SEMANA: 4

Actividad Orientadora 4
TEMA: 2: Dinámica de la lesión y muerte celular.
TÍTULO: Alteraciones morfológicas y funcionales de la lesión celular.

Para la mejor comprensión de estos contenidos, rememoren los conceptos:

adaptación celular, lesión celular reversible, lesión celular irreversible y
muerte celular.
• Adaptación celular: estado nuevo, alterado o reactivo, intermedio entre la
célula normal y la sometida a un estado de alarma (esfuerzos
fisiológicos más excesivos) o a algunos estados patológicos, en el que la
célula preserva su viabilidad y modula su función en respuesta a tales
estímulos.
• Lesión celular (daño celular): Es el conjunto de alteraciones bioquímicas y
morfológicas que se producen en una célula después que sobre ella actúa
un agente lesivo; tanto si la adaptación no es posible o si se exceden los
límites de la misma.
• Lesión celular reversible: Son los cambios bioquímicos y morfológicos que
sufren las células como resultante de una lesión no mortal, los cuales
desaparecen una vez que el agente lesivo ha dejado de actuar.
• Lesión celular irreversible: Son los cambios bioquímicos y morfológicos que
sufren las células como resultante de una lesión mortal, las cuales son
irreversibles, aunque el agente lesivo deje de actuar.
• Muerte celular: Son los cambios morfológicos que se observan en la célula
irreversiblemente lesionada. Existen dos patrones que difieren en su
morfología, mecanismos de producción e importancia en los procesos
fisiológicos y patológicos del organismo: Necrosis y Apoptosis.

Lesión Celular Reversible.

La lesión celular reversible, se reconoce por dos cuadros morfológicos:
la tumefacción celular, nombrada también cambio o vacuolización
hidrópica por algunos autores.
La metamorfosis grasa o cambio graso (esteatosis).

La tumefacción celular es la primera manifestación de casi todas las formas de

lesión celular, resulta de la pérdida de la función de las bombas iónicas de las
membranas plasmáticas dependientes de energía. Los órganos más afectados
son el hígado, el corazón y los riñones. Cuando están afectadas muchas células
en un órgano, este aumenta de tamaño, de peso y se torna pálido y turgente. Al
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examen en el microscopio óptico, se observan pequeñas vacuolas claras dentro

del citoplasma.
El cambio graso ocurre en la lesión hipóxica y en varias formas de lesión
tóxica y metabólica, los órganos más afectados son el corazón y el hígado,
cuyas células dependen o intervienen en el metabolismo graso. En el hígado, la
acumulación progresiva de grasa produce aumento de volumen y de peso, hasta
de 3 a 6 kilogramos, tomando aspecto amarillo, blando y grasiento.
Microscópicamente, se manifiesta por la aparición de vacuolas claras de
diferentes tamaños en el citoplasma de los hepatocitos que pueden llegar a
romperse y formar quistes grasos. Para identificar el contenido de la vacuola se
utilizan técnicas especiales de coloración, para corroborar si el contenido de las
vacuolas claras intracitoplasmáticas, es agua o grasa, se realiza la técnica de
coloración especial Rojo oleoso (se puede observar en la imagen de la
videoconferencia la grasa teñida de color rojo).

Cambio graso en el hígado

Utilizaremos el hígado por ser el órgano más afectado por el cambio graso, para
explicar el papel de las evidencias diagnósticas en este proceso patológico. Las
principales causas que producen cambios grasos en el hígado o esteatosis
hepática son el alcoholismo y la dieta rica en grasas, para realizar el diagnóstico
de esta lesión celular reversible , se utilizan varios exámenes de laboratorio
clínico que evidencian el daño estructural y funcional, y la ecografía como
método imagenológico. En este proceso patológico, entre las determinaciones
que se alteran, se eleva la actividad de las enzimas intrahepáticas aspartato
aminotransferasa y alanino amino transferasa. Aprecien en la VO la ecografía
hepática, la imagen de color blanquecino, que corresponde con una ecogenicidad
aumentada del hígado compatible con esteatosis hepática.

Lesión Celular Irreversible

Una lesión celular irreversible, seguida de muerte celular, es producto de la
respuesta a un estímulo persistente o suficientemente intenso desde el inicio de la
agresión.
Existen dos patrones de muerte celular: la apoptosis y la necrosis.
La apoptosis, interviene en procesos fisiológicos y patológicos, es una forma de
muerte celular inducida por un programa intracelular estrechamente regulado.
La necrosis, siempre es un proceso patológico, y se refiere a los cambios
morfológicos que siguen a la muerte celular en un tejido vivo, como resultado de la
acción progresiva de las enzimas lisosomales.

Cambios morfológicos en la necrosis celular.

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Los cambios morfológicos citoplasmáticos y nucleares de una célula

necrótica al microscopio óptico son:
• En el citoplasma: aumento de la eosinofilia, aspecto homogéneo y
vacuolado, como comido de polillas y calcificación de la célula muerta.
• Los nucleares aparecen como uno de los siguientes patrones:
Picnosis: caracterizada por encogimiento nuclear y aumento de la basofilia.
Cariolisis: desvanecimiento de la cromatina.
Cariorrexis: fragmentación nuclear.

Patrones morfológicos básicos de las células necróticas.

Una vez que las células necróticas han sufrido estas alteraciones, el conjunto de
ellas puede adoptar cuatro patrones morfológicos básicos:
a) necrosis por coagulación
b) colicuativa o liquefactiva
c) caseosa
d) enzimática de las grasas
La apariencia morfológica de cada uno de estos cuadros de necrosis, es el
resultado de la desnaturalización de las proteínas o de la digestión enzimática
de las células por los mecanismos de autólisis y heterólisis.

Necrosis por coagulación:

Su causa más frecuente es la hipoxia e isquemia en todos los tejidos excepto en
el sistema nervioso central, el patrón primario es la desnaturalización de las
proteínas macroscópicamente, el aspecto del foco de necrosis varía con el
tiempo de establecida la muerte celular, si es reciente se observa pálido, firme y
algo tumefacto, posteriormente se torna amarillenta y se reblandece,
microscópicamente la célula se torna eosinofila y conserva sus contornos.
El ejemplo clásico de este tipo de necrosis es el infarto agudo del miocardio por
oclusión de una de las arterias coronarias. Observen en la VO el área amarillenta
de necrosis, y en la vista microscópica la eosinofilia celular, la ausencia de núcleos
y la permanencia de los contornos celulares, detalle conocido como imagen en
fantasma o en lápida sepulcral. Estos cambios morfológicos, requieren horas
para desarrollarse, por ello , cuando el paciente fallece en las primeras 8 a 12
horas de iniciada la lesión celular irreversible, no se detectan cambios
macroscópicos, ni al microscopio óptico.

Necrosis colicuativa
Las causas más frecuentes de Necrosis colicuativa son las lesiones
isquémicas a nivel del sistema nervioso central debido a oclusión arterial.
Macroscópicamente el área necrótica esta reblandecida, con el centro licuado
debido a la proteólisis y digestión progresiva por autólisis y heterólisis,
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convirtiéndose en un líquido proteináceo que ocupa una cavidad quística.

Microscópicamente el contenido de la cavidad consiste en restos celulares
necróticos y células gliales que contienen material fagocitado, las imágenes de la
VO muestran un área quística de infarto cerebral y sus alteraciones histológicas.

Necrosis caseosa
La Necrosis caseosa: es una variante de la necrosis de coagulación, se produce
por algunos microorganismos especialmente el micobacterium tuberculosis.
Macroscópicamente los focos de necrosis son de color blanco amarillento,
blandos, granulares, friables, semejantes al queso seco, bien delimitados del
tejido vecino normal. Microscópicamente, se observa el área de necrosis
rodeada por una pared inflamatoria granulomatosa. En la imagen de la VO se
observa el área de necrosis caseosa en el curso de la tuberculosis pulmonar.

Necrosis Enzimática de las Grasas.

En el curso de una pancreatitis aguda ocurre Necrosis Enzimática de las
Grasas la que Macroscópicamente se evidencia por focos necróticos pequeños,
firmes, amarillo-blanquecinos, a nivel del tejido adiposo pancreático,
peripancreático, mesenterio y epiplón, como resultado de una reacción de
saponificación. Microscópicamente, los focos de células grasas necróticas
presentan contornos vagos y presencia de depósitos de calcio granulosos,
basófilos y amorfos, llamados jabones, rodeados de una reacción inflamatoria.

Evolución de la necrosis
La necrosis, en su evolución va seguida de inflamación local y del proceso de
reparación en el esquema de la VO se representa la evolución de la necrosis por
coagulación en un infarto agudo del miocardio. Observen las células del
miocardio normal, la necrosis de coagulación en el área afectada con intensa
eosinofilia entre las 12 y las 18 horas, la presencia de reacción inflamatoria a
polimorfonucleares neutrófilos en el área de necrosis aproximadamente a las 24
horas, seguida del proceso reparativo por cicatrización a partir de la tercera
semana de evolución.
Efectos de la necrosis celular sobre el resto del organismo
El efecto de la necrosis celular sobre el resto del organismo depende del órgano
afectado. Así ponemos algunos ejemplos:
La necrosis extensa del epitelio tubular renal resulta en una insuficiencia
renal aguda que puede provocar la muerte del paciente.
El hígado es un órgano de gran reserva funcional, por lo que la necrosis
tiene que ser muy extensa para que se afecte la función hepática.
Una necrosis esplénica tiene poca repercusión funcional sobre el
organismo, ya que la esplenectomía es compatible con la vida.
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El infarto cerebral con necrosis colicuativa puede dejar secuelas de

incapacidad motora permanente porque las células nerviosas no pueden
ser reemplazadas.

Evidencias diagnósticas en los diferentes tipos de necrosis

A continuación expondremos las evidencias diagnósticas imagenológicas y de
laboratorio clínico en los diferentes tipos de necrosis.
En las necrosis, el aparato enzimático de la célula se destruye, por lo que las
enzimas salen a la circulación general y su actividad puede ser evidenciada,
ejemplos:
• En la pancreatitis aguda la amilasa y la lipasa séricas se elevan
proporcionalmente a la intensidad del daño celular.
• Durante el infarto cerebral la isoenzima Creatina kinasa cerebral
incrementa su actividad considerablemente en el plasma.
• Infarto agudo del miocardio las enzimas aspartato amino transferasa,
Creatina kinasa miocárdica y láctico deshidrogenasa incrementan su
actividad en el tiempo.
Evidencias diagnósticas imagenológicas
El tejido afectado por la necrosis puede ser evidenciado por varios mecanismos de
producción de imágenes, en esta resonancia magnética nuclear de cerebro les
mostramos en la VO un ejemplo de infarto cerebral con necrosis liquefactiva.
Aquí te mostramos en la VO una tomografía axial computarizada abdominal
donde puedes observar un área de necrosis con hemorragia sobreañadida, en la
cola del páncreas, en el curso de una pancreatitis aguda.
Esta imagen te muestra un Rayos X de tórax donde se aprecian en ambos
lóbulos pulmonares superiores zonas de radiotransparencias rodeadas por
radiopacidad que corresponden a la necrosis caseosa de un paciente que
padece de tuberculosis pulmonar.

Apoptosis
En la apoptosis, el otro tipo de muerte celular, la célula apoptótica se observa al
microscopio óptico, como una masa redondeada de citoplasma con coloración
intensamente eosinofila y fragmentos de cromatina nuclear y no se acompaña de
reacción inflamatoria.

Se debe conocer para aclarar al estudiante cualquier duda respecto a este tipo de
muerte celular que la apoptosis.
Es una forma importante y distintiva de muerte celular cuyo objetivo es el de
eliminar las células del huésped que ya no son necesarias.

Causas de apoptosis.
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1. Destrucción programada de las células durante la embriogénesis.

2. Involución dependiente de hormonas (Ej. Destrucción de las células

endometriales durante el ciclo menstrual, regresión de la mama lactante después
del destete, involución prostática después de la castración.)

3. Deleción celular en las poblaciones celulares en proliferación (Ej. Epitelio de las

criptas intestinales.)
4. Muerte celular en tumores, tanto en la regresión como en el crecimiento celular
activo.

5. Muerte de neutrófilos en la respuesta inflamatoria aguda.

6. Muerte de células inmunitarias, tanto linfocitos B como T por depleción de

citocinas.

7. Muerte celular inducida por células T citotóxicas, como en el rechazo

inmunitario celular y en la enfermedad injerto contra huésped.

8. Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras la obstrucción de conductos

como sucede con páncreas, parótida, riñón.

9. Lesión celular en ciertas enfermedades virales (Ej. Cuerpos de Councilman en

la hepatitis viral.)

10. Muerte celular por estímulos nocivos cuando se administran en dosis bajas
como el calor, radiación, fármacos. Estos mismos agentes a dosis elevadas
producen muerte celular y necrosis.
Morfología.

Los siguientes rasgos morfológicos caracterizan a las células que sufren

apoptosis:

1. Constricción celular: disminuye el tamaño celular, el citoplasma se condensa,

los organitos se encuentran más agrupadas.

2. Condensación de la cromatina: la cromatina se agrega por debajo de la

membrana nuclear en masas bien delimitadas. El núcleo puede romperse en dos o
más fragmentos.

3. Formación de vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos: las células

apoptóticas muestran inicialmente intensa vesiculación en la superficie, después
sufren fragmentación en numerosos cuerpos apoptóticos rodeados de membrana
y compuestos de citoplasma y organitos agrupados, con o sin un fragmento
nuclear.

4. Fagocitosis de las células o cuerpos apoptóticos: realizada por las células sanas
adyacentes, ya sean parenquimatosas o macrófagos. Los cuerpos apoptóticos se
degradan rápidamente dentro de los lisosomas y las células adyacentes migran o
proliferan para reemplazar el espacio ocupado por la célula apoptótica suprimida.

Esta descripción es aplicable a la apoptosis en condiciones fisiológicas como

durante la embriogénesis y la delección de células inmunitarias. Los estímulos
pueden producir formas indeterminadas de muerte celular con características de
necrosis y de apoptosis que ha sido denominada necrosis secundaria.

El estudio histológico en los tejidos teñidos con H/E demuestra que la apoptosis
afecta a células aisladas o a pequeños grupos de células. La célula apoptótica
aparece como una masa redondeada u oval de citoplasma intensamente eosinófilo
en cuyo interior se observan fragmentos de cromatina nuclear densa.

A diferencia de la necrosis, en la apoptosis se conserva la membrana plasmática,

esto, unido a que los cuerpos apoptóticos son fagocitados rápidamente, hace que
la apoptosis no se acompañe de respuesta inflamatoria.

Mecanismos.

La apoptosis puede ser activada por diferentes señales o estímulos que conducen
a la muerte celular y que van desde una falta de hormonas o factores tróficos
hasta agentes lesivos específicos. Este proceso consta de 4 componentes:

1. Vías de señalización, que inician la apoptosis.

2. Control e integración, donde moléculas reguladoras intracelulares inhiben,

estimulan o favorecen la apoptosis.
3. Fase de ejecución común, es el programa de muerte real y que se lleva a cabo
principalmente por la familia caspasa de las proteasas.

4. Eliminación de las células muertas por fagocitosis.

1. Vías de señalización.
Los estímulos apoptóticos generan señales que son transmitidas a través de la
membrana plasmática hasta moléculas reguladoras o directamente hacia objetivos
intracelulares. Los estímulos para la apoptosis pueden ser negativos (inhibidores)
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o positivos, en el primer caso para supervivencia celular, en el segundo para su

muerte.

Entre los estímulos negativos tenemos hormonas, factores de crecimiento y

citocinas. Los estímulos positivos pueden ser las interacciones receptor-ligador en
la membrana plasmática, especialmente los relacionados con el factor de necrosis
tumoral. Pueden también estimular la apoptosis el calor, la radiación, las
infecciones virales.

2. Control e integración.
Es llevada a cabo por proteínas específicas que establecen la conexión entre las
señales de muerte y el programa de ejecución. Estas proteínas pueden determinar
lo inevitable de la muerte celular o abortar las señales potencialmente letales. En
esta fase se incluyen dos esquemas que no son mutuamente excluyentes:

a) Transmisión directa de señales mediante proteínas adaptadoras como un

ligando Fas-Fas o de un receptor TNF que finalmente activan las caspasas y
también para la destrucción de células efectoras por linfocitos T citotóxicos,
mediante la secreción de perforina, una molécula capaz de formar poros y
producción de granzima B que activa las caspasas.

b) El segundo esquema se refiere a la familia de proteínas Bcl-2 que tiene función

mitocondrial reguladora. Las señales apoptóticas producen:

Poros en la membrana interna mitocondrial provocando tumefacción

mitocondrial.
Aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial externa, con
liberación de un activador de la apoptosis, el citocromo c, desde las
mitocondrias al citosol.

En ciertas células Bcl-2 puede también suprimir la apoptosis fijando proteínas del
citosol y secuestrándolas en la membrana mitocondrial como es el caso de la
Apaf-1 cuya función es la activar las caspasas, también inhibe la liberación del
citocromo c.
En la regulación de la apoptosis están vinculadas otras proteínas importantes
como la p53, que es un gen de supresión tumoral que se acumula cuando hay
lesión del ADN, para el ciclo celular (en la fase G1) para que se repare la lesión, si
la reparación fracasa, entonces induce apoptosis.
El gen p53 estimula normalmente la apoptosis, pero cuando está mutado o
ausente como ocurre en algunos tumores, favorece la supervivencia celular.

3. Fase de ejecución.
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Es realizada por las caspasas (la “c” refleja un mecanismo de proteasa de

cisterna, el término “aspasa” capacidad para fragmentar residuos de ácido
aspártico. Hay dos tipos de caspasas:

Iniciadoras como la caspasa 9 que se une a Apaf-1, y la caspasa 8,

estimulada por el ligador Fas-Fas y,
Caspasas ejecutivas, que alteran el citoesqueleto al fragmentar las
proteínas del mismo y de la matriz celular.

4. Eliminación de las células muertas.

Las células apoptóticas y sus fragmentos presentan moléculas marcador en su
superficie que facilitan su reconocimiento precoz y eliminación por células
adyacentes o fagocitos, proceso tan eficaz que las células muertas desaparecen
sin dejar huella y en ausencia casi completa de inflamación.
Trastornos asociados a inhibición de apoptosis e incremento de la supervivencia
celular:

Cáncer.
Trastornos autoinmunes (si no son eliminados los linfocitos autoreactivos).
Trastornos relacionados con aumento de la apoptosis y muerte celular:

Enfermedades neurodegenerativas (atrofia muscular espinal).

Lesión isquémica (infarto del miocardio) y accidente cerebrovascular.
Depleción linfocítica inducida por virus (SIDA).
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Conclusiones
1. Los cuadros morfológicos de la lesión celular reversible son: la
tumefacción celular y los cambios grasos con etiopatogenia y
características morfológicas diferentes.
2. Los cuadros morfológicos de lesión celular reversible se caracterizan
histológicamente al microscopio óptico, por vacuolas claras
intracitoplasmáticas que contienen agua o grasa respectivamente, las
cuales se identifican a través de coloraciones especiales.
3. La lesión celular reversible, se acompaña de trastornos en la función de
los órganos afectados. El cambio graso en el hígado se evidencia a través
de los exámenes de laboratorio que exploran la función hepática y la
ecosonografía.
4. La necrosis y la apoptosis son patrones de muerte celular diferentes en
cuanto a las causas, los mecanismos de producción y los cambios
morfológicos
5. Los patrones morfológicos básicos de necrosis resultan de la
desnaturalización de las proteínas o de la digestión enzimática de las
células, ellos son: por coagulación, colicuativa o licuefactiva, caseosa
y enzimática de las grasas, con particularidades en cuanto a su
etiopatogenia, morfología y evidencias diagnósticas, y similitudes en cuanto
a los factores que rigen su evolución y repercusión funcional.

Bibliografía.
1. Patología Estructural y Funcional. Selección del Robbins. Capítulo1,
página 20-28.
2. Patología Estructural y Funcional. Robbins. 7ma edición, Capítulo1, página 26-
28.
3. Manual de la asignatura Morfofisiopatología humana I.
4. Galería de imágenes/imágenes de patología / lesión y muerte celular/
lesión celular irreversible.
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