Unconjugated Hyperbilirubinemia in The Newborn - Pathogenesis and Etiology - UpToDate

6/16/22, 9:41 PM Unconjugated hyperbilirubinemia in the newborn: Pathogenesis and etiology - UpToDate
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Hiperbilirrubinemia no conjugada en el recién nacido:

Patogenia y etiología
Autores: Ronald J. Wong, BA, Vinod K. Bhutani, MD, FAAP
Editores de sección: Steven A. Abrams, MD, Dra. Elizabeth B. Rand
Redactor adjunto: Laurie Wilkie, MD, MS
Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de
revisión por pares .
Revisión de la literatura vigente hasta: mayo de 2022. | Última actualización de este tema: 02 de diciembre
de 2021.
INTRODUCCIÓN
Casi todos los recién nacidos desarrollan un nivel total de bilirrubina (TB) sérica o plasmática >1
mg/dL (17 micromol/L), que es el límite superior normal para los adultos. A medida que
aumentan los niveles de TB, se puede desarrollar hiperbilirrubinemia neonatal, que se
manifiesta como ictericia, una decoloración amarillenta visible de la piel y/o la conjuntiva,
causada por el depósito de bilirrubina (niveles de TB de 4 a 5 mg/dL [68 a 86 micromol/L]). Los
recién nacidos a término y prematuros tardíos (edad gestacional ≥35 semanas) con una TB >25
mg/dL (428 micromol/L) o hiperbilirrubinemia "grave" corren el riesgo de desarrollar disfunción
neurológica inducida por bilirrubina (BIND, por sus siglas en inglés), que ocurre cuando la
bilirrubina cruza la barrera hematoencefálica, posteriormente se une al tejido cerebral e induce
neurotoxicidad.
La patogenia y la etiología de la hiperbilirrubinemia no conjugada neonatal progresiva se

revisan aquí. Las características clínicas, la evaluación, la prevención y el tratamiento de este
trastorno se analizan por separado. (Ver "Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a
término y prematuros tardíos: Epidemiología y manifestaciones clínicas" e "Hiperbilirrubinemia
no conjugada en recién nacidos a término y prematuros tardíos: Detección" e
"Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y prematuros tardíos: Manejo" e
"Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos prematuros infante (menos de 35
semanas de edad gestacional)" .)
https://www.uptodate.com/contents/unconjugated-hyperbilirubinemia-in-the-newborn-pathogenesis-and-etiology/print?search=newborn jaundice&sou… 1/23
Las causas de la colestasis en el recién nacido, que se presenta como hiperbilirrubinemia

directa o conjugada, también se analizan en otra parte. (Consulte "Causas de colestasis en
recién nacidos y niños pequeños" .)
DEFINICIONES
Aunque existe un consenso limitado entre los expertos en el campo para definir la importancia
clínica de la variación de los niveles de bilirrubina (TB) sérica o plasmática total para los recién
nacidos a término y prematuros tardíos, los autores utilizan las siguientes definiciones en este
tema en función de su experiencia.
● La hiperbilirrubinemia neonatal benigna es un aumento transitorio y normal de los

niveles de TB que ocurre en casi todos los recién nacidos, también conocida como ictericia
"fisiológica".
● La hiperbilirrubinemia significativa en lactantes de ≥35 semanas de edad gestacional

(GA) se define como una TB >95. ° percentil en el nomograma de Bhutani específico por
hora ( Figura 1) [ 1 ].
● La hiperbilirrubinemia neonatal grave se define como una TB >25 mg/dL (428

micromol/L). Se asocia con un mayor riesgo de desarrollar disfunción neurológica
inducida por bilirrubina (BIND) que se puede prevenir con fototerapia.
● La hiperbilirrubinemia neonatal extrema se define como una TB >30 mg/dL (513

micromol/L). Se asocia con un mayor riesgo de desarrollar disfunción neurológica
inducida por bilirrubina (BIND).
● Disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND)se debe al daño cerebral

selectivo de la bilirrubina libre (no unida) que cruza la barrera hematoencefálica y se une
al tejido cerebral, como lo demuestran las lesiones moleculares y citológicas de las células
cerebrales. Los datos de observación clínica en recién nacidos han informado un espectro
de afecciones neurológicas entre los recién nacidos vulnerables que han experimentado
una exposición a la bilirrubina de menor grado que la generalmente asociada con la
encefalopatía por bilirrubina aguda y crónica (ABE y CBE, respectivamente). La BIND es
una complicación importante de un nivel elevado de bilirrubina (TB) sérica/plasmática
total (generalmente menos de 25 mg/dL [428 micromol/L]). Estas manifestaciones
neuromotoras clínicas sutiles incluyen trastornos del procesamiento con perturbaciones
objetivas de la visuomotora, la audición, el habla, la cognición y el lenguaje. Los factores
de riesgo incluyen prematuridad, presencia de hemólisis, complicaciones perinatales-
neonatales, unión alterada de bilirrubina-albúmina y gravedad y duración de la exposición

a la bilirrubina. (Ver "Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y
prematuros tardíos: epidemiología y manifestaciones clínicas", apartado 'Manifestaciones
clínicas' .)
• La encefalopatía aguda por bilirrubina (EBA) se utiliza para describir una

constelación de manifestaciones agudas de neurotoxicidad por bilirrubina. (Consulte
"Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y prematuros tardíos:
epidemiología y manifestaciones clínicas", sección "Encefalopatía aguda por
bilirrubina" .)
• La encefalopatía crónica por bilirrubina (CBE, por sus siglas en inglés) es la

manifestación clínica crónica y permanente de una condición patológica anteriormente
denominada kernicterus causada por neurotoxicidad por bilirrubina. (Consulte
epidemiología y manifestaciones clínicas", sección sobre 'Encefalopatía crónica por
bilirrubina (kernícterus)' ).
METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
El conocimiento de los pasos básicos del metabolismo de la bilirrubina es esencial para

comprender la patogenia de la hiperbilirrubinemia neonatal. El metabolismo de la bilirrubina se
revisa brevemente aquí y se analiza en detalle por separado ( Figura 2). (Consulte
"Metabolismo de la bilirrubina" .)
Producción de bilirrubina : la bilirrubina es un producto del catabolismo del hemo. En los
recién nacidos, aproximadamente del 80 al 90 por ciento de la bilirrubina se produce durante la
descomposición de la hemoglobina de los glóbulos rojos o de la eritropoyesis ineficaz. El 10 a
20 por ciento restante se deriva de la descomposición de otras proteínas que contienen hemo,
como los citocromos y la catalasa. Las mediciones de la producción de monóxido de carbono
(CO), como los niveles de CO al final de la espiración (ETCO) o de carboxihemoglobina (COHb),
ambos corregidos para el CO ambiental (ETCOc y COHbc, respectivamente), se pueden utilizar
como índices de la producción de bilirrubina in vivo
La bilirrubina se produce en dos pasos ( Figura 2).
● La enzima hemo oxigenasa (HO), ubicada en todas las células nucleadas, cataliza la
descomposición del hemo, lo que resulta en la formación de cantidades equimolares de
hierro, CO y biliverdina.
● La biliverdina luego se convierte rápidamente en bilirrubina por la enzima biliverdina

reductasa. (Consulte "Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y
prematuros tardíos: Detección", sección "Evaluación adicional" .)
Aclaramiento y excreción de bilirrubina : el aclaramiento y la excreción de bilirrubina

ocurren en los siguientes pasos posteriores ( Figura 2):
● Captación hepática: la bilirrubina circulante unida a la albúmina se transporta al hígado.

Luego, la bilirrubina se disocia de la albúmina y es captada por los hepatocitos, donde se
procesa para su excreción.
● Conjugación: en los hepatocitos, la enzima uridina difosfogluconurato

glucuronosiltransferasa (UGT1A1) cataliza la conjugación de la bilirrubina con ácido
glucurónico, produciendo diglucurónidos de bilirrubina y, en menor grado,
monoglucurónidos de bilirrubina.
● Excreción biliar: la bilirrubina conjugada, que es más soluble en agua que la bilirrubina no
conjugada, se secreta en la bilis en un proceso activo que depende de los transportadores
canaliculares y luego se excreta en el tracto digestivo ( figura 3).
● Circulación enterohepática: la bilirrubina conjugada secretada no puede ser reabsorbida

por las células epiteliales intestinales. En el adulto, las enzimas bacterianas intestinales la
reducen a urobilina. Sin embargo, al nacer, el intestino de un bebé es estéril y,
posteriormente, los bebés tienen muchas menos bacterias en el intestino, por lo que muy
poca bilirrubina conjugada, si es que hay alguna, se reduce a urobilina. En el lactante, la
beta-glucuronidasa de la mucosa intestinal desconjuga la bilirrubina conjugada. La
bilirrubina no conjugada puede luego ser reabsorbida a través de la pared intestinal y
reciclada a la circulación, un proceso conocido como circulación enterohepática de
bilirrubina.
HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL BENIGNA
Mecanismo : la hiperbilirrubinemia neonatal benigna (también conocida anteriormente como

"ictericia fisiológica") da como resultado una bilirrubinemia no conjugada (de reacción
indirecta) que ocurre en casi todos los recién nacidos [ 2 ]. Es un fenómeno de transición normal
causado por la renovación de los glóbulos rojos fetales, la inmadurez del hígado del recién
nacido para metabolizar (conjugar) de manera eficiente la bilirrubina y el aumento de la
circulación enterohepática.

Los niveles normales de bilirrubina (TB) sérica o plasmática total en adultos son <1 mg/dL,
mientras que los recién nacidos a término suelen tener niveles de TB que alcanzan un máximo
de aproximadamente 8 a 9 mg/dL porque:
● Los recién nacidos tienen más glóbulos rojos (hematocrito entre 50 y 60 por ciento) y los
glóbulos rojos fetales tienen una vida más corta (aproximadamente 85 días) que los de los
adultos. Después del nacimiento, hay una mayor renovación de glóbulos rojos fetales, lo
que resulta en la producción de más bilirrubina.
● El aclaramiento de bilirrubina (conjugación y excreción) está disminuido en los recién

nacidos, principalmente debido a la deficiencia de la enzima hepática uridina
difosfogluconurato glucuronosiltransferasa (UGT1A1). La actividad de UGT1A1 en recién
nacidos a término a los siete días de edad es aproximadamente el 1 por ciento de la del
hígado adulto y no alcanza los niveles de adultos hasta las 14 semanas de edad [ 3,4 ].
● Hay un aumento en la circulación enterohepática de la bilirrubina a medida que aumenta

la cantidad de bilirrubina no conjugada debido a la conversión bacteriana limitada de la
bilirrubina conjugada en urobilina, lo que permite una mayor desconjugación por la beta-
glucuronidasa en la mucosa intestinal. Figura 2). Esto aumenta aún más la carga de
bilirrubina en el bebé. (Consulte 'Aclaramiento y excreción de bilirrubina' más arriba).
Niveles máximos de TB y tiempo hasta la resolución : la bilirrubina (TB) sérica o plasmática
total máxima y el tiempo hasta la resolución varían según la dieta, el origen étnico y la edad
gestacional (EG) del bebé, probablemente debido a las diferencias en la absorción, eliminación
y excreción hepáticas [ 5 -7 ].
● Pico de TB: tanto la altura como el momento del pico de TB suelen variar según el origen
étnico:
• En los recién nacidos a término blancos y negros, los niveles medios de TB alcanzan su
punto máximo entre las 48 y las 96 horas de edad y oscilan entre 7 y 9 mg/dL (120 y
154 micromol/L). El percentil 95 varía de 13 a 18 mg/dL (222 a 308 micromol/L) [ 8 ].
• En algunos bebés de Asia oriental, los niveles medios de TB pueden alcanzar un

máximo de 10 a 14 mg/dL (171 a 239 micromol/L) y generalmente ocurren más tarde,
entre las 72 y las 120 horas de vida.
● Tiempo de resolución: la ictericia visible se resuelve dentro de las primeras una o dos
semanas después del nacimiento. La ictericia clínica generalmente se resuelve a la
semana en los bebés blancos y negros alimentados con fórmula, y al décimo día en los

bebés de Asia oriental. La ictericia se resuelve a las tres semanas en aproximadamente el

65 % de los recién nacidos alimentados exclusivamente con leche materna, aunque
aproximadamente uno de cada cinco todavía tiene ictericia a las cuatro semanas de edad [
9 ]. La persistencia de la hiperbilirrubinemia más allá de las dos semanas de vida se ha
etiquetado como hiperbilirrubinemia/ictericia prolongada y estos bebés requieren una
evaluación de sus niveles de bilirrubina directa o conjugada para descartar ictericia
colestásica [ 10 ]. (Consulte "Enfoque para la evaluación de la colestasis en recién nacidos y
lactantes pequeños" .)
Estas diferencias en los niveles máximos de TB y el tiempo necesario para la resolución entre
los grupos étnicos pueden deberse a variaciones genéticas específicas en la capacidad de
conjugación hepática de la bilirrubina [ 2 ]. Como ejemplo, los polimorfismos en el gen UGT1A1 ,
debido a las diferencias en el número de repeticiones de timina-adenina (TA) o "caja TATA" en la
región promotora del gen, varían entre individuos de ascendencia asiática oriental, africana y
europea. 11 ]. Estos polimorfismos se correlacionan con disminuciones en la actividad de la
enzima UGT1A1, lo que resulta en un aumento de los niveles de TB y una mayor duración de la
resolución.
Otra causa de variación racial es el resultado de una mutación común en el gen UGT1A1 en
Gly71Arg (conocida como mutación UGT1A1*6 ) que ocurre en los bebés de Asia oriental. Esta
mutación conduce a una mayor incidencia de hiperbilirrubinemia neonatal grave
(aproximadamente el 20 por ciento) [ 12,13 ]. La mayor frecuencia de este polimorfismo
aumenta el riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia en bebés nacidos de madres del este de
Asia. También se han identificado otros polimorfismos de UGT1A1 ( UGT1A1*9 , UGT1A1*16 ,
UGT1A1*27 y UGT1A1*28), pero se necesita más trabajo para dilucidar por completo el impacto
de estas mutaciones en el riesgo de un bebé de desarrollar hiperbilirrubinemia grave. (Ver
epidemiología y manifestaciones clínicas", sección sobre 'Factores de riesgo' ).
CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL NO CONJUGADA

SIGNIFICATIVA
Descripción general : la hiperbilirrubinemia puede ser causada por condiciones patológicas
subyacentes específicas o por exageraciones de los mecanismos responsables de la ictericia
"ictericia fisiológica" neonatal normal ( Figura 2). La identificación de una causa patológica
subyacente de la hiperbilirrubinemia neonatal es útil para determinar si se necesitan
intervenciones terapéuticas y el momento de la intervención para prevenir la

hiperbilirrubinemia grave. (Consulte "Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a

término y prematuros tardíos: Manejo" .)
Cualquier aumento en la carga de bilirrubina que resulte en una hiperbilirrubinemia

significativa se debe a un aumento en la producción de bilirrubina o a una disminución en la
depuración de bilirrubina, o a ambos. Figura 4).
Aumento de la producción : la causa más común de hiperbilirrubinemia no conjugada

significativa (> percentil 95 en el nomograma de Bhutani ) es el aumento de la producción de
bilirrubina debido a procesos de enfermedades hemolíticas, como [ 8,11,12,14-18 ]:
● Hemólisis mediada por isoinmunidad (p. ej., incompatibilidad ABO o Rh[D]) [ 19 ].

(Consulte "Manejo de aloanticuerpos de glóbulos rojos no RhD durante el embarazo" y
"Diagnóstico y manejo posnatal de la enfermedad hemolítica del feto y el recién nacido" .)
● Defectos hereditarios de la membrana de los glóbulos rojos (p. ej., esferocitosis y

eliptocitosis hereditarias). (Consulte "Esferocitosis hereditaria" y "Eliptocitosis hereditaria y
trastornos relacionados" .)
● Defectos enzimáticos de eritrocitos (p. ej., deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

[G6PD] [ 20 ], deficiencia de piruvato quinasa y porfiria eritropoyética congénita). (Consulte
"Diagnóstico y tratamiento de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)"
y "Deficiencia de piruvato quinasa" y "Porfiria eritropoyética congénita" .)
● Sepsis: se desconoce el mecanismo; sin embargo, una teoría sugiere que el aumento del
estrés oxidativo debido a la sepsis daña los glóbulos rojos neonatales [ 8 ].
● Otras causas del aumento de la producción de bilirrubina debido al aumento de la

descomposición de los glóbulos rojos incluyen la policitemia o el secuestro de sangre
dentro de un espacio cerrado, como en los cefalohematomas. (Consulte "Policitemia
neonatal" .)
● Los bebés macrosómicos de madres diabéticas (IDM) tienen una mayor producción de
bilirrubina debido a policitemia o eritropoyesis ineficaz. (Consulte "Bebés de mujeres con
diabetes" .)
Disminución de la eliminación : los defectos hereditarios en el gen que codifica la enzima
UGT1A1, que cataliza la conjugación de bilirrubina con ácido glucurónico, disminuyen la
conjugación de bilirrubina. Esto reduce el aclaramiento de bilirrubina hepática y aumenta los
niveles de bilirrubina (TB) total en suero o plasma [ 21 ]. Estos trastornos incluyen el síndrome
de Crigler-Najjar tipos I y II y el síndrome de Gilbert. Estos síndromes se resumen brevemente a
continuación y se analizan en detalle por separado. (Consulte "Síndrome de Crigler-Najjar" y

"Síndrome de Gilbert e hiperbilirrubinemia no conjugada debido a la sobreproducción de
bilirrubina" .)
Síndrome de Crigler-Najjar : existen dos variantes del síndrome de Crigler-Najjar. (Consulte
"Síndrome de Crigler-Najjar" .)
● Síndrome de Crigler-Najjar tipo I (CN-I): esta es la forma más grave de los trastornos
hereditarios UGT1A1. La actividad de UGT1A1 está esencialmente ausente y se desarrolla
hiperbilirrubinemia severa en los primeros dos o tres días después del nacimiento. Se
requiere fototerapia de por vida para evitar el desarrollo de disfunción neurológica
inducida por bilirrubina (BIND), a menos que se realice un trasplante de hígado. El modo
de herencia es autosómico recesivo.
● Síndrome de Crigler-Najjar tipo II (CN-II): la CN-II es menos grave que la CN-I. La actividad
de UGT1A1 es baja pero detectable. Aunque algunos niños afectados desarrollan ictericia
grave, la hiperbilirrubinemia a menudo responde al tratamiento con fenobarbital . La CN-
II generalmente se hereda de forma autosómica recesiva, aunque en algunos casos se
produce una transmisión autosómica dominante.
Síndrome de Gilbert: el síndrome de Gilbert es el trastorno hereditario más común de la

glucuronidación de bilirrubina debido a mutaciones en el gen UGT1A1 . En pacientes blancos y
negros, resulta de una mutación en la región promotora del gen UGT1A1 [ 22 ]. La mutación
provoca una producción reducida de UGT1A1, lo que lleva a una hiperbilirrubinemia no
conjugada. En la población de Asia oriental, el síndrome de Gilbert resulta de una mutación sin
sentido en el área de codificación del gen UGT1A1 [ 12,23 ]. La ictericia por leche materna
durante la segunda semana después del nacimiento puede deberse a la manifestación
neonatal concurrente del síndrome de Gilbert. (Consulte 'Ictericia por leche materna' a
continuación).
In the United States, 9 percent of the population is homozygous and 42 percent heterozygous
for the Gilbert mutation [24]. Newborns who are homozygous for the gene mutation have a
higher incidence of developing hyperbilirubinemia during the first two days after birth than
infants without the mutation or those who are heterozygous [25]. Similar findings have been
noted in other parts of the world, especially in Eastern Asian countries [13,26]. There is also
evidence that increased hemolysis contributes to neonatal hyperbilirubinemia in addition to the
reduction in bilirubin conjugation [27].
However, data from case series have reported that the Gilbert genotype alone is not sufficient
to increase the incidence of hyperbilirubinemia [28,29]. Rather, the Gilbert genotype appears to
only become clinically relevant when affected newborns have increased bilirubin production or
enhanced enterohepatic circulation of bilirubin [30,31]. In particular, the combination of a
Gilbert genotype with an underlying condition that increases TB production, such as G6PD
deficiency, is associated with severe or significant hyperbilirubinemia [18,30,32]. (See "Gilbert
syndrome and unconjugated hyperbilirubinemia due to bilirubin overproduction".)
OATP-2 polymorphism — In addition to the polymorphisms of the UGT1A1 discussed above, a

study of Taiwanese newborns reported that those with a polymorphic variant of the organic
anion transporter protein OATP-2 (also known as OATP-C or solute carrier organic anion
transporter 1B1 [SLCO1B1]) were more likely to develop severe hyperbilirubinemia [33].
Furthermore, the combination of the OATP-2 polymorphism with a UGT1A1 gene mutation
increased this risk.
Other causes of decreased clearance — Other causes of decreased bilirubin clearance

include maternal diabetes [34], congenital hypothyroidism, galactosemia, and
panhypopituitarism, although in the latter two conditions, infants typically present with
elevated conjugated hyperbilirubinemia. These disorders usually are identified by metabolic
screening programs; however, infants may develop severe and prolonged jaundice before
screening results become available. (See "Clinical features and detection of congenital
hypothyroidism" and "Galactosemia: Clinical features and diagnosis".)
Increased enterohepatic circulation of bilirubin — Causes of hyperbilirubinemia due to

increased enterohepatic circulation of bilirubin include impaired intestinal motility caused by
functional or anatomic obstruction and possibly breast milk jaundice, but the underlying
mechanisms of the latter has not been confirmed.
Breast milk jaundice — Breast milk jaundice is defined as the persistence of benign neonatal
hyperbilirubinemia beyond the first two to three weeks of age. It typically presents after the
first three to five days of life, peaks within two weeks after birth, and progressively declines to
normal levels over 3 to 12 weeks [9,35]. Breast milk jaundice needs to be distinguished from
breastfeeding (lactation) failure jaundice, the latter is due to suboptimal fluid and caloric intake
during the first seven days of life. (See 'Lactation failure jaundice' below.)
In infants with jaundice who exclusively receive human milk, TB levels >5 mg/dL (86 micromol/L)
often persist for several weeks after delivery [9]. Although the hyperbilirubinemia is generally
mild and typically does not require intervention, it should be monitored to ensure that it
remains in the unconjugated form and does not increase. If TB levels begin to increase or there
is a significant component of conjugated bilirubin, evaluation for other causes of
hyperbilirubinemia should be performed. In the case of elevated conjugated bilirubin, causes of

cholestasis need to be considered. If after evaluation human milk intake is the only remaining
viable factor, human milk feeding can continue if the TB remains in a safe zone with the
expectation of resolution by 12 weeks of age [36]. (See "Unconjugated hyperbilirubinemia in
term and late preterm infants: Screening" and "Causes of cholestasis in neonates and young
infants" and "Approach to evaluation of cholestasis in neonates and young infants".)
The underlying mechanism of "breast milk jaundice" is not fully known. Human milk contains
high concentrations of beta-glucuronidase, which catalyzes the hydrolysis of beta-D-glucuronic
acid [37]. In contrast, there is negligible amounts of beta-glucuronidase in infant formula, and
formula-fed infants have lower levels of bilirubin than those who receive human milk [38,39].
For breast milk-fed infants, the loss of beta-D-glucuronic acid due to increased degradation is
thought to promote an increase in intestinal absorption of unconjugated bilirubin [37] (
figure 2). Beta-glucuronidase inhibitors, such as enzymatically-hydrolyzed casein or L-
aspartic acid, which is contained in casein hydrolysate formula, have been used prophylactically
in breastfed newborns [40]. However, the prolonged unconjugated hyperbilirubinemia
associated with human milk is benign, and there appears to be no benefit for the use of these
agents [41]. As a result, we do not recommend these agents for treating breast milk jaundice.
Another potential underlying mechanism is polymorphic mutation of the UGT1A1 gene. In a

Japanese study of 170 neonates with breast milk jaundice, half of infants were homozygous for
the UGT1A1*6 genotype [42]. These infants had higher TB levels than infants with other
polymorphisms. The UGT1A1*6 genotype was not detected in control infants. However, further
studies in other areas of the world are needed to determine whether there is a causal
relationship between genetic variation of the UGT1A1 gene and breast milk jaundice. Thus,
currently genetic testing should not be used in the evaluation of breast milk-related jaundice.
Ileus or intestinal obstruction — Ileus or anatomic causes of intestinal obstruction increase

the enterohepatic circulation of bilirubin and result in hyperbilirubinemia. TB levels are
frequently higher with small bowel than with large bowel obstructions. As an example,
hyperbilirubinemia occurs in 10 to 25 percent of infants with pyloric stenosis when vomiting
begins. (See "Infantile hypertrophic pyloric stenosis", section on 'Clinical associations'.)
Lactation failure jaundice — Lactation (breastfeeding) failure jaundice typically occurs within

the first week of life, as lactation failure leads to inadequate intake of fluids and calories
resulting in hypovolemia and significant weight loss. This results in hyperbilirubinemia
(jaundice) and, in some cases, hypernatremia defined as a serum sodium >150 mEq/L.
Decreased intake also causes slower bilirubin elimination and increases enterohepatic
circulation of bilirubin that contribute to an elevated TB level. (See "Initiation of breastfeeding",
section on 'Assessment of intake'.)
https://www.uptodate.com/contents/unconjugated-hyperbilirubinemia-in-the-newborn-pathogenesis-and-etiology/print?search=newborn jaundice&so… 10/23
In addition, maternal breastfeeding complications, such as engorgement, cracked nipples, and

fatigue, and neonatal factors, such as ineffective suck, may result in ineffective breastfeeding if
they are not properly addressed prior to hospital discharge. (See "Common problems of
breastfeeding and weaning".)
Late preterm infants (defined as gestational age [GA] between 34 and 36 weeks and 6 days) are
more likely to experience difficulty in establishing successful breastfeeding than term infants.
Late preterm infants may not fully empty the breast because of increased sleepiness, fatigue,
and/or difficulty maintaining a latch because their oro-buccal coordination and swallowing
mechanisms are not fully matured. As a result, additional support and close monitoring are
warranted for this group of infants and their mothers. (See "Breastfeeding the preterm infant",
section on 'Late preterm infants'.)
Establishment of successful breastfeeding, one of the mainstays of preventing

hyperbilirubinemia, is challenging due to shortened postpartum length of stay for newborn
infants and their mothers. Postnatal education, support, and care should be provided to the
infant-mother dyad during the birth hospitalization and after discharge and is discussed in
greater detail separately. (See "Breastfeeding: Parental education and support" and "Initiation
of breastfeeding".)
SOCIETY GUIDELINE LINKS
Links to society and government-sponsored guidelines from selected countries and regions
around the world are provided separately. (See "Society guideline links: Neonatal jaundice".)
INFORMATION FOR PATIENTS
UpToDate offers two types of patient education materials, "The Basics" and "Beyond the
Basics." The Basics patient education pieces are written in plain language, at the 5th to 6th grade
reading level, and they answer the four or five key questions a patient might have about a given
condition. These articles are best for patients who want a general overview and who prefer
short, easy-to-read materials. Beyond the Basics patient education pieces are longer, more
sophisticated, and more detailed. These articles are written at the 10th to 12th grade reading
level and are best for patients who want in-depth information and are comfortable with some
medical jargon.
Here are the patient education articles that are relevant to this topic. We encourage you to print
or e-mail these topics to your patients. (You can also locate patient education articles on a
variety of subjects by searching on "patient info" and the keyword(s) of interest.)
● Beyond the Basics topics (see "Patient education: Jaundice in newborn infants (Beyond the
Basics)")
SUMMARY AND RECOMMENDATIONS
● Introduction and definitions – Total serum or plasma bilirubin (TB) levels >1 mg/dL (17
micromol/L) occur in almost all term and near-term newborn infants ( figure 1). Infants
with severe hyperbilirubinemia (TB >25 mg/dL [428 micromol/L]) are at risk for developing
bilirubin-induced neurologic dysfunction (BIND), presenting acutely as acute bilirubin
encephalopathy (ABE) and, if not treated appropriately or in a timely manner, leading to
long-term neurologic sequelae of chronic bilirubin encephalopathy (CBE, previously
referred to as kernicterus). (See 'Introduction' above and 'Definitions' above.)
● Benign hyperbilirubinemia – Benign ("nonpathologic") neonatal hyperbilirubinemia,

previously referred to as "physiologic jaundice," is a normal transitional phenomenon
caused by the turnover of fetal red blood cells, immaturity of the newborn's liver to
efficiently metabolize bilirubin, and sterile newborn gut, resulting in decreased bilirubin
clearance and increased enterohepatic circulation ( figure 2). It typically presents as mild
unconjugated (indirect-reacting) hyperbilirubinemia. Mean TB levels normally peak at 7 to
9 mg/dL (120 to 154 micromol/L) in White and Black infants and are higher in Eastern
Asian infants, 10 to 14 mg/dL (171 to 239 micromol/L). (See 'Benign neonatal
hyperbilirubinemia' above.)
● Mechanism of neonatal hyperbilirubinemia – Hyperbilirubinemia is due to increased

bilirubin load either due to an increase in bilirubin production or decrease in clearance, or
both ( figure 4). (See 'Mechanism' above and 'Increased production' above and
'Decreased clearance' above.)
● Causes of clinically significant hyperbilirubinemia – For infants with severe and

extreme hyperbilirubinemia (ie, >95th percentile on the nomogram ( figure 1)),
identification of the underlying cause is useful in determining the need for and timing of
therapeutic interventions. (See 'Causes of significant unconjugated neonatal
hyperbilirubinemia' above.)
Causes of significant unconjugated neonatal hyperbilirubinemia can be classified by

pathogenesis as follows:

• Increased production of bilirubin – Hemolytic disease, polycythemia,

cephalohematoma, sepsis. (See 'Increased production' above.)
• Increased enterohepatic circulation of bilirubin – Breast milk jaundice and impaired

intestinal motility caused by functional or anatomic obstruction increase enterohepatic
circulation of bilirubin. (See 'Increased enterohepatic circulation of bilirubin' above.)
• Inadequate intake of breast milk due to unsuccessful establishment of breastfeeding

(lactation failure) resulting in hypovolemia and inadequate caloric intake. (See
'Lactation failure jaundice' above.)
Use of UpToDate is subject to the Terms of Use.
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Topic 5020 Version 42.0

GRAPHICS
Nomograma de concentración de bilirrubina total (TB)

sérica o plasmática específica por hora en recién nacidos
sanos a término y casi a término
Las zonas de riesgo se designan según el percentil: alto (TB ≥95 ) , intermedio
alto (95 >TB ≥75 ) , intermedio bajo (75 >TB ≥40 ) y bajo ( TB <40 ) . Los bebés
con valores en la zona de alto riesgo tienen un mayor riesgo de desarrollar
hiperbilirrubinemia clínicamente significativa que requiera intervención.
Reproducido con autorización de Pediatrics, vol. 114, páginas 297-316, Copyright © 2004 de la
AAP.
Gráfico 70863 Versión 19.0

Producción, metabolismo y excreción de bilirrubina
Diagrama esquemático que demuestra la producción, el metabolismo y la

excreción de bilirrubina.
*Physiologic mechanisms that reduce the movement of free bilirubin across the
blood-brain barrier include binding to plasma albumin and rapid uptake,

conjugation, and clearance by the liver. These protective mechanisms are less
efficient in neonates (especially preterm infants) and individuals with inherited
disorders of bilirubin conjugation. As a result, these patients are at risk for
bilirubin-induced neurotoxicity.
Adapted from: Hansen TWR, Bratlid D. Physiology of neonatal unconjugated hyperbilirubinemia. In:
Care of the Jaundiced Neonate, Stevenson DK, Maisels MJ, Watchko JF (Eds), McGraw-Hill Companies,
New York 2012.
Graphic 121543 Version 4.0

Bilirubin throughput in hepatocytes
Schematic representation of the steps involved in bilirubin (B)

throughput in hepatocytes: transport to the liver (primarily as
albumin-bound bilirubin), uptake at the sinusoidal membrane,
intracellular binding, conjugation (glucuronidation), and canalicular
excretion. Sinusoidal bilirubin uptake requires inorganic anions such
as chloride, and is thought to be mediated by carrier proteins. Within
the hepatocyte, bilirubin binds to glutathione S-transferases (GSTs).
GST-binding reduces the efflux of the internalized bilirubin, thereby
increasing the net uptake. GSTs also bind bilirubin glucuronides
(BG) prior to excretion. Bilirubin also enters hepatocytes by passive
diffusion. Glucuronidation of bilirubin is mediated by a family of
enzymes, termed uridine diphosphoglucuronosyltransferase (UGT),
the most important of which is bilirubin-UGT-1 (UGT1A1). Conjugated
bilirubin is secreted actively across the bile canalicular membrane of
the hepatocyte against a concentration gradient that may reach
1:1000. The canalicular multi-drug resistance protein 2 (MRP2)
appears to be the most important for the canalicular secretion of
bilirubin. A portion of the conjugated bilirubin is transported into the
sinusoidal blood via the ATP hydrolysis-couple pump, ABCC3, to

undergo reuptake via OATP1B1 and OATP1B3 by hepatocytes

downstream to the sinusoidal blood flow.
UDP: difosfato de uridina; UDPGA: ácido uridina 5'-difosfoglucurónico;

ABCC3: subfamilia de cassettes de unión a ATP C número 3; OATP1B1:
polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1; OATP1B3:
polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B3.

Carga de bilirrubina (tasa de aumento de bilirrubina) en recién nacidos
Factores que impactan en la carga de bilirrubina medida por la tasa de aumento de bilirrubina por hora.
Cortesía de Vinod K Bhutani, MD, FAAP.

Contributor Disclosures
Ronald J Wong, BA No relevant financial relationship(s) with ineligible companies to disclose. Vinod K
Bhutani, MD, FAAP No relevant financial relationship(s) with ineligible companies to disclose. Steven A
Abrams, MD Grant/Research/Clinical Trial Support: Fresenius Kabi[Fatty acids];Perrigo Nutrition [Food
insecurity].
Speaker's Bureau: Abbott Nutrition [Physiology of infant nutrition].
All of the relevant financial
relationships listed have been mitigated. Elizabeth B Rand, MD No relevant financial relationship(s) with
ineligible companies to disclose. Laurie Wilkie, MD, MS No relevant financial relationship(s) with ineligible
companies to disclose.
El grupo editorial revisa las divulgaciones de los contribuyentes en busca de conflictos de intereses.
Cuando se encuentran, estos se abordan mediante la investigación a través de un proceso de revisión de
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Unconjugated Hyperbilirubinemia in The Newborn - Pathogenesis and Etiology - UpToDate

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6/16/22, 9:41 PM Unconjugated hyperbilirubinemia in the newborn: Pathogenesis and etiology - UpToDate

Reimpresión oficial de UpToDate ®

Hiperbilirrubinemia no conjugada en el recién nacido:

La patogenia y la etiología de la hiperbilirrubinemia no conjugada neonatal progresiva se

Las causas de la colestasis en el recién nacido, que se presenta como hiperbilirrubinemia

● La hiperbilirrubinemia neonatal benigna es un aumento transitorio y normal de los

● La hiperbilirrubinemia significativa en lactantes de ≥35 semanas de edad gestacional

● La hiperbilirrubinemia neonatal grave se define como una TB >25 mg/dL (428

● La hiperbilirrubinemia neonatal extrema se define como una TB >30 mg/dL (513

● Disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND)se debe al daño cerebral

neonatales, unión alterada de bilirrubina-albúmina y gravedad y duración de la exposición

• La encefalopatía aguda por bilirrubina (EBA) se utiliza para describir una

• La encefalopatía crónica por bilirrubina (CBE, por sus siglas en inglés) es la

El conocimiento de los pasos básicos del metabolismo de la bilirrubina es esencial para

La bilirrubina se produce en dos pasos ( Figura 2).

● La biliverdina luego se convierte rápidamente en bilirrubina por la enzima biliverdina

Aclaramiento y excreción de bilirrubina : el aclaramiento y la excreción de bilirrubina

● Captación hepática: la bilirrubina circulante unida a la albúmina se transporta al hígado.

● Conjugación: en los hepatocitos, la enzima uridina difosfogluconurato

● Circulación enterohepática: la bilirrubina conjugada secretada no puede ser reabsorbida

HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL BENIGNA

Mecanismo : la hiperbilirrubinemia neonatal benigna (también conocida anteriormente como

https://www.uptodate.com/contents/unconjugated-hyperbilirubinemia-in-the-newborn-pathogenesis-and-etiology/print?search=newborn jaundice&sou… 4/23

● El aclaramiento de bilirrubina (conjugación y excreción) está disminuido en los recién

● Hay un aumento en la circulación enterohepática de la bilirrubina a medida que aumenta

• En algunos bebés de Asia oriental, los niveles medios de TB pueden alcanzar un

https://www.uptodate.com/contents/unconjugated-hyperbilirubinemia-in-the-newborn-pathogenesis-and-etiology/print?search=newborn jaundice&sou… 5/23

bebés de Asia oriental. La ictericia se resuelve a las tres semanas en aproximadamente el

CAUSAS DE HIPERBILIRRUBINEMIA NEONATAL NO CONJUGADA

https://www.uptodate.com/contents/unconjugated-hyperbilirubinemia-in-the-newborn-pathogenesis-and-etiology/print?search=newborn jaundice&sou… 6/23

hiperbilirrubinemia grave. (Consulte "Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a

Cualquier aumento en la carga de bilirrubina que resulte en una hiperbilirrubinemia

Aumento de la producción : la causa más común de hiperbilirrubinemia no conjugada

● Hemólisis mediada por isoinmunidad (p. ej., incompatibilidad ABO o Rh[D]) [ 19 ].

● Defectos hereditarios de la membrana de los glóbulos rojos (p. ej., esferocitosis y

● Defectos enzimáticos de eritrocitos (p. ej., deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa

● Otras causas del aumento de la producción de bilirrubina debido al aumento de la

continuación y se analizan en detalle por separado. (Consulte "Síndrome de Crigler-Najjar" y

Síndrome de Gilbert: el síndrome de Gilbert es el trastorno hereditario más común de la

OATP-2 polymorphism — In addition to the polymorphisms of the UGT1A1 discussed above, a

Other causes of decreased clearance — Other causes of decreased bilirubin clearance

Increased enterohepatic circulation of bilirubin — Causes of hyperbilirubinemia due to

https://www.uptodate.com/contents/unconjugated-hyperbilirubinemia-in-the-newborn-pathogenesis-and-etiology/print?search=newborn jaundice&sou… 9/23

Another potential underlying mechanism is polymorphic mutation of the UGT1A1 gene. In a

Ileus or intestinal obstruction — Ileus or anatomic causes of intestinal obstruction increase

Lactation failure jaundice — Lactation (breastfeeding) failure jaundice typically occurs within

In addition, maternal breastfeeding complications, such as engorgement, cracked nipples, and

Establishment of successful breastfeeding, one of the mainstays of preventing

SOCIETY GUIDELINE LINKS

INFORMATION FOR PATIENTS

variety of subjects by searching on "patient info" and the keyword(s) of interest.)

SUMMARY AND RECOMMENDATIONS

● Benign hyperbilirubinemia – Benign ("nonpathologic") neonatal hyperbilirubinemia,

● Mechanism of neonatal hyperbilirubinemia – Hyperbilirubinemia is due to increased

● Causes of clinically significant hyperbilirubinemia – For infants with severe and

Causes of significant unconjugated neonatal hyperbilirubinemia can be classified by

https://www.uptodate.com/contents/unconjugated-hyperbilirubinemia-in-the-newborn-pathogenesis-and-etiology/print?search=newborn jaundice&so… 12/23

• Increased production of bilirubin – Hemolytic disease, polycythemia,

• Increased enterohepatic circulation of bilirubin – Breast milk jaundice and impaired

• Inadequate intake of breast milk due to unsuccessful establishment of breastfeeding

Use of UpToDate is subject to the Terms of Use.

1. American Academy of Pediatrics Subcommittee on Hyperbilirubinemia. Management of

https://www.uptodate.com/contents/unconjugated-hyperbilirubinemia-in-the-newborn-pathogenesis-and-etiology/print?search=newborn jaundice&so… 14/23