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Cáncer de mama

https://doi.org/10.1007/s12282-020-01148-2

CARACTERÍSTICA ESPECIAL

Cribado de alto riesgo: actualizado

Cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC): revisión de sus

características moleculares, cribado, tratamiento y pronóstico

Reiko Yoshida1

Recibido: 8 de febrero de 2020 / Aceptado: 17 de agosto de 2020 ©

El(los) autor(es) 2020

Resumen
El cáncer de mama es un cáncer común que afecta a un gran número de pacientes. En particular, del 5 al 10% de todos los
pacientes con cáncer de mama están genéticamente predispuestos a los cánceres. Aunque los genes de susceptibilidad al cáncer
de mama más comunes sonBRCA1yBRCA2, que también están asociados con el riesgo de desarrollar cáncer de ovario y de
páncreas, los avances en la tecnología de análisis de secuenciación de próxima generación (NGS) permitieron el descubrimiento de
variosBRCAgenes responsables de los cánceres de mama y de ovario. Los estudios sobre el cáncer de mama y ovario hereditario
(HBOC) involucran no solo determinar la predisposición a desarrollar cáncer, sino también considerar el tratamiento actual para el
cáncer de mama, la prevención del próximo cáncer, el diagnóstico de riesgo y la adopción de medidas de protección para los
familiares. Presentamos una revisión exhaustiva de HBOC, que será un recurso útil en el entorno clínico. Muchos tumores
hereditarios, incluido el HBOC, son síndromes caracterizados por el desarrollo de diferentes tipos de cáncer en sucesión.
Aprovechando el conocimiento de la predisposición de la susceptibilidad al cáncer, es importante continuar y actualizar los
protocolos de manejo del cáncer, lo que incluye la adopción de medidas preventivas, contramedidas y tratamientos,

Palabras claveCáncer de mama y ovario hereditario · BRCA ·BRCA1/2mutaciones · HBOC

Introducción tratamiento actual del cáncer de mama, prevención del próximo

El cáncer de mama es el cáncer más común en las mujeres. Según la
Organización Mundial de la Salud (OMS), el número de nuevos casos de
cáncer de mama en 2018 superó los 2 millones [1], que representa el
11,6% de todos los nuevos casos de cáncer tanto en hombres como en
mujeres. El riesgo acumulativo de desarrollar cáncer de mama en el
rango de edad de 0 a 74 años fue de 9,32 en América del Norte, 2,81 a
4,17 en Asia y el más alto en Australia y Nueva Zelanda con 10,16. Esto
demuestra que el cáncer de mama es un cáncer frecuente que afecta a
un gran número de pacientes. Además, entre el 5 y el 10 % de todos los
pacientes con cáncer de mama están genéticamente predispuestos al
cáncer. Los estudios sobre cáncer hereditario de mama y ovario (HBOC)
implican no solo determinar la predisposición a desarrollar cáncer, sino
también considerar la
* Reiko Yoshida
reiyosh@med.showa-u.ac.jp
1
Instituto de Investigación Traslacional del Cáncer Avanzado de la
Universidad de Showa, 1-5-8 Hatanodai, Shinagawa-ku, Tokio 142-8555,
Japón
cáncer, diagnóstico de riesgo y adopción de medidas de protección
para los familiares. Esta es una revisión exhaustiva de HBOC, que
será un recurso útil en el entorno clínico.
Cáncer de mama y ovario hereditario (HBOC)
Las familias con antecedentes de múltiples cánceres de mama o de
ovario representan aproximadamente el 15% de todos los pacientes
con cáncer de mama.2], y la enfermedad se denomina cáncer de
mama familiar (FBC). FBC incluye personas que están
genéticamente predispuestas al cáncer. Según el Instituto Nacional
del Cáncer, el HBOC se define como “un trastorno hereditario en el
que el riesgo de cáncer de mama (especialmente antes de los 50
años) y cáncer de ovario es más alto de lo normal”. La mayoría de
los casos de síndrome HBOC son causados por ciertas mutaciones
enBRCA1 oBRCA2.Las personas con síndrome de HBOC también
pueden tener un mayor riesgo de desarrollar otros tipos de cáncer,
incluidos el melanoma, el páncreas y el cáncer de próstata. Esta
revisión discutirá el conocimiento actual sobre el síndrome de
cáncer de mama y ovario hereditario.3].

Vol.:(0123456789)

HumanoBRCA1yBRCA2
Rey et al. identificadoBRCA1como causa del cáncer de mama
hereditario mediante análisis de ligamiento utilizando
marcadores de polimorfismos genéticos en 23.146 jóvenes
pertenecientes a familias afectadas por cáncer de mama. La
existencia del gen se informó en 1990 [4]. En 1994, Miki et al.
clonó con éxito el gen y reveló toda su estructura [5].BRCA1está
ubicado en 17q21 cerca del centrómero del brazo largo del
cromosoma 17 y tiene 24 exones. La proteína, compuesta por
1863 aminoácidos, consta de un dominio de dedo ANILLO N-
terminal central, un dominio BRCT C-terminal y los exones
11-13 (Fig.1). El dominio de dedo RING N-terminal de BRCA1 se
une a la proteína 1 del dominio RING asociada a BRCA1
(BARD1), que es estructuralmente similar a BRCA1 y forma una
ligasa de ubiquitina dimérica RING (E3) [6]. Además, el dominio
BRCT C-terminal se une a proteínas fosforiladas.7,8], como la
subunidad del complejo BRCA1-A (ABRAXAS) y la proteína C-
terminal helicasa 1 que interactúa con BRCA1 (BRIP1), la
homología 1 de BTB y CNC (BACH1), FANCJ y la proteína que
interactúa con la proteína de unión C-terminal 1 (CtBP1) [9]. Los
complejos que contienen estas proteínas se denominan
complejos BRCA1-A, -B o -C. BRCA2 se une (FNACN) al dominio
de bobina enrollada ubicado cerca del extremo C-terminal
codificado por el exón 11 a través de PALB2.10].
BRCA2(gen de susceptibilidad al cáncer de mama 2) fue
identificado en 1995 por Wooster y sus colegas, al analizar
BRCA1familias de cáncer de mama con mutación negativa,
incluidos pacientes varones con cáncer de mama [11].BRCA2
está ubicado en el cromosoma 13 (13q12-13), tiene 27 exones y
Figura 1Proteína BRCA. BRCA1 y
BRCA2 son proteínas centrales
grandes que se unen a otras
moléculas involucradas en la HR. Se
ha informado que el fenotipo del
cáncer de mama y de ovario difiere
según la ubicación de la mutación
(BCCR, OCCR [48])
13
Cáncer de mama
codifica una proteína de 3418 aminoácidos. El extremo N de
BRCA2 contiene el dominio de activación de la transcripción
(TAD), mientras que la parte media está codificada por el exón
11 y contiene ocho motivos conservados llamados repeticiones
BRC, que se unen a RAD51.12]. El dominio de unión al ADN está
ubicado en el extremo C-terminal de BRCA2 y consta de un
dominio helicoidal, tres pliegues de unión a oligonucleótidos
(OB) y un dominio de torre (T). El ADN de doble cadena (dsDNA)
y el ADN de cadena sencilla (ssDNA) promueven la unión de
BRCA2 con [13]. El C-terminal de BRCA2 contiene dos NLS
(señales de localización nuclear) y un TR2 (sitio de unión de
RAD51 C-terminal).
Funciones de BRCA y su papel en la carcinogénesis
El ADN, que alberga información genética, se daña constantemente por
varios factores internos y externos, y se repara a través de la reparación
de ruptura de cadena simple de ADN (ssDNA), reparación de ruptura de
doble cadena (dsDNA) y reparación de desajuste de bases (MMR).
Dependiendo del tipo de daño, el ADN se repara a través de la
reparación por escisión de bases (BER) y la reparación de nucleótidos
(NER) [14].BRCA1/2son genes supresores de tumores guardianes que
reparan roturas de doble cadena de ADN a través de la reparación de
recombinación homóloga (HRR) para mantener la estabilidad genómica.
15]. Además de HRR, también controlan la dinámica del centrosoma, la
segregación cromosómica y la citocinesis, y estabilizan el genoma
temporal y espacialmente en el ciclo celular. Además de la inestabilidad
genómica causada por la interrupción de estas funciones, un entorno
cancerígeno dependiente de hormonas [dieciséis] contribuye al flujo
básico a través del cual las células mamarias se transforman en
fenotipos malignos debido a la activación acelerada de señales de
supervivencia. Además de su papel en
Cáncer de mama
Reparación de daños en el ADN, BRCA1 está involucrado en más
funciones que BRCA2, como en el desarrollo embrionario saludable
y la aparición de cáncer de mama y de ovario.17], replicación del
centrosoma [18], regulación de la síntesis del polo del huso [19],
expresión de ARN satélite de heterocromatina [20], síntesis de
metabolitos mesenquimales [21], empalme [22], tamaño del
cerebro [23] y coactivación transcripcional [24].
Variante patógena (PV) deBRCA
Actualmente, ClinVar, que es un archivo público disponible
gratuitamente de variantes genéticas humanas e interpretaciones
de su importancia para la enfermedad, ha registrado más de 2900
variantes deBRCA1y más de 3.400 variantes deBRCA2 como
mutaciones patogénicas de la línea germinal [25]. El 80 % de las
variantes patógenas o sospechosas generan codones de parada
inmaduros, truncan la proteína codificada y reducen su expresión a
través del decaimiento del ARNm mediado por tonterías (NMD).
Una variante truncada [26] con mutaciones sin sentido representa
el 10% de estas mutaciones. Las mutaciones sin sentido patológicas
tienden a limitarse a los dominios BRCT en tándem RING y C-
terminal deBRCA1, o la región que abarca los dominios OB-fold y
helicoidal deBRCA2[27]. Aproximadamente el 10% de las anomalías
en el número de copias detectadas mediante el análisis de deleción/
duplicación varía entre las poblaciones.28–31]
Las alteraciones genéticas también se observan con alta
frecuencia en grupos que están o estuvieron geográfica o
culturalmente aislados, en los que uno o más de los ancestros
albergaban el gen alterado. Esto a menudo se denomina efecto
fundador o variante fundadora [3]. Mutaciones fundadoras de
BRCA1/2han sido ampliamente reportados en diferentes regiones y
grupos étnicos. Sin embargo, las pruebas genéticas paraBRCA1/2
debe incluir un análisis de secuencia uniforme junto con un análisis
de eliminación/duplicación, excepto en judíos Ashkenazi. Los judíos
Ashkenazi pueden someterse a un análisis específico de tresBRCA1y
BRCA2 mutaciones fundadoras patógenas; 98–99% de los PV
identificados en judíos Ashkenazi son c.68_69delAG y c.5266dupC
paraBRCA1, y c.5946delT paraBRCA2[32–34]. Si no se puede
identificar algún PV mediante el análisis de diana, el análisis de
secuencia y el análisis de deleción/duplicación, se debe realizar un
análisis de panel de múltiples genes. Recientemente, se han
informado muchas mutaciones fundadoras en Asia (Tablas1,2).
Prevalencia deBRCAmutaciones
BRCA1/2es la causa más frecuente de alta penetrancia entre los
HBOC y afecta a todos los grupos étnicos y razas. La frecuencia
deBRCA1/2Se ha estimado que las variantes patogénicas en la
población general, excluyendo a los judíos Ashkenazi, son una
en 400-500.46,47]. La frecuencia de mutación de las primeras
tres variantes de judíos Ashkenazi: c.68_69delAG de BRCA1,
c.5266dupC y c.5946delT deBRCA2es 1 en 40 [48]. Muchos
informes recientes han determinado la frecuencia
deBRCA1/2retención de mutaciones en pacientes con cáncer de mama y
de ovario sin sesgo de selección, sin considerar los antecedentes
familiares, la edad de aparición y el subtipo de cáncer. Entre todas las
pacientes con cáncer de mama sin sesgo de selección, la BRCA1/2tasa de
retención de mutación fue 4.2-6.1% (BRCA1:
1,45–3,7%,BRCA2: 2,4–3,5%) [48–52]. Entre las pacientes con
cáncer de ovario, la tasa de retención deBRCA1/2mutación
fue 8.3–14.7% (BRCA1: 3,4–9,9%,BRCA2: 4,7–5,3%) [53–56].
Evaluación de riesgos para pacientes conBRCAmutaciones
como estándar paraBRCA1/2las pruebas, el juicio clínico a menudo
se basa en los antecedentes médicos y familiares. Un ejemplo
representativo son las Pautas de práctica clínica en oncología de la
Red Nacional Integral del Cáncer (Pautas de NCCN) [57]. Hasta la
fecha, las pautas de la NCCN han recomendado una evaluación del
riesgo en dos etapas, 1er paso: evaluación adicional del riesgo
genético y 2do paso: criterios de prueba, basados en hallazgos
clínicos de cáncer de mama y de ovario, como un enfoque integral
para las pruebas genéticas en sujetos sospechosos de albergar
BRCA1/2mutaciones Sin embargo, con el reciente advenimiento de
los inhibidores de PARP, que se espera que sean efectivos contra el
cáncer deficiente en HRR, y la popularidad de las pruebas genéticas
que detectan HBOC distintos de los que tienenBRCA1/2mutaciones,
el estado actual de la práctica clínica, la versión 1 de 2020
denominada "Enfoque de la historia del cáncer" para todos los
pacientes, se revisó para incluir recomendaciones para un enfoque
más integral para los sujetos que solicitan pruebas genéticas para
genes relacionados con HBOC (Fig.2).
Se han desarrollado muchos modelos para predecir genética y
estadísticamenteBRCA1/2retención de mutaciones basada en
antecedentes familiares y pasados [58–61]. Aunque los umbrales
cuantificados derivados de estos modelos pueden no ser suficientes
para determinar siBRCA1oBRCA2tiene una alta probabilidad de
incorporar variantes patogénicas, no podemos juzgar la validez de
las pruebas genéticas. Sin embargo, estos modelos deben usarse
como datos de referencia para predecirBRCAportadores de
mutaciones.
BRCA1yBRCA2son genes de alto riesgo para el cáncer
de mama y de ovario
Los estudios han demostrado que los pacientes con cáncer de mama y
de ovario, incluido el cáncer de trompas de Falopio y peritoneal
primario, tienen un alto riesgo de albergarBRCA1/2mutaciones Además,
el riesgo de desarrollar cáncer de próstata, cáncer de páncreas y
melanoma maligno aumenta en presencia de estas mutaciones. Las
estimaciones del riesgo de tumores malignos varían según la cohorte de
informes y el método de evaluación del riesgo.
Los resultados de 24 estudios mostraron que hasta los 70 años de
edad, el riesgo de que las mujeres desarrollenBRCA1mutación es
46-87%, mientras que paraBRCA2la mutación es del 38 al 84%. los
13
 Cáncer de mama

tabla 1Informes de mutación fundadora (caucásica)

Población BRCA1 BRCA2 Resultados Referencias

judíos asquenazíes c.68_69delAG 98–99% deBRCA1/2mutaciones [35,36]

c.5266dupC
c.5946delT
Islandia c.767delG Gran mayoría deBRCA1/2
Rusia c.5263insC 94% deBRCA1mutación
Polonia c.5263insC 80% deBRCA1/2mutaciones, el 91% deBRCA1mutaciones
c.181T>G
c.4034delA
Alemania c.5263insC 38% deBRCA1mutaciones
c.181T>G
Exon17 del
Hungría c.5263insC c.9098insA 80% deBRCA1mutaciones, el 48% deBRCA2mutaciones
c.181T>G c.5946delT
c.68_69delAG
Noruega c.1556delA 68% deBRCA1mutaciones c.1556delA y c.1016insA 3% de
c.1016insA cáncer de ovarios

c.697delGT
c.3228delAG
Finlandia c.4096+3A>G c.9117+1G>A 84% deBRCA1/2mutaciones
c.4327C>T c.7480C>T
c.8327T>G
c.3376delTT
Suecia c.3052insC c.6373delA 70% deBRCA1/2mutaciones en el oeste de Suecia
Dinamarca c.2475delC c.1310del4 35% deBRCA1/2mutaciones
c.3319G>T c.5946del4
c.5263insC
c.3709delT
Francés c.3481del11 52% deBRCA1/2mutaciones
G1570X

Tabla 2Informes de mutación fundadora (asiática)

Población Mutación enBRCA1 Mutación enBRCA2 Proporción deBRCA1/2 Referencias

chino del sur c.981_982delAT c.3109C>T 23% deBRCA1/2 [37]

c.7436_7805del370
c.9097_9098insA
chino continental c.981_982delAT c.3195_3198delTAAT 5% deBRCA1/2 [38]
c.5576_5579delTA
japonés c.188T>A c.188T>Una variante 16% deBRCA1/2 [39,40]
coreanos c.3627insA C. 7480C>T 10% deBRCA1/2 [41,42]
c.922_924delAGCinsT 10% deBRCA1/2 [42]
10% deBRCA1/2
malayos c.2727insA 6% deBRCA1 [43]
filipinos c.4037delCT 13% deBRCA1/2 [44]
c.4631delA 26% deBRCA1/2
c.5335delC 13% deBRCA1/2 [45]

13
Cáncer de mama
Figura 2Evaluación de riesgos para
HBOC. Se recomienda que la
evaluación del riesgo de HBOC sea
integral para todos los pacientes con
cáncer en lugar del enfoque
individual tradicional
Fig. 3 Riesgo acumulado de cáncer de mama y de ovario (mujeres). cuatro
Los estudios informaron la prevalencia de cáncer de mama y de ovario en
mujeres de hasta 70 años.41,62,63] y 80 [64] llevarBRCA mutaciones Dos
informes, [62] y [63] son estudios de metanálisis, que abarcan 22 y 10
estudios, respectivamente, y [63] es el estudio prospectivo más extenso con
3986BRCA1y 5066BRCA2portadores de mutaciones libres de cáncer; [41] es el
estudio de cohorte asiático, en el que participaron 108 coreanosBRCA1/2
portadores de mutaciones. Los datos de una gran cantidad de estudios
prospectivos son deseables para calcular el riesgo de desarrollar un trastorno
genético raro, ya que los antecedentes familiares son propensos a sesgos.
riesgo de desarrollar cáncer de ovario con unBRCA1mutación es del 39
al 63%, mientras que es del 16,5 al 27% paraBRCA2; el riesgo de
desarrollar cáncer de mama masculino debido aBRCA1mutación es del
1,2%, mientras que es del 8,9% paraBRCA2; el riesgo de desarrollar
cáncer de próstata en hombres de hasta 65 años debido aBRCA1
mutación es del 8,6%, mientras que es del 15% paraBRCA2; el riesgo de
desarrollar cáncer de páncreas debido aBRCA1mutación es del 1 al 3%,
mientras que es del 2 al 7% paraBRCA2mutación [32]. Dos estudios de
metanálisis retrospectivos [62,63] y un gran estudio prospectivo [64]
se muestran en la Fig.3. Sin embargo, desdeBRCA1Las mutaciones /2
son raras en la población general, la mayoría de las estimaciones de
penetrancia retrospectivas se han derivado de estudios basados en
familias, que son propensos a sesgos, si los análisis no se ajustan
correctamente para el proceso de verificación o en caso de antecedentes
familiares inexactos. Además, a pesar de la naturaleza retrospectiva de
nuestro estudio de cohortes, los datos de la población asiática, incluido
un informe de Corea, son valiosos para los médicos [41]
BRCAriesgo de cáncer de mama contralateral (CBC)
BRCA1/2los portadores de mutaciones también tienen un riesgo
significativamente mayor de desarrollar CBC [sesenta y cinco,66]. El
riesgo CBC acumulativo de 5, 10 y 15 años de 810 mujeresBRCA1/2
pacientes con cáncer de mama es 13,7%, 23,8% y 36,1% paraBRCA1
y 12,0%, 18,7% y 28,5% paraBRCA2, respectivamente [67]. El riesgo
general de CBC en mujeres conBRCA1/2mutaciones fue del 2,2 %, y
el riesgo anual de cáncer de mama en pacientes de 40 años o
menos aumentó al 2,8 %. Un estudio de cohorte prospectivo de
1305BRCA1positivo y 908BRCA2 pacientes con cáncer de mama
positivo encontraron que el riesgo de CBC 20 años después del
cáncer de mama inicial fue del 40% paraBRCA1y 26% paraBRCA2.
Cuanto más joven es la edad de aparición del primer cáncer de
mama, mayor es el riesgo de CBC.64].
BRCAgenotipos y fenotipos
Se ha informado la relación entre los sitios de mutación y los
riesgos de cáncer de mama y de ovario. En pacientes que albergan
ambosBRCA1yBRCA2, se han identificado múltiples regiones de
cáncer de ovario (OCCR) dentro o adyacentes al exón 11 [68]. Los PV
en OCCR aumentan la proporción de ovario
13

al cáncer de mama, a diferencia de las familias con PV en otros sitios en
ambos genes. De manera similar, se ha observado una gran cantidad de
regiones propensas al cáncer de mama (BCCR) paraBRCA1/2y están
asociados con un aumento relativo en el riesgo de cáncer de mama y
una disminución relativa en el riesgo de cáncer de ovario. Un estudio de
cohorte prospectivo deBRCA1/2portadores de mutaciones libres de
cáncer [64] también informó que el riesgo relativo de desarrollar cáncer
varía con la ubicación de la mutación (BCCR, OCCR). Sin embargo, el
índice de riesgo informado para el desarrollo de cáncer debido a las
diferencias en la ubicación de las mutaciones es casi dos o menos, y es
prematuro usarlo para la evaluación y el manejo del riesgo individual. La
aplicación clínica debe considerarse en el futuro después de una
validación experimental adecuada.
Los riesgos de radiación de los pacientes conBRCAmutaciones
La radiación causa daños en el ADN, ya sea directamente por ionización
o indirectamente por la radicalización de moléculas, como el agua, lo
que provoca daños en el ADN, como cambios en la base del ADN,
entrecruzamiento de ADN y proteínas, y roturas de cadena simple o
doble de ADN. Como se sabe que estos cambios causan cáncer, la
carcinogénesis inducida por radiación puede ocurrir enBRCA portadores
de mutaciones, comoBRCA1/2participa en la reparación de roturas de
doble cadena. Varios estudios prospectivos y retrospectivos han
investigado el efecto de la exposición médica a la radiación en los
portadores deBRCAmutaciones Un estudio de cohorte retrospectivo,
GENE-RAD-RISK, informó una relación entre la exposición a la radiación
médica, incluida la mamografía y el cáncer de mama en 1993 mujeres
con cáncer no afectado.BRCA1/2mutaciones Las pacientes que se
sometieron a una mamografía antes de los 30 años tenían un mayor
riesgo de cáncer de mama en comparación con las que no estuvieron
expuestas (cociente de riesgos instantáneos = 1,43) [69]. Sin embargo,
las encuestas de cuestionario sugieren que este estudio puede tener un
sesgo de recuerdo. Posteriormente, un estudio prospectivo que
investigó los efectos de la mamografía en 2346 mujeres conBRCA
mutaciones, consideró la incidencia acumulada de cáncer de mama de 5
años y no informó ninguna diferencia significativa en el riesgo de
desarrollar cáncer de mama en relación con el historial de mamografía y
la edad inicial de mamografía [70]. Aunque la relación entre los
portadores deBRCAmutaciones y el desarrollo de cáncer de mama
inducido por radiación aún no está claro, después de considerar la edad
de aparición del cáncer de mama y los beneficios de la vigilancia
mediante mamografía, muchas guías recomiendan la detección con
MMG a partir de los 25 años.
13
Cáncer de mama
Características deBRCAcáncer de mama y de
ovario relacionado
Patología del cáncer de mama y de ovario
The Western Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2:
el CIMBA informa sobre los hallazgos patológicos deBRCA1/2cáncer
de mama de la siguiente manera [71,72]:BRCA1- el cáncer de mama
relacionado tiene las siguientes características: (1) imagen
histopatológica de carcinoma medular, que se desarrolla de forma
globular en los tejidos periféricos, (2) alto grado histológico nuclear,
(3) una alta proporción de negativos para la expresión de ambos
estrógenos y receptores de progesterona y sobreexpresión de
HER2. La histología de laBRCA2-El tejido del cáncer de mama
mutado es casi similar al que no tieneBRCAmutaciones, y el grado
histológico nuclear es generalmente alto (Tabla3). Además, el
adenocarcinoma seroso de alto grado se ha informado como una
característica patológica deBRCA1/2cáncer de ovarios [71,73].
Ambas cosasBRCA1/2Los cánceres de mama y de ovario
relacionados suelen ser muy agresivos (Tabla3).
Pronóstico deBRCAcáncer
El pronóstico del cáncer de mama enBRCA1/2Los portadores de
mutaciones se han informado ampliamente, y los resultados de cohortes
a gran escala y metanálisis a este respecto son los siguientes. Análisis
agrupado de 16 estudios, incluidos 1325 con BRCA1/2mutación y 8855
sin mutación con respecto a la supervivencia global de pacientes con
cáncer de mama que alberganBRCA1/2mutaciones, reveló una
correlación entre la presencia deBRCA1/2mutación y supervivencia
global. No se observó correlación en términos de cociente de riesgos
instantáneos (cociente de riesgos instantáneos = 1,06,pags=0.61) [74].
Además, los resultados de un estudio de cohortes prospectivo
multicéntrico realizado en el Reino Unido con 127 participantes de 2733
mujeres con cáncer de mama menores de 40 años, incluidas 388
BRCA1/2portadores de mutaciones, no mostró relación entre la
presencia deBRCA1/2mutaciones y supervivencia global a 2, 5 y 10 años.
En una cohorte de 588 pacientes con cáncer de mama triple negativo, el
BRCA1/2portadores de la mutación mostraron tasas de supervivencia
general a los 2 años significativamente más altas (razón de riesgo = 0,59,
pags=0,047); sin embargo, no se informaron diferencias a los 5 y 10 años
[75]. Esta ligera ventaja de supervivencia temprana podría estar
relacionada con una mayor sensibilidad de los cánceres de mama con
mutación BRCA a la quimioterapia. Un metanálisis de 33 estudios de
pacientes con cáncer de ovario mostró que la supervivencia general
(razón de riesgo = 0,75,pags<0,001) y supervivencia libre de progresión
(hazard ratio = 0,80) en elBRCA1/2cohorte de mutaciones (pags=0,039)
se amplió significativamente en comparación con la de los pacientes sin
BRCAmutación.BRCA1mutación sola
Cáncer de mama

Tabla 3Características patológicas de

BRCA1 BRCA2
BRCA1/2cáncer de mama y de ovario
relacionados Cáncer de mama mavaddat [71] Kuchenbaecker [72] mavaddat [71] Kuchenbaecker [72]
Histología
ductal invasivo 80% 82% 83% 79%
lobulillar invasivo 2,20% 2% 8,40% 8%
Medular 9,40% 6% 2,20% 2%
Otro 8,60% 10% 6,40% 11%
Calificación

Grado 1 3% 3% 7% 7%
Grado 2 20% 18% 43% 42%
Grado 3 77% 79% 50% 51%
ER, PRg, HER2, TN
ER-positivo 22% 24% 77% 77%
PgR-positivo 21% 21% 64% sesenta y cinco%

HER2 positivo 10% 9% 13% 13%

No-TN 31% 31% 84% 85%
Cáncer de ovarios mavaddat [71] McLaughlin [73] mavaddat [71] McLaughlin [73]
Histología
Seroso 66% 73,60% 70% 73%
mucinoso 1% 0% 1% 0%
endometrioide 12% 14,70% 12% 8,90%
Borrar celda 1% 0,80% 3% 2,30%
Otro 20% 10,90% 13% 15,70%
Calificación

Grado 1 3% 1,60% 6% 0%
Grado 2 20% 15,50% 21% 21,40%
Grado 3 77% 56,60% 73% 52,80%
Desconocido – 26% 25,80%

Mavaddat: (2011 3.797 portadores de mutación BRCA1 y 2.392 portadores de mutación BRCA2
diagnosticados con cáncer de mama invasivo., 838 portadores de mutación BRCA1 y 281
portadores de mutación BRCA2 a quienes se les había diagnosticado cáncer de ovario Portadoras
de mutación BRCA2) McLaughlin (2013: 129 portadoras de mutación BRCA1 y 89 portadoras de
mutación BRCA2 diagnosticadas con cáncer de ovario)

supervivencia general mejorada (razón de riesgo = 0,75), aunque no se
observaron diferencias significativas en la supervivencia libre de
progresión; además, no se observaron diferencias significativas en la
supervivencia general o libre de progresión para los pacientes que
portabanBRCA2mutación sola. En un gran estudio que involucró a 626
pacientes con cáncer de ovario sin sesgo de selección, los pacientes con
218BRCA1/2Las mutaciones tuvieron una mejor supervivencia a corto
plazo de 3 años que el grupo libre de mutaciones. Sin embargo, los
informes muestran que este efecto sobre la supervivencia es a corto
plazo y que la supervivencia a largo plazo más allá de los 10 años no
mejora.73].
Pérdida de heterocigosidad (LOH) específica del locus
positividad y 54% casos deBRCA2positividad en el cáncer de mama, y en
el 93% de los casos deBRCA1positividad y 84% casos de BRCA2
positividad en cáncer de ovario. En pacientes con cáncer de mama, la
tasa de supervivencia general fue mejor en elBRCA1/2- grupo positivo
que en el grupo negativo; sin embargo, la supervivencia general no
difirió significativamente con la presencia o ausencia de LOH en el
cáncer. La tasa de supervivencia global de los pacientes con BRCA
-cánceres positivos fue significativamente mejor, con el de BRCA1/2
-grupos positivos sin que la LOH sea tan baja como la de BRCA-grupos
negativos [76]. La presencia o ausencia de LOH en tumores debe
considerarse como un nuevo factor de estratificación al predecir los
efectos de fármacos, como los inhibidores de PARP.

Algunos informes sugirieron una correlación entre el pronóstico y la

presencia o ausencia de LOH en cánceres de línea germinal
BRCA1/2portadores de mutaciones. De 160 cánceres conBRCA1/2
mutaciones, LOH se detectó en el 90% de los casos deBRCA1

13

No-BRCAgenes relacionados con HBOC
Genes relacionados con HBOC y pruebas de panel multigénico
(MGP)
Una revisión de los genes causantes de FBC mostró que solo el 25%
de los casos conservaron elBRCA1/2mutaciones, mientras que
cuatro genes de alta susceptibilidad, distintos deBRCA1/2, a saber
CDH1, PTEN, STK11,yTP53, se detectaron en el 5% de los pacientes.
Otro 5% de los casos informaron genes de penetrancia media (RR:
2-4) y 14% genes de baja penetrancia (RR < 2), mientras que el gen
causante era desconocido en el 51% de los casos.77]. Casi todos los
genes de susceptibilidad a HBOC conocidos codifican supresores de
tumores que participan en las vías de estabilidad del genoma, en
particular HRR y, en cierta medida, en la reparación de errores de
emparejamiento (MMR), así como en el ADN entre hebras.
Figura 4aResultados de la prueba MGP
para pacientes no seleccionados con
cáncer de mama (Cajero automático,
BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2,
PTEN, TP53). Se sugiere que la prevalencia
genética difiere según el origen de la
cohorte y el origen étnico.bPrevalencia de
PV (todos los genes). BRCA2la prevalencia
de la mutación sigue siendo alta en las
cohortes asiáticas, incluso cuando
aumenta el número de genes examinados
13
Cáncer de mama
reparación de enlaces cruzados a través de la vía de la anemia de
Fanconi [78]. Los avances en la tecnología de análisis de secuenciación
de próxima generación (NGS) permitieron pruebas genéticas rentables y
cada vez más eficientes. Por lo tanto, de la era de investigar genes
individuales uno a la vez, ahora hemos avanzado a la prueba MGP, que
permite evaluar muchos genes candidatos simultáneamente.
Actualmente se encuentran disponibles varios tipos de pruebas MGP
para HBOC. Los resultados de las tasas de detección de mutaciones
genéticas utilizando la prueba MGP en pacientes con más de 7000
cánceres de mama sin sesgo de selección se muestran en la figura 1.4a
(Momozawa et al. [64], Sol et al. [sesenta y cinco], Buys et al. [79], Sofá et
al. [80], Teobaldo et al. [81]). Referencias [79–81] informan los resultados
de una empresa de pruebas dirigida principalmente a caucásicos y
referencias [64,sesenta y cinco] informan estudios de cohortes
centrados en asiáticos. En la cohorte centrada en el Cáucaso, BRCA1y
BRCA2mostró una prevalencia de PV similar; sin embargo, en cohortes
asiáticas, la prevalencia deBRCA2Tiende a
Cáncer de mama

ser alta, mientras que la deCHEK2/ATMtendía a ser bajo. Además,
los genes con PV se analizaron entre los tres de los cinco estudios,
que analizaron genes utilizando solo pruebas de un panel en su
cohorte (Fig.4b).BRCA2los portadores de mutaciones mostraron
una alta penetrancia en las cohortes asiáticas, incluso cuando se
consideraron más genes. Los siguientes puntos deben tenerse en
cuenta al realizar pruebas de MGP. De acuerdo con un informe de
revisión que resume los resultados de 23 pruebas de MGP, la tasa
de detección de la variante de significado incierto (VUS) fue tan alta
como 0.6-88%. Es necesario prestar atención a la carga económica y
mental de portar mutaciones para las que se desconoce el manejo
médico [82]. La utilidad de la prueba MGP no es solo para detectar
una alta prevalencia de PV, sino también para ampliar la posibilidad
de encontrar enfermedades genéticas que no se esperaban a partir
de la información de la historia clínica familiar e individual, y tomar
nuevas medidas. La identificación de variantes patogénicas en
genes asociados con el cáncer puede abrir nuevas vías terapéuticas.
Características clínicas de los genes de alta penetrancia en el cáncer de
mama
Los hallazgos clinicopatológicos con respecto a los genes de alta
penetrancia implicados en el cáncer de mama, incluidosBRCA1/2, se
muestran en la Tabla4[83–87]. La edad media a la que se desarrolla
el cáncer es menor en pacientes conTP53yPTENmutaciones que en
aquellos conBRCA1/2mutaciones, por lo que es necesario prestar
atención a la edad a la que se inicia la vigilancia. Aunque todavía es
escasa la evidencia a gran escala para los genes de riesgo medio a
bajo, los estudios limitados sobrePALB2, Cajero automático,CHEK2,
etc., se informan en rápida sucesión,
y se espera que las características clinicopatológicas y el
manejo médico apropiado se aclaren más en el futuro
mediante la acumulación de datos ofrecidos por MGP.
Tratamiento para el cáncer de mama actual
Cirugía
En general, se reconoce que la cirugía conservadora de la mama (BCT,
por sus siglas en inglés) es una alternativa a la mastectomía para el
cáncer de mama temprano. Sin embargo, las contraindicaciones
relativas para BCT con irradiación mamaria en las pautas de NCCN
incluyen "mujeres con predisposición genética conocida o sospechada al
cáncer de mama" [88]. Las posibles razones incluyen un mayor riesgo de
recurrencia mamaria ipsilateral o CBC en mujeres con mutaciones de la
línea germinal radiosensibles o relacionadas con HR, como el síndrome
de Li-Fraumeni, complicaciones de la reconstrucción mamaria después
de la irradiación mamaria y consideración de mastectomía bilateral
profiláctica (BRRM). El riesgo de desarrollar recurrencia mamaria
ipsolateral y supervivencia de CBC después de BCT enBRCA1/2Los
portadores de mutaciones se han discutido durante mucho tiempo. Una
revisión reciente examinó seis estudios retrospectivos sobre las
toxicidades de BCT enBRCAportadoras y no portadoras de mutaciones,
seis estudios retrospectivos sobre BCT y mastectomía enBRCA
portadores de mutaciones, una revisión de 11 estudios retrospectivos
sobre BCT de IBTR, CBC, recurrencia a distancia y supervivencia general,
y un informe de metaanálisis [89]. Aunque no está claro si el riesgo de
IBTR a largo plazo, incluido el nuevo IBTR primario, aumenta después de
BCT enBRCAportadores y no portadores de mutaciones, sin diferencias
significativas en las toxicidades de BCT,

Tabla 4Características clinicopatológicas de los genes HBOC de alta penetrancia

BRCA1 BRCA2 TP53(síndrome de Li-Fraumeni) PTEN(vaca CDH1(Hereditario STK11(peutz jeghers

síndrome) cáncer gástrico difuso) síndrome)

Tumor componente Mama, Ovario, Pros- Glándula suprarrenal Mama, Endometrioide Gástrico Gastrointestinal
tate, pancreático
Mama (premenopáusica), cerebro Colorrectal Seno Mama, Ovario, Endo-
metroide

Tejido blando/hueso Tiroides Colorrectal

Sarcoma Renal
pluma de cáncer de mama- BRCA1: 71% (~ 54% (~ 70 años) 67–85% 39–52% 45–50%
etrance (mujeres) 80 años)
BRCA2: 69% (~
80 años)
Edad del cáncer de mama BRCA1: 44 años 33 años 38 ~46 años 53 años Datos insuficientes
inicio (promedio)
BRCA2: 48 años
Prevalencia de PV 35,000 BRCA1: 2,30% 0,17% 4–8% deBRCA-cánceres de mama negativos bajo <0.1% <0.1% <0.1%
cohorte de cáncer de mama 30 años de edad sonTP53mutación positiva
BRCA2: 2,34%
[79]
Característica patológica de BRCA1: TN, 77%; HER2+ : 66% GN2 o 3: 86% Datos insuficientes lobulillar invasivo Datos insuficientes
cáncer de mama NG2 o 3, 97% carcinoma

BRCA2: Lumen,
77%; NG2 o 3,
93%
Referencias [32,57,70] [32,57,84,85] [32,57,85] [32,57,86] [32,57,87]

13
 Cáncer de mama

recurrencia a distancia y supervivencia global entre BCT y inhibidor de PARP

mastectomía enBRCAse informaron portadores de mutaciones.
Hasta la fecha, no hay ensayos controlados aleatorios de BCT con
radioterapia para el cáncer de mama conBRCAlas mutaciones están
disponibles. La información disponible se extrae de estudios
retrospectivos, informes de casos o revisiones.
Debido al riesgo de desarrollar nuevos cánceres a largo plazo,
no se recomienda la mastectomía a menos queBRCA las
alteraciones se detectan preoperatoriamente o en caso de que la
paciente desee fuertemente una cirugía conservadora de la mama.
terapia sistemática
Anormalidad en elBRCAEl gen altera la vía de reparación del
ADN, lo que resulta en la acumulación de ADN dañado. Según
se informa, los pacientes conBRCALas mutaciones son muy
sensibles a los fármacos que causan daño en el ADN, como los
inhibidores de poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) y el doblete
de platino.
Doblete de platino
En un estudio TNT de Fase III, para comparar la efectividad de
carboplatino y docetaxel en TNBC o línea germinalBRCA1/2 cáncer
de mama con mutación positiva con recurrencia metastásica, tanto
la tasa de respuesta general (ORR) como la supervivencia libre de
progresión (PFS) mejoraron significativamente en el grupo tratado
con carboplatino (ORR: 68 % frente a 33,3 %, mediana de SLP: 6,8
meses frente a 4,4 meses ). Sin embargo, no se observaron
diferencias en la supervivencia general (SG) [90]. Por otro lado, en la
quimioterapia neoadyuvante, el análisis de subgrupos de TNBC en
el estudio GeparSixto mostró que incluso si se combinaban
paclitaxel, doxorrubicina liposomal no pegilada y bevacizumab con
carboplatino entre losBRCApacientes con mutación positiva, la tasa
de PCR no cambió. Se ha sugerido que es posible que no se haya
observado el efecto del carboplatino debido al efecto fraudulento
de reparación del ADN de la doxorrubicina.91].
Tumores con anomalías HRR, comoBRCA-Se sabe que los cánceres
mutantes son sensibles a los productos de platino que provocan el
entrecruzamiento entre hebras (ICL). Aunque se han desarrollado varios
fármacos, está en marcha la búsqueda de biomarcadores que puedan
predecir su eficacia. PARP es una enzima que participa en la reparación
de roturas monocatenarias en el ADN a través de la vía BER. Si la
reparación de roturas de una sola hebra de ADN está alterada, la rotura
de una sola hebra se convierte en una rotura de doble hebra y se repara
a través de la maquinaria de reparación de roturas de doble hebra. Sin
embargo, en células con función HRR alterada, comoBRCA-cáncer
mutante, puede ocurrir reparación mediante unión de extremos no
homólogos (NHEJ) o unión de extremos mediada por microhomología
(MMEJ). NHEJ y MMEJ son mecanismos de reparación altamente
propensos a errores, y las células reparadas a través de estos
mecanismos sufren reordenamientos genómicos complejos y muerte
celular. Esta serie de eventos se llama letalidad sintética [92]. Dos
estudios de fase III evaluaron los inhibidores de PARP para la línea
germinal HER2 negativa metastásica recurrenteBRCA-cáncer de mama
positivo, OlympiAD, que comparó olaparib solo con la quimioterapia
estándar elegida por los médicos, mostró una prolongación significativa
de la SLP con una mediana de 7,0 meses frente a 4,2 meses [93]; otro
ensayo, EMBRACA, comparó la monoterapia con talazoparib con la
quimioterapia estándar elegida por los médicos, y también mostró una
SLP significativamente prolongada con una mediana de 8,6 meses
versus 5,6 meses [94]. Estos dos medicamentos están aprobados en
muchos países, incluso por la FDA. En la actualidad, los ensayos clínicos
con línea germinalBRCA Los pacientes con mutación positiva que usan
inhibidores de PARP y otros agentes, incluido el doblete de platino,
inhibidores de ATR, anti PD-L1, etc., están en progreso. Por otra parte,
está en marcha un estudio de Fase III (estudio OlympiaA) para
comprobar la utilidad de Olaparib adicional en pacientes con alto riesgo
de recurrencia que son línea germinal.BRCAmutación positiva después
de quimioterapia neoadyuvante o adyuvante.
Según se informa, los inhibidores de PARP pueden ser efectivos para los
tumores que comparten características de los tumores con mutación BRCA, es decir,
aquellos con 'BRCAness' [95], incluidos los cánceres BRCA. En la actualidad, se han

desarrollado diversas herramientas para predecir el DRH, pero

Tabla 5Ensayos HRR actuales

BRCAness® myChoice® HRD HRDetect

Muestra FFPE FFPE FF

Método Las muestras tumorales se midieron utilizando
el método MLPA para 34 anomalías en el número
de copias que se observaron significativamente en
gBRCA1-tumores positivos, y puntuados usando
estadísticas PAM
Objetivo Decisión sobre el plan de tratamiento para TNBC
Referencias Labios [96]
Análisis de muestras tumorales BRCA1/2 y
análisis de inestabilidad genómica (puntaje
HRD)
Predicción del efecto inhibidor de PARP
Timms [97]
Realizar WGS en muestras de tumores y
calcule 6 parámetros de firma (3, 8), firma
de reordenamiento (3, 5), eliminaciones
con MH y HRD usando análisis de
regresión logística
Mide la pérdida deBRCA1 / 2función en
tumor
David [98]

13
Cáncer de mama
no está claro qué ensayo HRR tiene la mayor sensibilidad para
predecir el efecto de un fármaco. Se esperan los resultados de los
ensayos clínicos (Cuadro5) [96–98].
Prevención de cáncer
El conocimiento de la predisposición al cáncer germinal permite
adoptar las medidas adecuadas. La prevención del cáncer incluye la
cirugía para reducir el riesgo y la quimioprevención. El cuidado
preventivo debe decidirse previa consulta con asesoramiento
genético si se desea. Actualmente, entre los genes relacionados con
el cáncer de mama hereditario, soloBRCA1/2 Se puede considerar
que los genes tienen evidencia de la utilidad médica de la atención
preventiva.
Cirugía reductora de riesgos
Mastectomía reductora de riesgo (RRM)
La resección de reducción de riesgo de mama contralateral se puede
realizar después de la aparición de cáncer de mama unilateral, y la
resección de reducción de riesgo de mama bilateral se puede realizar
para aquellas sin cáncer de mama. Recientemente, se informaron
metanálisis del riesgo y la mortalidad por cáncer de mama después de
una mastectomía profiláctica bilateral y contralateral. En total, hay 2555
casos de resección mamaria bilateral para reducción del riesgo y 1672
casos de resección contralateral. El riesgo específico de cáncer de mama
después de la mastectomía profiláctica se redujo significativamente a un
riesgo relativo = 0,11 y 0,072 para resecciones bilaterales y
contralaterales, respectivamente. La mortalidad general no difirió
significativamente después de la mastectomía profiláctica bilateral, pero
fue significativa después de la mastectomía profiláctica contralateral. La
mortalidad específica por cáncer de mama no difirió significativamente
después de la mastectomía profiláctica bilateral (hazard ratio = 0,226) y
contralateral (hazard ratio = 0,512). Sin embargo, en uno de los estudios,
la mortalidad específica por cáncer de mama después de la mastectomía
profiláctica contralateral mostró una diferencia significativa cuando se
analizó después de extender el período de seguimiento de 10 a 20 años
(hazard ratio = 0,52) [99].
Salpingooforectomía reductora de riesgo (RRSO)
RRSO se ha utilizado con éxito. Un metanálisis de 2871 casos en tres
estudios mostró una reducción significativa en el riesgo de cáncer
de ovario, con una razón de riesgo de 0,21 [100], y un metanálisis
de otros tres estudios prospectivos con 9192 casos mostró una
disminución de la mortalidad general con un cociente de riesgos
instantáneos de 0,32. La mortalidad general se redujo
significativamente en ambos análisis de subgrupos para pacientes
con antecedentes deBRCA1-yBRCA2-cáncer de mama mutado y sin
antecedentes de cáncer de mama. Además, las incidencias de RRSO
y cáncer de mama en mujeres que carecenBRCA1/2mutación tiene
sido reportado [101]. Análisis de todosBRCA1/2casos no mostraron
reducción en el riesgo de desarrollar cáncer de mama en el grupo
tratado con RRSO, aunque elBRCA2El grupo portador de la mutación
mostró una reducción del 83 % en el riesgo a < 50 años de edad. RRSO
fue igualmente eficaz en la prevención del cáncer de mama (razón de
riesgo = 0,10,pags=0,03) para mujeres menores de 50 años a las que se
podría persuadir para analizar su positividad del receptor de estrógenos.
BRCA1tiene un gran efecto de reducción del riesgo en el cáncer de
ovario, mientras queBRCA2tiene un efecto de reducción del riesgo en el
cáncer de mama después de RRSO. Por lo tanto, la RRSO debe realizarse
en función de la información anterior. Esperamos que en el futuro el
asesoramiento genético ofrezca predicciones más fiables sobre la
calidad de vida de los pacientes portadores deBRCA1/2 mutaciones
Conclusión
Muchos tumores hereditarios, incluidos los cánceres de mama
hereditarios, son síndromes caracterizados por el desarrollo de
diferentes tipos de cáncer en sucesión. Aprovechando el
conocimiento de la predisposición de la susceptibilidad al cáncer, es
vital continuar con el manejo, que incluye la adopción de medidas
preventivas, contramedidas y tratamientos, y la evaluación del
impacto en la próxima generación de pacientes.
AgradecimientosEl autor agradece a Seigo Nakamura División de Oncología
Quirúrgica Mamaria, Departamento de Cirugía y la Facultad de Medicina de la
Universidad de Showa.
Cumplimiento de normas éticas
Conflicto de interesesEl autor declara no tener ningún conflicto de interés relevante
con respecto al contenido de este manuscrito.
Acceso abiertoEste artículo tiene una licencia internacional de Creative
Commons Attribution 4.0, que permite el uso, el intercambio, la adaptación, la
distribución y la reproducción en cualquier medio o formato, siempre que se
otorgue el crédito correspondiente al autor o autores originales y a la fuente,
se proporcione una enlace a la licencia Creative Commons, e indicar si se
realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo
están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se
indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está
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permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia
de esta licencia, visitehttp://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.
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