC para ser degradada es la ciclina A
y ciclina B:
La degradación de las ciclinas A y B provoca la inactivación de la mayoría de las Cdk

de la célula.
Como consecuencia, muchas proteínas fosforiladas por las Cdk, desde la fase S hasta
comienzos de la mitosis, son defosforiladas por diferentes fosfatasas presentes en la
célula en anafase.
Esta defosforilación de las proteínas diana de las Cdk provoca los acontecimientos
finales de la fase M: finalización de la anafase, el desensamblaje del huso mitótico y la
citocinesis.

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Regulación del ciclo celular

Eduar Elías Bejarano, Bact., M. Sc., Dr. Med. Trop.

La duración y frecuencia del ciclo celular depende de la especie, el tipo de

Las diferencias en la duración se atribuyen a la fase S (replicación del DNA).

En unicelulares el ciclo es muy corto, ya que el individuo busca reproducirse

Un desbalance del ciclo celular (aumento exagerado en la división de una

…desarrollo de un tumor que podría…

…llevar a la interrupción del funcionamiento normal del órgano o …

…podría derivar en algún tipo de cancer que…

…interrumpa finalmente el funcionamiento del organismo.

El complejo proteico Cdk/Ciclina es el encargado de la regulación del ciclo celular.

• Familia de enzimas multifuncionales que se encargan de fosforilar distintas proteínas

• Las Cdks se caracterizan por poseer 7 aminoacidos conservados PSTAIRE (prolina,

• Presentan un comportamiento cíclico asociado al ciclo celular.

• Poseen una región conservada de 150 aminoacidos.

1) La ciclina se une a Cdk

¿Cómo desencadenan los diferentes complejos Cdk-ciclina los diversos

2. Cada complejo Cdk-Ciclina fosforila un grupo diferente de proteínas sustrato.

3. Un mismo complejo Cdk-ciclina puede inducir efectos distintos en momentos

Activación de las Cdk

1) En el estado inactivo (sin la unión a la ciclina), el sitio

Activación de las Cdk

2) La unión de la Ciclina hace que la lupa T

Activación de las Cdk

Activación de las Cdk

Las ciclinas experimentan un ciclo de síntesis y degradación durante el ciclo celular,

La cantidad del complejo Cdk-ciclina aumenta y disminuye a medida que la célula

Ciclinas: 15 tipos de ciclinas en humanos (A,B,C,D,E,F,G,H,I,J,K,L,O,T,Y)

Cdks: 21 tipos de Cdks (Cdk1-Cdk20, incluidas Cdk11A y Cdk11B).

Las principales ciclinas y cdks en humanos son:

Ciclina D Cdk4, Cdk6

Existen dos grupos principales de ciclinas: Ciclinas G1/S y Ciclinas G2/M.

Ciclinas G1/S (Ciclinas D y E): controlan la transición de la célula de la fase G1 a S

Ciclinas G2/M (Ciclinas A y B): controlan la transición de la fase G2 a M (mitosis). Estas

• La formación del complejo Ciclina D/Cdk4 durante la fase G1 obliga a la célula a

• Sus niveles descienden en la fase S.

• El complejo Ciclina E/Cdk2 se denomina Factor Promotor de la Replicación.

Dentro de las funciones del complejo Ciclina E/Cdk2 están:

• Promover la expresión de la ciclina A, lo que permite la entrada y el progreso de la fase S.

• Fosforilar a la proteína p27 (inhibidor de la ciclina D) para que sea degradada.

El complejo Ciclina E/Cdk2 regula múltiples procesos celulares mediante la fosforilación

• Proteína del retinoblastoma (pRb) (función: inhibe la proliferación celular).

• En ausencia de pRb, los factores de transcripción E2F y DP activan la transcripción

El complejo Ciclina E/Cdk2 también fosforila otras proteínas:

• Proteína Smad3 (función: inhibe la progresión del ciclo celular). La fosforilación de

• Proteína p220 (NPAT) (función: promueve la transcripción de genes de histonas).

• Proteína nucleofosmina (NPM) (función: se une a centrosomas no duplicados). La

• Proteína CP110 (función: duplicación del centríolo y separación de los centrosomas).

• Proteína FoxO1 (regula la respuesta apoptótica al daño del ADN)

La ciclina A se une a Cdk2 formando el complejo Ciclina A/Cdk2, que estimula la

El complejo Ciclina A/Cdk2 induce el aumento de la síntesis de las subunidades de

Los niveles de Ciclina A permanecen elevados hasta la mitosis y también contribuye al

La actividad del complejo Ciclina B/Cdk1 se detiene abruptamente en la metafase debido a

El complejo Ciclina B/Cdk1 se denomina factor promotor de la mitosis

Condensación de los Disolución de la Fragmentación de Formación del Huso

El MPF desencadena los diversos acontecimientos que se producen en las primeras

• La condensación de los cromosomas implica la fosforilación de la condensina y de la

• La disolución de la envoltura nuclear involucra la fosforilación de grupos amino

• La fragmentación del aparato de Golgi se asocia con la fosforilación de una proteína

El MPF (complejo Ciclina B/Cdk1) se activa por desfosforilación al principio de la mitosis

Cdk1 se asocia a la Ciclina B formando el complejo Ciclina B/Cdk1-B,

Cdk1-B Quinasa Cdk1-B Cdk1-B activa