Genética 2do Parcial

Alteraciones cromosómicas: Pueden ser estructurales o numéricas. Se pueden observar en:

1. Problemas en el crecimiento y desarrollo (cara dismorfica, malformaciones, estatura corta,

genitales ambiguos, retraso mental)
2. Nacidos muertos o muerte neonatal= 10% casos
3. Problemas de fertilidad (amenorrea, historia de infertilidad o abortos recurrentes)= 3-6% de los
individuos (hijos)
4. Historia familiar= Parientes de 1er grado.
5. Neoplasia= Casi todos los tipos de cáncer asociados
6. Embarazo en mujeres de edad avanzada= 30-35 años.

Alteraciones NUMERICAS= Conocidas como Aneuploidía (numero anormal de cromosomas)

 Anomalía cromosómica de importancia clínica más FRECUENTE (3-4% de las gestaciones)

 Existencia de cromosoma extra (trisomía) o ausente (monosomía)
 Ocurren por NO disyunción (falla en división/ separación de cromátides en meiosis)
 Asociado a desarrollo físico o mental deficiente.

Euploidia= Juegos de cr extras. Se da en cruzas de animales y plantas. NO ocurre en humanos.

Alteraciones ESTRUCTURALES: Consecuencia de roturas cromosómicas

 Posterior reconstitución anómala (intercambio de material genético espontaneo)

 Menos frecuentes que aneuploidías
 1 de cada 375 nacidos vivos

Clasificación de alteraciones estructurales:

Tipos de alteraciones estructurales DESEQUILIBRADAS:

Deleciones= Caracterizadas por pérdida de un segmento de un cr, causando un DESEQUILIBRIO.

 Efectos adversos dependen del tamaño del segmento eliminado y del número y funciones de los
genes que contiene
 1 en 7mil nacidos vivos.
Clasificación de deleciones:

 Terminal= Caracterizada por pérdida de material en el EXTREMO de los cromosomas.

 Intersticial= Caracterizada por pérdida de material en CUALQUIER punto de ambos brazos.
*Ambas se originan por simple rotura o entrecruzamiento desigual.
Los fragmentos/restos eliminados de los cr pueden fusionarse formando un cromosoma anillado.

Duplicaciones= Caracterizadas por replicación adicional de material cromosómico

(brazos q largos), causando DESEQUILIBRIO.

 Duplicación de genes genera anomalías FENOTIPICAS

 Pueden originarse por entrecruzamiento desigual.

Isocromosomas= Pérdida de material genético de un brazo del cr (p) y duplicación del otro brazo (q).

 Es más común la pérdida del brazo largo del cromosoma X.

 Efectos adversos por la pérdida de genes de contiene el brazo
 Un portador tendrá 1 sola copia de 1 brazo y 3 del otro brazo.

Cromosomas Dicéntricos= Caracterizados por fusión de 2 centrómeros de 2 cromosomas diferentes o

iguales, con pérdida de material acéntrico.

 Cromosomas anormales raros

 Efectos adversos por la pérdida de genes que contiene

Alteraciones estructuras EQUILIBRADAS:

Inversiones= Cromosoma sufre 2 roturas, reconstituyéndose con el segmento invertido.

 Paracéntricas: Información que se invierte NO incluyen el centrómero

 Pericéntricas= Incluyen el centrómero.

Translocaciones= Intercambio de segmentos entre 2 cromosomas NO homólogos. Más común en cr 21.

 Recíprocas: Rotura de cromosomas no homólogos, con intercambio reciproco de los segmentos

desprendidos (# de cr no cambia).
 Robertsonianias: Fusión entre centrómeros de 2 cromosomas acrocéntricos, con pérdida de
brazos cortos.

Inserciones= Segmento desprendido de 1 cr se inserta en otro cr con orientación normal o invertida.

 Requiere de 3 cortes

 Portadores tienen 50% riesgo de tener un hijo anormal

CITOGENÉTICA= Estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia

El análisis cromosómico requiere células en división activa, puede ser de:

 Sangre periférica, Medula ósea, Tumor solido/biopsia o de Fluido amniótico.

Los análisis cromosómicos en general se realizan a partir de una muestra de sangre (glóbulos blancos)

Análisis cromosómico: Tx de la muestra:

 Se cultivan las células (48-72 h).

 Se añade un mitógeno (que estimula a las células a dividirse).
 Se añade un inhibidor de la mitosis (las células quedan detenidas en la metafase).
 Se recogen las células (con micropipeta/ pipeta pasteur)
 Se añade una disolución hipotónica (hincha las células).
 Se fijan las células (con metanol y ácido acético).
 Suspensión celular.
 Extender en los portaobjetos.
 Se tiñen las preparaciones.
 Se observa al microscopio.

Cromosomas: Par 1-22= autosómicos; Par 23= sexuales

Cariotipo= Muestra a los cromosomas ordenados de

acuerdo con su longitud y la posición relativa de su
centrómero.
Bandeado de cromosomas:

1. Tincion G (Giemsa/ de bandas G)= Tinción más utilizada. Ideograma:

2. Bandeo Q: Cromosomas se tiñen con quinacrina y se examinan con microscopia

de fluorescencia.
Cr se tiñen de patrones específicos de bandas brillantes y opacas (corresponde a
las bandas G obscuras)

3. Bandeo inverso o R (reverso): Opuesto al bandeo G

Útil para teñir los extremos distales de los

cromosomas (importante para identificar
deleciones o reorganizaciones distales)

4. Bandeo C: Tiñe específicamente la región centromerica.

Además de otras regiones que contienen heterocromatina.

5. Bandeo de alta resolución= Consiste en hacer bandas G o R en preparaciones cromosómicas

anteriores a la metafase (prometafase), cuando los cromosomas NO se encuentran
condensados.
 Se utiliza en sospecha de anomalías estructural de los cromosomas.
 6. Tinción NOR (nucleolar organizing region, región organizadora del nucleolo)
Tiñe los genes de RNA ribosómico situados cerca de las regiones tallo y satélite de los
cromosomas acrocéntricos.

7. Nivel de bandeo: Depende del origen y calidad de la preparación cromosómica:

 Medula ósea= 350 bandas
 Fluido amniótico =450-550 bandas
 Sangre periférica= 550-750 bandas
 Prometafase= 750-850 bandas.

Nomenclatura citogenética: Sistema de notación normalizado.

Numero de cromosomas, constitución de los cromosomas sexuales, anomalías.

Ej: 47, XY, +21 (varón con sx de down)

Citogenética molecular: Se fundamenta en el DNA/ nucleótidos que forman a los cromosomas.

FISH (hibridación in situ fluorescente)= Técnica desarrollada en la que un segmento de DNA especifico
marcado (por sonda con fluorescencia llamada fluorocromo) se hibrida con cromosomas en metafase,
profase o interfase y luego se visualiza bajo
un microscopio de fluorescencia.
Cr del px que se
*= zonas con fluorescencia quiere observar

Desnaturalizar aplicando calor

Al finas ocurre hibridación (se une la hélice

o cadena de DNA del px, con la sonda de
nucleótidos marcada con fluorescencia)

Si NO hay hibridación significa hay

AUSENCIA de ese gen en el px (mutación)
Tipos de sondas para FISH:

 Repeticiones alfoides= Son secuencias repetidas del centrómero. Útiles para la FISH de
interfase.
 Pinturas de cromosoma completo= Se tiñe/ marca completamente el cromosoma elegido. Útil
en la detección de reorganizaciones cromosómicas y en la identificación de cromosomas
marcadores.
 Sondas específicas de secuencia= Dirigidas a una región de deleción critica. Útiles para detectar
síndromes de microdelecion (como el sx de Williams del 7q11 23)
 Cariotipo espectral= Cariotipo completo de cromosomas por FISH, usando
múltiples fluorocromos.

Mosaicos= Células con diferente número de cr en un mismo individuo

PATOLOGÍAS CROMOSÓMICAS: Normal= 46cr

Sx de Down (1866)= 1 de cada 700-800 nacidos vivos.

 Realización de prueba de cariotipo obligatoria.

 Error ocurre generalmente en meiosis I materna (90% casos)= NO disyunción
 95% de los casos tienen trisomía cr 21. Podría haber alteraciones en región critica del mismo
cromosoma (translocación robertsoniana entre cr 21 con el cr 14 o 22 (4%) y mosaicos (1%).

Características clínicas:

 Causa + frecuente de retraso mental de origen genético.

 Cromosomopatía más frecuente, con características fenotípicas bien definidas
 Riesgo aumenta con la edad materna
 1 en cada 1000 mujeres >30 anos
 9 de cada 1000 mujeres >40 anos

Neonatos con hipotonía muscular e hiperlaxitud ligamentosa.

Cabeza= Hidrocefalia, cuello corto, boca entreabierta, cabello y cejas finas, occipital plano
 Facies= Ojos almendrados y con fisuras palpebrales oblicuas, epicanto (parpado superior cubre
el lagrimal), manchas de brushfield (manchas blancas en ojos claros), nariz pequeña, lengua
prominente (macroglosia) y fisurada, boca pequeña, orejas pequeñas con implantación baja y
hélix plegado.
Extremidades:
-Manos pequeñas, dedos cortos y regordetes, pliegue palmar único transverso, braquidactilia
(metacarpianos y falanges cortas), clinodactilia (desviación del dedo de forma lateral), 5to dedo.
-Pies planos, mayor cantidad de pliegues en los pies, separación ancha entre el 1er y 2do dedo.

Cardiopatías congénitas (causa de muerte + común en px con sx de down)

Otros:

Talla baja
Genitales en varón= Pene pequeño y Criptorquidia (testículos no descienden hacia el
escroto) uni o bilateral
Piel redundante (sobre todo en edad fetal y neonatal)
Piel seca conforme pasa el tiempo
Alteraciones oculares (estrabismo, miopía, hipermetropía) o auditivos (hipoacusia)
Alteraciones inmunológicas (mayor riesgo de nefermedades autoinmunes e infecciones)
Envejecimiento acelerado (canas y perdida de pelo, arrugas, menopausia)
Esperanza de vida hasta 60 años.

Dx neonatos= Las características fenotípicas no son muy evidentes, se realiza prueba de cariotipo. En
poco tiempo la hipotonía puede dar indicios.

Dx prenatal= Muestra del líquido amniótico o de las vellosidades coriónicas.

Sx de Turner= Trastorno cromosómico que afecta al desarrollo de mujeres.

 1 de cada 2,500 nacidos vivos.

 Sinónimo= Síndrome 45, X
 Ausencia total o parcial de cromosoma X = 45cr
 Mosaicismo= líneas celulares con 45cr y otras líneas con 46cr normales.

Características clínicas= Cuello corto y alado, Talla baja, Linfedema, Implantación baja de las orejas y
problemas auditivos, línea de crecimiento de cabello en la parte posterior del cuello, Infertilidad.

Otros= Anomalías esqueléticas, renales, cardiopatías, retraso del desarrollo, problemas de aprendizaje o
conducta, Osteoporosis

 Dx= Cariotipo y características clínicas (signos y síntomas)

 Tx: -Terapia con GH (ayudar c/ estatura baja) -Terapia estrogénica (estimular desarrollo sexual)
Sx de Klinefelter= Trastorno cromosómico que afecta a varones.

 Sinónimo= Síndrome 47, XXY.

 1 de cada 2500 nacidos vivos.
 Cromosoma X adicional (cromosoma XXY)= 47cr
 Mosaicismo= unas líneas celulares con 47cr y otras líneas con 46cr.

Características clínicas= Alteraciones esqueléticas, cadera ancha, hombros estrechos, talla alta con
extremidades largas, tronco corto, microrquidia y/o criptorquidia, hipospadias, pubis femenino,
alteración en producción de testosterona, desarrollo muscular pobre y ausencia de vello facial o
corporal.

Otras= Infertilidad, Voz aguda, Discapacidad intelectual, Problemas conductuales y Retraso del habla,
Alteraciones oseas.

Dx= Cariotipo y caracteristicas clinicas (signos y sintomas)

Tratamiento:

 Terapia hormonal (testosterona)

 Cx (reduccion o eliminacion mamaria)
 Terapia psicologica.

Sx CRI DU CHAT= Deleción total o parcial del brazo corto (p) del cromosoma 5.

Región critica que puede estar eliminada: 5p15.2 y 5p15.3 (LOCI)

Mayor predominio en mujeres.

 Sinónimos= Deleción 5p o Sx de Maullido de gato.

 Trastorno cromosómico poco frecuente= 1 de cada 15.000 y 1 de cada 45.000
 Deleciones terminales son más frecuentes, aunque pueden ser intersticiales.
 Se utiliza cariotipo e ideograma (para identificar si fue una deleción terminal o intersticial)

Características clínicas= Dependen del tiempo de evolución.

 Crisis cianóticas de asfixia  Mala oclusión dental

 Orejas con implantación baja  Microrretrognatia (mandíbula pequeña y para atrás)
 Microcefalia  Paladar ojival
 Epicanto  Comisuras inclinadas hacia abajo
 Puente nasal ancho  Estrabismo
 Hipertelorismo (ojos separados)  Problemas para succionar
Otras= Retraso en el desarrollo pre y postnatal, Retraso psicomotor, Discapacidad intelectual,
Infecciones respiratorias e intestinales recurrentes.

Caracteristicas clinicas en edades mas avanzadas:

 Ojos horizontales
 Malaoclusion dental mas evidente
 Cara redonda cambia a cara larga y estrecha

Diagnóstico= Llanto típico, Clínica, Cariotipo (FISH o qPCR)

Dx prenatal= Amniocentesis y Vellosidades coriónicas.

Tx integral= Fisioterapeuta, Odontólogo y Oftalmólogo

PATOLOGIAS AUTOSÓMICAS DOMINANTES:

Acondroplasia, Sx de marfan, Hipercolesterolemia familiar, Enf de Huntington, Neurofibromatosis.

ACONDROPLASIA= Existencia se remonta al periodo neolítico.

  Trastorno conocido como CONDRODRISTROFIA= Ocasiona el tipo de enanismo mas común, con
extremidades cortas
 Afecta 1 de cada 20.000-25.000 nacidos vivos.
 Compromete el crecimiento normal de los huesos.

Etiología: Genes afectados (mutación en FGFR3), responsable de codificar pata proteína.

Enfermedad autosómica dominante (50% de

probabilidad de manifestarla) donde se afecta el gen
FGFR3, localizado en el cromosoma 4, brazo corto (p)
en el LOCUS 16.3

(LOCUS= 1 localización, LOCI= Plural, varios genes)

 Par de base donde se genera la mutación= 1138G-A, 1138G-C (glicina por arginina)
87% de los casos son espontáneos (de novo)
 Autosómica dominante= Basta con 1 alelo dañado para manifestar la enfermedad
 Descendencia:
 1 progenitor afectado= 50% de riesgo de heredarlo.
 Ambos progenitores= 75% de riesgo.
 Factor de riesgo= Edad avanzada de los padres.

Niños acondroplasicos cigotos= Aquellos en los que ambos padres tienen la enfermedad y el niño ha
recibido por parte de cada uno un gen defectuoso.

Características clínicas:
Otras:

 Habilidades motoras lentas por extremidades cortas y cabeza grande.

 Hipotonía
 Problemas auditivos (infecciones recurrentes)
 Hidrocefalia
 Inteligencia normal a menos que presente hidrocefalia o fallas en el SNC
 Obesidad
 Apnea.

Dx: Clínica y radiológico + Ultrasonido (prenatal o 2do trimestre) + Genético-molecular (muestras por
amniocentesis, o vellosidades coriónicas si ya se presentan, para realizar prueba FISH)

Tratamiento= Quirúrgico.

Cx para sobrellevar problemas óseos, estenosis raquídea, administración de hormona del crecimiento,
fisioterapia, psicológicos, etc.

SX DE MARFAN= Trastorno hereditario autosómico dominante (alteración mendeliana)

Trastorno hereditario del tejido conectivo.

Puede afectar el corazón, vasos sanguíneos, pulmones, ojos, huesos y ligamentos.

1896, Dr Antoine Marfan, descubrió a un px con 5 años de edad que tenía los dedos y extremidades más
largos y delgados de lo normal, además de otras anomalías en el esqueleto.

Incidencia: 2-3 casos por cada 10.000 personas

Mutaciones en las proteínas de la matriz

extracelular fibrilina 1 (FBN1= Gen que codifica
para la fibrilina)

Localización: 15q21.1 (brazo largo del

cromosoma 15, en el LOCUS 21.1)

Causas: Gen anormal en el cromosoma 15.

 Gen FBN1 que se ocupa de la producción de la proteína fibrilina (componente esencial del tejido
conectivo que contribuye a su fortaleza y elasticidad).
 Abundante en la aorta, ligamentos que mantienen el cristalino del ojo en sus sitio y huesos.
 Fibrilina ESCASA en los tejidos conectivos de personas con Sx de Marfan, causando estiramiento
anormal de estos tejidos al no poder tolerar cantidades normales de tensión.

Estructura proteica de FBN1= Sirve para ver efecto de la mutación en TGF-B por LTPBs.
Alteraciones fenotípicas:

 Problema más grave= Debilidad de la aorta (dilatación)

 Escoliosis
 Esternón puede sobresalir o estar hundido (pectus excavatum)
 Paladar alto con los dientes apiñados
 Cara alargada y estrecha.
 Aracnodactilia (dedos largos, delgados y curvados. Lucen como las patas de araña)

Diagnóstico:

 Examen físico completo de los sistemas (corazón, ojos y esqueleto)

 Ecocardiograma (para identificar alteración aortica)
 Examen ocular con lámpara de hendidura (por oftalmólogo)

Tratamiento:
(como artritis)
 Antihipertensivos
 Intervención qx= Válvula aortica artificial.

Se recomienda a niños y adultos:

 Abstenerse de realizar ejercicio intenso, deportes de contacto y levantar objetos pesados.

Pueden realizar actividades menos intensas como caminar, bicicleta, nadar.
 Ecocardiograma 1 vez al año o con más frecuencia= Para determinar si la aorta se está
dilatando.

Expectativa de vida en px con tx= 70 años (depende del tiempo en que se realice el dx)

Peligro más grande de muerte repentina= Ruptura de la aorta (por actividad física o emocional extrema,
que produzca aumento de la presión sanguinea)

Mujeres con Sx de Marfan que quedan embarazadas:

 Son tratadas como alto riesgo, tengan o no síntomas de aorta dilatada.

 Mayor riesgo de sufrir ruptura de la aorta (embarazo aumenta P/A)
 Técnicas de anestesia neuroaxial en cesáreas tienen un % significativo de fallo.