ACNE - NUEVA EVIDENCIA EN PATOGÉNESIS Y

FUTURO DEL TRATAMIENTO

GENÉTICA
● 6 LOCUS: 11q13.1, 5q11.2, 11p11.2, 1q41, 1q24.2 and 8q24
● Metabolismo de andrógenos, inflamación, formación de cicatrices
● Polimorfismos TNF alfa - Caucásicos
● IGF1 - Turcos
BARRERA ALTERADA
● Permeabilidad de la barrera epidérmica
● P acnes induce aumento de la expresión de filagrina en queratinocitos
cultivados
● Una habilidad reducida para expresar filagrina por una mutación nula en
el gen de la filagrina se correlaciona con menor habilidad de formar
lesiones de acné
●
BARRERA ALTERADA
● Paciente con acné: disminución esfingosina libre y ceramidas en el estrato
córneo lo que se correlaciona con la alteración de la permeabilidad de
barrera
● Hombres con acné : más sebo, mas escualeno, menos ácidos grasos
libres, mas lobulos por glándula sebácea, tamaño mayor foliculos
SEBOCITOS
Formación de sebocitos regulada por múltiples vías : Lef-1, Blimp1, Wnt,
C-myc

Actividad de sebocitos: PPAR receptores, receptores sustancia P, MSH, CRH,

IGF1, vitamina D, ectopeptidasas

Niveles séricos de IGF-1 se correlacionan con las manifestaciones clínicas del

acné

IGF-1 inductor de DHEA y conversión de testosterona a DHT

Receptor de andrógenos
1. Unión de los andrógenos 2. Depresión del corregulador FoxO1

● DHT más afín que la testosterona

● Aumento de IGF-1 en la pubertad - inhibe la regulación del FoxO1-
activación del receptor - sebo - taponamiento folicular - ambiente anóxico
- P acnes
P acnes - C Acnes
Rol es controversial - flora cutánea normal

Induce respuesta inflamatoria en células cutáneas e inmunes

Análisis de DNA - diferentes clusters - diferentes características- inflamación

Ciertas cepas rol etiopatogénico en acné

Biofilms : no eran diferentes en pacientes con acné vs controles

Cambios fenotípicos en P acnes - expresión de lipasa

P acnes
Lipasa - ácido oleico libre - adherencia y crecimiento P acnes

DAMPS P acnes - Acido oleico libre : estimula SI innato- inflamosoma

IL1 - diferenciación TH17 - IL17 - Hiperproliferación de queratinocitos

P acnes - superantígeno - induce TLR2 - MMP9 - ruptura folicular -

compromiso dermis

Factores quimiotacticos - LTCD4, neutrofilos, monocitos

IL8

Biofilm- resistencia a ATB

Dieta y acné
Alta carga glicémica - estimula liberación de insulina - activa señal AKT -
fosforila FoxO1- lo inactiva - proliferación de queratinocitos

IGF- 1, leucina (leche, proteína, carne, huevos) , glutamina: activan señal

mTORC1- controla lipogénesis - taponamiento folicular

Leche de vaca: precursores anabólicos androgénicos: 5a-pregnanedoine,

5a-pregnan-3B-ol-20-one, 5a-androstene-3B, 17B-diol, 5a-androstanedoin,
and 5a-androstan-3B-ol-17-one
Dieta y acné
Adiponectina : hormona derivada de los adipocitos con actividad
anti-inflamatoria : inhibe citoquinas proinflamatorias - regula moléculas de
adhesion- suprime TLR - aumenta la sensibilidad a la insulina

Inhibe actividad mTORC1

Carga glucémica inversamente proporcional a adiponectina

Mayor carga glicemica - menores niveles séricos de adiponectina

Tratamiento del futuro
Resistencia bacteriana : menor uso de ATB en un futuro

Péptidos antimicrobianos

Bacteriofagos

Agentes controladores de sebo

Ac monoclonales

Vacunas anti P acnes

Agentes controladores de sebo
● Cortexolone 17a-propionate 1% cream or CB-03-0
○ Esteroide sintético antiandrogénico
○ Inhibe la interacción de los andrógenos circulantes al receptor

● ASC-J9 cream
○ Degradador del receptor de andrógenos

● NVN1000 gel - SB204

○ Liberadores de Oxido nítrico - inhibe producción de sebo por andrógenos

● Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) (Té verde) : inhibe 5alfa reductasa ,

inhibe proliferación y sintesis de lipidos
Vía α-MSH
● α-MSH: aumento sebogenésis por estimulación de MC1-R y MC5-R
(receptor melanocortina)

● JNJ 0229570 - antagonista de MC1-R y MC5-R

● Disminuye el tamaño de la glándula sebácea y la producción de lípidos en

sebocitos cultivados
Moduladores PPAR (Peroxisome proliferator activated receptor)
PPAR factores de transcripción activados por ligandos que aumentan la
síntesis de lípidos

Lipooxigenasa - activa LTB4 (leucotrieno) - ligando PPAR

Zileuton - inhibidor de la 5-Lipooxigenasa - disminuye LTB4 - inhibe

lipogénesis mediada por PPAR

Acebilustat (CTX-4430): inhibidor hidrolasa LTB4

Inhibidor Acetilcolina
Ach aumenta la síntesis de lípidos por la interacción con el receptor α7
expresado en glándulas sebáceas

La toxina botulínica inhibe liberación presinaptica de Ach: disminución sebo, y

tamaño de los poros

Toxina botulínica tópica NCT01293552 en estudio

Inhibidores Acetil coA Carboxilasa
Acetil coA carboxilasa enzima relacionada en los pasos regulatorios de la
síntesis de ácidos grasos

Topical DRM01B, inhibidor de ACC - (NCT03127956).

Lupeol
Triterpeno, pentaciclico, alcohólico obtenido de planta Solanum melongena

Suprime la lipogénesis por la modulación de IGF-1R/phosphatidylinositide 3

kinase/Akt/sterol y SREBP 1 en sebocitos

Reduce inflamación suprimiendo señal de NFKB en sebocitos y queratinocitos

Inhibidores 5 alfa reductasa
Finasteride actividad contra 5 alfa reductasa 2

NCT02502669 una vez por semana , altas dosis orales 23.5 - 33.5 mg para
acné nódulo quístico en hombres

No hay explicación racional para manejo en mujeres

AGENTES QUE NORMALIZAN QUERATINIZACIÓN
Talarozole
Azol selectivo inhibe isoenzima CYP26

Aumenta niveles endógenos intracelulares de ácido all- transretinoico

permitiendo normalización de la descamación del epitelio y disminuyendo así
la formación de comedones

R115866: 1 mg diario por 12 ss en pacientes con acné moderado a severo -

eficaz y bien tolerado requiere mayor investigación
Ac monoclonales contra IL-1α
P acnes activa la liberación de IL-1α vía TLR2

Modelos in vitro, estimulación del infundibulo pilosebaceo con IL-1α induce

hipqerqueratinización similar a la vista en los comedones

RA-18C3 - ac monoclonal específico para IL-1α

Estudio fase 2 en pacientes con acné moderado a severo en curso

AGENTES QUE ACTUAN CONTRA P ACNES
Nuevos antibióticos
PENTOBRA: TOBRAMICINA : actividad ribosomal de los aminoglucosidos -
peptidos antimicrobianos permeabilizantes de membrana - selectividad
contra P acnes y supresion de quimoquinas inducidas por P acnes

SARECICLINA: nueva tetraciclina, uso diario, estudio fase 2 con resultados

satisfactorios

ZOLAV: actúa en un canal iónico mecanosensible de larga conductancia -

inhibe el crecimiento bacteriano - reducción P acnes en ratones
AGENTES QUE ACTUAN CONTRA P ACNES
Nuevos antibióticos
NAI: tiopeptido sintetico, peptido inhibidor de la elongación

Altamente selectivo contra P acnes

Gel 3% en evaluación
Agentes que actúan sobre el biofilm

RIFAMPICINA : sola o en combinacion, estudio in vitro e infección cuerpo

extraño.

NAG: next science acne gel: gel con acido salicilico - degradacion de la matriz
del biofilm, agente quelante que remueve los enlaces ionicos de los
polisacaridos del biofilm, contiene alcohol isopropilico y surfactante
Peptidos antimicrobianos
● MBI226 - OMIGANAN- peptido topico cationico derivado de AMP
indolicidina bovina - Altera membrana citoplasmatica de bacterias -
despolarizacion - muerte

2.5% - 5% solucion - en estudio

● TIROTRICINA: producido por Bacillus brevis: atb polipeptido : gramicidina

y tirocidina. Actividad contra Gram positivos

Eficacia y tolerabilidad de tirotricina tópica en evaluacion

Bacteriófagos
10 fagos capaces de lisar P acnes aislados de la microflora de la piel y
formulados en cetomacrogol crema acuosa

2,5 x 108 UFC por gramo

En evaluacion como futuro producto antiacné

Antioxidantes
Vitamina C ha mostrado acción contra P acnes y previene la oxidación del
sebo producida por UVA

Sodium L-ascorbyl-2-phosphate 5% - loción - 2 veces al día por 12 semanas en

evaluación
Vacunas contra P acnes
En sebocitos tratados con el antiserum de un raton inmunizado con la vacuna
inactivada , el porcentaje de citotoxicidad de IL8 fue significantemente
reducido, sin embargo no afecto la tasa de crecimiento /supervivencia del P
acnes

Sialidasa: enzima de la superficie del P acnes que es vital en la adhesión del P

acnes a las células huesped - antiserum recombinante con sialidasa disminuyo
citotoxicidad , IL8 y proteina inflamatoria de macrofagos tipo 2.

Sialidasa no afecta la tasa de supervivencia /crecimiento al igual que la vacuna

inactivada
Disminución de la inflamación alrededor de la
unidad pilosebacea (PSU)
1. NANOPARTICULAS LIBERADORAS DE OXIDO NITRICO (NO, no)

P acnes induce IL-1 por medio de NLRP3

ON: antimicrobiano, inmunomodulador , P acnes muy sensible a ON

Nanotecnologia que libera ON en el tiempo

NOnp suprime IL-1β, TNF-α, IL-8, IL6 de monocitos / IL8 - IL6 de

queratinocitos
Inhibidores de fosfodiesterasa
APREMILAST

Degradan niveles intracitoplasmaticos de AMPc

Aumenta AMPc e inhibe TNF-α e IL8 , podría tener un rol potencial en tto de
acné

Estudio de seguridad y eficacia de 20mg en tto de acné moderado a severo

fue terminado por falta de fondos
Inhibidor de p38 MAPK or p38
SCIO 469

P acnes induce liberación de citoquinas proinflamatorias por medio de la

activación de proteinquinasa activada por mitógeno p38 en queratinocitos

SCIO 469 es un inhibidor selectivo de la isoforma p38MAPK

Tópico

Inhibe activación de p38 inducida por P acnes y secreción de citoquinas

Gevokizumab XOMA052
Ac monoclonal IgG2 que muestra alta afinidad y especificidad por la IL1b

La inhibición de IL1b aumenta la liberación de Il6 , reduciendo los niveles de

TNFa y disminuyendo la migración de neutrófilos, por lo tanto reduciendo la
inflamación aguda in vivo

Uso potencial estudiado en 2011 para acné moderado a severo

Anti IL17A - CJM112
Presencia de LT TH17 y activación de citoquinas relacionadas con perfil TH17
en lesiones de acné

Actualmente estudio de eficacia y seguridad

Análogos de Vitamina D
Sebocitos : células de respuesta a la vitamina D

Sebocitos cultivados con vitamina D muestran disminución en la expresión de

IL6 - iL8 y metaloproteinasas

Actualmente estudio de 1 gr calcipotriol en crema está en estudio