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Revisar https://doi.org/10.1038/s41586-018-0457-8

Enfrentando los desafíos globales del

envejecimiento
linda perdiz1,2*, Joris Deelen1,3 & P. eline Slagboom1,3*

Las vidas humanas más largas han llevado a una carga global de enfermedades en la vejez. Sin embargo, algunas personas mayores experimentan poca
mala salud, un rasgo que debería extenderse a la población en general. Las intervenciones en el estilo de vida, incluido el aumento del ejercicio y la
reducción de la ingesta de alimentos y la obesidad, pueden ayudar a mantener la salud. La microbiota intestinal alterada, la eliminación de células
senescentes, los factores sanguíneos obtenidos de individuos jóvenes y los medicamentos pueden mejorar la salud de los animales en la vejez. La
aplicación a humanos requerirá mejores biomarcadores de riesgo de enfermedad y respuestas a las intervenciones, una alineación más estrecha del
trabajo en animales y humanos, y un mayor uso de registros de salud electrónicos, recursos de biobancos y estudios de cohortes.

D
urante los últimos 200 años, la esperanza de vida humana promedio se ha
duplicado en la mayoría de los países desarrollados1 (Figura 1). Mejor calidad
de agua, alimentos, higiene, vivienda y estilo de vida, inmunización contra
enfermedades infecciosas, antibióticos y una mejor atención médica primero redujeron la
mortalidad en los primeros años de vida2,3 y, después de aproximadamente 1950, en personas de
70 años o más1,4. Se debate enérgicamente si habrá un límite para la esperanza de vida humana5,
pero en general se proyecta que las tasas de supervivencia en los ancianos y la esperanza de vida
media seguirán aumentando6. Paralelamente a una vida más larga, la mayoría de los aspectos de
la salud específicos de la edad también han mejorado, con aumentos en el funcionamiento tanto
físico como cognitivo durante el envejecimiento en cohortes de nacimientos sucesivos.7,8.
Los aumentos recientes en la esperanza de vida humana han sido demasiado rápidos
para que el cambio genético haya tenido más que un papel menor.9. En las poblaciones
contemporáneas, los individuos que sobreviven a grandes edades son particularmente
comunes en las llamadas 'zonas azules' del mundo, Okinawa en Japón, parte de Cerdeña
en Italia, Ikaria en Grecia, Nicoya en Costa Rica y Loma Linda en los Estados Unidos.
estados No se ha encontrado que estas poblaciones sean genéticamente distintas de sus
vecinos, y el medio ambiente y el estilo de vida, incluidas las redes sociales, parecen tener
un papel importante en el envejecimiento saludable de estas personas.10. Factores como
la dieta, la educación y la actividad física a lo largo de la vida posnatal tienen un efecto
acumulativo sobre la mortalidad11, y las condiciones durante los primeros años de vida y
la salud de los padres también tienen una gran influencia3.
La mejora de la salud de las personas de todas las edades, incluidas las personas
mayores, y el consiguiente aumento de la esperanza de vida, deben celebrarse como
logros de la civilización. Sin embargo, la esperanza de vida sana y libre de enfermedades
(esperanza de salud) no ha aumentado tanto como la esperanza de vida12. Un aumento
global de cinco años en la esperanza de vida total entre 2000 y 2015 estuvo acompañado
por solo 4,6 años de esperanza de vida saludable (ver http://apps.who.int/gho/ data/
view.main.SDG2016LEXREGv?lang=en ). Un promedio de 16 a 20% de la vida ahora se
dedica a la morbilidad en la vejez13, mayor en mujeres que en hombres, y en individuos
con un nivel socioeconómico más bajo u obesidad13–15. La mayoría de nosotros ahora
vivimos mucho más que en nuestro pasado evolutivo, a edades que no han sido
moldeadas por la selección natural. Por lo tanto, la edad adulta avanzada es el principal
factor de riesgo para las enfermedades mortales crónicas, incluido el cáncer y las
enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas.dieciséis (Figura 2). La carga de estas
condiciones ahora recae principalmente sobre las personas mayores. El envejecimiento
deteriora la función sensorial, motora y cognitiva y, por lo tanto, reduce la calidad de vida.
Por lo tanto, la reducción de la duración y la gravedad de la morbilidad en la vejez debería
ser un objetivo importante en las sociedades civilizadas del futuro. Nos referiremos a este
objetivo como "compresión de la morbilidad".
La compresión de la morbilidad debe ser alcanzable. En primer lugar, las personas que
sobreviven más de 100, 105 o 110 años muestran una compresión progresivamente
mayor de la morbilidad en la vejez.17,18. Por lo tanto, un final de vida relativamente
saludable es fisiológicamente factible y, si pudiéramos encontrar los mecanismos
subyacentes, sería posible extender el rasgo a la población en general. En segundo lugar,
el trabajo experimental con animales de laboratorio, principalmente levaduras, gusanos
nematodos, moscas de la fruta y ratones, ha revelado la notable maleabilidad del
envejecimiento. Las intervenciones genéticas, ambientales y farmacológicas pueden
extender la esperanza de vida, mejorar la pérdida de función y las enfermedades del
envejecimiento y, en algunos casos, comprimir la morbilidad en la vejez.19–21. Aunque los
animales de laboratorio no viven tanto como los humanos, el envejecimiento tiene
mecanismos subyacentes que se conservan a lo largo de largas distancias evolutivas, y
estos proporcionan objetivos potenciales para mantener la salud humana en edades más
avanzadas.22. De hecho, intervenciones similares para prolongar la vida son efectivas en
diferentes especies de laboratorio.19,21.
Aquí, abordamos las oportunidades y los desafíos para descubrir los determinantes
genéticos y ambientales de la duración de la vida humana y la salud, y en la traducción de
los resultados de los descubrimientos en animales en mejoras de salud para los seres
humanos que envejecen. No seremos capaces de abolir el envejecimiento, pero sí
esperamos poder atenuar el proceso y mejorar en gran medida sus efectos.
Genética de la esperanza de vida humana y de la salud.
El análisis genético de la marcada variación individual en la esperanza de vida humana
podría identificar objetivos potenciales para la intervención, y se han utilizado varios
enfoques (Cuadro 1 y Tabla 1). Los estudios de gemelos han sugerido que la esperanza de
vida humana es alrededor del 25% heredable23, lo que indica que existe un gran efecto, y
posiblemente modificable, de los factores ambientales en la vida útil. Un estudio reciente
24 en una población de millones de individuos, utilizando el pedigrí de la población,
mostró una heredabilidad aún más baja de solo el 12%. La variación en estas cifras
probablemente se deba a la dificultad de estimar con precisión los efectos ambientales y
de comportamiento comunes dentro de las familias. La heredabilidad de la esperanza de
vida es mínima para los padres que mueren entre la pubertad y los 60 años, y luego
aumenta progresivamente con la muerte a edades posteriores.25. En los estudios
genéticos se han utilizado diferentes medidas, que incluyen la vida útil general, la vida útil
y la supervivencia a edades excepcionalmente avanzadas (a menudo denominada
longevidad). Se han realizado múltiples estudios de asociación de todo el genoma (GWAS)
de longevidad, y el único locus genético que muestra una significación robusta en todo el
genoma en todos los estudios es la apolipoproteína E.APOE)26, portador de colesterol en

1Instituto Max Planck de Biología del Envejecimiento, Colonia, Alemania. 2Instituto de Envejecimiento Saludable y Departamento de Genética, Evolución y Medio Ambiente, UCL, Londres, Reino Unido. 3Epidemiología Molecular, Departamento
de Ciencias de Datos Biomédicos, Centro Médico de la Universidad de Leiden, Leiden, Países Bajos. *correo electrónico: linda.partridge@age.mpg.de ; p.slagboom@lumc.nl

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 Investigar Revisar
a Hombres
1.0
0.8
Probabilidad de supervivencia
0.6
0.4
0.2
0 0
0 20 40 60
C D
0
Tasas de mortalidad específicas por edad
−2
(escala logarítmica)
−4
−6
−8
0 20 40 60
Años de edad)
Figura 1 | Supervivencia acumulada y tasas de mortalidad específicas por edad en los
Países Bajos en 1850, 1900 y 1950. a–D, Supervivencia acumulada (a, B) y las tasas de
mortalidad (C, D) en hombres (a, C) y mujeres (B, D) basado en 100 000 individuos por cohorte
de nacimiento (1850 (rojo), 1900 (azul) y 1950 (verde)) de las tablas de vida de los Países Bajos. C,
D, Tenga en cuenta que el y El eje es una escala logarítmica.
tejidos periféricos y el cerebro que también está asociado con la susceptibilidad a
la enfermedad cardiovascular y de Alzheimer27 (Cuadro 1). La falta general de
replicación de los hallazgos en estudios independientes puede atribuirse a
diferentes medidas de supervivencia y salud, la especificidad de edad de los
efectos genéticos28, y diferentes frecuencias alélicas de variantes genéticas
asociadas a la esperanza de vida en diferentes cohortes de nacimiento29.
La supervivencia a edades avanzadas, particularmente el 1-10% más longevo de la
generación, se enriquece en las familias23, y los miembros de estas familias muestran una
ventaja de supervivencia de por vida, con un menor riesgo de enfermedad de las arterias
coronarias, cáncer y diabetes tipo 230–32y una mejor salud inmunológica y metabólica en la
mediana edad y la vejez32–34en comparación con la población general e incluso con sus
cónyuges. Sin embargo, no se pueden descartar los efectos de influencias no genéticas
comunes en los primeros años de vida de estas familias. Individuos longevos ni familiares
ni esporádicos35,36mostrar una carga reducida de variantes de riesgo genético comunes
para enfermedades relacionadas con la edad36,37. Sin embargo, aún no se ha encontrado
ninguna variante genética protectora común que sea responsable de la longevidad
familiar. Los estudios replicados basados en genes candidatos que surgen de estudios
en organismos modelo también pueden ser informativos38,39, y estos han identificado los
FOXO3A40
locus, que codifica un factor de transcripción, cuyos homólogos, en organismos
modelo, tienen un papel consistente en el envejecimiento saludable19,41,42. Los
futuros estudios genéticos de la longevidad podrían centrarse tanto en establecer
el fenotipo de longevidad en familias multigeneracionales, con secuenciación del
genoma completo o del exoma de casos específicos, como en el fenotipo de
multimorbilidad en sí, en lugar de en proxies como la duración de la salud.
Fenotipos y mecanismos del envejecimiento humano
Las tasas de mortalidad humana alcanzan un mínimo alrededor de la pubertad y
aumentan aproximadamente exponencialmente a partir de entonces (Fig. 1).
Inicialmente, el proceso de envejecimiento se manifiesta de forma subclínica, en diversos
tipos de deterioro fisiológico. A partir de la tercera década, se producen cambios en la
composición corporal relacionados con la edad, que incluyen pérdida de hueso, cartílago,
masa y fuerza muscular y ganancia de grasa abdominal.43,44. Posteriormente, ocurren
cambios sistémicos, por ejemplo, en el sistema endocrino, lo que resulta en niveles
hormonales alterados, y en la circulación, lo que resulta en cambios en la presión arterial
y los lípidos sanguíneos. Las respuestas de los tejidos a las hormonas también pueden
verse afectadas, como en la resistencia a la insulina.45. Mecánica y estructural
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B Mujer También ocurren cambios, incluida la rigidez vascular, que puede afectar las
1.0 funciones del corazón y el cerebro.46. Eventualmente, estos cambios subclínicos
continuos pueden culminar en una variedad de condiciones médicas de
0.8
enfermedades en la mediana edad, con la coexistencia de dos o más condiciones
0.6 de salud crónicas en un individuo que se define como multimorbilidad. Las
personas con niveles más altos de marcadores de riesgo de enfermedad en la
0.4
sangre (Cuadro 2), y aquellas con multimorbilidad, mueren hasta 20 años antes
0.2 que aquellas con niveles más bajos47,48. Las edades tardías suelen ir acompañadas
de fragilidad49, un índice compuesto de mala salud, déficits funcionales y
psicosociales50, lo que aumenta el riesgo de caídas, fracturas, hospitalización,
80 100 0 20 40 60 80 100
insuficiencia orgánica, discapacidad y muerte51 (Fig. 3).
Los mayores desafíos médicos en el tratamiento del creciente número de pacientes
0 ancianos son la multimorbilidad, presente en al menos la mitad de los ancianos mayores
de 70 años.47,52 y el uso relacionado de cinco o más tipos de medicamentos (polifarmacia),
−2 que ocurre en más del 10% de la población general53,54y el 30% de los ancianos55. Hasta el
12 % de todos los ingresos hospitalarios de pacientes mayores pueden atribuirse a
−4 reacciones adversas a medicamentos56,57, que más comúnmente involucran
anticoagulantes, medicamentos para bajar la presión arterial e hipoglucemiantes,
−6 agentes antiplaquetarios (aspirina) y medicamentos antiinflamatorios no esteroideos58;
los dos últimos contribuyen con mayor frecuencia a la muerte después del ingreso. Los
−8 factores de riesgo conductuales también tienen un papel importante. Grandes estudios
80 100 0 20 40 60 80 100 de múltiples cohortes en países de altos ingresos han indicado
Años de edad) que el número de años perdidos por el tabaquismo, la inactividad física y el alto
consumo de alcohol (más de 21 unidades por semana para los hombres, más de
14 por semana para las mujeres) son, en promedio, 4,8, 2,4 y 0,5 años,
respectivamente59. El comportamiento sedentario es especialmente común entre
las personas mayores, que pasan, de media, casi 10 horas de vigilia en una postura
inmóvil60. Por lo tanto, la OMS (Organización Mundial de la Salud) se está
enfocando en los principales factores de riesgo que se han identificado hasta
ahora, con el objetivo general de reducir la mortalidad prematura por
enfermedades no transmisibles en un 25 % para 2025.61.
El progreso adicional en la prevención de la mala salud en la vejez provendrá de
mejores predictores de su ocurrencia y de la comprensión de cómo intervenir para
bloquear los mecanismos causales en una etapa temprana. Diferentes medidas
(biomarcadores) pueden indicar la etiología del envejecimiento y su progreso hacia
estados patológicos (Cuadro 2). El deterioro fisiológico puede medirse en parte
mediante análisis estandarizados de la capacidad física, respiratoria y cognitiva, la
presión arterial y los marcadores circulatorios. Los puntajes bajos para estos
indicadores durante la mediana edad se asocian con un mayor riesgo de
morbilidad y mortalidad con el tiempo.11. Estos marcadores también pueden
monitorear la mejora de la salud en respuesta a las intervenciones, pero aún no
reflejan de manera sólida todos los aspectos relevantes del envejecimiento. Por lo
tanto, es importante generar perfiles completos de biomarcadores que sean
capaces de hacerlo, y este campo está progresando rápidamente (Cuadro 2).
Las intervenciones preventivas en el estilo de vida destinadas a retardar los
efectos específicos del envejecimiento han presentado un panorama complejo, con
resultados que varían según el tipo de intervención, la edad de los sujetos y la
población de la que proceden. Algunos regímenes de intervención han tenido
éxito. Por ejemplo, el tratamiento de adultos con riesgo de diabetes alterando su
dieta, aumentando su actividad física o ambos puede ser tan efectivo como la
medicación y con un mejor beneficio continuo, incluso hasta por 15 años.62. Las
reducciones en la hipertensión, la diabetes y la atrofia cerebral, la mejora del
rendimiento cognitivo y la reducción de la mortalidad por cáncer y enfermedades
cardiovasculares se han logrado mediante alteraciones en el estilo de vida. dietas
especificas63,64, ejerciciosesenta y cinco, los dos combinados66, entrenamiento cognitivo
y gestión del riesgo vascular67, restricción calórica68, ayuno intermitente69 y
suplementación de vitamina D70 Se ha informado que todos son efectivos para
condiciones específicas. Sin embargo, la respuesta a estas intervenciones puede
mostrar una marcada variación individual. Puede ser posible dirigir estas
intervenciones a aquellas personas que se beneficiarán más cuando se disponga
de biomarcadores robustos de la variación. Por ejemplo, las personas mayores y
más frágiles podrían beneficiarse de más proteínas en la dieta para combatir
rasgos como el desgaste muscular y la debilidad (sarcopenia)71, mientras que las
personas de mediana edad pueden beneficiarse de menos proteínas para
combatir el cáncer, aunque se necesitan pruebas más directas, tanto de trabajos
experimentales en animales como de estudios epidemiológicos en humanos.
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 Revisar Investigar

a Europa
Hombres Mujer
600 600
Enfermedades cardiovasculares

1,000 individuos
Diabetes mellitus
400 Cáncer 400

AVAD por
enfermedad de alzheimer
y demencia
200 200

0 0
15–29 30–49 50–59 60–69 70+ 15–29 30–49 50–59 60–69 70+

B África

600 600
1,000 individuos

400 400
AVAD por

200 200

0 0
15–29 30–49 50–59 60–69 70+ 15–29 30–49 50–59 60–69 70+

C Pacífico oeste
600 600
1,000 individuos

400 400
AVAD por

200 200

0 0
15–29 30–49 50–59 60–69 70+ 15–29 30–49 50–59 60–69 70+
Años de edad) Años de edad)

Figura 2 | Años de vida ajustados por discapacidad para enfermedades relacionadas con la
edad en tres regiones del mundo. a–C, Los años de vida ajustados por discapacidad (AVAD) por
cada 1000 personas se muestran para hombres (izquierda) y mujeres (derecha). Los DALY se
muestran para neoplasias malignas (rojo), diabetes mellitus (azul), enfermedad de Alzheimer y
otras demencias (verde) y enfermedades cardiovasculares (púrpura)
en diferentes zonas del mundo para el año 2015 según datos de la OMS165.
a, Europa. B, África. C, Pacífico oeste. Un AVAD representa la pérdida de un
año de salud por mortalidad o invalidez causada por la enfermedad
indicada.

Las intervenciones en el estilo de vida, aunque a menudo son beneficiosas, pueden ser
insuficientes para prevenir el progreso de los problemas relacionados con la edad, en
parte debido a las fallas en el cumplimiento y también a las respuestas limitadas y
variables. Los fármacos son una opción adicional, y ya son de uso generalizado para la
prevención de enfermedades cardiovasculares, al disminuir farmacológicamente la
hipertensión.72 y colesterol de lipoproteínas de baja densidad73,74 en individuos sanos con
riesgo de enfermedad cardiovascular (prevención primaria). El tratamiento de los
ancianos es complejo, ya que la relación entre los indicadores de riesgo cardiovascular,
como el índice de masa corporal elevado, la presión arterial y los lípidos en sangre, y los
puntos finales, como la mortalidad, pueden cambiar e incluso revertirse con el aumento
de la edad. La correlación cambiante con la edad podría indicar que las intervenciones
farmacológicas deberían depender de la edad75 y la presencia de fragilidad y
multimorbilidad76. Sin embargo, la mortalidad puede ser selectiva, con aquellos sensibles
a los factores de riesgo clásicos que mueren antes de los 70 años, o puede ocurrir una
causalidad inversa, con enfermedades relacionadas con la edad que conducen a un índice
de masa corporal y presión arterial bajos, y se necesita más trabajo para descubrir la
causalidad. . El proceso de envejecimiento en los animales muestra mecanismos
evolutivamente conservados, paralelos e interactivos, conocidos como sellos distintivos.22,
que han demostrado ser modificables, y varios de ellos también están bien
documentados en humanos (Tabla 2). Eventualmente conducen a daños no reparados en
el ADN.77, acumulación de proteínas mal plegadas y agregadas (por ejemplo, en el
cerebro y la retina) y células senescentes (por ejemplo, en articulaciones y riñones)78 así
como a una activación inapropiada y persistente de respuestas de estrés79, como en el
sistema inmunitario innato (inflamación80).
Para desarrollar más intervenciones para comprimir la morbilidad, incluidos los
medicamentos, necesitamos una mejor comprensión de los roles de los mecanismos de
envejecimiento individuales en diferentes tejidos y en diferentes etapas de la vida, y sus
contribuciones a la etiología de las enfermedades relacionadas con la edad. Con este fin,
los estudios en animales son útiles para informar estudios más específicos en humanos.
Traduciendo los descubrimientos del envejecimiento animal
Los organismos modelo que se usan comúnmente en la investigación del envejecimiento
tienen una vida útil mucho más corta que los humanos. Sin embargo, recapitulan muchas
características del envejecimiento humano.81. Además, al igual que muchos humanos, su
cultivo y régimen de cuidados en el laboratorio los protegen principalmente de
enfermedades infecciosas, les proporcionan abundante comida de alta calidad, restringen
su ejercicio y eliminan muchos desafíos físicos. Como consecuencia, ellos también viven
edades mucho mayores que en su pasado evolutivo. La conservación de los mecanismos
de envejecimiento entre animales y humanos se extiende tanto a las características
distintivas22 del envejecimiento y los genes que están involucrados en el envejecimiento y
las enfermedades relacionadas con la edad16,20. Diferentes organismos modelo
recapitulan mejor los aspectos específicos de los problemas humanos relacionados con la
edad. El trabajo en diferentes organismos modelo ha producido biomarcadores (Cuadro
2) que predicen la vida útil restante, como el volumen nucleolar82 y longitud de los
telómeros83,84, y estos son candidatos prometedores para su inclusión en un predictor
multivariante de la tasa de envejecimiento humano.
El envejecimiento en animales ha demostrado ser altamente maleable en
respuesta a intervenciones ambientales y genéticas. Varios regímenes de
restricción dietética son particularmente efectivos, con mayor esperanza de vida y

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 Investigar Revisar
Caja 1
Estudios genéticos sobre la variación en la
esperanza de vida humana.
Los estudios destinados a identificar genes que influyen en la esperanza de vida
humana exploraron inicialmente genes candidatos relacionados con
enfermedades relacionadas con la edad humana o con la mejora del
envejecimiento en animales de laboratorio. Después de que las tecnologías
basadas en matrices de genes estuvieron disponibles, la variación genética en
todo el genoma se exploró en estudios de vinculación de familias de longevidad o
GWAS de casos más antiguos basados en la población y controles más jóvenes.
La selección de casos para estos estudios se basó en criterios de umbral de
longevidad, como la supervivencia de individuos a edades superiores a 90 o 100
años o individuos (o sus padres) pertenecientes al 10% superior o al 1% de
supervivientes en una población.141,142,145–147, o un parámetro continuo de vida útil,
como la edad de muerte de las personas o de sus padres143,144,166. Los estudios de
genes candidatos revelaron solo dos loci que se han replicado consistentemente
en estudios independientes. El primero esAPOE, que también es el único locus
genético que muestra una significación robusta en todo el genoma en diferentes
GWAS (Tabla 1). Se ha demostrado que la variante genética responsable de ApoE
ε2 (rs7412) es protectora y que la de ApoE ε4 (rs429358) es perjudicial167. el
segundo esFOXO3A41,42 (ver LongevityMap168 para obtener una descripción general
de los resultados de todos los estudios de genes candidatos). Las ubicaciones
genómicas que se identificaron en los estudios de ligamiento no mostraron
superposición entre los diferentes estudios26. Los análisis GWAS, por otro lado,
han identificado hasta ahora varias variantes genéticas (Tabla 1). Sin embargo, la
mayoría de estos son variantes relacionadas con la enfermedad que influyen en la
mortalidad temprana, en lugar de la supervivencia a edades extremadamente
avanzadas. También se encontró que uno de los loci que se observó solo en un
solo estudio grande de longevidad de los padres estaba asociado con una
diversidad de enfermedades relacionadas con la edad.169, y contenido CDKN2A y
CDKN2B, que están involucrados en el desarrollo de la senescencia celular, un
sello distintivo del envejecimiento. Los individuos de familias longevas pueden
tener variantes genéticas que son más raras, que solo pueden identificarse
mediante la secuenciación (del genoma completo) de los miembros de la familia.
Este enfoque ya ha resultado en la identificación de variantes genéticas
funcionales en el receptor de IGF-1 (IGF1R)38,170.
una mejora notablemente amplia en la salud durante el envejecimiento en diversas
especies, incluidos los roedores20,68,85. dos estudios86,87 de restricción dietética en monos
rhesus tuvo resultados ligeramente diferentes, probablemente debido a las diferencias
en la composición de la dieta de control, el grado de restricción y el momento de la
provisión de alimentos88. La esperanza de vida aumentó con la restricción dietética en un
estudio, mientras que en ambos hubo mejoras importantes en la salud de los animales
con restricción alimentaria, con triglicéridos plasmáticos reducidos, diabetes,
enfermedades cardiovasculares, sarcopenia, incidencia de neoplasias y atrofia cerebral,
que son los parámetros de salud más relevantes. en los humanos que envejecen.
Múltiples intervenciones genéticas también pueden inducir amplias mejoras en la salud
de los animales de laboratorio89. Por ejemplo, la actividad reducida de la red de
señalización de insulina-factor de crecimiento similar a la insulina (IGF) (IIS)-objetivo de
rapamicina en mamíferos (mTOR) puede prolongar la vida útil en levaduras, gusanos,
moscas de la fruta y ratones21, y las variantes genéticas en genes ortólogos candidatos, o
sus patrones de expresión génica, en humanos pueden asociarse con la supervivencia
hasta edades avanzadas41,42,90–92. En cuanto a la proteína dietética, cualquier beneficio de
modular la actividad de la red de señalización IIS-mTOR en humanos puede depender de
la edad71. La red detecta la nutrición y el estrés, y relaciona actividades costosas como el
crecimiento, el metabolismo y la reproducción con el estado fisiológico actual. Los
sistemas que median en las principales elecciones de la historia de la vida en respuesta a
las señales ambientales tienen, por lo tanto, un papel importante en el envejecimiento. A
pesar de la complejidad del proceso de envejecimiento, con múltiples características e
interacciones entre ellas, sus efectos claramente se pueden mejorar en los animales. En
particular, estas intervenciones también han demostrado ser capaces de combatir la
patología en modelos de enfermedades relacionadas con la edad, que incluyen
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cáncer, neurodegeneración y enfermedades cardiovasculares93–95. Queda por ver si el
envejecimiento humano mostrará un grado similar de adaptabilidad en respuesta a las
intervenciones que han demostrado ser efectivas en animales, pero una conclusión
importante del envejecimiento en organismos modelo es que retrasar, o incluso prevenir,
las enfermedades relacionadas con la edad es una perspectiva realista. Además, aunque
ninguna intervención estudiada hasta ahora ha mejorado todos los aspectos de la salud96,
las intervenciones que prolongan la esperanza de vida generalmente también previenen
más de una condición relacionada con la edad simultáneamente95 (Figura 4).
Las intervenciones antienvejecimiento que han demostrado ser efectivas en animales
de laboratorio están comenzando a evaluarse en cuanto a su viabilidad, eficacia y
seguridad en humanos. Aunque la restricción dietética aumenta los predictores de un
envejecimiento saludable en voluntarios humanos68, no es una intervención de salud
pública realista, debido al bajo cumplimiento incluso con regímenes de restricción
dietética leves (90%).97. Sin embargo, las intervenciones dietéticas más modestas pueden
ser realistas. Por ejemplo, en ratones, la modulación del contenido proteico de la dieta
puede prevenir el consumo excesivo de dietas pobres en proteínas y evitar el aumento
del riesgo de cáncer por las dietas altas en proteínas.71,98. El contenido de aminoácidos de
la proteína también determina su valor para el animal y puede modularse para reducir el
consumo total de proteína.99. El momento de la ingesta de alimentos también puede ser
importante100,101. Los ratones y ratas con restricción de alimentos generalmente se
alimentan una vez al día y consumen su ración de alimentos limitada tan pronto como se
les suministra, con un período de ayuno prolongado hasta el día siguiente. Este período
de ayuno puede ser al menos tan importante como la reducción de la ingesta de
alimentos para promover un envejecimiento saludable98,102,103. De hecho, los ensayos en
humanos de mediana edad con una dieta que simula el ayuno, baja en proteínas,
carbohidratos y calorías, pero alta en grasas no saturadas, han mostrado efectos
beneficiosos sobre los biomarcadores de la salud, como la presión arterial y los niveles de
IGF-1 circulante, con efectos particularmente fuertes en individuos que están en mayor
riesgo de enfermedad104. La hora del día en que se consumen los alimentos también
puede tener efectos metabólicos sustanciales105. Estas intervenciones más matizadas
necesitan una mayor exploración en estudios con animales y humanos, particularmente
con respecto a la especificidad de edad de sus efectos y posibles efectos adversos en
edades posteriores.
Cada vez se presta más atención a la manipulación farmacológica de los mecanismos
del envejecimiento en los animales, con miras a trasladarlos directamente a los seres
humanos para prevenir enfermedades relacionadas con la edad. El desarrollo de nuevos
medicamentos para mejorar el envejecimiento humano plantearía desafíos para los
ensayos clínicos ya que, en ausencia de biomarcadores de riesgo validados, una gran
población inicialmente sana, aleatoria, tendría que ser tratada durante un largo período.
En la actualidad, la reutilización de medicamentos existentes con un buen perfil de
seguridad es, por lo tanto, una perspectiva a corto plazo más realista que el desarrollo de
medicamentos de novo.106. Debido a que los mecanismos de envejecimiento que se han
descubierto en animales están demostrando ser importantes para las enfermedades
humanas relacionadas con la edad, muchos ya son objetivos de medicamentos
autorizados para tratar estas enfermedades.107,108. Existe la oportunidad de ampliar el uso
de los medicamentos existentes que se utilizan para tratar enfermedades únicas
relacionadas con la edad para prevenir la multimorbilidad. Por ejemplo, el fármaco
autorizado sirolimus (también conocido como rapamicina) inhibe el complejo mTOR 1,
parte de la red de detección de nutrientes y estrés, y puede prolongar la vida útil de los
organismos modelo, incluidos los ratones, en los que mejora muchos, pero no todos. ,
aspectos de la salud durante el envejecimiento y protege contra el cáncer93,109. Al igual
que en los ratones de edad avanzada, la respuesta inmunitaria deficiente de los humanos
de edad avanzada a la inmunización contra la influenza puede mejorarse mediante el
tratamiento previo con el fármaco relacionado everolimus.110. Los medicamentos
antidiabéticos metformina y acarbosa también pueden prolongar la vida útil en animales
de laboratorio y actualmente están registrados para ensayos clínicos contra el
envejecimiento, que no se había reconocido previamente como un objetivo válido.106,111–
113. Las dosis de medicamentos que son eficaces para la prevención de los efectos del
envejecimiento en los animales suelen ser más bajas que las que se usan clínicamente,
por lo que los efectos secundarios pueden reducirse y pueden prevenirse aún más al
hacer que los medicamentos, como la rapamicina, sean más específicos para su diana
terapéutica114y ajustando los regímenes de dosificación114,115.
Otros descubrimientos recientes sobre el envejecimiento de los animales se muestran
prometedores para la traducción a los humanos. La senescencia celular, un sello distintivo del
envejecimiento tanto en los vertebrados de laboratorio como en los humanos (Tabla 2), es un tipo
permanente de detención del ciclo celular y está asociado con la resistencia a la muerte celular
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tabla 1 | Loci que emergen de GWAS de fenotipos discretos y continuos relacionados con la vida útil en estudios con humanos
Replicación

Entre Asociaciones con

Gene(s) más cercano(s) fenotipos discretos fenotipos continuos Dentro de la publicación publicaciones enfermedades relacionadas con la edad

APOE141–145 Envejecer ≥percentil 99; edad ≥90 años; Esperanza de vida de los padres; envejecer sí sí Múltiple
envejecer≥100 años; edad de los padres≥ alcanzado por los padres
percentil 90

CHRNA3 y CHRNA5143,144 edad de los padres≥percentil 90 Esperanza de vida de los padres; envejecer sí No Cáncer
alcanzado por los padres
LPA143,144 edad de los padres≥percentil 90 Esperanza de vida de los padres; envejecer sí No Múltiple
alcanzado por los padres

CDKN2A y CDKN2B143 edad de los padres≥percentil 90 Esperanza de vida de los padres; envejecer sí No Múltiple
alcanzado por los padres

USP42141 Envejecer≥percentil Ninguna sí No Ninguna

TMTC2141 99 Edad≥percentil 99 Ninguna sí No Ninguna

IL6145 Edad≥100 años Ninguna No No Inflamatorio

ANKRD20A9P145 Envejecer≥100 años Ninguna No No Ninguna

LINC02227142 Envejecer≥90 años Ninguna sí No Cardiovascular

FOXO3A146 Envejecer≥90 años Ninguna sí No Ninguna

RAD50 y IL13147 Envejecer≥90 años Ninguna sí No Ninguna

MC2R143 edad de los padres≥Percentil 90 Ninguna sí No Ninguna

USP2-AS1143 Edad de los padres≥percentil 90 Ninguna sí No Ninguna

HLA-DQA1 y HLA-DRB1143,144 Ninguno Esperanza de vida de los padres; envejecer sí No Inflamatorio

alcanzado por los padres

ATXN2143 Ninguna Edad alcanzada por los padres No No Múltiple

furín143 Ninguna Edad alcanzada por los padres No No Cardiovascular
EPHX2143 Ninguna Edad alcanzada por los padres No No Cáncer
PROX2143 Ninguna Edad alcanzada por los padres No No Ninguna

CELSR2 y PSRC1143 Ninguna Edad alcanzada por los padres No No Cardiovascular

Incluimos solo estudios que mostraron una o más asociaciones significativas en todo el genoma con fenotipos relacionados con la vida útil (PAGS <5×10−8), con la excepción de la RAD50 y IL13 lugar
(PAGS=5.42×10−7), que se basó en el número de marcadores independientes del desequilibrio de ligamiento en la matriz de genotipificación (Immunochip) utilizada en el estudio147. Se excluyeron los estudios que se basaron en resultados
de cohortes que también se incluyeron en estudios más recientes y de mayor tamaño. 'Dentro de la publicación' se refiere a la replicación de un locus en diferentes cohortes dentro de la misma publicación. 'Entre publicaciones' se refiere a
la replicación de un locus en diferentes cohortes de diferentes publicaciones.

y secreción de moléculas bioactivas, el fenotipo secretor asociado a la senescencia
(SASP). La senescencia celular es importante tanto durante el desarrollo116 y
curación de heridas117, donde tiene un papel clave en la remodelación de tejidos,
pero en estos contextos las células senescentes son finalmente eliminadas por los
macrófagos. Durante el envejecimiento, las células senescentes persisten. Su
presencia puede causar daño tisular y están implicados en la etiología de
enfermedades humanas relacionadas con la edad, como la aterosclerosis, la
osteoartritis y el cáncer.78,118,119. La eliminación selectiva de células senescentes, o
la interrupción del SASP, puede restaurar la homeostasis del tejido y aumentar la
vida útil y la salud en ratones118–121. Aunque se necesitará más trabajo en animales
para evaluar los efectos a largo plazo y los efectos secundarios de este tipo de
intervenciones, la investigación ya se dirige hacia la posibilidad de mejorar la
calidad de los tejidos para trasplante, como los riñones, mediante la eliminación
previa de células senescentes.122 y se están realizando ensayos clínicos para el
tratamiento de la osteoartritis y el glaucoma. Un enfoque prometedor que ha
surgido del trabajo con animales es la reprogramación epigenética de células
envejecidas para rejuvenecer los tejidos.123, que ha prolongado la vida útil en un
modelo de ratón de envejecimiento prematuro124. La miríada de microorganismos
presentes en el intestino, el 'microbioma', está cada vez más implicado en la salud
del intestino y de otros órganos durante el envejecimiento.125,126. Aunque la mayor
parte del trabajo hasta ahora ha sido descriptivo más que experimental127, la
transferencia del microbioma de los killis turquesa jóvenes a los de mediana edad
dio como resultado un aumento en la vida útil y un retraso en el deterioro del
comportamiento en relación con los peces que recibieron una transferencia de
peces de mediana edad128. La composición del microbioma intestinal humano
muestra una marcada variación individual y es sensible a muchos factores
ambientales, incluida la dieta habitual, la medicación y el cuidado residencial a
largo plazo.129. El trasplante fecal de donantes magros a pacientes con síndromes
metabólicos puede mejorar la sensibilidad a la insulina127,130 y se están realizando
estudios de probióticos en humanos, luego de resultados positivos
en ratones y evaluación de seguridad en humanos131. Se necesitan más estudios
experimentales en animales para explorar el papel del microbioma en el envejecimiento y
las enfermedades relacionadas con la edad, y utilizar los hallazgos para informar el
diseño de ensayos en humanos. El entorno circulatorio sistémico también ha demostrado
desempeñar un papel clave en el envejecimiento. Los experimentos en los que se unieron
los sistemas sanguíneos de los ratones (parabiosis) demostraron que el deterioro de la
función de las células madre en múltiples tejidos envejecidos podría ralentizarse o incluso
revertirse132. Recientemente se ha demostrado que la transferencia de sangre o plasma, y
de proteínas plasmáticas, de cordones umbilicales humanos rejuvenece la función del
hipocampo en ratones viejos.132, lo que sugiere que puede haber una conservación
evolutiva de las moléculas efectoras entre ratones y humanos. La identificación de estos
es una alta prioridad para la investigación. La accesibilidad práctica tanto del microbioma
humano como del sistema sanguíneo hace que la manipulación terapéutica sea un
enfoque particularmente atractivo, pero se necesita investigación en animales para
establecer las consecuencias a largo plazo y los posibles efectos secundarios.
Integrando la investigación en animales y humanos
El creciente ritmo de descubrimiento de los mecanismos del envejecimiento en animales,
los crecientes esfuerzos prácticos para caracterizar y predecir los fenotipos del
envejecimiento humano, junto con la reciente aparición de bases de datos de registros
electrónicos de salud.133, biobancos y estudios de cohortes a largo plazo más enfocados,
están abriendo nuevas oportunidades para descubrir los mecanismos que subyacen a la
diversidad en el deterioro fisiológico, la multimorbilidad y la fragilidad e intervenir para
que podamos atenuar o prevenir estos problemas relacionados con la edad. Se facilitará
un mayor progreso mediante la colaboración entre científicos que trabajan en diferentes
campos. Esto alineará los esfuerzos para probar los efectos de intervenciones factibles en
humanos y modelos animales sobre biomarcadores de envejecimiento, características,
multimorbilidad y fragilidad a nivel individual. Medidas directas y estandarizadas de

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Tabla 2 | Características del envejecimiento investigadas en estudios con humanos

Cambio con la edad/salud Respuesta beneficiosa

Contraste Descripción (estudios observacionales) (estudios de intervención) Evidencia causal

Inestabilidad genómica22,77,148 La acumulación de daño Acumulación de mutaciones
genético afecta al ADN somáticas nucleares y
integridad y estabilidad mitocondriales
Patogénesis del cáncer
y síndromes progeroides
Desgaste de telómeros22,148,149 Capas cromosómicas formadas Acortamiento de los
por ADN repetido telómeros en células y tejidos
acortamiento del ADN debido a la división celular y
telomérico y daño del ADN a al daño asociado con
los telómeros insuficiencia orgánica, enfermedad y
mortalidad
Acelerado por fumar
y obesidad
La restricción de energía dietética y el Causa de mutaciones
aumento del ejercicio reducen el daño envejecimiento prematuro
oxidativo y del ADN, la des/repleción de síndromes
zinc y las roturas monocatenarias del
ADN.
Dieta mediterránea y vegetal y Las mutaciones en la telomerasa
antioxidante causan enfermedad prematura
la suplementación ralentiza el acortamiento de los familiar, pulmonar
telómeros, las enfermedades cardiovasculares y la fibrosis, disqueratosis
mortalidad congénitos y aplásicos
anemia
Cirugía bariátrica Pérdida de regeneración
capacidad

Alteraciones epigenéticas22,148,150–152 Cambio en el ADN Desmetilación global Folato y polifenol

metilación, ARN no y, en las regiones promotoras, suplementación
codificante, modificación de hipermetilación y
histonas y transcripción mayor variación en
regiones diana de polycomb
en múltiples tejidos

Inducida por efectos Restricción de energía dietética

ambientales (fumar, estrés,
trauma, alcohol y sol)
Los relojes epigenéticos se asocian
con la salud y la enfermedad en
estudios prospectivos

Pérdida de proteostasis22,148,153 Afecta el plegamiento, la degradación Proteínas mal plegadas y Restricción de energía dietética Mutaciones en ps1y ps2 causar la
y la reparación de proteínas. agregadas (en cataratas) y enfermedad de Alzheimer
por proteasoma de ubiquitina acumulación de autosómica dominante familiar
y autofagia de lisosomas vesículas autofágicas en enfermedad y dar como resultado

afecta la síntesis de neuronas afectadas en el depósito de amiloide,

acompañantes neurodegenerativo pérdida de neuronas y

enfermedad patología del lisosoma

Acelerado por la obesidad

La autofagia es mejor (Ayuno intermitente

mantenido en cente
narios y sus familias
Nutriente desregulado Detectar concentraciones de Aumento de la expresión génica La baja ingesta de proteínas en un estudio de Las mutaciones que reducen la hormona del
sintiendo22,95,148,154,155 nutrientes intra/extracelulares sión de las vías mTOR e IIS con cohortes y la restricción dietética se asociaron con crecimiento y el IGF-1 reducen la incidencia

(glucosa, aminoácidos, AMP, NAD la edad en diferentes tejidos y niveles bajos de IGF-1 en suero, pero no en todos de cáncer y enfermedades cardiovasculares

+) por insulina IGF-1 (IIS), con la gravedad de la los estudios, y restauraron la sensibilidad a la
expresión de factores de enfermedad cerebral insulina
transcripción FOXO inducidos por
señalización mTOR AMPK y
sirtuina

IGF-1 sérico disminuye

con la edad y se asocia con
sarcopenia
Las variantes del gen IIS están
asociadas con una larga vida
(85+)

mitocondrial Números disminuidos con Acumulación de especies La restricción dietética estimula la Las mutaciones mitocondriales
disfunción22,148,156–159 compromisos de edad reactivas de oxígeno y oxidación de ácidos grasos y reduce causan enfermedades con
función mitocondrial mutaciones somáticas en daño oxidativo envejecimiento múltiple

sobre la demanda de energía, ADN mitocondrial, sintomas

acumulación de especies
reactivas de oxígeno, lípidos
peroxidación, deteriorada
eliminación de mitocondrias
disfuncionales (mitofagia)
expansión clonal y mosaico
cadena respiratoria
deficiencia en múltiples
tejidos
Disminución de la síntesis de El entrenamiento interválico aeróbico de alta
proteínas mitocondriales en el intensidad en jóvenes y adultos mejoró la
músculo condición cardiorrespiratoria, la masa
muscular, la abundancia de proteínas y la
sensibilidad a la insulina

Diversidad de cánceres, Suplementos de resveratrol probados

obstrucción crónica para la protección de los pulmones, las
enfermedad pulmonar vías cardiovasculares y respiratorias; no
(enfermedad respiratoria), concluyente debido a la variabilidad en
aterosclerosis y los estudios y las dosis
hipertensión
Continuado

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Cambio con la edad/salud Respuesta beneficiosa

Contraste Descripción (estudios observacionales) (estudios de intervención) Evidencia causal

Senescencia celular22,78,148,160 Detención de la excreción de
proteínas del ciclo celular.
(SASP) impacta negativamente
en los tejidos y afecta
liquidación por
inflamasoma
Acumulación con la edad Senoterapia (aclaramiento de células Línea germinal y mutaciones
en una variedad de tejidos que senescentes) en modelos celulares humanos somáticas en CDKN2A
preceden a la enfermedad, pero en los que se induce la senescencia contribuye a un mayor riesgo de
existen controversias una variedad de tipos de cáncer
si la acumulación
ocurre en sano
individuos
Acumulación en Prevención de la acumulación de Tratamiento farmacológico
patología (pulmón, riñón y senescencia por metformina en senolítico de explantes de
cartílago), en biopsias y modelos celulares humanos en los cartílago osteoartrítico humano y
tras tratamiento que se induce la senescencia culturas: agotamiento de
daño células senescentes,
proliferación de condrocitos y
el crecimiento de la
matriz extracelular en
cartílago

Asociación de genética Compuestos que inducen la senescencia

variación en el CDKN2A– probados en células cancerosas
CDKN2B lugar geométrico y
metabólico múltiple
enfermedades

Agotamiento de células madre161–164 Disminución en el Observado en pulmonar Medicina regenerativa a base de células
potencial regenerativo de las fibrosis madre mesenquimales, reparación de
células madre daños musculoesqueléticos
Pérdida de células satélite en
el músculo y disminución
capacidad de regeneración

Mayor frecuencia de
células madre hematopoyéticas
con funcionalidad alterada y
expansión clonal;
sin embargo, la salud
consecuencias de estos
las deficiencias permanecen
poco claro

intercelular alterado endocrino desregulado, Inflamación crónica y Bypass gástrico

comunicación79 neuroendocrino, señalización composición del
neuronal asociada con la microbioma intestinal
inflamación crónica
Sobreexpresión crónica de los niveles Restricción de calorías
durante el envejecimiento y la disminución
basales de proteínas relacionadas con
de la inmunidad adaptativa
el estrés, como las proteínas de
sistema u otra coordinación
choque térmico en
interorgánica (como por el
pacientes mayores, urgencias
microbioma intestinal) a
chaperonas, hipoxia
través de la sangre
factor (HIF1α)
factores
Correspondencia pobre Entrenamiento de ejercicios de resistencia

respuesta adaptativa a
estrés
Características del envejecimiento formuladas para estudios en animales con criterios adaptados: (1) manifestación durante el envejecimiento normal en estudios transversales (comparación de donantes jóvenes y viejos) o longitudinales
(mediciones repetidas a lo largo del tiempo); (2) el agravamiento está asociado con una condición patológica (se acumula en el tejido enfermo, prevalece en los pacientes o predice prospectivamente un déficit de salud);
(3) los estudios de intervención modifican beneficiosamente el agravamiento; (4) la eliminación de los cambios relacionados con la edad aumenta las condiciones de salud, o el agravamiento provoca un envejecimiento acelerado. Todavía no existe un enfoque sistemático
para registrar las características del envejecimiento en estudios humanos para ninguno de los criterios anteriores y, en especial, faltan mediciones repetidas en estudios longitudinales. Es posible que los sellos no cubran por completo todas las observaciones relevantes en
humanos, como la respuesta homeostática adaptativa79. La evidencia de la causalidad del sello distintivo en el envejecimiento humano proviene principalmente de mutaciones que causan formas juveniles de enfermedades relacionadas con la edad o datos experimentales
ex vivo, principalmente en modelos celulares y, a veces, en tejidos.ps1y ps2también son conocidos comoPSEN1y PSEN2, respectivamente. ECV, enfermedad cardiovascular.

la propia multimorbilidad al final de la vida es necesaria, tanto en animales como
en humanos. Las medidas de salud y de multimorbilidad específica por edad,
aunque informativas, no evalúan directamente la duración o el alcance de la
multimorbilidad al final de la vida. Se realizan pocos estudios de este tipo porque
necesitan información longitudinal sobre los individuos hasta que mueren, pero
serán necesarios para evaluar los efectos de las intervenciones sobre la
compresión de la morbilidad.
Los resultados de la investigación sobre el envejecimiento en animales y humanos
están produciendo importantes dividendos. Los esfuerzos mundiales de salud pública
para aumentar la salud humana se centrarán cada vez más en reducir el riesgo de
obesidad, tabaquismo, alto consumo de alcohol, inactividad física, hipertensión y
colesterol de lipoproteínas de baja densidad, y el éxito al hacerlo debería generar
reducciones generalizadas en diabetes, enfermedades cardiovasculares y cáncer. Los
medicamentos reutilizados también son un enfoque prometedor para mantener la salud
humana durante el envejecimiento, y se están realizando nuevos ensayos clínicos con
candidatos que incluyen inhibidores de mTOR110 y metformina106. Los medicamentos que
matan las células senescentes (senolíticos) o que bloquean el SASP también muestran
gran promesa para inducir la reparación del tejido dañado. Si tiene éxito, los ensayos
para el tratamiento de la osteoartritis y el glaucoma podrían extenderse a la prevención
primaria entre las personas mayores en riesgo si se puede llegar a un consenso sobre los
puntos finales sustitutos de la degradación del cartílago y la retinopatía. Idealmente, el
tratamiento farmacológico preventivo en humanos comenzaría más tarde en la vida, para
minimizar la duración de los posibles efectos secundarios del uso de medicamentos a
largo plazo. Sin embargo, los ensayos clínicos, en general, no incluyen a personas
mayores, y se necesitan pruebas de que los medicamentos son efectivos, en qué dosis y si
tienen el perfil esperado de efectos secundarios entre los ancianos, pero a menudo faltan.
Por ejemplo, la levotiroxina, que se usa ampliamente para tratar a los adultos mayores
con una función tiroidea levemente hipoactiva, ha demostrado ser ineficaz en las
personas mayores134. Los mecanismos que conducen a esta falta de eficacia en la vejez
podrían investigarse en animales de laboratorio, en particular para comprender si el
tratamiento es efectivo solo si se inicia en la mediana edad o incluso antes. La
polifarmacia es un problema importante en las personas mayores, y se podrían utilizar
organismos modelo para encontrar formas de minimizar sus efectos. Terapias basadas en
celular

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Caja 2
biomarcadores de la
estado fisiológico y edad biológica
de los individuos
Los biomarcadores en investigación humana se utilizan, por un lado, para detectar
la variabilidad individual en el progreso del envejecimiento, como indicadores de
riesgo, y, por otro lado, para monitorear la respuesta a las intervenciones. Se han
desarrollado diferentes biomarcadores para responder a diferentes preguntas, por
ejemplo, para monitorear el estado fisiológico de los individuos, predecir la
aparición y/o progresión de enfermedades relacionadas con la edad, detectar la
vulnerabilidad fisiológica de los ancianos a malos resultados clínicos o predecir la
mortalidad. Se han desarrollado con gran éxito biomarcadores del riesgo de
enfermedades relacionadas con la edad. Aún no se ha llegado a un consenso sobre
los biomarcadores de la edad biológica, es decir, el desajuste entre la edad
cronológica y la etapa en la que se encuentra un individuo a lo largo del proceso de
envejecimiento. Idealmente, estos biomarcadores deberían cumplir una serie de
criterios, como las definidas por la Federación Estadounidense para la
Investigación del Envejecimiento (AFAR): deben (1) marcar la etapa individual del
envejecimiento y predecir la mortalidad mejor que la edad cronológica; (2)
monitorear el envejecimiento en una variedad de sistemas y no los efectos de la
enfermedad; y (3) permitir el seguimiento longitudinal (por ejemplo, mediante
análisis de sangre o técnicas de imagen) en animales y humanos171.
Varios tipos de biomarcadores del estado fisiológico incluyen indicadores de
todo el sistema de capacidad física o mental (por ejemplo, función locomotora,
fuerza, equilibrio, cognición y actividad durante la vida diaria), reserva fisiológica
(por ejemplo, función respiratoria y cardiovascular) y la capacidades sistémicas
para regular el metabolismo de los lípidos y la glucosa y la inmunidad (por ejemplo,
insulina, IL-6 y CRP)33,172. Además de los marcadores únicos, se han generado
indicadores de múltiples marcadores basados en ensayos de funcionalidad
multiorgánica y/o características moleculares. La vulnerabilidad fisiológica más
adelante en la vida, es decir, la 'fragilidad' a edades superiores a los 80 años se
describe generalmente por baja actividad física, debilidad muscular, rendimiento
lento, fatiga o poca resistencia y pérdida de peso involuntaria. Están disponibles
alrededor de 50 algoritmos de fragilidad diferentes, el 'fenotipo de fragilidad'173y el
'índice de fragilidad'174siendo el más utilizado clínicamente. Para las primeras fases
de la vida, otros puntajes, como el puntaje 'Pace of Aging'43, se han generado. Más
recientemente, los indicadores de marcadores múltiples de la edad biológica se
han basado en cambios relacionados con la edad en el transcriptoma.175,
epigenoma176,177, metaboloma178y neuroimagen estructural179. Estos esperan
pruebas sistemáticas y comparación entre sí y con los parámetros tradicionales, en
relación con las decisiones clínicas y los estudios de intervención. Diferentes
indicadores de la edad biológica (acortamiento de los telómeros, relojes
epigenéticos y ritmo de envejecimiento) parecen reflejar diferentes aspectos del
declive fisiológico180. Debido a que los estudios de cohortes de larga duración
contienen muchos fenotipos de envejecimiento y una gran cantidad de datos
clínicos, de imágenes y moleculares, recopilados en múltiples puntos temporales,
estos estudios podrían permitir comparaciones sistemáticas y el desarrollo de una
combinación multivariada de perfiles de marcadores con el mayor poder predictivo.
La reprogramación y los factores sistémicos del plasma joven también muestran una gran
promesa para su aplicación en la regeneración de tejidos.
Para que las intervenciones en el proceso de envejecimiento tengan el máximo
impacto en las poblaciones que envejecen, lo ideal sería que fueran eficaces como
medidas de salud pública para toda la población. Estos requerirían un excelente perfil de
seguridad y una eficacia casi universal. Sin embargo, la marcada variación individual en el
proceso de envejecimiento significa que algunas intervenciones serán más efectivas
cuando estén dirigidas a aquellas personas que están en mayor riesgo. Al establecer el
riesgo de deterioro fisiológico rápido y enfermedades relacionadas con la edad, y
monitorear la respuesta a las intervenciones,
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a
Ganancia de grasa abdominal; pérdida de volumen renal;
pérdida de hueso, cartílago, masa muscular y fuerza
Niveles hormonales alterados
Relacionado con la edad
Cambios mecánicos y estructurales del tejido.
fenotipo
Enfermedades relacionadas con la edad
Fragilidad
Multimorbilidad
B
100
capacidad funcional (%)
Individual
0
mediana edad Edad adulta madura Edad adulta tardía
(30–60) (60–80) (80+)
Fig. 3 | Representación esquemática del momento y la progresión de los
fenotipos relacionados con la edad en humanos adultos. aLos fenotipos
relacionados con la edad incluyen pérdida de masa ósea y muscular, ganancia de
grasa abdominal, cambios mecánicos y estructurales del tejido, enfermedades
relacionadas con la edad y fragilidad. BCada órgano, tejido, célula o rasgo se
deteriora con el tiempo a un ritmo diferente en diferentes personas, lo que da
como resultado trayectorias individuales de deterioro funcional durante el
envejecimiento, representadas gráficamente por las diferentes líneas de colores.
La línea morada podría, por ejemplo, representar a un individuo que ganó
rápidamente grasa abdominal durante la edad adulta, llegando a una meseta en
la mediana edad, con pérdida de masa muscular y fuerza en la edad adulta
madura, lo que resultó en una rápida disminución de la capacidad funcional del
sistema locomotor y del desarrollo. de enfermedades relacionadas con la edad,
como la osteoartritis, acompañadas de caídas y fracturas. La línea azul oscuro,
por otro lado, podría representar a alguien que permanece metabólicamente
saludable hasta la edad adulta tardía, después de lo cual sufre una disminución
de la función renal.
la sangre es el tejido más accesible en la práctica y, por lo tanto, el más investigado, pero
se usa con mucha menos frecuencia en estudios con animales. Será importante
desarrollar biomarcadores de riesgo basados en sangre, características de
envejecimiento y respuestas a posibles intervenciones en animales. Los ratones se usan
comúnmente en estudios de envejecimiento y enfermedades relacionadas con la edad,
pero otras especies de mamíferos pueden ser más adecuadas para trabajar en
condiciones específicas, como las ratas para la función tiroidea y la presión arterial. La
mayoría de los ratones de laboratorio también son endogámicos, con marcadas
peculiaridades de raza, y los animales que son más exogámicos reflejarían más fielmente
la heterogeneidad individual que es típica de las poblaciones humanas, aunque este
problema no se limita al trabajo sobre el envejecimiento. También están apareciendo
algunos modelos nuevos y prometedores que permiten estudios biológicos celulares
paralelos del envejecimiento animal y humano. La reprogramación directa de fibroblastos
primarios de individuos de diferentes edades puede mantener los perfiles
transcripcionales específicos de la edad y las disminuciones en la compartimentación
nucleocitoplasmática, lo que podría brindar oportunidades para estudiar cambios
celulares relacionados con la edad in vitro135. Los organoides también pueden
proporcionar un contexto tridimensional para el estudio de las interacciones de
diferentes tipos de células entre sí y con la matriz extracelular.136. Estos sistemas
facilitarán el trabajo ex vivo sobre el envejecimiento humano con material más realista
que el cultivo de tejidos convencional.
Una mayor comprensión del envejecimiento humano proviene del análisis de, por
ejemplo, registros de salud electrónicos y biobancos y datos genéticos y fenotípicos
detallados de estudios clínicos y de cohortes longitudinales. Estos pueden capturar
aquellas características del envejecimiento humano que no son recapituladas por
animales de laboratorio. Los patrones de las enfermedades relacionadas con la edad
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Intervenciones Fenotipos relacionados con la edad

y retos y enfermedades

Genética Pérdida de hueso,

Telómero genómico cartílago, masa muscular
desgaste inestabilidad y fuerza

epigenético Pérdida de
ganancia de
drogas
alteraciones proteostasis grasa abdominal

Señas de identidad alterado

Célula madre
de envejecimiento
Celular niveles hormonales
Metabolitos
agotamiento senectud
Mecánica y
cambios estructurales

Dieta desregulado mitocondrial

detección de nutrientes disfunción
Multimorbilidad
alterado
intercelular
comunicación
Ejercicio Fragilidad

Figura 4 | El envejecimiento se caracteriza por características mecánicas que contribuyen al o mejorar los síntomas del envejecimiento puede afectar a diferentes grupos de características, y
envejecimiento en diferentes grados en diferentes organismos y en diferentes tipos de diferentes grupos de características pueden contribuir a la etiología de fenotipos y
células dentro de un organismo. Los sellos pueden influirse entre sí tanto dentro de las células enfermedades específicos relacionados con la edad.
como a distancia. Diferentes intervenciones para prevenir

y la multimorbilidad identificada a partir de estas fuentes puede luego analizarse
para determinar su asociación con características genéticas, moleculares y
fenotípicas de otro tipo. La expresión de genes, proteínas y metabolitos asociados
con enfermedades relacionadas con la edad puede proporcionar información más
detallada, incluido el papel de las características del envejecimiento (Fig. 4). La
aleatorización mendeliana puede investigar la causalidad de una correlación inicial
entre, por ejemplo, niveles elevados de una proteína y la incidencia de una
condición de salud.137,138, en el que la asignación aleatoria de variación genética a
individuos en la etapa de cigoto constituye un experimento natural. Los estudios
experimentales en células humanas, organoides y animales pueden usarse para
analizar los vínculos mecánicos entre la proteína y la condición. Recursos de datos,
como el genoma farmacológico139, se puede utilizar para determinar si la proteína
es un posible objetivo farmacológico de fármacos nuevos o aprobados que
podrían retrasar o prevenir la afección. Estos enfoques se beneficiarían de
protocolos estandarizados para obtener muestras de biobancos de personas
mayores en visitas al médico general y al hospital, a fin de obtener una muestra
más representativa de la población anciana que la disponible en los estudios
actuales de biobancos y cohortes. Los nuevos ensayos que utilizan imágenes
metabólicas ahora permiten el registro no invasivo del estado de salud metabólico
140. Los datos longitudinales acumulados y las muestras biológicas que ya se han
recopilado en estudios de cohortes también se pueden utilizar para estimar la tasa
de cambio individual en biomarcadores y resultados específicos. Los
biomarcadores robustos que surgen de dicha investigación sistemática se pueden
usar como puntos finales sustitutos para indicar si es probable que las
intervenciones antienvejecimiento tengan efectos beneficiosos en los resultados
clínicos.
La creciente proporción de ancianos enfermos en muchas poblaciones es, de hecho,
un desafío global para la sociedad. Sin embargo, las medidas de salud pública para
reducir el riesgo de cáncer, enfermedades metabólicas y cardiovasculares pueden ser
efectivas y deben ser monitoreadas en atención primaria. El éxito de cualquier
intervención para combatir la multimorbilidad estará limitado por el deseo de los
individuos de reducir sus efectos y, por tanto, por el cumplimiento de las medidas
preventivas. Sin embargo, para los dispuestos, los ajustes de estilo de vida y los
tratamientos farmacológicos preventivos ya están disponibles, con una variedad de
nuevas intervenciones prometedoras en el horizonte cercano.
Contenido en línea
Todos los métodos, referencias adicionales, resúmenes de informes de Nature Research, datos de
origen, declaraciones de disponibilidad de datos y códigos de acceso asociados están disponibles
en https://doi.org/10.1038/s41586-018-0457-8.
Recibido: 28 de marzo de 2018; Aceptado: 16 de julio de 2018;
Publicado en línea el 5 de septiembre de 2018.
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excepcionales de discapacidad en edades altas..

6 SEPTIEMBRE DE 2 0 1 8 | v OL 5 6 1 | NATURALEZA e | 5 3
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(fuerza de prensión manual), poca resistencia (agotamiento autoinformado), lentitud
(velocidad de la marcha) y baja actividad física (kcal gastadas). por semana), estimada en
personas mayores de 65 años que viven en la comunidad, y esta definición de fragilidad
ahora se usa ampliamente en grandes estudios epidemiológicos y clínicos y formó la base
para el desarrollo de índices novedosos para predecir personas mayores que tienen un mayor
riesgo de incidencias de enfermedad, hospitalización, caídas, invalidez y mortalidad.
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Agradecimientos Agradecemos a N. van den Berg por su ayuda con la
preparación de la Fig. 1 y a N. Chaturvedi y BJ Zwaan por su lectura crítica del
manuscrito. LP reconoce el apoyo del Consejo Europeo de Investigación (ERC)
en el marco del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la
Unión Europea (n.º 741989) y un premio estratégico Wellcome Trust. JD
agradece el apoyo de la Fundación Alexander von Humboldt. Pedimos disculpas
a los autores de muchos estudios relevantes por no citar su trabajo debido a
limitaciones de espacio.
Información del revisor Naturaleza agradece a VD Longo y J. Vijg por su
contribución a la revisión por pares de este trabajo.
Contribuciones de autor Todos los autores contribuyeron al diseño y redacción de la
Revisión.
Conflicto de intereses Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
Información adicional
Información suplementaria está disponible para este artículo en https://
doi.org/10.1038/s41586-018-0457-8.
Reimpresiones e información de permisos está disponible en http://www.nature.com/
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Nota del editor: Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos
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