Inhibidores de dipeptidil peptidasa 4 ( DPP4)

 Glucoproteína con actividad de proteasa (766 a.a.)

 Degradación de moléculas bioactivas: GLP-1. y GIP entre otros péptidos
 Se expresa como una ectoenzima en células vasculares del endotelio
 DPP-4 se rompe en los dos aminoácidos N-terminales de los péptidos con una
prolina o alanina
DPP-4 se expresa en los linfocitos; la literatura inmunológica refiere a la enzima como
CD26.
Los inhibidores de ddp4 son fármacos orales que al evitar la degradación de GLP-1
permiten prolongar el efecto incretina.. Existen diferentes inhibidores disponibles para el
tratamiento de dm2 incluyendo:
- Alogliptina
- Linagliptina
- Saxagliptina
- Sitagliptina
- Vildagliptina
( cambio de diapo)
Mecanismo de acción; Alogliptina, linagliptina, y sitagliptina son inhibidores competitivos
de DPP-4; vildagliptina y saxagliptina se unen a la enzima de forma covalente. Estos cinco
medicamentos pueden ser administrados en dosis que reducen en más de 95% la actividad
de DPP-4 durante 12 h. Esto eleva en más de dos veces las concentraciones en plasma de
GIP y GLP-1 activos y está asociado a un aumento de la secreción de insulina, disminución
de los niveles de glucagón, y mejoría en la hiperglucemia tanto de ayuno como posprandial.
La inhibición de DPP-4 no parece tener efectos directos sobre la sensibilidad a la insulina,
movilidad gástrica, o saciedad; y el tratamiento crónico con inhibidor de DPP-4 tampoco
afecta el peso corporal. Los inhibidores de DPP-4, usados como monoterapia en los
pacientes con diabetes tipo 2, reducen los niveles de hemoglobina A1c casi 0.8% como
promedio
Aclaramiento : El aclaramiento se calcula con las concentraciones de urea y creatinina en
la orina recogida en las 24 horas previas al inicio de la primera sesión de diálisis de la
semana y en una muestra de sangre obtenida inmediatamente antes del inicio de la diálisis.
( cambio de diapo)

Alogliptina:. Dosis habitual es de 25mg al día VO. En pacientes con aclaramiento

calculado de 20 a 60ml/min se usan 12.5 y 6.25 en aquellos con aclaramiento <30ml/min
Reduce la HbA1c en 0.5 a 0.6% en terapia combinada
La medicación debe suspenderse en casos de insuficiencia hepática.
Linagliptina. Dosis de 5mg diarios VO, se excreta en bilis, no se modifica dosis en
insuficiencia renal. Las reacciones adversas incluyen nasofaringitis y reacciones de
hipersensibilidad (urticaria, angioedema, exfoliación localizada de la piel, hiperreactividad
bronquial).
: Reduce la HbA1c en 0.4 a 0.6% en terapia combinada
( cambio de diapo)
Saxagliptina: Dosis habitual: 2.5 - 5 mg una vez al dia. La dosis de 2.5 se usa en pacientes
con aclaramiento de creatinina calculado <50ml/min. Las principales reacciones adversas
fueron las infecciones de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, dolor de cabeza e
infecciones del tracto urinario. Es metabolizado por CYP 3A4/5. La saxagliptina puede
aumentar el riesgo de insuficiencia cardiaca.
En terapia combinada reduce HbA1c de 0.7 a 0.9%.
Sitagliptina: Dosis habitual: 100mg una vez al día. La dosis se reduce a 50mg si el
aclaramiento de creatinina es de 30 a 50 mL/min y a 25 mg para aclaramientos inferiores a
30 mL/min. No causa efectos gastrointestinales, es una predisposición a la nasofaringitis o
infección del tracto respiratorio superior. También puede haber aumento de neutrófilos (200
cél/ml).
: reduce la HbA1c un 0.5%.
- Se han reportado reacciones alérgica como anafilaxia, angioedema y afecciones
exfoliativas de la piel, incluido el síndrome de Stevens-Johnson. Así como
pancreatitis. Los inhibidores de DPP-4 prolongan la acción del neuropéptido Y la
sustancia P.
- Alcanza una vida media farmacológica de 24 hrs

Vidagliptina: ((no disponible en Estados Unidos))

Dosis 50 mg 1 o 2 veces por día, disminuye la HbA1c ( hemoglobina) alrededor de 0.5
a 1% en terapia combinada. Reacciones adversas: infecciones del tracto respiratorio
superior, nasofaringitis, mareos y cefalea. Realizar prueba de función hepática cada 3
meses durante el primer año, y de manera periódica en adelante.

( cambio de diapo)

Reacciones adversas y contraindicaciones:

FDA ha publicado una alerta acerca de que este tipo de fármacos está raramente
asociado con dolor extremo en las articulaciones
Este grupo de fármacos son bien tolerados, no se asocian con riesgo de hipoglucemia
cuando se utilizan como monoterapia y tienen un efecto neutral en el peso corporal.
Existen reportes de pancreatitis aguda.
En un análisis basado en datos de reportes de eventos adversos en la FDA el uso de
sitagliptina aumentó el riesgo para pancreatitis seis veces comparado con otros
tratamientos
Contraindicaciones: embarazo, insuficienca hepática, diabetes tipo 1, cetoacidosis
diabética
( cambio de diapo)
Acciones de los inhibidores de DPP4:
• Reducción de la hemoglobina glucosilada (HbA1) en 0,5 - 0,8 %.
• Aumentan los niveles basales y prandiales de GLP-1.
• Reducen la glucosa basal y prandial
• Mejoran la función beta y alfa pancreática en la DM2.
• Incrementan la masa de células beta (en animales de experimentación).
• Aumentan la sensibilidad a la insulina
• No incrementan el peso.
• Bajo riesgo de hipoglucemia

Farmacología y consejos :
• Prolonga acción de GLP-1; promueve secreción de insulina.
• Puede combinarse con otros agentes
• Reducción modesta de la glucosa
( cambio de diapo)
Agonistas del receptor GLP-1
Los agonistas del receptor de GLP-1 son resistentes a la degradación por la enzima
DPP-4, por lo que tienen una vida media más prolongada. Se unen al receptor de GLP-1
y estimulan la liberación de insulina dependiente de glucosa.
Inhibe la liberación de glucagón
 Reduce la ingestión de alimentos.

Normaliza la secreción de insulina del ayuno y posprandial

( cambio de diapo )
Mecanismo de acción :
Una vez en el organismo ejercen las acciones del GLP-1, sobre el páncreas estimulan la
secreción de insulina por las células B pancreáticas y disminuyen la resistencia
periférica a la insulina, con la particularidad de hacerlo de forma glucosa dependiente,
por lo que las hipoglucemias van a ser escasas. Además inhiben la secreción de
glucagón por acción sobre las células alfa pancreáticas, inhibiendo la producción
hepática de glucosa.
A nivel de otros órganos, enlentecen el vaciado gástrico lo que produce sensación de
plenitud y a nivel central son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica y
actuando sobre el hipotálamo disminuyen el apetito. También parece que podrían
aumentar la contractibilidad miocárdica
La vida media de GLP-1 es de uno a dos minutos porque lo inactiva la DPP-4. Por eso,
los fármacos desarrollados se hicieron
metabólicamente estables, pues no están sujetos a la misma degradación enzimática o
depuración renal. Hay 5 tipos:
( cambio de diapo )
Albiglutida: Es un dimero de GLP-1 fusionado con albúmina, resistente a DPP-4. Su
vida media es de 5 días alcanzando un estado estable después de 4 a 5 semanas de
administración una vez a la semana, la dosis es de 30mg via subcutánea. (puede
aumentar hasta 50mg.)
a. Reducen HbA1c un 0.8%.
( cambio de diapo )
Dulaglutida: Dos moléculas covalentes ligadas a un fragmento de Fc ( fragmento
cristalizable) de IgG4. Resiste efectos de DPP4. Vida media es de 5 días, dosis es de
0.75mg por semana, vía subcutánea, la dosis es de 1.5mg semanal. Vida media
prolongada
a. Reduce HbA1c un 0.7 - 1.6%.
Exenatida (exendina 4): agonista aislado de la saliva del monstruo de Gila. Vida media
es de 2.4h y su efecto reductor de la glucosa es de 6 horas. La exenatida se dispensa
como dos plumas de dosis fija (5 y 10 ug). Se inyecta dentro de la hora antes del
desayuno y antes de la cena. No se recomienda en pacientes con una tasa de filtración
glomerular <30ml/min. La exenatida es una preparación semanal que es dispensada
 como un polvo (2 mg). Se suspende en el diluyente proporcionado, justo antes de la
inyección.
( Refrigerar entre usos)
a. Reduce HbA1c de 0.4 a 0.6%
Liraglutida: Es un análogo anclado de ácido graso soluble, con reemplazo de lisina por
arginina y pose una unión de acilo C16 a una lisina, esto permite la unión no covalente a la
albúmina, lo que dificulta su metabolismo por DPP- 4 y su eliminación. Pose una vida
media de 12h (permite aplicar una vez al día), la dosis es de 0.6-1.8mg diarios,
a. Reduce HbA1c de 0.6 hasta 1.5%
b. Se aplica cada 24 hrs
Lixisenatida: es un péptido de 44 aminoácidos exendina 5 modificada con alta afinidad por
GLP-1. Vida media es de 2-4 horas. Dosis inicia con 10mg diarios y aumenta a 20mg
después de dos semanas. Disminuye Hba1c 0.7%. Vida media corta
( cambio de diapo )

Reacciones adversas y contraindicaciones

Náuseas, vómitos y diarrea, que aumentan con forme aumenta la dosis.
Cerca de 1.4 a 2.2 contra 0.6-0.9 casos presentan pancreatitis por 1 000 pacientes al
año. Esta pancreatitis puede ser mortal y se debe explicar al paciente que acuda a
urgencias de presentar dolor abdominal intenso e inexplicable; en especial los que
toman exenatida.
Agonistas de GLP-1 deben prescribirse con cautela en pacientes con Enfermedad Renal,
en especial los que toman exenatida.
Los agonistas de GLP-1 no deben usarse en pacientes con antecedentes personales o
familiares de carcinoma medular de tiroides
¿ Por que no se dan en pacientes con pancreatitis?
Uno de los efectos adversos más indeseables es la pancreatitis, hay reportes de caso que
también lo asocian a adenoma pancreatico
La teoría es que a diferencia de los inhibidores de DPP4 estos fármacos en cierta medida
pudieran un aumento en la masa de la célula b pancreatica (neogenesis de la célula beta)
esto se hace a través de la neogenesis de las células del pancreas exocrino y estas pudieran
diferenciarse a células de los islates pancreáticos, no se a demostrado en el ser humano
pero sí en primates, por eso estos fármacos pudieran llegar a producir pancreatitis o
desencadenar un carcinoma pancreatico, hay más reportes de pancreatitis que de cáncer de
páncreas
( cambio de diapo )
Inhibidores de la alfaglucosidasa
- Indicados como suplementos dietéticos y del ejercicio en pacientes diabéticos tipo 2
- pueden usarse en combinación con otros agentes orales antidiabéticos o con insulina
- disminuye la Absorción intestinal del almidón.
( cambio de diapo )

Mecanismo de acción; Reducen la absorción intestinal del almidón, la dextrina, y los

disacáridos al inhibir la acción de la a-glucosidasa en el borde del cepillo intestinal. Estos
fármacos también aumentan la liberación de la hormona glucorreguladora GLP-1 en la
circulación, lo cual puede contribuir a sus efectos reductores de la glucosa
( cambio de diapo )
Vamos a tener a la
Acarbosa: Tabletas de 50 y 100 mg. Dosis inicial 50 mg dos veces x día, aumentando
gradualmente a 100 mg tres veces al día. Para máximo beneficio en hiperglucemia
posprandial, la acarbosa se debe administrar con el primer bocado de comida ingerida.
En los pacientes diabéticos reduce la hiperglucemia posprandial entre 30 y 50%, y su efecto
general es reducir la HbA1c en 0.5 a 1%
Cuando se administra por sí sola, la acarbosa no presenta riesgo de hipoglucemia. No
obstante, en combinación con insulina o sulfonilureas, puede aumentar el riesgo de
hipoglucemia de estos fármacos.
Dosis por tableta 50 y 100 mg, dosis diaria 75-300 mg en tres dosis divididas con el primer
bocado ( Greenspan)
Cuando se administra sola no hay rieso de hipoglucemia, si se combina con con insulina o
sulfonilureas, puede aumentar el riesgo de hipoglucemia de estos agentes
Miglitol: Es similar a la acarbosa en cuanto a sus efectos clínicos. Está indicada para su uso
en pacientes con diabetes tipo 2 bajo tratamiento de dieta o sulfonilureas. La terapia se
inicia a la dosis mínima efectiva de 25 mg 3 veces al día. La dosis habitual de
mantenimiento es de 50 mg 3 veces al día, aunque algunos pacientes pueden beneficiarse
de un aumento de dosis a 100 mg 3 veces al día.
El medicamento no se metaboliza y se excreta sin cam- bios por el riñón.
CONTRAINDICACIONES: insuficiencia renal, porque su eliminación es perjudicada.
En México solo hay acceso a la acarbosa son poco potentes por su mecanismo de acción
que solo es limitar la absorción de hidratos de carbono en el intestino
Reacciones adversos y contraindicaciones
Las reacciones adversas más sobresalientes son malabsorción, flatulencia, diarrea e
hinchazón abdominal. Con el uso de la acarbosa se han reportado aumentos ligeros a
moderados de las transaminasas hepáticas, pero la enfermedad hepática sintomática es muy
rara. Se ha descrito hipersensibilidad cutánea, pero también es rara.
Los inhibidores de α-glucosidasa están contraindicados en pacientes con falla renal en fase
4.
Embarazo, lactancia
Filtrado glomerular:
Según la National Kidney Foundation, los resultados normales van de 90 a 120
mL/min/1.73 m2. Las personas mayores tendrán niveles de TFG por debajo de
lo normal debido a que dicha tasa disminuye con la edad. Los rangos de los valores
normales pueden variar ligeramente entre diferentes laboratorios.
HbA1c:
Menor a 5.7 % es normal, de 5.7 a 6.4 % señala prediabetes y de 6.5 o mayor señala
diabetes. Dentro del rango de prediabetes (de 5.7 a 6.4 %), mientras más alto sea el
valor de la A1c, mayor será su riesgo de presentar diabetes tipo 2