24/11/2020 Unconjugated hyperbilirubinemia in the newborn: Pathogenesis and etiology - UpToDate

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Hiperbilirrubinemia no conjugada en el recién nacido: patogenia

y etiología
Autores: Ronald J Wong, BA, Vinod K Bhutani, MD, FAAP
Editores de sección: Steven A. Abrams, MD, Elizabeth B. Rand, MD
Editor adjunto: Melanie S Kim, MD

Todos los temas se actualizan a medida que se dispone de nueva evidencia y se completa nuestro proceso de revisión por pares .

Revisión de literatura actual a través de:  octubre de 2020. | Este tema se actualizó por última vez:  05 de diciembre de 2019.

INTRODUCCIÓN

Casi todos los recién nacidos desarrollan un nivel de bilirrubina (TB) sérica o plasmática total> 1 mg / dL (17
micromol / L), que es el límite superior de lo normal para los adultos. A medida que aumentan los niveles
de TB, se puede desarrollar ictericia neonatal, que se nota como una decoloración amarillenta visible de la
piel y / o conjuntiva causada por la deposición de bilirrubina. Los recién nacidos a término y prematuros
tardíos (edad gestacional ≥35 semanas) con TB> 25 mg / dL (428 micromol / L) o hiperbilirrubinemia
"severa" tienen riesgo de desarrollar disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND), que ocurre
cuando la bilirrubina cruza la barrera hematoencefálica, posteriormente se une al tejido cerebral e induce
neurotoxicidad.

Aquí se revisa la patogenia y la etiología de la hiperbilirrubinemia no conjugada neonatal. Las

características clínicas, la evaluación, la prevención y el tratamiento de este trastorno se analizan por
separado. (Ver "Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y prematuros tardíos:
Epidemiología y manifestaciones clínicas" e "Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término
y prematuros tardíos: detección" e "Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y
prematuros tardíos: tratamiento" y"Hiperbilirrubinemia no conjugada en el pretérmino lactante (menos de
35 semanas de gestación) " .)

Las causas de la colestasis en el recién nacido, que se presenta como hiperbilirrubinemia directa o
conjugada, también se describen en otra parte. (Ver"Causas de colestasis en recién nacidos y lactantes
pequeños" ).

DEFINICIONES

Aunque no hay consenso entre los expertos en el campo para definir la importancia clínica de los niveles
variables de bilirrubina (TB) sérica o plasmática total para los recién nacidos a término y prematuros

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tardíos, los autores utilizan las siguientes definiciones en este tema según su experiencia.

● La hiperbilirrubinemia neonatal benigna es un aumento transitorio y normal de los niveles de

bilirrubina que ocurre en casi todos los recién nacidos, lo que también se conoce como ictericia
"fisiológica".

● Hiperbilirrubinemia significativa en los lactantes de edad ≥ 35 semanas de edad gestacional (GA) se

define como la TB> 95 º percentil en la Bhutani nomograma hora específica ( Figura 1) [ 1 ].

● La hiperbilirrubinemia neonatal grave se define como una TB> 25 mg / dL (428 micromol / L). Se asocia
con un mayor riesgo de desarrollar disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND).

● La hiperbilirrubinemia neonatal extrema se define como una TB> 30 mg / dL (513 micromol / L). Se
asocia con un mayor riesgo de desarrollar disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND).

● BIND se debe al daño cerebral de la bilirrubina libre que atraviesa la barrera hematoencefálica y se
une al tejido cerebral, como lo demuestran las lesiones moleculares y citológicas de las células
cerebrales. (Ver "Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y prematuros tardíos:
Epidemiología y manifestaciones clínicas", sección sobre "Manifestaciones clínicas" ).

• La encefalopatía aguda por bilirrubina (ABE) se utiliza para describir las manifestaciones agudas de
la neurotoxicidad por bilirrubina. (Ver "Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a
término y prematuros tardíos: Epidemiología y manifestaciones clínicas", sección sobre
"Encefalopatía aguda por bilirrubina" ).

• La encefalopatía crónica por bilirrubina (CBE, anteriormente conocida como kernicterus) se utiliza
para describir las secuelas crónicas y permanentes de la neurotoxicidad por bilirrubina. (Ver
"Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y prematuros tardíos:
epidemiología y manifestaciones clínicas", sección sobre "Encefalopatía crónica por bilirrubina
(kernicterus)" ).

METABOLISMO DE LA BILIRUBINA

El conocimiento de los pasos básicos en el metabolismo de la bilirrubina es esencial para comprender la

patogenia de la hiperbilirrubinemia neonatal. El metabolismo de la bilirrubina se revisa brevemente aquí y
se analiza en detalle por separado ( Figura 2). (Consulte "Metabolismo de la bilirrubina" ).

Producción de bilirrubina  -  bilirrubina es un producto del catabolismo del hemo. Aproximadamente del
80 al 90 por ciento de la bilirrubina se produce durante la descomposición de la hemoglobina de los
glóbulos rojos o debido a una eritropoyesis ineficaz. El 10 al 20 por ciento restante se deriva de la
descomposición de otras proteínas que contienen hemo, como los citocromos y la catalasa. Las mediciones
de la producción de monóxido de carbono (CO), como los niveles de CO al final de la espiración (ETCO) o
carboxihemoglobina (COHb), ambos corregidos para el CO ambiental (ETCOc y COHbc, respectivamente), se
pueden utilizar como índices de producción de bilirrubina in vivo.

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La bilirrubina se forma en dos pasos ( Figura 2).

● La enzima hemo oxigenasa (HO), ubicada en todas las células nucleadas, cataliza la degradación del
hemo, lo que da como resultado la formación de cantidades equimolares de hierro, CO y biliverdina.

● La biliverdina luego se convierte rápidamente en bilirrubina por la enzima biliverdina reductasa. (Ver
"Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y prematuros tardíos: detección",
sección sobre "Evaluación adicional" ).

Aclaramiento y excreción de bilirrubina  -  y excreción de bilirrubina aclaramiento y excreción de

bilirrubina ocurren en los siguientes pasos ( Figura 2):

● Captación hepática: la bilirrubina circulante unida a la albúmina se transporta al hígado. La bilirrubina

se disocia de la albúmina y es captada por los hepatocitos, donde se procesa para su excreción.

● Conjugación: en los hepatocitos, la enzima uridina difosfogluconurato glucuronosiltransferasa

(UGT1A1) cataliza la conjugación de bilirrubina con ácido glucurónico, produciendo diglucurónidos de
bilirrubina y, en menor grado, monoglucurónidos de bilirrubina.

● Excreción biliar: la bilirrubina conjugada, que es más soluble en agua que la bilirrubina no conjugada,
se secreta a la bilis en un proceso activo que depende de los transportadores canaliculares y luego se
excreta en el tracto digestivo ( figura 3).

● Circulación enterohepática: las células epiteliales intestinales no pueden reabsorber la bilirrubina

conjugada secretada. En el adulto, se reduce a urobilina por las enzimas bacterianas intestinales. Sin
embargo, al nacer, el intestino del bebé es estéril y, posteriormente, los bebés tienen muchas menos
bacterias en el intestino, por lo que muy poca bilirrubina conjugada, si es que hay alguna, se reduce a
urobilina. En el lactante, la beta-glucuronidasa de la mucosa intestinal desconjuga la bilirrubina
conjugada. La bilirrubina no conjugada se reabsorbe a través de la pared intestinal y se recicla a la
circulación, un proceso conocido como circulación enterohepática de bilirrubina.

HIPERBILIRUBINEMIA NEONATAL BENIGNA

Mecanismo  :  la hiperbilirrubinemia neonatal benigna (también denominada anteriormente "ictericia

fisiológica") produce bilirrubinemia no conjugada (de reacción indirecta) que se presenta en casi todos los
recién nacidos [ 2 ]. Es un fenómeno de transición normal causado por la renovación de los glóbulos rojos
fetales, la inmadurez del hígado del recién nacido para metabolizar eficientemente la bilirrubina y el
aumento de la circulación enterohepática.

Los niveles normales de bilirrubina (TB) sérica o plasmática total en adultos son <1 mg / dL, mientras que
los recién nacidos a término generalmente tienen niveles de TB que alcanzan un pico en una mediana de
aproximadamente 8 a 9 mg / dL porque:

● Los recién nacidos tienen más glóbulos rojos (hematocrito entre 50 y 60 por ciento) y los glóbulos rojos
fetales tienen una vida más corta (aproximadamente 85 días) que los de los adultos. Después del

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nacimiento hay una mayor renovación de glóbulos rojos fetales, lo que resulta en la producción de más
bilirrubina.

● El aclaramiento de bilirrubina (conjugación y excreción) está disminuido en los recién nacidos,

principalmente debido a la deficiencia de la enzima hepática uridina difosfogluconurato
glucuronosiltransferasa (UGT1A1). La actividad de la UGT en lactantes a término a los siete días de
edad es aproximadamente el 1 por ciento de la del hígado adulto y no alcanza los niveles de adultos
hasta las 14 semanas de edad [ 3,4 ].

● Existe un aumento en la circulación enterohepática de bilirrubina a medida que aumenta la cantidad

de bilirrubina no conjugada debido a la conversión bacteriana limitada de bilirrubina conjugada en
urobilina, lo que permite una mayor desconjugación por beta-glucuronidasa en la mucosa intestinal (
Figura 2). Esto aumenta aún más la carga de bilirrubina en el bebé. (Ver 'Eliminación y excreción de
bilirrubina' más arriba).

Niveles máximos de TB y tiempo de resolución  : el  pico de bilirrubina sérica o plasmática total (TB) y el
tiempo de resolución varían según la dieta, el origen étnico y la edad gestacional (EG) del lactante,
probablemente debido a diferencias en la captación, eliminación y excreción hepáticas [ 5 -7 ].

● Pico de TB: tanto la altura como el momento del pico de TB generalmente varían según el origen
étnico:

• En los recién nacidos a término caucásicos y afroamericanos, los niveles medios de TB alcanzan un
pico entre las 48 y las 96 horas de edad y son de 7 a 9 mg / dL (120 a 154 micromol / L). El 95 º
percentil rangos del 13 al 18 mg / dL (222 a 308 micromol / L) [ 8 ].

• En algunos bebés de Asia oriental, los niveles medios de TB pueden alcanzar un máximo de 10 a
14 mg / dL (171 a 239 micromol / L) y suelen aparecer más tarde, entre las 72 y las 120 horas de
vida.

● Tiempo hasta la resolución: la ictericia visible se resuelve dentro de la primera a dos semanas después
del nacimiento. La ictericia clínica generalmente se resuelve en una semana en bebés caucásicos y
afroamericanos alimentados con fórmula, y en el décimo día en bebés asiáticos. La ictericia se resuelve a
las tres semanas en aproximadamente el 65 por ciento de los recién nacidos alimentados
exclusivamente con leche materna, aunque aproximadamente uno de cada cinco todavía presenta
ictericia a las cuatro semanas [ 9 ]. La persistencia de la hiperbilirrubinemia más allá de las dos
semanas de edad se ha etiquetado como hiperbilirrubinemia / ictericia prolongada y estos lactantes
requieren una evaluación de sus niveles de bilirrubina directa o conjugada para descartar ictericia
colestásica [ 10 ]. (Ver "Método para la evaluación de la colestasis en neonatos y lactantes pequeños" ).

Estas diferencias en los niveles máximos de TB y el tiempo necesario para la resolución entre los grupos
étnicos pueden deberse a variaciones genéticas específicas en la capacidad de conjugación hepática de la
bilirrubina [ 2 ]. Como ejemplo, los polimorfismos en el gen UGT1A1 , debido a diferencias en el número de
repeticiones de timina-adenina (TA) o "caja TATA" en la región promotora del gen, varían entre individuos de
ascendencia asiática, africana y caucásica [ 11 ]. Estos polimorfismos se correlacionan con la disminución

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de la actividad de la enzima UGT1A1, lo que da como resultado un aumento de los niveles de TB y una
mayor duración de la resolución.

Otra causa de variación racial se debe a una mutación común en el gen UGT1A1 en Gly71Arg (conocida
como mutación UGT1A1 * 6 ) que ocurre en los bebés de Asia oriental. Esta mutación conduce a una mayor
incidencia de hiperbilirrubinemia neonatal grave (aproximadamente el 20 por ciento) [ 12,13 ]. La mayor
frecuencia de este polimorfismo aumenta el riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia en bebés nacidos de
madres de Asia oriental. También se han identificado otros polimorfismos de UGT1A1 ( UGT1A1 * 9 , UGT1A1
* 16 , UGT1A1 * 27 y UGT1A1 * 28) pero se necesita más trabajo para dilucidar por completo el impacto de
estas mutaciones en el riesgo de un bebé de desarrollar hiperbilirrubinemia severa. (Ver
"Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y prematuros tardíos: Epidemiología y
manifestaciones clínicas", sección sobre 'Factores de riesgo' ).

CAUSAS DE HIPERBILIRUBINEMIA NEONATAL SIGNIFICATIVA NO CONJUGADA

Resumen  : la  hiperbilirrubinemia puede ser causada por condiciones patológicas subyacentes específicas
o por exageraciones de los mecanismos responsables de la ictericia fisiológica neonatal normal ( Figura 2
). La identificación de una causa patológica subyacente de la hiperbilirrubinemia neonatal es útil para
determinar si se necesitan intervenciones terapéuticas y el momento de la intervención para prevenir la
hiperbilirrubinemia grave. (Ver "Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y
prematuros tardíos: Manejo" ).

Cualquier aumento en la carga de bilirrubina que resulte en una hiperbilirrubinemia significativa se debe a
un aumento en la producción de bilirrubina o a una disminución en el aclaramiento de bilirrubina (
Figura 4).

Aumento de la producción  -  La causa más común de la hiperbilirrubinemia no conjugada significativa (>
95 ° percentil) se aumenta la bilirrubina producción debido a los procesos de la enfermedad hemolítica,
tales como [ 8,11,12,14-18 ]:

● Hemólisis mediada por isoinmunes (p. Ej., Incompatibilidad ABO o Rh [D]) [ 19 ]. (Consulte "Manejo de
aloanticuerpos de glóbulos rojos no RhD durante el embarazo" y "Diagnóstico posnatal y manejo de la
enfermedad hemolítica del feto y el recién nacido" ).

● Defectos hereditarios de la membrana de los eritrocitos (p. Ej., Esferocitosis y eliptocitosis hereditarias).
(Ver "Esferocitosis hereditaria" y "Eliptocitosis hereditaria y trastornos relacionados" ).

● Defectos enzimáticos de los eritrocitos (p. Ej., Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa [G6PD] [
20 ], deficiencia de piruvato quinasa y porfiria eritropoyética congénita). (Consulte "Diagnóstico y
tratamiento de la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD)" y "Deficiencia de piruvato
quinasa" y "Porfiria eritropoyética congénita" .)

● Sepsis: se desconoce el mecanismo; sin embargo, una teoría sugiere que el aumento del estrés
oxidativo debido a la sepsis daña los glóbulos rojos neonatales [ 8 ].

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● Otras causas de aumento de la producción de bilirrubina debido al aumento de la degradación de los

glóbulos rojos incluyen policitemia o secuestro de sangre dentro de un espacio cerrado, como en los
cefalohematomas. (Ver "Policitemia neonatal" ).

● Los bebés macrosómicos de madres diabéticas (IDM) tienen una mayor producción de bilirrubina
debido a policitemia o eritropoyesis ineficaz. (Consulte "Lactantes de mujeres con diabetes" ).

Disminución del aclaramiento  : los  defectos heredados en el gen que codifica UGT1A1, que cataliza la
conjugación de bilirrubina con ácido glucurónico, disminuyen la conjugación de bilirrubina. Esto reduce el
aclaramiento de bilirrubina hepática y aumenta los niveles de bilirrubina (TB) sérica o plasmática total [ 21
]. Estos trastornos incluyen el síndrome de Crigler-Najjar tipos I y II y el síndrome de Gilbert. Estos
síndromes se resumen brevemente a continuación y se analizan en detalle por separado. (Ver "Síndrome
de Crigler-Najjar" y "Síndrome de Gilbert e hiperbilirrubinemia no conjugada debido a la sobreproducción
de bilirrubina" ).

Síndrome de Crigler-Najjar  :  existen dos variantes del síndrome de Crigler-Najjar. (Ver "Síndrome de
Crigler-Najjar" ).

● Síndrome de Crigler-Najjar tipo I (CN-I): esta es la forma más grave de trastornos hereditarios de
UGT1A1. La actividad de UGT está esencialmente ausente y se desarrolla una hiperbilirrubinemia grave
en los primeros dos o tres días después del nacimiento. Se requiere fototerapia de por vida para evitar
el desarrollo de disfunción neurológica inducida por bilirrubina (BIND) a menos que se realice un
trasplante de hígado. El modo de herencia es autosómico recesivo.

● Síndrome de Crigler-Najjar tipo II (CN-II): el CN-II es menos grave que el CN-I. La actividad de UGT es
baja pero detectable. Aunque algunos niños afectados desarrollan ictericia grave, la
hiperbilirrubinemia a menudo responde al tratamiento con fenobarbital . El CN-II suele heredarse de
forma autosómica recesiva, aunque en algunos casos se produce una transmisión autosómica
dominante.

Síndrome de Gilbert  -  síndrome de Gilbert es el trastorno más común heredada de la glucuronidación
de la bilirrubina debido a mutaciones en el UGT1A1 genes. En pacientes blancos y afroamericanos, es el
resultado de una mutación en la región promotora del gen UGT1A1 [ 22 ]. La mutación provoca una
producción reducida de UGT, lo que conduce a una hiperbilirrubinemia no conjugada. En la población de
Asia oriental, el síndrome de Gilbert es el resultado de una mutación sin sentido en el área de codificación
del gen UGT1A1 [ 12,23 ]. La ictericia de la leche materna durante la segunda semana después del
nacimiento puede deberse a la manifestación neonatal concurrente del síndrome de Gilbert. (Consulte
'Ictericia por leche materna' a continuación).

En los Estados Unidos, el 9% de la población es homocigota y el 42% heterocigota para la mutación de

Gilbert [ 24 ]. Los recién nacidos homocigotos para la mutación genética tienen una mayor incidencia de
desarrollar ictericia durante los dos primeros días después del nacimiento que los recién nacidos sin la
mutación o los heterocigotos [ 25 ]. Se han observado hallazgos similares en otras partes del mundo,
especialmente en los países asiáticos [ 13,26 ]. También hay pruebas de que el aumento de la hemólisis
contribuye a la hiperbilirrubinemia neonatal además de la reducción de la conjugación de bilirrubina [ 27 ].
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Sin embargo, los datos de series de casos han informado de que el genotipo de Gilbert por sí solo no es
suficiente para aumentar la incidencia de hiperbilirrubinemia [ 28 , 29 ]. Por el contrario, el genotipo de
Gilbert sólo parece ser clínicamente relevante cuando los recién nacidos afectados tienen una mayor
producción de bilirrubina o una circulación enterohepática de bilirrubina mejorada [ 30,31 ]. En particular,
la combinación de un genotipo de Gilbert con una afección subyacente que aumenta la producción de TB,
como la deficiencia de G6PD, se asocia con hiperbilirrubinemia grave o significativa [ 18,30,32 ]. (Ver
"Síndrome de Gilbert e hiperbilirrubinemia no conjugada debido a la sobreproducción de bilirrubina" ).

Polimorfismo OATP-2  -  Además de los polimorfismos del gen UGT discutidos anteriormente, un
estudio de recién nacidos taiwaneses informó que aquellos con una variante polimórfica de la proteína
transportadora de aniones orgánicos OATP-2 (también conocida como OATP-C o anión orgánico portador
de solutos transportador 1B1 [SLCO1B1]) tenían más probabilidades de desarrollar una hiperbilirrubinemia
grave [ 33 ]. Además, la combinación del polimorfismo OATP-2 con una mutación del gen UGT1A1 aumentó
este riesgo.

Otras causas de disminución del aclaramiento  :  otras causas de disminución del aclaramiento de
bilirrubina incluyen diabetes materna [ 34 ], hipotiroidismo congénito, galactosemia y panhipopituitarismo,
aunque en las dos últimas afecciones, los lactantes suelen presentar hiperbilirrubinemia conjugada
elevada. Estos trastornos generalmente se identifican mediante programas de detección metabólica; sin
embargo, los bebés pueden desarrollar ictericia grave y prolongada antes de que se disponga de los
resultados de las pruebas de detección. (Consulte "Características clínicas y detección de hipotiroidismo
congénito" y "Galactosemia: características clínicas y diagnóstico" ).

Aumento de la circulación enterohepática de bilirrubina  : las  causas de la hiperbilirrubinemia debido

al aumento de la circulación enterohepática de bilirrubina incluyen alteración de la motilidad intestinal
causada por obstrucción funcional o anatómica y posiblemente ictericia de la leche materna, pero los
mecanismos subyacentes de esta última no se han confirmado.

Ictericia por leche materna  -  ictericia por leche materna se define como la persistencia de la
hiperbilirrubinemia neonatal benigna más allá de las primeras dos a tres semanas de edad. Por lo general,
se presenta después de los primeros tres a cinco días de vida, alcanza su punto máximo dentro de las dos
semanas posteriores al nacimiento y disminuye progresivamente a niveles normales en el transcurso de 3
a 12 semanas [ 9,35 ]. La ictericia de la leche materna debe distinguirse de la ictericia por insuficiencia de la
lactancia materna, esta última se debe a una ingesta subóptima de líquidos y calorías durante los primeros
siete días de vida. (Consulte 'Ictericia por insuficiencia de la lactancia' a continuación).

En los lactantes con ictericia que reciben exclusivamente leche materna, los niveles de TB> 5 mg / dL (86
micromol / L) a menudo persisten durante varias semanas después del parto [ 9 ]. Aunque la
hiperbilirrubinemia es generalmente leve y por lo general no requiere intervención, debe monitorearse
para asegurarse de que permanece en la forma no conjugada y no aumenta. Si los niveles de TB
comienzan a aumentar o hay un componente significativo de bilirrubina conjugada, se debe realizar una
evaluación de otras causas de hiperbilirrubinemia. En el caso de bilirrubina conjugada elevada, es
necesario considerar las causas de la colestasis. Si después de la evaluación, la ingesta de leche materna es
el único factor viable restante, la alimentación con leche materna puede continuar si la TB permanece en

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una zona segura con la expectativa de que se resuelva a las 12 semanas de edad [ 36]. (Ver
"Hiperbilirrubinemia no conjugada en recién nacidos a término y prematuros tardíos: detección" y "Causas
de colestasis en recién nacidos y lactantes pequeños" y "Método para evaluar la colestasis en recién
nacidos y lactantes pequeños" ).

El mecanismo subyacente de la "ictericia de la leche materna" no se conoce de manera concluyente. La

leche materna contiene altas concentraciones de beta-glucuronidasa, que cataliza la hidrólisis del ácido
beta-D-glucurónico [ 37 ]. Por el contrario, hay cantidades insignificantes de beta-glucuronidasa en la
fórmula infantil y los bebés alimentados con fórmula tienen niveles más bajos de bilirrubina que los que
reciben leche materna [ 38,39 ]. Para los lactantes alimentados con leche materna, se cree que la pérdida
de ácido beta-D-glucurónico debido a una mayor degradación promueve un aumento en la absorción
intestinal de bilirrubina no conjugada [ 37 ] ( Figura 2). Los inhibidores de la beta-glucuronidasa, como la
caseína hidrolizada enzimáticamente o el ácido L-aspártico, que está contenido en la fórmula de
hidrolizado de caseína, se han utilizado de manera profiláctica en recién nacidos amamantados [ 40 ]. Sin
embargo, la hiperbilirrubinemia no conjugada prolongada asociada con la leche materna es benigna y no
parece haber ningún beneficio para el uso de estos agentes [ 41 ]. Como resultado, no recomendamos
estos agentes para tratar la ictericia de la leche materna.

Otro posible mecanismo subyacente es la mutación polimórfica del gen UGT1A1 . En un estudio japonés de
170 recién nacidos con ictericia de la leche materna, la mitad de los bebés eran homocigotos para el
genotipo UGT1A1 * 6 [ 42 ]. Estos bebés tenían niveles de TB más altos que los bebés con otros
polimorfismos. El genotipo UGT1A1 * 6 no se detectó en los lactantes de control. Sin embargo, se necesitan
más estudios en otras áreas del mundo para determinar si existe una relación causal entre la variación
genética del gen UGT1A1 y la ictericia de la leche materna. Por lo tanto, las pruebas genéticas actuales no
deben usarse en la evaluación de la ictericia relacionada con la leche materna.

Íleo u obstrucción intestinal  : el  íleo o las causas anatómicas de obstrucción intestinal aumentan la
circulación enterohepática de bilirrubina y provocan ictericia. Los niveles de TB suelen ser más altos en el
intestino delgado que en la obstrucción del intestino grueso. Por ejemplo, la ictericia ocurre en el 10 al 25
por ciento de los bebés con estenosis pilórica cuando comienzan los vómitos. (Consulte "Estenosis pilórica
hipertrófica infantil", sección sobre "Asociaciones clínicas" ).

La lactancia fracaso ictericia  -  lactancia (lactancia materna) ictericia fallo se produce normalmente
dentro de la primera semana de vida, como cables fracaso de la lactancia a la ingesta inadecuada de
líquidos y calorías que resulta en la hipovolemia y la pérdida de peso significativa. Esto produce
hiperbilirrubinemia (ictericia) y, en algunos casos, hipernatremia definida como sodio sérico> 150 mEq / L.
La disminución de la ingesta también provoca una eliminación más lenta de la bilirrubina y aumenta la
circulación enterohepática de la bilirrubina que contribuye a una TB elevada. (Consulte la sección "Inicio de
la lactancia materna" sobre "Pérdida de peso" ).

Además, las complicaciones de la lactancia materna, como la congestión, los pezones agrietados y la fatiga,
y los factores neonatales, como la succión ineficaz, pueden provocar una lactancia materna ineficaz si no se
abordan adecuadamente antes del alta hospitalaria. (Consulte "Problemas comunes de la lactancia
materna y el destete" ).

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Los bebés prematuros tardíos (definidos como la edad gestacional [EG] entre 34 semanas y 36 semanas y 6
días) tienen más probabilidades de experimentar dificultades para establecer una lactancia materna
exitosa que los bebés a término. Los bebés prematuros tardíos pueden no vaciar completamente el seno
debido a un aumento de la somnolencia, fatiga y / o dificultad para mantener el agarre debido a que su
coordinación buco-bucal y sus mecanismos de deglución no están completamente maduros. Como
resultado, se justifica un apoyo adicional y un seguimiento estrecho para este grupo de bebés y sus
madres. (Consulte "Lactancia materna del lactante prematuro", sección sobre "Lactantes prematuros
tardíos" ).

El establecimiento de una lactancia materna exitosa, uno de los pilares para prevenir la hiperbilirrubinemia,
es un desafío debido a la reducción de la duración de la estadía posparto para los recién nacidos y sus
madres. Se debe brindar educación, apoyo y atención posnatal a la díada lactante-madre durante la
hospitalización del parto y después del alta, y se analiza en mayor detalle por separado. (Consulte
"Lactancia materna: educación y apoyo de los padres" e "Inicio de la lactancia materna" ).

ENLACES DE LAS DIRECTRICES DE LA SOCIEDAD

Los enlaces a las pautas patrocinadas por la sociedad y el gobierno de países y regiones seleccionados de
todo el mundo se proporcionan por separado. (Consulte "Enlaces de pautas de la sociedad: ictericia
neonatal" ).

INFORMACION PARA PACIENTES

UpToDate ofrece dos tipos de materiales educativos para pacientes, "Conceptos básicos" y "Más allá de los
conceptos básicos". Las piezas de la educación del paciente Basics están escritos en un lenguaje sencillo,
en el 5 ° a 6 ° grado nivel de lectura, y que responden a las cuatro o cinco preguntas clave que un paciente
pueda tener sobre una condición dada. Estos artículos son los mejores para pacientes que desean una
descripción general y que prefieren materiales breves y fáciles de leer. Más allá de lo básico, los artículos
educativos para el paciente son más largos, más sofisticados y más detallados. Estos artículos están
escritos en el 10 º a 12 º grado de lectura y son los mejores para los pacientes que quieren información en
profundidad y se sienten cómodos con la jerga médica.

Aquí están los artículos de educación del paciente que son relevantes para este tema. Le recomendamos
que imprima o envíe por correo electrónico estos temas a sus pacientes. (También puede encontrar
artículos educativos para pacientes sobre una variedad de temas si busca "información del paciente" y las
palabras clave de interés).

● Temas más allá de los conceptos básicos (consulte "Educación del paciente: ictericia en los recién
nacidos (más allá de los conceptos básicos)" )

RESUMEN

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● Los niveles de bilirrubina (TB) sérica o plasmática total> 1 mg / dL (17 micromol / L) ocurren en casi
todos los recién nacidos a término y casi a término. Los lactantes con hiperbilirrubinemia grave (TB> 25
mg / dL [428 micromol / L]) tienen riesgo de desarrollar disfunción neurológica inducida por bilirrubina
(BIND), que se presenta de forma aguda como encefalopatía aguda por bilirrubina (ABE) y, si no se
trata adecuadamente o en un de manera oportuna, dando lugar a secuelas neurológicas a largo plazo
de la encefalopatía crónica por bilirrubina (CBE, anteriormente conocida como kernicterus).

● La hiperbilirrubinemia neonatal benigna ("no patológica"), anteriormente denominada "ictericia

fisiológica", es un fenómeno de transición normal causado por el recambio de glóbulos rojos fetales, la
inmadurez del hígado del recién nacido para metabolizar eficientemente la bilirrubina y el intestino del
recién nacido estéril, lo que resulta en disminución del aclaramiento de bilirrubina y aumento de la
circulación enterohepática ( Figura 2). Por lo general, se presenta como una hiperbilirrubinemia leve
no conjugada (de reacción indirecta). Los niveles medios de TB normalmente alcanzan un máximo de 7
a 9 mg / dL (120 a 154 micromol / L) en bebés caucásicos y afroamericanos y son más altos en bebés
asiáticos, 10 a 14 mg / dL (171 a 239 micromol / L). (Ver 'Hiperbilirrubinemia neonatal benigna' más
arriba).

● La hiperbilirrubinemia se debe a un aumento de la carga de bilirrubina ya sea debido a un aumento en

la producción de bilirrubina o una disminución del aclaramiento, o ambos ( Figura 4).

● Para los lactantes con hiperbilirrubinemia grave y extrema, la identificación de la causa de su

hiperbilirrubinemia es útil para determinar si se necesitan intervenciones terapéuticas y su momento.
(Consulte 'Causas de hiperbilirrubinemia neonatal no conjugada significativa' más arriba).

● Las causas de la hiperbilirrubinemia neonatal no conjugada significativa se pueden clasificar por

patogénesis de la siguiente manera:

• Aumento de la producción de bilirrubina: la enfermedad hemolítica, la policitemia y el secuestro de

sangre dentro de un espacio cerrado aumentan la producción de bilirrubina debido al aumento de
la degradación de los glóbulos rojos. (Consulte 'Aumento de la producción' más arriba).

• Aumento de la circulación enterohepática de bilirrubina: la ictericia de la leche materna y la

alteración de la motilidad intestinal causada por obstrucción funcional o anatómica aumentan la
circulación enterohepática de bilirrubina. (Ver 'Aumento de la circulación enterohepática de
bilirrubina' más arriba).

• Ingesta inadecuada de leche materna debido al establecimiento fallido de la lactancia materna

(falla de la lactancia) que resulta en hipovolemia e ingesta calórica inadecuada. (Consulte 'Ictericia
por insuficiencia de la lactancia' más arriba).

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REFERENCIAS

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Tema 5020 Versión 36.0

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GRÁFICOS

Nomograma de concentración de bilirrubina total (TB) sérica o plasmática

específica por hora en recién nacidos sanos a término y casi a término

Zonas de riesgo se designan de acuerdo con percentil: alta (TB ≥95 º ), alta intermedio (95 º > TB ≥75
º ), baja intermedio (75 º > TB ≥40 º ) y baja (TB <40 º ). Los lactantes con valores en la zona de alto

riesgo tienen un mayor riesgo de desarrollar hiperbilirrubinemia clínicamente significativa que

requiere intervención.

Reproduced with permission from Pediatrics, Vol. 114, Pages 297-316, Copyright © 2004 by the AAP.

Graphic 70863 Version 18.0

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Bilirubin production, metabolism, and excretion

Schematic diagram demonstrating the production, metabolism, and excretion of bilirubin.

*Physiologic mechanisms that reduce the movement of free bilirubin across the blood-brain barrier include
binding to plasma albumin and rapid uptake, conjugation, and clearance by the liver. These protective
mechanisms are less efficient in neonates (especially preterm infants) and individuals with inherited disorders of
bilirubin conjugation. As a result, these patients are at risk for bilirubin-induced neurotoxicity.

Adapted from: Hansen TWR, Bratlid D. Physiology of neonatal unconjugated hyperbilirubinemia. In: Care of the
Jaundiced Neonate, Stevenson DK, Maisels MJ, Watchko JF (Eds), McGraw-Hill Companies, New York 2012.

Graphic 121543 Version 4.0

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Bilirubin throughput in hepatocytes

Schematic representation of the steps involved in bilirubin (B) throughput in

hepatocytes: transport to the liver (primarily as albumin-bound bilirubin), uptake at the
sinusoidal membrane, intracellular binding, conjugation (glucuronidation), and
canalicular excretion. Sinusoidal bilirubin uptake requires inorganic anions such as
chloride, and is thought to be mediated by carrier proteins. Within the hepatocyte,
bilirubin binds to glutathione S-transferases (GSTs). GST-binding reduces the efflux of the
internalized bilirubin, thereby increasing the net uptake. GSTs also bind bilirubin
glucuronides (BG) prior to excretion. Bilirubin also enters hepatocytes by passive
diffusion. Glucuronidation of bilirubin is mediated by a family of enzymes, termed
uridine diphosphoglucuronosyltransferase (UGT), the most important of which is
bilirubin-UGT-1 (UGT1A1). Conjugated bilirubin is secreted actively across the bile
canalicular membrane of the hepatocyte against a concentration gradient that may
reach 1:1000. The canalicular multi-drug resistance protein 2 (MRP2) appears to be the
most important for the canalicular secretion of bilirubin. A portion of the conjugated
bilirubin is transported into the sinusoidal blood via the ATP hydrolysis-couple pump,
ABCC3, to undergo reuptake via OATP1B1 and OATP1B3 by hepatocytes downstream to
the sinusoidal blood flow.

UDP: uridine diphosphate; UDPGA: uridine 5'-diphosphoglucuronic acid; ABCC3: ATP-binding

cassette subfamily C number 3; OATP1B1: organic anion-transporting polypeptide 1B1;
OATP1B3: organic anion-transporting polypeptide 1B3.

Graphic 52393 Version 4.0

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Bilirubin load (rate of bilirubin rise) in neonates

Factors that impact on bilirubin load as measured by the rate of bilirubin rise per hour.

Courtesy of Vinod K Bhutani, MD, FAAP.

Graphic 122901 Version 1.0

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Contributor Disclosures
Ronald J Wong, BA Nada que revelar Vinod K Bhutani, MD, FAAP Nada que revelar Steven A Abrams, MD
Subvención / Investigación / Apoyo a ensayos clínicos: Fresenius Kabi [Enfermedad hepática asociada a nutrición
parenteral]. Consultores / Consejos Asesores: MilkPep [Nutrición infantil]. Elizabeth B Rand, MD Nada que revelar
Melanie S Kim, MD Nada que revelar

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