PATOLOGIA CLÍNICA EN CANCER: CLASE 3

CÁNCER DE MAMA

Generalidades

El cáncer de mama en el mundo, es uno de los cánceres más comunes de cáncer, y actualmente
tiene una tasa de mortalidad anual alta, sobre todo en enfermedad avanzada. Hoy en día, la
necesidad de comprender la biología del cáncer de mama es evidente para todos, ya que un
mayor conocimiento al respecto brindará una visión más profunda y una perspectiva más
amplia, por lo que se podrían tomar medidas más efectivas para la prevención, el diagnóstico
temprano y el tratamiento de estos pacientes.

Incidencia

En diversos estudios demográficos en relación a patología mamaria, realizados en el mundo

desde la década de los 70 del siglo pasado, se ha observado un aumento de casos en el número
de detecciones de atipias celulares, carcinoma ductal in situ, así como la detección de cáncer de
mama, atribuibles a la adopción generalizada tanto de la terapia de remplazo hormonal
posmenopáusica como de los exámenes con nuevas tecnologías imagenológicas. En los últimos
años muchas mujeres se han abstenido del uso de hormonas posmenopáusicas y la incidencia
de cáncer de mama ha disminuido, pero no a las tasas observadas previas al uso generalizado
de la mamografía como examen de detección. De acuerdo al Ministerio de Salud del Perú
(Centro Nacional de Epidemiología, Prevención y Control de Enfermedades), el año 2016 los
casos de cáncer de cuello uterino comandaban la incidencia de cáncer en el Perú con
aproximadamente 1 caso de cada 5 cánceres diagnosticados y cáncer de mama ocupaba el
cuarto lugar (8.8%).

Sin embargo, en el Registro de Cáncer de Lima Metropolitana del año 2010-2012, cáncer de
mama es el cáncer más frecuente con una tasa estandarizada por edad de 41 por 100,000
personas, es decir, si extrapolamos a la población peruana total, habría cerca de 6,800 casos por
año, con una tendencia muy clara de aumento en la tasa de incidencia a través de los años, como
puede visualizarse en los siguientes gráficos

Una de las características más importantes que vemos en esta población con cáncer, es que en
comparación a otros países (incluso del mundo desarrollado), tenemos más cáncer de mama en
pacientes jóvenes (menores de 50 años).

Nº Esperado de cáncer de mama, por edad (2018)

1,000
900
800
700
600
500
400
300
200
100
-
15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 > 80

Factores de riesgo

El envejecimiento es el factor de riesgo más importante para la mayoría de cánceres. Otros

factores de riesgo de cáncer de mama son los siguientes:

• Susceptibilidad hereditaria: mutación de la línea germinal en los genes BRCA1/BRCA2, y

en otros genes de susceptibilidad del cáncer de mama (5-10% de los casos)
• Consumo de bebidas alcohólicas.
• Densidad del tejido mamario (mamográfica).
• Antecedentes menstruales (menarquia temprana/menopausia tardía), nuliparidad,
edad avanzada en el momento del primer parto.
• Terapia hormonal.
• Obesidad (después de la menopausia).
 • Antecedentes personales de cáncer de mama.
• Exposición a radiación dirigida a la mama o el tórax.

El riesgo estimado de por vida de cáncer de mama en las mujeres con mutaciones en BRCA1 y
BRCA2 oscila entre 40 y 85 %. Las portadoras con antecedentes de cáncer de mama tienen un
aumento de riesgo de enfermedad contralateral que puede alcanzar a 5 % por año. Las
mutaciones en los genes BRCA1 o BRCA2 también confieren un riesgo mayor de cáncer de ovario
u otros cánceres primarios.

Exámenes de detección

En ensayos clínicos se estableció que la detección por mamografía, con examen clínico de la
mama o sin este, disminuye la mortalidad por cáncer de mama. Otros exámenes usados para la
detección del cáncer de mama son: ecografía, imágenes por resonancia magnética, biopsia.

Desde el punto de vista patológico, el cáncer de mama puede ser una enfermedad multicéntrica
y bilateral. La enfermedad bilateral es, en cierto modo, más frecuente en las pacientes con
carcinoma lobulillar infiltrante. A los diez años del diagnóstico, el riesgo de cáncer de mama
primario en la mama contralateral oscila entre 3 y 10 %, si bien el tratamiento endocrino
disminuye el riesgo. La presentación de cáncer de mama contralateral se relaciona con un mayor
riesgo de recidiva a distancia. Cuando las portadoras de mutaciones en BRCA1 o BRCA2
recibieron un diagnóstico antes de los 40 años, el riesgo de cáncer de mama contralateral
alcanzó casi 50 % en los 25 años siguientes.

Las pacientes con cáncer de mama se someterán a mamografía bilateral en el momento del
diagnóstico para descartar una enfermedad sincrónica. A fin de detectar recidivas en la mama
ipsilateral de las pacientes sometidas a cirugía con conservación de la mama o un segundo
cáncer primario en la mama contralateral, las pacientes continuarán sometiéndose a
mamografías y exámenes físicos de la mama con regularidad.

Factores pronósticos y predictivos

Definimos un factor pronóstico como una característica del paciente que identifica subgrupos
que tienen diferentes resultados al margen del tratamiento dado.

• Tipo histológico. tipos histológicos favorables: carcinoma mucinoso, medular y tubular.

• Estado menopáusico de la paciente.
• Estadio de la enfermedad: Tumor (T), ganglios linfáticos (N) y metástasis (M).
• Grado del tumor primario.

Un factor predictivo es aquella característica del paciente capaz de identificar subgrupos de

pacientes tratados con una determinada medicación que tiene resultados diferentes como
consecuencia del tratamiento.

• Estado del receptor de estrógeno (RE) y progesterona (RP) del tumor.

• Sobreexpresión o amplificación del factor de crecimiento epidérmico humano tipo 2
(HER2/neu).

El cáncer de mama por lo general se trata con distintas combinaciones de cirugía, radioterapia,
quimioterapia y hormonoterapia. El pronóstico y la selección de tratamiento dependen de las
siguientes características clínicas y patológicas (según las características histológicas e
inmunohistoquímicas convencionales):
 • Receptor hormonal positivo.
• HER2/neu positivo.
• Triple negativo (RE, RP, y Her2/neu negativos).

El estado de RE, RP y HER2/neu es importante para determinar el pronóstico y predecir la

respuesta a la terapia endocrina, quimioterapia y terapia dirigida contra HER2.

Oncotype DX: el análisis génico Oncotype DX 21 es una prueba de perfil génico con la validación
clínica más extensa hasta el momento, aunque en una manera prospectiva-retrospectiva. Debe
ser para evaluación de pacientes con cáncer de mama con receptores hormonales positivos y
HER2 negativos, con enfermedad localizada en la mama y que no tienen compromiso ganglionar.

Se genera un puntaje de recurrencia (RS) de 21 genes de acuerdo con la expresión de cada uno
de ellos:

RS <18: riesgo bajo.

RS ≥18 y <31: riesgo intermedio.

RS ≥31: riesgo alto.

Histopatología del cáncer de mama

Los carcinomas de mama provienen del mismo segmento: conducto terminal de la unidad
lobular. La mayoría de cánceres de mama son adenocarcinomas, y constituyen más del 95% de
los casos. El carcinoma de mama se divide en carcinoma ductal in situ (DCIS) y carcinoma ductal
invasivo (CID). El CID es la forma más común de cáncer, representa 70-80% de la incidencia de
cáncer de mama en el momento del diagnóstico. DCIS es una proliferación intraductal no
invasiva potencialmente maligna de células epiteliales que se limita a los conductos. El
carcinoma invasivo o infiltrativo se refiere a la proliferación anormal maligna de células
neoplásicas en el tejido mamario, que ha penetrado a través de la pared del conducto hacia el
estroma.

El carcinoma invasor y el carcinoma in situ se clasificaron como ductales y lobulares en función

del sitio donde se originó el tumor. Los cánceres que se originan en los conductos se conocen
como carcinomas ductales, mientras que los que se originan en los lóbulos se conocen como
carcinomas lobulares. Sin embargo, ahora se sabe que este tipo de variación en el crecimiento
tumoral no está relacionado con el sitio o la célula de origen, pero podría haber diferencias en
la biología de las células tumorales.

Aspectos generales de las opciones de tratamiento para el cáncer de mama en estadio

temprano, localizado u operable

Para el cáncer de mama en estadios I, II, IIIA IIIB ó IIIC operable a menudo se necesita un abordaje
multimodal de tratamiento. Las opciones de tratamiento estándar para el cáncer de mama en
estadio temprano, localizado u operable son las siguientes:

Cirugía

1. Cirugía para conservar la mama (tumorectomía) y biopsia del ganglio linfático centinela
(GLC). Disección de ganglios linfáticos axilares si los GLC resultan positivos.
2. Mastectomía radical modificada (remoción de toda la mama) y biopsia del ganglio linfático
centinela. Disección de ganglios linfáticos axilares si los GLC resultan positivos.
Reconstrucción de la mama es factible, posterior a la radioterapia, si estuviera indicada.
Todos los tipos histológicos de cáncer de mama invasivo se pueden tratar con cirugía
conservadora de la mama más radioterapia. Sin embargo, la presencia de cáncer de mama
inflamatorio es una contraindicación para realizar la cirugía, independientemente del subtipo
histológico. La enfermedad multifocal en la mama y antecedentes de vasculopatía de colágeno
son contraindicaciones relativas para esta cirugía.

La supervivencia es equivalente con cualquiera de estas opciones, tal como se documentó en el

ensayo de la European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC-10801) y en
otros ensayos prospectivos aleatorizados

Manejo del ganglio linfático axilar

El estado de los ganglios axilares sigue siendo el factor pronóstico más importante del desenlace
en pacientes de cáncer de mama. Los ganglios linfáticos axilares se estadifican para ayudar a
determinar el pronóstico y el tratamiento. La biopsia del GLC es el procedimiento inicial estándar
de estadificación para mujeres con cáncer de mama invasivo. El GLC se define como cualquier
ganglio que recibe drenaje directo desde el tumor primario; por lo tanto, permite ubicar más de
un GLC, que es el caso más frecuente. Se ha demostrado una concordancia de 97,5 a 100 % entre
la biopsia de GLC y la disección ganglionar linfática.

Radioterapia.

Por lo general, se emplea radioterapia después de la cirugía para conservar la mama. La

radioterapia también se indica para pacientes con riesgo alto sometidas a mastectomía. La meta
principal de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y, de esta forma,
reducir la recidiva local. La mayoría de pacientes que tienen más de 2 cm de tumor o ganglios
linfáticos loco regionales tomados por el cáncer, serán candidatas a recibir radioterapia post
cirugía. Incluso algunas pacientes con tumores menores de 2, con otras consideraciones como
la edad, tamaño de los márgenes libres de la neoplasia, edad, etc. podrían beneficiarse de la
radioterapia.

Linfedema del brazo sigue siendo una preocupación importante para la calidad de vida de las
pacientes de cáncer de mama. El tratamiento de modalidad única de la axila (cirugía o radiación)
se relaciona con una incidencia baja de edema del brazo. La radioterapia axilar en pacientes
sometidas a disección axilar puede aumentar el riesgo de edema del brazo. Se presenta edema
en 2 a 10 % de las pacientes sometidas a disección axilar sola en comparación con 13 a 18 % en
pacientes sometidas a disección axilar y radioterapia adyuvante.

Tratamiento sistémico: quimioterapia, hormonoterapia, tratamiento selectivo

El tratamiento sistémico depende de muchos factores que incluyen el estadio patológico, el

grado histológico, el estado molecular del tumor. Las opciones de tratamiento son:

Terapia sistémica preoperatoria: Neoadyuvancia

Terapia sistémica postoperatoria: Adyuvancia.

Los medicamentos a elegir, dependerán del tipo molecular de cáncer de mama. Los agentes que
se usan son:

• Quimioterapia: Doxorubicina, ciclofosfamida, taxanos, sales de platino

• Terapia endocrina: tamoxifeno, inhibidores de aromatasa
• Terapia dirigida al HER2:
 o Anticuerpos monoclonales: Trastuzumab, Pertuzumab, TDM-1.
o Inhibidores tirosina quinasa: lapatinib, neratinib

Terapia sistémica posoperatoria

El estadio y las características moleculares determinan la necesidad de terapia sistémica

adyuvante y la elección de las modalidades empleadas. Por ejemplo, las pacientes con
receptores hormonales (RE o RP) positivos recibirán terapia con hormonas. La sobrexpresión de
HER2 es una indicación para el uso de trastuzumab adyuvante, por lo general en combinación
con quimioterapia. Cuando no están presentes ni la sobrexpresión de HER2 ni los receptores
hormonales (es decir, cáncer de mama triple negativo), la terapia adyuvante se apoya en
regímenes quimioterapéuticos, que se pueden combinar con abordajes dirigidos en
investigación.

Un panel internacional de consenso propuso un sistema de clasificación del riesgo y de opciones

de tratamiento con terapia sistémica. Esta clasificación se describe a continuación con algunas
modificaciones:

Tratamiento sistémico del cáncer de mama en estadio temprano por subtipo

Subtipo Opciones de Comentarios

tratamiento
Luminal A
RE positivo HT sola en la mayoría de Considerar la quimioterapia si:
RP >20 % los casos • Carga tumoral alta (≥4 GL, T3 o más alto)
HER2 negativo • Grado 3
Ki67 bajo
Luminal B
RE y RP positivos QT con HT en la mayoría
HER2 negativo de los casos
Ki67 alto o RP bajo
HER2 positivo
HER-2 positivo por QT + terapia anti-HER2 Terapia endocrina si RE y/o RP positivos
inmunohistoquímica Si tumor ≤ 0.5 cm, sin ganglios, no tto.
o por FISH.
Triple negativo
RE y RP negativos QT Si tumor ≤ 0.5 cm, sin ganglios, no tto.
HER2 negativo
RE: receptor de estrógenos, RP: receptor de progesterona, Ki67: test para evaluar índice de mitosis, HT: hormonotera-
pia, QT: quimioterapia, GL: ganglios linfáticos.

La selección de la terapia es más apropiada cuando se basa en el conocimiento del riesgo de

individual de recidiva tumoral equilibrado con los riesgos de corto plazo y largo plazo del
tratamiento adyuvante. Este enfoque permite a los médicos ayudar a las personas a determinar
si los beneficios que se esperan de un tratamiento son razonables en su situación particular.

Efectos tóxicos de la quimioterapia

La quimioterapia adyuvante se relaciona con varios efectos tóxicos bien caracterizados que
varían de acuerdo con los fármacos específicos utilizados en cada régimen. Los efectos tóxicos
más comunes son los siguientes: náuseas y vómitos, mielodepresión, alopecia, mucositis. Los
efectos tóxicos menos frecuentes, pero graves, son los siguientes: insuficiencia cardíaca (si se
utiliza antraciclina), complicaciones tromboembólicas, menopausia precoz, segunda neoplasia
maligna (leucemia).

Terapia sistémica preoperatoria

La quimioterapia preoperatoria, también conocida como quimioterapia primaria o

neoadyuvante, se ha administrado tradicionalmente a pacientes de cáncer de mama localmente
avanzado en un intento por reducir el volumen del tumor y permitir una intervención quirúrgica
definitiva. Además, la quimioterapia preoperatoria se utiliza para pacientes de cáncer de mama
primario operable en estadio II o estadio III, cuando es de subtipo HER-2 positivo o triple
negativo.

En un metaanálisis de múltiples ensayos clínicos aleatorizados se demostró que la quimioterapia

preoperatoria se relaciona con una supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global
idéntica a la administración de la terapia adyuvante. Una ventaja posible de la terapia sistémica
preoperatoria es el aumento de la probabilidad de éxito con la terapia local definitiva en las
pacientes que presentan enfermedad localmente avanzada, irresecable. También puede ofrecer
beneficio para pacientes cuidadosamente seleccionadas con enfermedad primaria operable al
mejorar la probabilidad de conservar la mama y proporcionar información pronóstica cuando se
obtiene respuesta patológica completa. En estos casos, se puede informar a la paciente de que
hay un riesgo muy bajo de recidiva en comparación con una situación en la que permanece una
gran cantidad de enfermedad residual.

La radioterapia posoperatoria también se puede omitir en una paciente con ganglios axilares
histológicamente negativos después de la terapia preoperatoria, independientemente del
estado de los ganglios linfáticos antes de la terapia preoperatoria; esto permite la adaptación
del tratamiento a la persona.

Entre las posibles desventajas de este enfoque, se incluye la incapacidad para determinar un
estadio patológico exacto después de la quimioterapia preoperatoria. Sin embargo, el
conocimiento de la presencia de enfermedad residual puede proporcionar información
pronóstica más personalizada, como se señaló más arriba. El manejo multidisciplinario de
pacientes sometidas a terapia preoperatoria por un equipo experimentado es esencial para
optimizar los resultados.

Antes de comenzar con la terapia preoperatoria, se evalúa el alcance de la enfermedad dentro

de la mama y los ganglios linfáticos regionales. La estadificación de la enfermedad sistémica
incluye los siguientes procedimientos: TC del tórax y el abdomen, y una gammagrafía ósea.

Cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio

De acuerdo con las pruebas disponibles, el tratamiento multimodal con intención curativa es el
estándar de atención para pacientes de cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio.
Las opciones de tratamiento estándar del cáncer de mama localmente avanzado o inflamatorio
pueden incluir los siguientes procedimientos:

• Cirugía para conservar la mama o mastectomía total con disección de ganglio linfático axilar.
• Quimioterapia.
• Radioterapia.
• Hormonoterapia.
La cirugía inicial generalmente se limita a una biopsia a fin de determinar las características
histológicas, el contenido de receptor de estrógeno (RE) y receptor de progesterona (RP), y la
sobrexpresión del receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2/neu).

El régimen estándar de quimioterapia para el tratamiento inicial es el mismo que se usa en el

entorno adyuvante. Para las pacientes que responden a la quimioterapia preoperatoria, el
tratamiento local puede consistir en mastectomía total con disección del ganglio linfático axilar
seguida de radioterapia posoperatoria dirigida a la pared del tórax y los ganglios linfáticos
regionales. Se puede considerar la cirugía para conservar la mama cuando las pacientes tienen
una buena respuesta parcial o completa a la quimioterapia preoperatoria. La terapia sistémica
subsiguiente puede incluir más quimioterapia. La hormonoterapia se administra a pacientes con
tumores RE positivos o tumores con estado desconocido de RE.

Cáncer de mama metastásico

La intención del tratamiento de la enfermedad metastásica es paliativa. Los objetivos del

tratamiento incluyen prolongar la vida y mejorar la calidad de vida. Aunque se notificó que la
mediana de supervivencia es de 18 a 24 meses, algunas pacientes presentan una supervivencia
a largo plazo. El tratamiento del cáncer de mama metastásico habitualmente incluirá
hormonoterapia o quimioterapia con trastuzumab o sin este. Todas las pacientes de cáncer de
mama metastásico se consideran aptas para participar en ensayos clínicos en curso.

Cáncer de mama con receptores hormonales positivos.

Generalmente se usa la hormonoterapia como tratamiento inicial, cuando la paciente no recibió

terapia adyuvante antiestrogénica. Está especialmente indicada si la enfermedad de la paciente
compromete solo los huesos y el tejido blando. Para tratar a mujeres posmenopáusicas con
enfermedad metastásica recién diagnosticada puede usarse tanto el tamoxifeno o un inhibidor
de la aromatasa (IA) como anastrozol, letrozol, exemestano.

Terapia con inhibidores del blanco de la rapamicina en los mamíferos

Se recomienda la terapia endocrina para aquellas pacientes con enfermedad metastásica con
receptores hormonales positivos. Sin embargo, las pacientes presentan resistencia a la terapia
endocrina de modo inevitable. Los modelos preclínicos y los estudios clínicos indican que los
inhibidores del blanco de la rapamicina en mamíferos (mTOR) podrían mejorar la eficacia de las
terapias endocrinas. El ensayo Breast Cancer Trial of Oral Everolimus (BOLERO-2 [NCT00863655]
fue un ensayo aleatorizado de fase III controlado con placebo en el que se asignó al azar a
pacientes de cáncer metastásico de mama con receptores hormonales positivos que es
resistente a los inhibidores de la aromatasa no esteroides para recibir el inhibidor mTOR
everolimus más exemestano versus placebo más exemestano o un placebo más exemestano. En
el momento del análisis provisional, la mediana de supervivencia libre de enfermedad fue de 6,9
meses para el everolimus más exemestano y de 2,8 meses para el placebo más exemestano (HR,
0,43; IC 95 %, 0,35–0,54; P < 0,001).
La adición de everolimus al exemestano fue más tóxica que el placebo más exemestano; los
episodios adversos más comunes de grados 3 o 4 fueron estomatitis (8 vs. 1 %), anemia (6 vs. <1
%), disnea (4 vs. 1 %), hiperglicemia (4 vs. <1 %), fatiga (4 vs. 1 %) y neumonitis (3 vs. 0 %).

Terapia con inhibidores de las quinasas dependientes de ciclina

Las cinasas 4 y 6 dependientes de ciclina (CDK4 y CDK6) se han implicado en la continuada

proliferación del cáncer de mama con receptores hormonales positivos resistente a la terapia
endocrina. Los inhibidores CDK fueron aprobados por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en los entornos de tratamiento de primera línea. El
palbociclib es un inhibidor CDK4/6 disponible por vía oral, que se observó que mejora la eficacia
de la terapia endocrina en dos ensayos. En el ensayo PALOMA-2 (NCT01740427) se confirmaron
los resultados del ensayo PALOMA-1. En este ensayo de fase III, doble ciego, se comparó una
combinación de placebo y letrozol con una combinación de palbociclib y letrozol como terapia
inicial para pacientes posmenopáusicas con enfermedad en estadio avanzado con receptores ER
positivos (n = 666). La mediana de la supervivencia libre de progresión fue de 24,8 meses en el
grupo de palbociclib con letrozol en comparación con 14,5 meses en el grupo de placebo con
letrozol (HR, 0,58; IC 95 %, 0,46–0,72; P < 0,001). Las pacientes que recibieron palbociclib
padecieron de citopenias más frecuentes (66,4 % de grado 3/4 en las pacientes tratadas con
palbociclib vs. 1,4 % en las pacientes tratadas con placebo). Otros efectos adversos comunes
fueron náuseas, artralgia, fatiga y alopecia. Los efectos adversos de grado 3/4 más comunes,
diferentes a la neutropenia, fueron leucopenia (24,8 vs. 0 %), anemia (5,4 vs. 1,8 %) y fatiga (1,8
vs. 0,5 %). La FDA otorgó una aprobación acelerada de palbociclib a partir de estos resultados.

Cáncer de mama con HER2/neu positivo

La terapia con anticuerpos dirigidos a la vía HER2 se ha utilizado desde la década de 1990 y ha
revolucionado el tratamiento del cáncer de mama con HER2/neu positivo metastásico. Hay
varias sustancias dirigidas a HER2 (por ejemplo, trastuzumab, pertuzumab, ado-trastuzumab
emtansina y lapatinib) que se aprobaron para tratar esta enfermedad.

Terapia con anticuerpos monoclonales

Trastuzumab

Aproximadamente 20 a 25 % de las pacientes de cáncer de mama tienen tumores que

sobrexpresan el HER2/neu. El trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une
al receptor del HER2/neu. En las pacientes que recibieron previamente quimioterapia citotóxica
y cuyos tumores sobrexpresan HER2/neu, la administración de trastuzumab como fármaco
único dio como resultado una tasa de respuesta de 21 %.

En un ensayo de fase III, las pacientes con enfermedad metastásica se asignaron al azar para
recibir quimioterapia sola (doxorrubicina y ciclofosfamida o paclitaxel) o la misma quimioterapia
acompañada de trastuzumab. Las pacientes tratadas con quimioterapia más trastuzumab
tuvieron una ventaja en la supervivencia global en comparación con aquellas que recibieron
quimioterapia sola (25,1 vs. 20,3 meses, P = 0,05). En particular, cuando se combina con
doxorrubicina, el trastuzumab se relaciona con una toxicidad cardíaca importante. Fuera de un
ensayo clínico, el tratamiento estándar de primera línea para el cáncer de mama metastásico
con sobrexpresión de HER2 es quimioterapia con un solo fármaco más trastuzumab.

Pertuzumab

El pertuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado que se une a un epítope diferente al

de trastuzumab en el dominio extracelular HER2. La unión del pertuzumab al HER2 previene la
dimerización con otros receptores HER activados por ligandos; el más notable es el HER3. En el
ensayo de fase III CLEOPATRA [NCT00567190], se evaluó la eficacia e inocuidad del pertuzumab
más trastuzumab más docetaxel comparado con placebo más trastuzumab más docetaxel, en el
entorno metastásico de primera línea con HER2 positivo. Con una mediana de seguimiento de
50 meses, la mediana de supervivencia global fue de 40,8 meses en el grupo de control versus
56,5 meses en el grupo de pertuzumab (HR en favor del grupo de pertuzumab, 0,68; IC 95 %,
0,56–0,84; P < 0,001). La mediana de la supervivencia libre de progresión según la evaluación
del investigador mejoró en 6,3 meses con la adición de pertuzumab (HR, 0,68; IC 95 %, 0,58–
0,80). El perfil de toxicidad fue similar en ambos grupos de tratamiento, sin aumento de efectos
cardiotóxicos en el grupo de pertuzumab combinado.

Ado-trastuzumab emtansina
El ado-trastuzumab emtansina (T-DM1) es un conjugado anticuerpo-fármaco que incorpora las
propiedades antitumorales dirigidas al HER2 del trastuzumab con la actividad citotóxica del
inhibidor microtubular DM1. El T-DM1 permite el transporte de fármacos intracelulares
específicos a las células que sobrexpresan HER2, mejorando presuntamente el índice
terapéutico y disminuyendo al mínimo la exposición del tejido normal. El estudio de fase III
EMILIA o TDM4370g (NCT00829166) fue un ensayo aleatorizado sin enmascaramiento con la
participación de 991 pacientes de cáncer de mama con sobrexpresión de HER2, no resecable,
localmente avanzado o metastásico que se habían tratado antes con trastuzumab y un taxano.
Las pacientes se asignaron al azar a T-DM1 o lapatinib más capecitabina. La mediana de la
supervivencia libre de progresión fue de 9,6 meses con T-DM1 versus 6,4 meses con lapatinib
más capecitabina (HR, 0,65; IC 95 %, 0,55–0,77; P < 0,001). La mediana de la supervivencia global
fue más larga con trastuzumab emtansina versus lapatinib con capecitabina (29,9 vs. 25,9 meses;
HR, 0,75 [IC 95 %, 0,64–0,88]. La incidencia de trombocitopenia y el aumento de
aminotransferasa sérica fueron mayores en las pacientes que recibieron el T-DM1, mientras que
las incidencias de diarrea, náuseas, vómitos y eritrodisestesia palmo-plantar fueron más altas
en las pacientes que recibieron lapatinib más capecitabina.

Terapia con un inhibidor de la tirosina cinasa

El lapatinib es un inhibidor de la tirosina cinasa de HER2/neu y del receptor del factor de

crecimiento epidérmico que se administra en forma oral. El lapatinib mostró ser activo en
combinación con la capecitabina en pacientes de cáncer de mama metastásico con HER2
positivo que progresó después del tratamiento con trastuzumab. En un ensayo aleatorizado no
enmascarado (GSK-EGF100151), se comparó la combinación de capecitabina y lapatinib con la
capecitabina sola en 324 pacientes con enfermedad localmente avanzada o metastásica que
progresó luego de la administración de tratamientos que incluyeron antraciclinas, taxanos y
trastuzumab. La mediana de tiempo transcurrido hasta la progresión del grupo de lapatinib más
capecitabina fue de 8,4 comparada con 4,4 meses en el grupo de capecitabina sola (HR, 0,49; IC
95 %, 0,34–0,71; P < 0,001). No hubo diferencia en la SG (CRI, 0,92; IC 95 %, 0,58–1,46; P = 0,72).
Fue más probable que las pacientes bajo tratamiento combinado presentaran diarrea,
exantemas y dispepsia.

Mutación de la línea germinal de BRCA

Para las pacientes con cáncer de mama metastásico que portan una mutación de la línea
germinal de BRCA, se observó actividad del inhibidor oral de la poli (adenosina difosfato ribosa)
polimerasa (PARP). El BRCA1 y el BRCA2 son genes oncosupresores que codifican proteínas que
participan en la reparación del ADN a través de la vía de reparación de recombinación homóloga.
La PARP cumple una función fundamental en la reparación del ADN y se ha estudiado como
tratamiento para pacientes de cáncer de mama que albergan una mutación de la línea germinal
de BRCA. En el ensayo aleatorizado sin anonimato de fase III OlympiAD (NCT02000622), se
asignó al azar a 302 pacientes, en una proporción 2:1, a recibir olaparib (300 mg dos veces al
día) o terapia estándar (con capecitabina, eribulina o vinorelbina en monoterapia). Todas las
pacientes habían recibido antes antraciclinas y taxanos en el entorno adyuvante o metastásico,
y aquellas con enfermedad con receptores hormonales positivos también habían recibido
terapia endocrina antes. La mediana de supervivencia libre de progresión fue significativamente
más prolongada en el grupo de olaparib que en el grupo de terapia estándar (7,0 vs. 4,2 meses;
HR para la progresión de la enfermedad o la muerte, 0,58; IC 95 %, 0,43–0,80; P < 0,001). La
supervivencia global no difirió entre los dos grupos de tratamiento. El olaparib fue menos tóxico
que la terapia estándar, la tasa de episodios adversos de grado 3 o mayor fue de 36,6 % en el
grupo de olaparib y de 50,5 % en el grupo de terapia estándar; el grupo de olaparib presentó
con mayor frecuencia anemia, náuseas, vómitos, fatiga, cefalea y tos; el grupo de quimioterapia
presentó con mayor frecuencia neutropenia, eritrodisestesia palmoplantar y anormalidades en
las pruebas de funcionamiento hepático. Cabe agregar que en el análisis de subgrupos se indicó
que la mejora de la SSP con el olaparib fue mayor en el subgrupo Triple Negativo (HR, 0,43; IC
95 %, 0,29–0,63) que en el subgrupo de receptores hormonales positivos (HR, 0,82; IC 95 %,
0,55–1,26).

Quimioterapia

Las pacientes con progresión tumoral son aptas para la quimioterapia citotóxica. No se dispone
de datos que indiquen que la terapia combinada produzca un beneficio para la supervivencia
global en comparación con la terapia con un solo fármaco. Las pacientes con tumores con
receptores hormonales negativos y aquellas con metástasis viscerales también son aptas para
recibir fármacos citotóxicos. No hay datos que indiquen que la terapia combinada produzca un
beneficio para la supervivencia global en comparación con la terapia con un fármaco único. En
un estudio cooperativo del Eastern Cooperative Oncology Intergroup (E-1193), se asignó al azar
a las pacientes para recibir paclitaxel y doxorrubicina administrados ambos en forma combinada
o consecutiva. Aunque tanto la tasa de respuesta y el tiempo transcurrido hasta la progresión
fueron mejores en el caso de la combinación, la supervivencia fue igual en ambos grupos.

Los siguientes factores influyen en la selección del tratamiento de cada paciente:

Tasa de progresión de la enfermedad.

Presencia o ausencia de comorbilidades.

Preferencia del médico o la paciente.

Por el momento, no hay datos que apoyen la superioridad de ningún régimen en particular. Se
pueden utilizar fármacos únicos o en combinaciones en sucesión para las pacientes que recaen
con enfermedad metastásica. A menudo se administra quimioterapia combinada si hay pruebas
de enfermedad rápidamente progresiva o crisis viscerales. No se observó que las combinaciones
de quimioterapia y hormonoterapia tuvieran una ventaja para prolongar la SG comparadas con
el uso consecutivo de estos fármacos. Para las decisiones relacionadas con la duración de la
quimioterapia, se pueden considerar los siguientes factores:

• Preferencias de la paciente y objetivos del tratamiento.

• Presencia de efectos tóxicos causados por tratamientos previos.
• Disponibilidad de otras opciones de tratamiento.

BIBLIOGRAFIA

https://www.cancer.gov/espanol/tipos/seno/pro

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S002072921500154X

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5862549/