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JAMA | Investigación original

Efecto de la vacuna recombinante contra el zóster sobre la incidencia

de herpes zóster después de un autotrasplante de células madreUn
ensayo clínico aleatorizado
Adriana Bastidas, MD; Javier de la Serna, MD; Mohamed El Idrissi, MSc; Lidia Oostvogels, MD; Philippe Quittet, MD; Javier López-Jiménez, MD, PhD; Filiz Vural,
MD; David Pohlreich, MD; Tsila Zuckerman, MD; Nicolas C. Issa, MD; Gianluca Gaidano, MD, PhD; Je-Jung Lee, MD; Sunil Abhyankar, MD;
Carlos Solano, MD, PhD; Jaime Pérez de Oteyza, MD, PhD; Michael J. Satlin, MD; Stefan Schwartz, MD; Magda Campins, MD, PhD; Alberto Rocci, MD, PhD; Carlos Vallejo
Llamas, MD, PhD; Dong-Gun Lee, MD, PhD; Sen Mui Tan, MD; Anna M. Johnston, MBBS; Andrew Grigg, MBBS, FRACP, MD; Michael J. Boeckh, MD, PhD; Laura Campora,
MD; Marta López-Fauqued, PhD; Thomas C. Heineman, MD, PhD; Edward A. Stadtmauer, MD; Keith M. Sullivan, MD; para los Colaboradores del Grupo de Estudio ZOE-
HSCT

Contenido suplementario

IMPORTANCIA El herpes zóster, una complicación frecuente después del trasplante autólogo de células madre

hematopoyéticas (TCMH), se asocia con una morbilidad significativa. Se ha desarrollado una vacuna contra el
zóster recombinante con adyuvante no vivo para prevenir el zóster postrasplante.

OBJETIVO Evaluar la eficacia y el perfil de eventos adversos de la vacuna contra el zóster

recombinante en receptores de TCMH autólogos inmunodeprimidos.

DISEÑO, AJUSTE Y PARTICIPANTES Estudio de fase 3, aleatorizado, ciego al observador realizado en 167
centros en 28 países entre el 13 de julio de 2012 y el 1 de febrero de 2017, entre 1846 pacientes de 18
años o más que se habían sometido a un TCMH autólogo reciente.

INTERVENCIONES Los participantes fueron asignados al azar para recibir 2 dosis de vacuna contra el zóster

recombinante (n = 922) o placebo (n = 924) administradas en el músculo deltoides; la primera dosis se

administró de 50 a 70 días después del trasplante y la segunda dosis 1 a 2 meses después.

PRINCIPALES RESULTADOS Y MEDIDAS El criterio de valoración principal fue la aparición de casos confirmados de
herpes zóster.

RESULTADOS Entre 1846 receptores de TCMH autólogos (edad media, 55 años; 688 [37%] mujeres) que recibieron 1
vacuna o dosis de placebo, 1735 (94%) recibieron una segunda dosis y 1366 (74%) completaron el estudio. Durante
la mediana de seguimiento de 21 meses, se confirmó al menos 1 episodio de herpes zóster en 49 receptores de la
vacuna y 135 receptores de placebo (incidencia, 30 y 94 por 1000 personas-año, respectivamente), una tasa de tasa
de incidencia (TIR) de 0,32 ( IC del 95%, 0,22-0,44;PAG <.001), equivalente al 68,2% de eficacia de la vacuna. De los
8 criterios de valoración secundarios, 3 mostraron reducciones significativas en la incidencia de neuralgia
postherpética (vacuna, n = 1; placebo, n = 9; TIR, 0,1; IC del 95%, 0,00-0,78;PAG =.02) y de otras complicaciones
preespecificadas relacionadas con el herpes zóster (vacuna, n = 3; placebo, n = 13; TIR, 0,22; IC del 95%, 0,04-0,81;
PAG =.02) y en la duración del peor dolor asociado con el herpes zóster severo (vacuna, 892,0 días; placebo, 6275,0
días; índice de riesgo, 0,62; IC del 95%, 0,42-0,89; PAG =.01). Cinco objetivos secundarios fueron descriptivos. Se
registraron reacciones en el lugar de la inyección en el 86% de las vacunas y en el 10% de los que recibieron
placebo, de los cuales el dolor fue el más común y se presentó en el 84% de los que recibieron la vacuna (grado 3:
11%). Los eventos adversos graves y no solicitados, las enfermedades potencialmente inmunomediadas y las
recaídas de enfermedades subyacentes fueron similares entre los grupos en todos los momentos.

Afiliaciones de autor: Las afiliaciones de los

autores se enumeran al final de este artículo.
CONCLUSIONES Y PERTINENCIA Entre los adultos que se habían sometido a un TCMH autólogo, un ciclo de 2 dosis de
la vacuna contra el zóster recombinante en comparación con el placebo redujo significativamente la incidencia de Información del grupo: Los colaboradores
herpes zóster durante una mediana de seguimiento de 21 meses. del grupo de estudio ZOE-HSCT se
enumeran al final del artículo.

REGISTRO DE PRUEBA Identificador de ClinicalTrials.gov: NCT01610414 Autor correspondiente: Keith M.

Sullivan, MD, División de Neoplasias
Hematológicas y Terapia Celular, Centro
Médico de la Universidad de Duke, 2400
Pratt St, Ste 5011, Durham, NC 27705 (
JAMA. 2019; 322 (2): 123-133. doi:10.1001 / jama.2019.9053 keith.sullivan@duke.edu).

(Reimpreso) 123

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 Investigar Investigación original Efecto de la vacuna recombinante contra el herpes zóster después del autotrasplante de células madre
H
El riesgo de erpes zoster aumenta después del trasplante autólogo de
células madre hematopoyéticas (TCMH) debido a la disminución de la
inmunidad de las células T, pero disminuye la afinidad.
ter de 2 a 3 años a medida que mejora la función inmunológica.1-4 La
profilaxis antiviral se administra comúnmente a pacientes después de
un TCMH para prevenir tales complicaciones.5 pero la eficacia
depende de la adherencia al tratamiento.5-7 Además, la duración de la
profilaxis no está estandarizada,5 y existe un alto riesgo de que se
produzca herpes zóster una vez que se ha detenido la profilaxis.6,7 La
vacunación tiene el potencial de proporcionar protección a largo
plazo contra el herpes zóster, pero las vacunas vivas atenuadas están
contraindicadas en individuos inmunodeprimidos debido al riesgo de
varicela resultante de la propagación de la cepa de la vacuna.8,9
Una vacuna contra el zóster recombinante con adyuvante, que
consiste en el antígeno de la glicoproteína E del virus de la varicela-zóster y
el AS01Badyuvante, no está vivo y no tiene ningún riesgo asociado de
desencadenar la infección en adultos sanos.10 Esta vacuna redujo
significativamente el riesgo de herpes zóster en adultos de al menos 50 y
al menos 70 años (eficacia de la vacuna, 91%) y ha sido autorizada en
varios países.11,12
Debido a que el sistema inmunológico es inmaduro después de la infusión
de células madre y los regímenes de acondicionamiento intensivo administrados
antes del TCMH, los pacientes no pueden montar una respuesta inmunitaria
protectora adecuada a las vacunas administradas poco después del trasplante.13
Recientemente, se demostró que una vacuna contra el virus de la varicela-zóster
inactivada por calor administrada en 4 dosis (1 antes y 3 después del trasplante)
tiene una eficacia del 64% en la prevención del herpes zóster en pacientes
sometidos a TCMH autólogo.14
En un estudio de fase 1 / 2a, la vacuna contra el zóster recombinante
indujo fuertes respuestas de inmunidad humoral y mediada por células
específicas de la glucoproteína E en pacientes sometidos a TCMH,15
proporcionando una justificación para explorar la eficacia de esta vacuna
en un ensayo aleatorizado. El estudio de eficacia de Zoster en pacientes
sometidos a TCMH (ZOE-HSCT) se llevó a cabo para evaluar la eficacia de la
vacuna, los eventos adversos y las respuestas inmunitarias después de la
administración de 2 dosis de vacuna contra el zóster recombinante poco
después del TCMH autólogo.
Métodos
El estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucionales del sitio y
se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y las pautas de
Buenas Prácticas Clínicas. Se obtuvo el consentimiento informado por
escrito de todos los participantes. Un comité de seguimiento de datos
independiente revisó periódicamente todos los datos de eventos adversos.
Diseño y supervisión del estudio
Este estudio de fase 3 aleatorizado, ciego al observador y controlado
con placebo se realizó en 167 centros en 28 países entre el 13 de julio
de 2012 y el 1 de febrero de 2017. El protocolo está disponible en
Suplemento 1 y el plan de análisis estadístico en Suplemento 2. El
diseño del estudio, los cronogramas y las intervenciones se
presentan en la Figura 1 enSuplemento 3.
Participantes del estudio
Fueron elegibles las personas de al menos 18 años que se habían
sometido a un TCMH autólogo en los 50 a 70 días anteriores. Indio
124 JAMA 9 de julio de 2019 Volumen 322, Número 2 (Reimpreso)
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Puntos clave
Pregunta ¿Cuál es la eficacia de 2 dosis de la vacuna contra el zóster
recombinante con adyuvante para prevenir el herpes zóster en pacientes
inmunodeprimidos después de un autotrasplante de células madre
hematopoyéticas?
Recomendaciones En este ensayo clínico aleatorizado de 1846 pacientes que se
habían sometido a un autotrasplante de células madre hematopoyéticas, la incidencia
de herpes zóster durante una mediana de seguimiento de 21 meses fue de 30 por
1000 personas-año después de 2 dosis de vacuna contra el zóster recombinante frente
a 94 por 1000 personas. años después del placebo. Esta diferencia fue
estadísticamente significativa.
Sentido Un ciclo de 2 dosis de vacuna contra el zóster recombinante redujo la
incidencia de herpes zóster en los receptores de trasplantes de células madre
autólogas.
Los individuos sometidos a un TCMH autólogo en tándem podrían
participar después de su segundo trasplante. Los criterios de exclusión
incluyeron profilaxis anticipada contra el virus de la varicela-zóster durante
más de 6 meses, antecedentes de vacunación contra varicela o herpes
zóster durante el año anterior e infección por VIH. Los datos de incidencia
de los participantes que experimentaron una recaída de su enfermedad
subyacente durante el estudio fueron censurados desde el inicio del
tratamiento antineoplásico administrado para la recaída. El eAppendix en
Suplemento 3 contiene una lista completa de criterios de inclusión y
exclusión.
Aleatorización y cegamiento
Los participantes fueron asignados al azar en una proporción de 1: 1 para
recibir la vacuna contra el zóster recombinante o un placebo mediante un
sistema de asignación al azar centralizado. Se aplicó un procedimiento de
minimización para lograr una representación equilibrada de los grupos de
estudio en 6 factores diferentes: edad, diagnóstico subyacente,
tratamiento de mantenimiento antineoplásico postrasplante, duración
anticipada de la profilaxis antiviral postrasplante, centro y sexo (eAppendix
inSuplemento 3).16,17 Para mantener el cegamiento tanto en los
participantes del estudio como en los investigadores, el personal del
estudio que no participó en ninguna evaluación de punto final del estudio
preparó y administró la vacuna contra el zóster recombinante
reconstituida, que difería ligeramente en apariencia del placebo.
Vacunación
Se administraron dos dosis de 0,5 ml de vacuna contra el zóster
recombinante o placebo en el músculo deltoides; la primera dosis de
50 a 70 días después de la fecha del TCMH autólogo y la segunda
dosis 1 a 2 meses después. El programa de dosificación se eligió en
función de los resultados del estudio de fase 1 / 2a.15 Cada dosis de
vacuna contra el zóster recombinante contenía 50 μg de antígeno de
la glicoproteína E del virus de la varicela-zóster recombinante y el
AS01 basado en liposomas.B sistema adyuvante (que contiene 50 μg
de 3-O-desacil-4′-monofosforil lípido A, 50 μg de Quillaja saponaria
Molina, fracción 21 y liposoma). Cada dosis de 0,5 ml de placebo
contenía sacarosa liofilizada reconstituida en solución salina al 0,9%.
Puntos finales
El protocolo del ensayo enumera 20 puntos finales del estudio (1 primario,
8 secundario y 11 terciario) (Suplemento 1). Los resultados de los criterios
de valoración primario, los 8 secundarios y 2 terciarios son
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 Efecto de la vacuna recombinante contra el herpes zóster después del autotrasplante de células madre
presentado en este artículo. El criterio de valoración principal fue la
aparición de casos confirmados de herpes zóster entre la primera dosis y
el final del estudio. Los puntos finales secundarios y terciarios (descriptivos
y exploratorios) se describen en el eAppendix enSuplemento 3.
Evaluaciones de la tasa de incidencia
La tasa de incidencia (RRP) para el desarrollo de herpes zóster o
complicaciones relacionadas con el herpes zóster (neuralgia posherpética,
otras complicaciones relacionadas con el herpes zóster y hospitalizaciones
relacionadas con el herpes zóster) entre los participantes que recibieron la
vacuna contra el herpes zóster recombinante o placebo se analizó en la
versión modificada. cohorte total vacunada, que incluyó a todos los
participantes que recibieron 2 dosis del mismo producto en investigación.
Los participantes que desarrollaron un episodio de herpes zóster menos
de 1 mes después de recibir la segunda dosis del estudio fueron excluidos
de la cohorte total vacunada modificada porque el tiempo transcurrido
desde que se completó la vacunación se consideró insuficiente para lograr
una protección completa.
Evaluaciones de inmunogenicidad
Se recolectaron muestras de sangre de todos los participantes antes de la dosis 1
(50-70 días después del trasplante) y 1 mes después de la dosis 2, con muestras
de sangre adicionales (1 mes después de la dosis 1 y 12 y 24 meses después de la
dosis 2) de los participantes en centros predefinidos que comprometían la
inmunidad humoral y mediada por células. subcohortes de inmunidad. Las
respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células se evaluaron en las
cohortes de inmunogenicidad por protocolo, que incluyeron a todos los
participantes elegibles de las subcohortes de inmunogenicidad humoral e
inmunidad mediada por células, respectivamente, que recibieron ambas dosis,
se adhirieron al protocolo y tenían medidas de inmunogenicidad de punto final
disponibles. Las concentraciones séricas de anticuerpos anti-glicoproteína E se
midieron mediante un ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas interno (valor
de corte, 97 mUI / ml). La tasa de respuesta a la vacuna de inmunidad humoral
se definió como el porcentaje de participantes con una concentración de
anticuerpos anti-glicoproteína E posvacunación de al menos 4 veces el límite
(para participantes con concentraciones inicialmente por debajo del límite) o al
menos 4 veces la concentración de vacunación (para participantes con
concentraciones inicialmente por encima del límite). Las respuestas de
inmunidad mediadas por células específicas de la glicoproteína E, medidas
mediante tinción con citocinas intracelulares, se expresaron como la frecuencia
de células T CD4 que expresan al menos 2 de los siguientes marcadores de
activación por 106 células T CD4 totales (CD42+ Linfocitos T): interferón γ,
interleucina 2, factor de necrosis tumoral α y ligando CD40. La tasa de respuesta
a la vacuna de inmunidad mediada por células se definió como el porcentaje de
participantes con CD4 posvacunación2+
Frecuencias de células T de al menos 2 veces el umbral de 320 CD42+
Células T por 106 células T CD4 totales (para participantes con concentraciones
inicialmente por debajo de este umbral) o al menos el doble de CD4 antes de la
vacunación2+ Frecuencias de células T (para participantes con concentraciones
inicialmente por encima de este umbral).
Eventos adversos
Los eventos adversos se analizaron en la cohorte total vacunada, que
incluyó a todos los participantes que recibieron al menos 1 dosis de la
vacuna del estudio o placebo. Reacciones solicitadas en el lugar de la
inyección (dolor, enrojecimiento e hinchazón) y síntomas generales (fatiga,
fiebre, síntomas gastrointestinales, dolor de cabeza, mialgia y escalofríos).
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Investigación original Investigar
ing) se registraron en tarjetas de diario durante 7 días después de cada dosis.
Los eventos adversos no solicitados se registraron durante 30 días después de
cada dosis, y los eventos adversos graves y las enfermedades potencialmente
inmunomediadas (eAppendix y eTable 1 enSuplemento 3) se registraron hasta 12
meses después de la dosis 2. Los eventos adversos graves considerados en la
opinión clínica de un investigador como relacionados con la vacuna del estudio,
las muertes y las recaídas de la enfermedad subyacente se registraron durante
todo el período del estudio.
Definición de caso de herpes zóster
Un caso sospechoso de herpes zóster se definió como (1) una
nueva erupción característica del herpes zóster (p. Ej., Unilateral,
dermatomal y acompañada de dolor ampliamente definido para
incluir alodinia, prurito u otras sensaciones) o una erupción
vesicular sugestiva de varicela. infección por virus zóster
independientemente de la distribución, sin diagnóstico
alternativo o (2) síntomas y / o signos clínicos sugestivos de
infección por virus varicela-zóster y hallazgos de laboratorio
específicos, como cultivo positivo para virus varicela-zóster o
tinción inmunohistológica o polimerasa en tiempo real ensayo
de reacción en cadena en ausencia de erupción característica del
virus del herpes zóster o varicela-zóster. Los participantes con
cualquier sospecha de herpes zóster debían ser examinados por
los investigadores en un plazo de 96 horas.
Los episodios de herpes zóster se confirmaron (positivos o negativos)
mediante un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo
real o, si no fue posible, mediante un comité de verificación ciego
(eAppendix y eFigures 2 y 3 en Suplemento 3).11,12
Evaluación del dolor relacionado con el herpes zóster
Se solicitó a los participantes que completaran el cuestionario del Inventario
Breve de Dolor de Zoster para calificar el dolor asociado con el herpes zóster tan
pronto como se notaran los primeros signos sugestivos de herpes zóster y que
continuaran completando el cuestionario diario a partir de entonces. El dolor
(menor, peor y promedio durante las 24 horas anteriores) se calificó en una
escala tipo Likert de 11 puntos (rango, 0-10, donde 10 significa el peor dolor
imaginable).
Análisis estadístico
El tamaño de la muestra se determinó en base a la confirmación de 125
casos de herpes zóster, que proporcionó un 97% de poder para demostrar
una TIR general de herpes zóster significativamente por debajo de 1 (es
decir, un límite superior del IC del 95% <1), asumiendo una TIR verdadera
de 0,5. Esta suposición se basó en la eficacia de la vacuna contra el zóster
vivo atenuado en adultos mayores.18 El reclutamiento se detuvo una vez
que se anticipó que el número de participantes inscritos acumularía el
número requerido de casos de herpes zóster.
Las mediciones faltantes o no valiosas no fueron reemplazadas. El
análisis de eficacia incluyó datos recopilados de los participantes a lo largo
del período de seguimiento en riesgo. El período de riesgo cesó una vez
que se recopilaron los datos necesarios para el análisis. Los participantes
sin un evento de eficacia que se perdieron durante el seguimiento fueron
censurados en el momento en que abandonaron el estudio. El análisis de
los eventos adversos solicitados incluyó a participantes que habían
completado una hoja de síntomas. Se consideró que los participantes que
no informaron ningún evento adverso no solicitado no habían tenido
ningún evento.
(Reimpreso) JAMA 9 de julio de 2019 Volumen 322, Número 2 125
 Investigar Investigación original Efecto de la vacuna recombinante contra el herpes zóster después del autotrasplante de células madre

Debido a que la inflación del error de tipo I general no se controló para los
Figura 1. Flujo de participantes en el estudio de eficacia del zóster en
puntos finales secundarios y terciarios evaluados, los resultados de todos los
pacientes sometidos a trasplante de células madre hematopoyéticas
análisis de los puntos finales secundarios y terciarios se interpretaron como
exploratorios. Los efectos de la edad (<50 frente a ≥50 años), el diagnóstico
1868 Participantes inscritosa
subyacente (mieloma múltiple frente a todos los demás diagnósticos), el sexo o
la duración real de la terapia de profilaxis antiviral en el período que comienza 1
3 No aleatorizado (excluido para
criterios de elegibilidad no cumplidos en mes después de la dosis 2 sobre el efecto de la vacuna se evaluaron como post
la primera visita)
análisis hoc utilizando los mismos métodos que para la evaluación del criterio de
valoración principal. Se ajustó un modelo de regresión de Poisson post hoc para
1865 Aleatorizado evaluar la interacción del sexo, el diagnóstico subyacente y la edad con el grupo
de tratamiento.
Todas las pruebas estadísticas fueron de 2 colas; PAG<.05 se consideró
932 Aleatorizado para recibir 933 Aleatorizados para recibir placebo
vacuna contra el zóster recombinante 924 Recibió la dosis 1 de placebo estadísticamente significativo. Los análisis estadísticos se realizaron utilizando
922 Recibió la dosis 1 de como aleatorio
9 No recibió la dosis 1 (no SAS versión 9.3 en el software SDD versión 4.3.4 (SAS Institute Inc).
vacuna contra el zóster
recombinante aleatorizada no cumple con los criterios de elegibilidad)

10 No recibió la dosis 1 (no

no cumple con los criterios de elegibilidad)

Resultados
873 Dosis recibida 2 862 Dosis recibida 2
49 No recibió la dosis 2 62 No recibió la dosis 2 Población de estudio
26 No asistí a la segunda visita 39 No asistí a la segunda visita10
8 Sospecha de herpes zóster7 Sospecha de herpes zóster
La cohorte total vacunada incluyó a 1846 participantes que recibieron al
Eventos adversos no graves6 6 Eventos adversos graves menos la primera dosis del estudio (Figura 1). Entre los receptores de 1
Eventos adversos graves o potencialmente inmune
o potencialmente inmune enfermedad mediada dosis, 873 (94,7%) en el grupo de vacuna y 862 (93,3%) en el grupo de
enfermedad mediada 5 Eventos adversos no graves1 placebo recibieron la segunda dosis. Los datos de eventos adversos
1 Violación del protocolo Violación del protocolo
1 Fallo de cribado 1 Participación en un
solicitados de las tarjetas de diario estaban disponibles para 901
estudio de acondicionamiento
receptores de la vacuna (98%). Los datos sobre el lugar de inyección y los
eventos adversos solicitados en general estaban disponibles para 892
870 Incluido en el análisis primario 851 Incluido en el análisis primario (97%) y 894 (97%) receptores de placebo, respectivamente. La cohorte total
(cohorte total vacunada modificada) (cohorte total vacunada modificada)
3 Excluido 11 Excluido modificada de vacunados incluyó 1721 participantes (870/922 [94%] en el
2 Diagnóstico de herpes zóster 10 Diagnóstico de herpes zóster grupo de vacuna y 851/924 [92%] en el grupo de placebo), excluyendo 111
<30 días después de la dosis 2 <30 días después de la dosis 2

1 Recibió producto incorrecto
a la dosis 2
922 Incluido en el análisis de sensibilidad
(cohorte total vacunada)
10 Excluido (no recibió la dosis 1)
1 Recibió producto incorrecto
a la dosis 2
924 Incluido en el análisis de sensibilidad
(cohorte total vacunada)
9 Excluido (no recibió la dosis 1)
participantes que no recibieron la segunda dosis, 2 participantes que
recibieron la producto incorrecto y 12 participantes que desarrollaron un
episodio de herpes zóster dentro de 1 mes después de la dosis 2. Un total
de 694 receptores de la vacuna (75%) y 672 receptores de placebo (73%) de
la cohorte total de vacunados completaron el estudio.

a No se registró el número total de personas examinadas para determinar su elegibilidad.

Todos los análisis de herpes zóster y complicaciones relacionadas
utilizaron una inferencia exacta de la TIR condicionada al número total de
casos y al tiempo en riesgo. También se realizó un análisis de sensibilidad
en la cohorte total vacunada utilizando una prueba de rango logarítmico.
La suposición de riesgos proporcionales no se cumplió para la reducción de
la tasa de incidencia de herpes zóster durante todo el período de estudio. Debido
a que el estudio fue diseñado para un período de seguimiento de 2 años, se
realizó un análisis post hoc usando un modelo de Cox por partes considerando 2
marcos de tiempo (es decir, dentro de 2 años después del primer mes después
de la dosis 2 y después de estos 2 años).
Se utilizó un modelo de riesgos proporcionales de Cox para evaluar la
reducción de la tasa de riesgo en la hospitalización relacionada con el
herpes zóster. La suposición de riesgos proporcionales se cumplió
mediante la prueba de pendiente distinta de cero de los residuales de
Schoenfeld escalados. Se utilizó el mismo método para evaluar la
reducción en la duración del peor dolor severo (puntajes de dolor ≥3) con
la vacuna en participantes que desarrollaron herpes zóster.
Se determinaron las concentraciones medias geométricas de
anticuerpos anti-glicoproteína E. La frecuencia de CD4 específico de la
glicoproteína E2+ Las células T se calcularon como la diferencia entre la
frecuencia de CD42+ Células T estimuladas in vitro con péptidos de
glucoproteína y las estimuladas con cultivo de medialona.
Los grupos de estudio tenían características demográficas
iniciales similares (Tabla 1). Los participantes eran
predominantemente hombres (63%) y tenían al menos 50 años (75%).
El mieloma múltiple fue el diagnóstico subyacente más común (53%);
porcentajes similares de participantes en ambos grupos recibieron
bortezomib después del trasplante (eTabla 2 enSuplemento 3). En la
cohorte total modificada de vacunados, 353 participantes (20,0%)
tuvieron una duración real de la profilaxis antiviral de más de 60 días.
Variable principal
Durante una mediana de seguimiento en riesgo de 21 meses que comenzó
1 mes después de la dosis 2, se produjeron 184 casos confirmados de
herpes zóster en la cohorte total modificada de vacunados (49 receptores
de la vacuna y 135 receptores de placebo) (Tabla 2 y Figura 2). Las
incidencias generales de herpes zoster fueron 30 y 94 por 1000 personas-
año en los grupos de vacuna y placebo, respectivamente, y la TIR del
primer episodio de herpes zoster fue de 0,32 (IC del 95%, 0,22 a 0,44; PAG
<.001). Al final del seguimiento, la incidencia acumulada global de herpes
zóster fue significativamente menor en el grupo de la vacuna (10%) que en
el grupo de placebo (20%; rango logarítmicoPAG <.001) (Figura 2).
En la cohorte total vacunada (análisis de sensibilidad), el período
de seguimiento medio en riesgo de aparición de herpes zóster

126 JAMA 9 de julio de 2019 Volumen 322, Número 2 (Reimpreso) jama.com

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 Efecto de la vacuna recombinante contra el herpes zóster después del autotrasplante de células madre Investigación original Investigar

casos fue de 25 meses, durante los cuales se notificaron 242 casos

Tabla 1. Características de los participantes
confirmados (eFigura 3 en Suplemento 3), lo que da como resultado una
Recombinante
TIR de 0,36 (IC del 95%, 0,27-0,48; PAG <.001) (Tabla 2).
Caracteristicas Vacuna contra el herpes zóster Placebo
Cohorte total de vacunados (vacuna: n = 922; placebo: n = 924)
Puntos finales secundarios y terciarios Edad, media (DE) [rango], años 54,8 (11,7) [18-78] 55,1 (11,4) [18-75]
Complicaciones relacionadas con el herpes zóster y el herpes zóster Grupo de edad, años, No. (%)

El número de participantes con complicaciones relacionadas con el herpes 18-49 230 (24,9) 229 (24,8)
zóster fue bajo. En la cohorte total modificada de vacunados, las TIR para ≥50 692 (75,1) 695 (75,2)
el grupo de vacuna frente al grupo de placebo, respectivamente, fueron Sexo, No. (%)
0,22 (IC del 95%, 0,04-0,81;PAG =.02; 1,6 frente a 7,1 casos por 1000 Masculino 580 (62,9) 578 (62,6)
personas-año) para las complicaciones relacionadas con el herpes zóster, Mujer 342 (37,1) 346 (37,4)
excluyendo la neuralgia posherpética y 0,11 (IC del 95%, 0,00-0,78;PAG =. Región, No. (%)
02; 0,5 frente a 4,9 casos por 1000 personas-año) para la neuralgia Asia / Australia 187 (20,3) 193 (20,9)
posherpética, y la razón de riesgo de hospitalizaciones fue de 0,15 (IC del Europa y Sudáfrica 581 (63,0) 572 (61,9)
95%, 0,03-0,68;PAG =.01; 1,1 frente a 7,1 casos por 1000 personas-año). El América del Norte 149 (16,2) 153 (16,6)
cociente de riesgos instantáneos para la reducción de la duración del peor Sudamerica 5 (0,5) 6 (0,6)

dolor asociado con el herpes zóster durante los episodios de la Diagnóstico subyacente, No. (%)

enfermedad fue 0,62 (IC del 95%, 0,42-0,89;PAG =.01; 892,0 días con la Mieloma múltiple 490 (53,1) 493 (53,4)

vacuna frente a 6275,0 días con placebo) (eTabla 3 enSuplemento 3). Linfoma de células B no Hodgkin 257 (27,9) 273 (29,5)
Linfoma de Hodgkin 82 (8,9) 66 (7,1)
Linfoma de células T no Hodgkin 48 (5,2) 45 (4,9)
Inmunogenicidad humoral
Leucemia mieloide aguda 21 (2,3) 20 (2,2)
En el grupo de la vacuna, la tasa de respuesta humoral a la vacuna fue del
Otroa 24 (2,6) 27 (2,9)
67% 1 mes después de la dosis 2 y del 45% 24 meses después de la dosis 2
Tiempo desde el trasplante hasta
(Figura 3A). Las concentraciones medias geométricas de antiglicoproteína la primera dosis, d
E más altas se registraron 1 mes después de la dosis 2 y, a pesar de una Media (DE) 60,7 (6,2) 60,8 (6,3)
disminución sustancial, se mantuvieron por encima de la línea de base 24 Mediana (IQR) 61,0 (56,0-66,0) 61,0 (56,0-66,0)
meses después de la dosis 2 (Figura 3B). En el grupo de placebo, la Tiempo entre dosis, d
respuesta humoral fue mayor 24 meses después de la dosis 2 y no se Media (DE) 41,0 (8,9) 40,6 (8,8)
observó un aumento de las concentraciones de anticuerpos anti- Mediana (IQR) 38,0 (35,0-48,0) 37,0 (34,0-47,0)
glicoproteína E en ningún momento posterior a la vacunación en Tiempo entre el trasplante y el
episodio de herpes zóster, mes
comparación con antes de la vacunación (Figura 3).
Media (DE) 13,3 (10,3) 11,0 (7,9)
Mediana (IQR) 11,0 (5,0-18,0) 8,0 (5,0-15,5)
Inmunidad mediada por células
Tiempo entre trasplante y caso de
En el grupo de la vacuna, las respuestas de inmunidad mediadas por células de neuralgia postherpética, mes
la vacuna fueron del 93% 1 mes después de la dosis 2 y del 71% 24 meses Media (DE) 15,3 (11,9) 15,5 (8,1)
después de la dosis 2; la frecuencia de CD4 específico de la glicoproteína E2+ Las Mediana (IQR) 14,5 (5,0-25,5) 13,0 (9,5-23,5)
células T fueron más altas 1 mes después de la dosis 2 (mediana, 6644,9 [rango, Período de seguimiento de riesgo, meses

1,0-73143,3] por 106 CD4 total2+ Linfocitos T) y posteriormente disminuyó, pero Media (DE) 26,3 (12,3) 23,4 (13,1)

permaneció más alto que antes de la vacunación 24 meses después de la dosis 2. Mediana (IQR) 27,3 (17,7-35,7) 23,7 (13,7-33,4)
Cohorte de vacunación total modificada (vacuna: n = 870; placebo: n = 851)Período de
En el grupo de placebo, la respuesta de inmunidad mediada por células fue más
seguimiento de riesgo, meses
alta 24 meses después de la dosis 2, sin un aumento observado para CD42+
Media (DE) 22,5 (12,2) 20,2 (12,6)
Frecuencias de células T en cualquier momento posterior a la vacunación en
Mediana (IQR) 22,0 (13,4-32,4) 19,9 (10,0-29,9)
comparación con antes de la vacunación (Figura 4).
Duración real de
profilaxis antiviral, dB
Eventos adversos No. (%)
Las reacciones solicitadas en el lugar de la inyección y los síntomas generales que 0 454 (52,2) 426 (50,1)
ocurrieron dentro de los 7 días posteriores a la vacunación fueron más frecuentes en los 1-60 226 (26,0) 262 (30,8)
receptores de la vacuna (90%) que en los receptores de placebo (53%), principalmente > 60 190 (21,8) 163 (19,2)
debido a reacciones en el lugar de la inyección, que ocurrieron en el 86% de los Media (DE)C 115,1 (160,7) 100,4 (168,3)
receptores de la vacuna y el 10% de los pacientes. receptores de placeboTabla 3). Las Mediana (IQR)C 57,0 (34,5-104,5) 53,0 (31,0-84,0)
incidencias de reacciones en el lugar de la inyección de grado 3 fueron del 14% y el 0%,
Abreviatura: IQR, rango intercuartílico.
respectivamente. El dolor fue el síntoma más común en el lugar de la inyección y se
a Diagnóstico subyacente de cualquier otra enfermedad, incluidas las neoplasias sólidas y
presentó en el 84% de los que recibieron la vacuna (grado 3, 11%) y el 9% de los que Enfermedades autoinmunes.

recibieron placebo (grado 3, 0%). La frecuencia global de síntomas generales solicitados B Según los criterios de inclusión y exclusión, cualquier tratamiento antivírico con actividad contra

dentro de los 7 días posteriores a la vacunación fue del 75% después de la vacuna y del El virus de la varicela-zóster, ya sea como profilaxis contra el herpes zóster o como profilaxis
contra cualquier otra infección, como el citomegalovirus o el virus del herpes simple, se
51% después del placebo (grado 3, 13% y 6%, respectivamente). En general, la incidencia
consideró terapia profiláctica antiviral (no se aplicaron dosis específicas).
de los síntomas solicitados fue similar después de ambas dosis de vacuna (reacciones en
C Calculado entre los participantes que recibieron profilaxis antiviral.
el lugar de la inyección después de la dosis 1, 79%,

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 Investigar Investigación original Efecto de la vacuna recombinante contra el herpes zóster después del autotrasplante de células madre

Tabla 2. Tasas de incidencia y cocientes de tasas de incidencia para el primer o único episodio de herpes zóster durante el estudio

Acumulativo Infección de herpes

Destinatarios, Confirmado Hacer un seguimiento Tasa de incidencia Razón de tasa de incidencia
No. Casos, No. Período, ya Por 1000 años-persona (IC del 95%)B

Cohorte de vacunación total modificada (criterio de valoración principal)C

Recombinante 870 49 1633.1 30,0

vacuna contra el herpes zóster
0,32 (0,22-0,44)
Placebo 851 135 1431,9 94,3
Cohorte total de vacunados (análisis de sensibilidad para el criterio de valoración principal)C

Vacuna recombinante contra el zóster 922 70 2017.5 34,7

0,36 (0,27-0,48)
Placebo 924 172 1798,8 95,6
a El período de seguimiento acumulado es la suma de los períodos de seguimiento (censurados en la primera C La cohorte total vacunada incluyó a todos los participantes que recibieron al menos el
aparición de un episodio de herpes zóster confirmado y en caso de tratamiento para la recaída [solo primera dosis del estudio. La cohorte total modificada de vacunados incluyó a todos los
cohorte total vacunada modificada]). Para cualquier participante que desarrolló herpes zóster, los datos participantes que recibieron 2 dosis de la misma vacuna del estudio; los participantes que
de seguimiento posteriores se excluyeron del análisis. Se realizó un seguimiento de los participantes desarrollaron un episodio de herpes zóster antes de 1 mes después de recibir la segunda
para detectar episodios de herpes zóster desde la primera dosis de vacuna hasta un mínimo de 13 meses dosis de vacuna fueron excluidos del análisis.
después de la segunda dosis.

B PAG <.001 (bilateral; condicionado al número de casos); no se hicieron ajustes.

receptores de vacuna y placebo y en 28% y 26%, respectivamente,

Figura 2. Incidencia acumulada de herpes zóster en general
durante el seguimiento de 1 año después de la última vacunación; los
(cohorte total vacunada modificada)
eventos adversos graves más frecuentes fueron las neoplasias
0,6 (eTabla 7 enSuplemento 3). Tres participantes del grupo de vacuna
informaron 5 eventos adversos graves (neutropenia, púrpura
trombocitopénica inmunitaria, vasculitis cutánea, artralgia y
Incidencia acumulada

0.4 fibrilación auricular) que se consideraron relacionados con la

vacunación; Cuatro participantes del grupo de placebo informaron de
Rango logarítmico PAG <.001 cuatro eventos de este tipo (estreñimiento, herpes zóster, herpes
Placebo
0,2 zóster cutáneo diseminado y erupción cutánea) (Tabla 3). Los eventos
adversos graves fatales ocurrieron en 242 participantes (grupo de
vacuna, n = 118; grupo de placebo, n = 124) durante todo el estudio y
Vacuna recombinante contra el zóster
0 se debieron principalmente a neoplasias recurrentes e infecciones no
0 6 12 18 24 30 36 42 relacionadas con el herpes zóster (eFigura 4 enSuplemento 3).
Tiempo transcurrido desde 30 días después de la dosis 2, meses En el año siguiente a la última vacunación, 13 receptores de la vacuna
No. en riesgo y 8 receptores del placebo informaron al menos un evento de enfermedad
Placebo 851 704 604 464 337 209 112 40 potencialmente inmunomediada (eTabla 8 en Suplemento 3); los eventos
Recombinante 870 779 682 537 396 268 141 49
vacuna contra el herpes zóster notificados con mayor frecuencia fueron psoriasis (2 eventos en los

No. con ≥1 episodio de herpes zóster receptores de la vacuna) y enfermedad pulmonar intersticial (2 eventos en
Placebo 0 69 100 117 130 133 134 135 los receptores de placebo). Durante todo el estudio, el 26% de los que
Recombinante 0 17 30 38 44 45 47 49
vacuna contra el herpes zóster
recibieron la vacuna y el 27% de los que recibieron placebo tuvieron una
recaída de malignidad (eFigura 5 enSuplemento 3).
En el eje x, 0 corresponde a 1 mes después de la dosis de estudio 2; es decir, de 5 a 6 meses después del
trasplante de células madre hematopoyéticas. La incidencia acumulada a los 42 meses desde 30 días
Puntos finales exploratorios y post hoc
después de la dosis 2 fue del 20,3% en el grupo de placebo y del 9,5% en el grupo de vacuna contra el
zóster recombinante. La mediana del tiempo de seguimiento en riesgo fue
Un análisis post hoc utilizando un modelo de Cox por partes dio como resultado
22,0 (rango intercuartílico, 13,4-32,4) meses en el grupo de vacuna contra el zóster razones de riesgo para el primer episodio de herpes zóster de 0,31 (IC del 95%,
recombinante y 19,9 (rango intercuartílico, 10,0-29,9) meses en el grupo de placebo. 0,22-0,43; PAG <.001) dentro de los 2 años posteriores al primer mes después de
la dosis 2 y 0,79 (IC del 95%, 0,23-2,72; PAG <.71) después de estos 2 años. Los

y después de la dosis 2, 78%; síntomas generales después de la dosis 1, 59% y cocientes de tasas de incidencia del primer episodio de herpes zóster no

después de la dosis 2, 66%). Sin embargo, algunos de los síntomas solicitados superaron los 0,40 (PAG <.001) independientemente de la edad (<50 frente a ≥50

locales y generales, incluidos enrojecimiento e hinchazón en el lugar de la años), el diagnóstico subyacente (mieloma múltiple frente a todos los demás

inyección, así como dolor de cabeza, escalofríos y fiebre, fueron más altos diagnósticos) o el sexo (eTabla 4 y eFigura 6 en Suplemento 3). El análisis de

después de la segunda dosis. Las reacciones solicitadas en el lugar de la regresión de Poisson post hoc no mostró ninguna interacción significativa de

inyección y los síntomas generales fueron de naturaleza transitoria, con una estos efectos (PAG =.58, PAG =.37, yPAG =.08, respectivamente) con el

duración media de hasta 3 días (grado 3, hasta 2 días). tratamiento del estudio. Un análisis post hoc de la TIR que tuvo en cuenta la

Dentro de los 30 días posteriores a la vacunación, la incidencia de eventos duración real de la terapia de profilaxis antiviral recibida en el período

adversos no solicitados fue similar en los grupos de vacuna y placebo; los comprendido entre 1 mes después de la dosis 2 y el final del estudio dio como

eventos no solicitados más frecuentes fueron infecciones (tablas electrónicas 5 y resultado una TIR para el primer episodio de herpes zóster de 0,27 (IC del 95%,

6 enSuplemento 3). Los eventos adversos graves dentro de los 30 días 0,17-0,43;PAG <.001) en participantes que no recibieron profilaxis antiviral y 0,28

posteriores a la última vacunación ocurrieron en el 7% de ambos

128 JAMA 9 de julio de 2019 Volumen 322, Número 2 (Reimpreso) jama.com

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 Efecto de la vacuna recombinante contra el herpes zóster después del autotrasplante de células madre Investigación original Investigar

Figura 3. Resultados de inmunogenicidad humoral (cohorte por protocolo para inmunogenicidad / persistencia humoral)

A Tasa de respuesta inmune humoral B Concentración de anticuerpos anti-glicoproteína E

Vacuna recombinante contra el

100 1000000 zóster Placebo

Vacuna recombinante contra el

zóster Placebo 100000
80
Tasa de respuesta inmune humoral,%

Anticuerpo anti-glicoproteína E
Concentración, mIU / mL
10000
60

1000
40
100
20
10

0
1
1 mes después 1 mes después 12 meses después 24 meses después Antes 1 mes después 1 mes después 12 meses después 24 meses después

Dosis 1 Dosis 2 Dosis 2 Dosis 2 Vacunación Dosis 1 Dosis 2 Dosis 2 Dosis 2

Número de participantes Número de participantes

78 71 82 76 52 45 38 27 82 76 78 71 82 76 54 45 39 28

En el panel A, las barras de error indican intervalos de confianza del 95%. En el panel B, las barras de error indican rangos; barras superiores e inferiores, rangos intercuartílicos; líneas medias horizontales, medianas; y
cuadrados blancos, medios geométricos.

Figura 4. Resultados de inmunogenicidad mediada por células (cohorte por protocolo de inmunidad / persistencia mediada por células)

A Tasa de respuesta inmune mediada por células B CD4 específico de la glicoproteína E2+ Frecuencia de células T
Vacuna recombinante contra el Vacuna recombinante contra el
zóster Placebo
100 1000000 zóster Placebo
CD4 específico de la glicoproteína E2+ Frecuencia
Tasa de respuesta inmunitaria mediada por células,%

100000
de células T, No. por 106 Células T CD4 totales

80

10000
60

1000
40
100
20
10

0
1
1 mes después 1 mes después 12 meses después 24 meses después Antes 1 mes después 1 mes después 12 meses después 24 meses después

Dosis 1 Dosis 2 Dosis 2 Dosis 2 Vacunación Dosis 1 Dosis 2 Dosis 2 Dosis 2

Número de participantes Número de participantes

41 43 42 41 27 26 24 16 47 47 49 50 51 48 32 29 30 18

En el panel A, las barras de error indican intervalos de confianza del 95%. En el panel B, las barras de error evaluaron los marcadores de activación (interferón γ, interleucina 2, factor de necrosis tumoral α
indican rangos; barras superiores e inferiores, rangos intercuartílicos; y líneas medias horizontales, y ligando CD40).
medianas. Los datos del panel B son para células T CD4 que expresan al menos 2 de 4

(IC del 95%, 0,12-0,56; PAG <.001) en aquellos que toman La TIR de herpes zóster observada de 0,32 (IC del 95%, 0,22 a 0,44) en
profilaxis antiviral por hasta 60 días. Entre los participantes que los participantes del estudio que completaron el ciclo de 2 dosis sería
recibieron más de 60 días de profilaxis antiviral, la tasa de equivalente a la eficacia de una vacuna para prevenir el herpes zóster
incidencia no fue estadísticamente diferente entre los 2 grupos (estimada como 1 menos la TIR para el herpes zóster multiplicada por 100 )
(eTabla 4 enSuplemento 3). del 68,2% (IC del 95%, 55,6-77,5). La TIR de 0,36 (IC del 95%, 0,27-0,48) en
los participantes que recibieron al menos 1 dosis sería equivalente a una
eficacia de la vacuna del 63,7% (IC del 95%, 51,8-72,9).
La eficacia en esta población trasplantada fue menor que en
Discusión
las poblaciones sin trasplante de 50 años o más (91%),11,12
Dos dosis de vacuna recombinante contra el zóster administradas a que puede reflejar una respuesta inmune más débil debido a una
adultos que se habían sometido recientemente a un TCMH autólogo enfermedad hematológica subyacente15 y los regímenes preparativos de
redujeron significativamente la incidencia de herpes zóster. dosis alta administrados antes del TCMH autólogo. Sin embargo, el

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 Investigar Investigación original Efecto de la vacuna recombinante contra el herpes zóster después del autotrasplante de células madre

Tabla 3. Eventos adversos (cohorte total de vacunados)a Tabla 3. Eventos adversos (cohorte total de vacunados)a (continuado)

No. (%) [IC del 95%] No. (%) [IC del 95%]
Recombinante Recombinante
Eventos adversos Vacuna contra el herpes zóster Placebo Eventos adversos Vacuna contra el herpes zóster Placebo
Eventos adversos solicitados dentro de los Eventos adversos graves y muertes en los 30 n = 922 n = 924
7 días posteriores a la vacunación días posteriores a la última vacunación

Eventos adversos en el lugar de la inyección n = 901 n = 892 Eventos adversos gravesC 68 (7,4) 66 (7,1)
Todos los tipos
[5.8-9.3] [5.6-9.0]
Eventos adversos graves 1 (0,1) 3 (0,3)
Alguna 773 (85,8) 93 (10,4) relacionado con la vacunaciónD [0.0-0.6] [0,1-0,9]
[83,3-88,0] [8.5-12.6]
Fallecidos 20 (2,2) 19 (2,1)
Grado 3 128 (14,2) 3 (0,3) [1.3-3.3] [1.2-3.2]
[12,0-16,7] [0.1-1.0]
Eventos adversos graves, muertes y eventos de interés n = 922 n = 924
Dolor
en los 365 días posteriores a la última vacunación
Alguna 756 (83,9) 83 (9,3) Eventos adversos gravesC 263 (28,5) 241 (26,1)
[81,3-86,2] [7.5-11.4] [25,6-31,6] [23,3-29,0]
Grado 3 99 (11,0) 3 (0,3) Eventos adversos graves 3 (0,3) 4 (0,4)
[9.0-13.2] [0.1-1.0] relacionado con la vacunaciónmi [0,1-0,9] [0.1-1.1]
Enrojecimiento
Enfermedades potencialmente inmunomediadas 13 (1,4) 8 (0,9)
Alguna 301 (33,4) 9 (1,0) [0,8-2,4] [0,4-1,7]
[30,3-36,6] [0.5-1.9] Enfermedades potencialmente inmunomediadas 3 (0,3) 0 (0,0)
> 100 mm 28 (3,1) 0 (0,0) relacionadas con la vacunación [0,1-0,9] [0.0-0.4]
[2.1-4.5] [0.0-0.4] Recaída de malignidad 145 (15,7) 149 (16,1)
Hinchazón [13,4-18,2] [13,8-18,7]

Alguna 168 (18,6) 9 (1,0) Fallecidos 77 (8,4) 79 (8,5)

[16,2-21,3] [0.5-1.9] [6.6-10.3] [6,8-10,5]

> 100 mm 13 (1,4) 0 (0,0) a Los detalles adicionales sobre los eventos adversos están disponibles en las Tablas electrónicas 5 a 8 y
[0,8-2,5] [0.0-0.4] eFigura 4 en el Suplemento 3. Los investigadores del estudio evaluaron la relación causal de
Eventos adversos generales n = 901 n = 892 los eventos adversos con la vacunación. Grado de enrojecimiento e hinchazón en el lugar de

Todos los tipos la inyección: grado 0, área afectada <20 mm; grado 1, de 20 a 50 mm; grado 2,> 50 a 100
mm; y grado 3,> 100 mm. Clasificación de la fiebre: grado 0, temperatura (preferiblemente
Alguna 678 (75,2) 455 (50,9)
[72,3-78,0] [47,6-54,2] oral) <37,5 ° C; grado 1, 37,5 ° C a 38,0 ° C; grado 2,
38,1 ° C a 39,0 ° C; y grado 3,> 39,0 ° C. Clasificación de todos los demás síntomas,
Grado 3 119 (13,2) 54 (6,0)
[11,1-15,6] [4.6-7.8] incluido el dolor: grado 0, ausente / ninguno; grado 1, fácilmente tolerado; grado 2,

Fatiga interfiere con la actividad normal; grado 3, previene la actividad normal.

B Los síntomas gastrointestinales incluyeron náuseas, vómitos, diarrea y

Alguna 508 (56,4) 340 (38,0)
[53,1-59,6] [34,8-41,3] dolor abdominal.
Grado 3 66 (7,3) 31 (3,5) C Los eventos adversos graves se definieron como eventos que resultaron en la muerte, fueron de vida
[5.7-9.2] [2.4-4.9] amenazante, requirió hospitalización o prolongación de la hospitalización existente,
GastrointestinalB resultó en discapacidad o incapacidad, o fue una anomalía congénita / defecto
Alguna 238 (26,4) 183 (20,5) congénito en la descendencia de un participante.
[23,6-29,4] [17,9-23,3]
D Los 4 eventos adversos graves relacionados con la vacunación fueron neutropenia en el
Grado 3 18 (2,0) 17 (1,9) grupo de vacuna contra el zóster recombinante y estreñimiento, herpes zóster y erupción
[1.2-3.1] [1.1-3.0]
cutánea tóxica en el grupo de placebo.
Dolor de cabeza
mi Los 5 eventos adversos graves relacionados con la vacunación que ocurrieron entre 30
Alguna 302 (33,5) 166 (18,6) y 365 días después de la dosis 2 hubo púrpura trombocitopénica inmune y
[30,4-36,7] [16,1-21,3]
vasculitis cutánea co-informadas con artralgia y fibrilación auricular en el grupo
Grado 3 26 (2,9) 10 (1,1)
de vacuna contra el zóster recombinante y herpes zóster (diseminado cutáneo) en
[1.9-4.2] [0,5-2,0]
el grupo de placebo.
Mialgia
Alguna 484 (53,7) 234 (26,2)
[50,4-57,0] [23,3-29,2]
la eficacia en los participantes que recibieron al menos 1 dosis pareció muy
Grado 3 56 (6,2) 19 (2,1)
[4.7-8.0] [1.3-3.3] similar a la de una vacuna contra el virus de la varicela-zóster inactivada
Temblando por calor administrada a una población similar.14 Sin embargo, este nivel
Alguna 237 (26,3) 115 (12,9) de protección se logró mediante un programa de 4 dosis de la vacuna
[23,5-29,3] [10,7-15,2]
inactivada por calor en comparación con un programa de 2 dosis de la
Grado 3 35 (3,9) 7 (0,8)
[2.7-5.4] [0.3-1.6] vacuna contra el zóster recombinante. Además, la primera dosis del
Fiebre régimen de 4 dosis se administró un mes antes del TCMH autólogo, lo que
Alguna 183 (20,3) 50 (5,6) puede ser un desafío logístico.19 Una dosis de vacuna previa al trasplante
[17,7-23,1] [4.2-7.3]
puede generar memoria inmunitaria, lo que resulta en respuestas
> 39,5 ° C 3 (0,3) 1 (0,1)
[0.1-1.0] [0.0-0.6] inmunes máximas más tempranas, como se describió anteriormente para
Eventos adversos no solicitados dentro de n = 922 n = 924 la vacunación neumocócica.20 Las respuestas de inmunidad mediadas por
los 30 días posteriores a la vacunación
células en el estudio actual fueron comparables a las de los adultos
Cualquier grado 360 (39,0) 353 (38,2)
[35,9-42,3] [35,1-41,4] inmunocompetentes de 50 años o más, mientras que las respuestas
Grado 3 60 (6,5) 47 (5,1) inmunes humorales fueron más bajas.21 Se podría considerar la vacunación
[5.0-8.3] [3.8-6.7]
antes del trasplante para mejorar tales respuestas inmunes humorales. Sin
(continuado)
embargo, la importancia clínica

130 JAMA 9 de julio de 2019 Volumen 322, Número 2 (Reimpreso) jama.com

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 Efecto de la vacuna recombinante contra el herpes zóster después del autotrasplante de células madre Investigación original Investigar

de esta mejora potencial sigue sin estar clara, ya que se cree que la
inmunidad mediada por células es el principal mecanismo de
protección contra el herpes zóster.22
Una ventaja del programa postrasplante corto de 2 dosis es que más
pacientes podrían completar el programa de vacunación. Por ejemplo,
mientras que 453 (81,8%) de los 554 receptores de TCMH vacunados en el
grupo de tratamiento principal del estudio que evaluó su eficacia
completaron el programa de 4 dosis de la vacuna contra el herpes zóster
inactivada por calor,14 873 (94,7%) de los 922 receptores de la vacuna
contra el zóster recombinante completaron el programa de vacunación de
2 dosis en este estudio. La vacuna recombinante contra el zóster también
mostró una reducción en la incidencia de hospitalizaciones y
complicaciones relacionadas con el herpes zóster, incluida la neuralgia
posherpética, y redujo la duración del peor dolor asociado al herpes zóster
durante los episodios de la enfermedad.
La vacuna contra el herpes zóster recombinante indujo respuestas
inmunitarias estrepitosas y celulares, que fueron significativamente más altas
que en el grupo de placebo, en consonancia con las observaciones anteriores.15
Un mes después de la dosis 2, todos los receptores de la vacuna contra el zóster
recombinante tenían anticuerpos específicos de la glicoproteína E detectables y,
aunque los niveles disminuyeron posteriormente, como se observó
anteriormente en los adultos mayores,21,23 permanecieron por encima de la línea
de base 24 meses después de la dosis 2. Aunque las concentraciones de
anticuerpos anti-glicoproteína E y CD42+ Las frecuencias de las células T se
mantuvieron cercanas a los niveles iniciales, las tasas de respuesta a la vacuna
de inmunidad tanto humoral como mediada por células aumentaron
gradualmente hasta 24 meses después de la dosis 2 en los receptores de
placebo. Este aumento probablemente se deba a la reactivación subclínica del
virus varicela-zóster, que es un evento común en individuos sometidos a TCMH.24
En los ensayos de poblaciones inmunocompetentes, el dolor en el lugar de
la inyección, la fatiga y la mialgia fueron los síntomas más comunes después de
la vacunación contra el zóster recombinante.11,12,23 La relación
La incidencia extremadamente alta de estos síntomas se ha relacionado
previamente con la adición de un sistema adyuvante, que mejora la
respuesta inmunitaria y la eficacia de la vacuna.25,26 En este estudio, las
vacunas fueron generalmente bien toleradas y la mayoría de los síntomas
fueron leves y transitorios y no disuadieron sustancialmente a los
participantes de recibir su segunda dosis. Existe una preocupación
hipotética de que los sistemas adyuvantes provoquen exacerbaciones o la
aparición de enfermedades inmunomediadas.27 Esto no se observó en el
estudio actual, que está en línea con hallazgos anteriores.11,12 En general,
los eventos adversos informados en este estudio fueron consistentes con
las condiciones médicas subyacentes y / o concurrentes o los tratamientos
para la enfermedad subyacente, incluidas las infecciones y las neoplasias.
Limitaciones
Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, el estudio no tenía el
poder estadístico suficiente para comparar las incidencias de complicaciones
relacionadas con el herpes zóster, excluyendo la neuralgia posherpética, la
neuralgia posherpética y las hospitalizaciones. En segundo lugar, en este estudio
no se evaluó la protección a largo plazo más allá del segundo año y merece una
mayor consideración. Sin embargo, un estudio tan a largo plazo puede resultar
complejo debido a la malignidad intercurrente y las comorbilidades. En tercer
lugar, no se recopilaron datos sobre la serología del virus de la varicelazóster
antes del trasplante.
Conclusiones
Entre los adultos que se habían sometido a un TCMH autólogo, un ciclo de 2
dosis de la vacuna contra el zóster recombinante en comparación con el placebo
redujo significativamente la incidencia de herpes zóster durante una mediana de
seguimiento de 21 meses.

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO Vall d'Hebron, Barcelona, España (Campins); Quittet, Schwartz, Johnston, Heineman,
Aceptado para publicación: 7 de junio de 2019.
Departamento de Hematología, Fundación NHS de la Stadtmauer, Sullivan.
Universidad de Manchester, Manchester Royal Infirmary, Revisión crítica del manuscrito para contenido
Afiliaciones de autor: GlaxoSmithKline, Wavre, Bélgica
Manchester, Inglaterra (Rocci); Facultad de Biología, intelectual importante: Todos los autores.Análisis
(Bastidas, Campora, Lopez-Fauqued); Hospital
Medicina y Salud, Facultad de Ciencias Médicas, División estadístico: Bastidas, de la Serna, El Idrissi, Sullivan.
Universitario 12 de Octubre, Madrid, España (de la
de Ciencias del Cáncer, Universidad de Manchester,
Serna); GlaxoSmithKline, Rixensart, Bélgica (El Idrissi);
Manchester, Inglaterra (Rocci); Hospital de Donostia, San Soporte administrativo, técnico o material:Bastidas,
CureVac AG, Tübingen, Alemania (Oostvogels); Hospital
Sebastián, España (Vallejo Llamas); Departamento de López-Jiménez, Vural, Pohlreich, Gaidano,
Universitario de Montpellier, Montpellier, Francia
Medicina Interna, Hospital St Mary de Seúl, Facultad de J. Lee, Satlin, Rocci.Supervisión: Bastidas, de la
(Quittet); Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España (López-
Medicina, Universidad Católica de Corea, Seúl, Corea del Serna, Oostvogels, Quittet, Zuckerman, Abhyankar,
Jiménez); Escuela de Medicina de la Universidad Ege,
Sur (D.-G. Lee); Hospital Ampang, Selangor, Malasia Solano, Perez de Oteyza, Rocci, Johnston, Grigg,
Izmir, Turquía (Vural); Hospital Universitario Charles,
(Tan); Hospital Royal Hobart, Hobart, Australia (Johnston); Heineman, Sullivan.
Praga, República Checa (Pohlreich); Campus de atención
Divulgaciones sobre conflictos de intereses: El Dr. Bastidas
médica de Rambam, Haifa, Israel (Zuckerman); Hospital
Departamento de Hematología Clínica, Austin Health,
informó que estaba empleado y tenía opciones sobre acciones
Brigham and Women's / Instituto de Cáncer Dana-
Heidelberg, Australia (Grigg); Centro de Investigación del
en GlaxoSmithKline (GSK). El Dr. El Idrissi informó haber sido
Farber, Boston, Massachusetts (Issa); Departamento de
Cáncer Fred Hutchinson, Seattle, Washington (Boeckh);
empleado y poseedor de opciones sobre acciones en GSK. El
Medicina Traslacional, Universidad del Piamonte
Halozyme Therapeutics, San Diego, California
Dr. Oostvogels informó haber sido empleado de GSK durante
Oriental, Novara, Italia (Gaidano); Hospital Hwasun de la
(Heineman); Universidad de Pensilvania, Filadelfia
la concepción y / o realización del estudio y actualmente
Universidad Nacional de Chonnam, Jellanamdo,
(Stadtmauer); Centro médico de la Universidad de Duke,
empleado por CureVac AG; ser inventor de una patente
República de Corea (J.-J. Lee); Centro de Cáncer de la
Durham, Carolina del Norte
propiedad de GSK relevante para la vacuna contra el zóster
Universidad de Kansas, Westwood (Abhyankar);
(Sullivan). recombinante; y tenencia de acciones en GSK. Dr
Contribuciones de autor: Los doctores Stadtmauer y Sullivan
Universitario, Facultad de Medicina, Universidad de
tuvieron acceso completo a todos los datos del estudio y López-Jiménez informó haber recibido subvenciones del Hospital
Valencia, Valencia, España (Solano); Centro Integral
asumen la responsabilidad de la integridad de los datos y la Ramón y Cajal. El Dr. Vural informó que había recibido subvenciones y
Oncológico Clara Campal (CIOCC), Universidad CEU San
precisión del análisis de datos. honorarios personales de GSK. El Dr. Issa informó la recepción de
Pablo, Madrid, España (Pérez de Oteyza); Weill Medical
College de la Universidad de Cornell, Nueva York, Nueva
Concepto y diseño: Bastidas, El Idrissi, Oostvogels, subvenciones de GSK, Merck y Astellas y honorarios personales de

York (Satlin); Departamento de Hematología y Oncología,

Heineman, Sullivan. Akros Pharma. El Dr. Gaidano informó la recepción de los honorarios
Adquisición, análisis o interpretación de datos: Todos los de los pacientes del ensayo de GSK y los honorarios personales de
Centro Médico de la Universidad Charité, Berlín,
autores. Abbvie, Roche, Gilead, Janssen y Morphosys. El Dr. Pérez de Oteyza
Alemania (Schwartz); Departamento de Medicina
Preventiva y Epidemiología, Hospital Universitario
Redacción del manuscrito: Bastidas, de la Serna, informó

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 Investigar Investigación original
recepción de subvenciones de GSK, Pharmacyclics, Vivia-
Biotech, Morphosys y Helsinn; subvenciones y
honorarios personales de Roche, Janssen, Takeda y
Celgene; y honorarios personales de Servier y Gilead. El
Dr. Satlin informó que recibió subvenciones de GSK,
Allergan, Merck, Biofire Diagnostics y
Biomerieux y honorarios de consultoría de Achaogen y
Shionogi. El Dr. Schwartz informó la recepción de
subvenciones de GSK y honorarios personales y apoyo
no financiero de Amgen, Basilea Pharmaceutica, Gilead,
Jazz Pharmaceuticals, Merck Sharp & Dohme y Pfizer. El
Dr. Campins informó la recepción de subvenciones y
honorarios personales de GSK; participación como
investigador en ensayos clínicos de GSK y Novartis; y
participación en reuniones de expertos y simposios
organizados por Pfizer, GSK,
Sanofi-Pasteur, Merck Sharp & Dohme y Novartis. El Dr.
Rocci informó que recibió honorarios de consultoría de
Takeda y Sanofi y honorarios de Takeda, Celgene,
Novartis, Amgen y Janssen y miembros del consejo
asesor de Novartis, Amgen y Janssen. El Dr. Johnston
informó que recibió honorarios personales de Roche,
Janssen Cilag, Celgene y Merck Sharp & Dohme. El Dr.
Grigg informa la pertenencia al consejo asesor de
Novartis, Gilead, Roche, Merck Sharp & Dohme, Takeda y
Bristol-Myers Squibb. El Dr. Boeckh informó la recepción
de subvenciones y honorarios personales de GSK, Merck
y Chimerix y honorarios personales de Clinigen.
El Dr. Campora informó ser empleado de GSK; poseer acciones
en GSK; y recibo de honorarios personales de GSK. La Dra.
López-Fauqued informó ser empleada de GSK. El Dr. Heineman
informó haber sido empleado de GSK durante la concepción y /
o realización del estudio; tenencia de acciones y opciones
sobre acciones en GSK; ser inventor de una patente propiedad
de GSK relevante para la vacuna contra el zóster recombinante;
ser un consultor remunerado de GSK. El Dr. Stadtmauer
informó que recibió subvenciones de GSK. El Dr. Sullivan
informó la recepción de subvenciones y honorarios personales
de GSK; honorarios personales de Kiadis Pharmaceutical y
Roche Genentech; y una beca del Instituto Nacional de Alergias
y Enfermedades Infecciosas otorgada a su universidad. No se
informaron otras divulgaciones.
Financiamiento / Apoyo: Este estudio fue patrocinado y
financiado por GlaxoSmithKline Biologicals SA.
Papel del patrocinador / patrocinador:
GlaxoSmithKline Biologicals SA participó en el diseño y la
realización del estudio; recopilación, manejo, análisis e
interpretación de los datos; preparación, revisión y
aprobación del manuscrito; y decisión de enviar el
manuscrito para su publicación. GlaxoSmithKline no veta
las publicaciones en curso ni controla la decisión sobre a
qué revista enviar, y la decisión final sobre el objetivo la
toma el comité de dirección de la publicación pertinente
y los coautores.
GlaxoSmithKline cubrió todos los costos asociados con el
desarrollo y la publicación de este artículo.
GlaxoSmithKline tenía 2 representantes en el comité directivo
de la publicación, que constaba de 6 miembros en total y
tomaba decisiones relacionadas con la publicación mediante
votación por mayoría.
Colaboradores del grupo de estudio ZOE-HSCT:
Aránzazu Alonso Alonso, MD (Hospital Quirón Madrid,
Madrid, España), Achilles Anagnostopoulos, MD (Clínica
de Hematología, Hospital General G. Papanikolaou de
Thessaloniki, Thessaloniki, Grecia), Charalambos (Babis)
Andreadis, MD, MSCE (University of California Medical
Centrar,
San Francisco), Maria Angelopoulou, MD, PhD
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Efecto de la vacuna recombinante contra el herpes zóster después del autotrasplante de células madre
(Departamento de Hematología, Universidad Nacional y
Kapodistrian de Atenas, Hospital General “Laikon”,
Atenas, Grecia), Veli-Jukka Anttila, MD, PhD (Centro de
Inflamación, Universidad de Helsinki y Hospital
Universitario de Helsinki, Helsinki, Finlandia), Mickael
Aoun, MD (Microbiologie Infectious Diseases, Institut
Jules Bordet, Bruxelles, Bélgica), Ibrahim Barista, MD
(Facultad de Medicina de la Universidad Hacettepe,
Ankara, Turquía), Leanne Berkahn, MB, ChB
(Departamento de Hematología, Auckland City Hospital,
Grafton, Nueva Zelanda) , Adrian JC Bloor, PhD, FRCP
(Unidad de Hematología y Trasplantes, Christie NHS
Foundation Trust, Manchester, Inglaterra), Raewyn
Broady, MB, ChB (Hospital General de Vancouver,
Vancouver, Columbia Británica, Canadá), Peter Brossart,
MD (Universitaetsklinikum Bonn , Bonn, Alemania),
Francis K. Buadi, MB, ChB (Mayo Clinic, Rochester,
Minnesota),Claude-Eric Bulabois, MD (Service
d'Hématologie, CHU de Grenoble – Hôpital Michallon,
Grenoble, Francia), Guy Cantin, MD (CHU de Quebec –
Hopital de l'Enfant-Jesus, Ciudad de Quebec, Quebec,
Canadá), Claudia Cellini, MD (UO di Ematologia, Ospedale
Santa Maria delle Croci, Ravenna, Italia),
Pranatharthi Haran Chandrasekar, MD (Karmanos Cancer
Institute, Detroit, Michigan), Thomas Chauncey, MD
(Veterans Administration Puget Sound Health Care
System, Seattle, Washington), Antonio Cuneo, MD (Unità
Operativa di Ematologia, Azienda Ospedale Universitaria
Arcispedale S. Anna , Venecia, Italia), Sanjeet Singh
Dadwal, MD (Centro Médico Nacional City of Hope,
Duarte, California)
, Michael Dickinson, MBBS (honores), DMedSci, FRACP,
FRCPA (Hematología Clínica, Centro Oncológico Peter
MacCallum y Hospital Real de Melbourne, y
Departamento de Oncología Sir Peter MacCallum,
Universidad de Melbourne, Melbourne, Australia),
HyeonSeok Eom, MD, PhD (Centro Nacional del Cáncer,
Kyunggi-do, Corea), Albert Esquirol Sanfeliu, MD
(Hospital Santa Creu i Sant Pau, Barcelona, España),
Christelle Ferra Coll, MD, PhD (Hospital Germans Trias i
Pujol, Barcelona, España), Phyllis R.
Flomenberg, MD (Kimmel Cancer Center, Thomas
Jefferson University, Filadelfia, Pensilvania), Ana
Pilar González-Rodríguez, MD, PhD (Hospital
Central de Asturias, Oviedo, España), David J.
Gottlieb, MD (Departamento de Hematología,
Westmead Hospital , Westmead, Australia), Sigal
Grisariu, MD (Centro Médico Hadassah, Jerusalén,
Israel), Andreas Guenther, MD
(Universitaetsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel,
Alemania), Jonathan Gutman, MD (University of Colorado
Cancer Center, Aurora), Uwe Hahn, MD (Departamento
de Hematología y Oncología, Queen Elizabeth Hospital,
Woodville, Australia), Werner J. Heinz, MD
(Universitaetsklinikum Wuerzburg, Wuerzburg,
Alemania), Inmaculada Heras, MD, PhD (Hospital General
Universitario JM Morales Meseguer, Murcia, España),
Takashi Ikeda, MD, PhD (Shizuoka Cancer Center,
Shizuoka, Japón), Isidro Jarque, MD, Doctorado (Hospital
Universitario y
Politécnico La Fe, Valencia, España), Meinolf Karthaus,
MD (Staedtisches Krankenhaus Muenchen, Muenchen,
Alemania), Tessa Kerre, MD, PhD (Hematología, UZ Gent,
Gent, Bélgica), Alexander Kiani, MD (Klinikum Bayreuth,
Bayreuth, Alemania), Andreas K.Klein, MD (Tufts Medical
Center, Boston, Massachusetts), Grzegorz Kofla, MD
(Charite, Berlín, Alemania), Irina V.Kryuchkova, MD, PhD
(Instituto de Investigación de Clínicas
Inmunología, Novosibirsk, Rusia), Ching-Yuan Kuo, MD
(Chang Gung Memorial Hospital – Kaoshiung,
Kaohsiung, Taiwán), John Kuruvilla, MD (Princess
Margaret Hospital, Toronto, Ontario, Canadá), Aleksey
Kuvshinov (Centro Ruso de Investigación en
Hematología y Transfusiología, San Petersburgo, Rusia),
Jae-Yong Kwak, MD, PhD (Hospital Universitario
Nacional Chonbuk, Jeonju, Corea del Sur), Jae Hoon Lee,
MD, PhD (Hematología, Hospital Gil de la Universidad
Gachon, Incheon, Corea del Sur), Stéphane Lepretre,
MD (Departamento
d'Hématologie, Centre Henri Becquerel, Rouen, Francia),
Albert Kwok-Wai Lie, MBBS (División de Hematología /
Oncología y Trasplante de Médula Ósea, Departamento
de Medicina, Hospital Queen Mary, Hong Kong, China),
Alessandro Lucchesi, MD ( Oncologia Medica, Istituto
Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori
IRCCS, Meldola, Italia), Johan Maertens, MD, PhD
(Hematologie, UZ Leuven – Campus
Gasthuisberg, Lovaina, Bélgica), Erik WA Marijt, MD, PhD
(Leids UMC, Leiden, Países Bajos), Carmen Martínez
Muñoz, MD (Hospital Clinic i Provincial, Barcelona,
España), Mariagrazia Michieli, MD (UOS Dipartimento
Terapia Cellulare-Chemioter Alte Dosi, Centro di
Riferimento Oncologico IRCCS, Aviano, Italia), Samuel T.
Milliken, MBBS
(Departamento de Hematología, Hospital St Vincent,
Darlinghurst, Australia), Noël Milpied, MD (Hématologie
Clinique et Thérapie Cellulaire, CHU de Bordeaux –
Hôpital du Haut Lévêque, Pessac, Francia), Jorge
Monserrat Coll, MD (Hospital Virgen de la Arrixaca ,
Murcia, España), Sherif Beniameen Mossad, MD
(Departamento de Enfermedades Infecciosas, Cleveland
Clinic Foundation, Cleveland, Ohio), John Murphy, MB,
ChB (Monklands Hospital, Airdrie, Escocia), María Belén
Navarro Matilla, MD (Hospital Puerta de Hierro, Madrid,
España), Jan Novak, MD, PhD (Oddeleni Klinicke
Hematologie, Fakultni Nemocnice Kralovske Vinohrady,
Praga, República Checa), Harold J. Olney, MD, CM (Centre
Hospitalier de l'Universite de Montreal, Montreal,
Quebec, Canadá), Raquel Oña Navarrete, MD, PhD (MD
Anderson, Madrid, España), María Jesús Pascual Cascón,
MD (Hospital Carlos Haya,Málaga, España), Andy Peniket
(Centro de Investigación Biomédica de la Universidad de
Oxford, Oxford, Inglaterra), Ganeva Penka (CTH Sofia,
Sofia, Bulgaria), Beata
Piątkowska-Jakubas, DSc, MD (Departamento de
Hematología, Jagiellonian University Medical College,
Cracovia, Polonia), Marta Polo Zarzuela, MD (Hospital
Clínico San Carlos, Madrid, España), Dimas Quiel, MD
(Complejo Hospitalario Dr Arnulfo Arias Madrid, Ciudad
de Panamá, Panamá), Scott D. Rowley, MD, FACP (John
Theuer Cancer Center, Hackensack University Medical
Center, Hackensack, Nueva Jersey), Waleed Sabry, MD,
MSc, PhD (Saskatoon Cancer Center, Saskatoon,
Saskatchewan, Canadá) , Tommi Mikael Salmi, MD
(Sisatautien Klinikka, Hematólogo Yksikko os 015, Turun
Yliopistollinen Keskussairaala, Turku, Finlandia), Dominik
LD Selleslag, MD (Hematologie, AZ Sint-Jan Brugge –
Oostende AV – Campus Sint-Jan, Brugge, Bélgica) ,
Thomas C. Shea, MD (División de Hematología y
Oncología Médica, Universidad de Carolina del Norte en
Chapel Hill), Gerda Silling, MD
(Universitaetsklinikum Muenster, Muenster, Alemania),
Ulla Marjatta Sinisalo, MD, PhD (Unidad de Hematología,
Departamento de Medicina Interna, Hospital
Universitario de Tampere, Tampere, Finlandia), Sang
Kyun Sohn, MD, PhD (Escuela de Medicina, Universidad
Nacional de Kyungpook, Daegu, Corea del Sur), Peter
Staib, MD, PhD (St Antonius Hospital, Eschweiler,
Alemania), Jeff Szer, MBBS (Departamento de
Hematología, Royal Melbourne Hospital, Parkville,
Australia), Koen Theunissen, MD
jama.com
 Efecto de la vacuna recombinante contra el herpes zóster después del autotrasplante de células madre
(Hematología, Jessa Ziekenhuis – Campus Virga Jesse,
Hasselt, Bélgica), Pervin Topcuoglu, MD (Universidad de
Ankara, Ankara, Turquía), Natalya G. Tyurina, PhD
(Instituto de Investigación Oncológica de Moscú NA
Herzen, Moscú, Rusia), Mikhail Uvarov, MD, PhD (City
Clinical Hospital No. 31, San Petersburgo, Rusia), Fadilah
S. Abdul Wahid, PhD (Departamento de Medicina,
Universiti Kebangsaan Malaysia Medical Center, Kuala
Lumpur, Malasia), Lucrecia Yáñez San Segundo, MD, PhD
( Hospital Marqués de Valdecilla, Santander, España),
Zeynep Arzu Yegin (Facultad de Medicina de la
Universidad Gazi, Ankara, Turquía), Su-Peng Yeh, MD
(Departamento de Hematología, Hospital Universitario
Médico de China, Taichung, Taiwán), Sze-Fai Yip, MD
(Departamento de Medicina y Geriatría, Hospital Tuen
Mun, Tuen Mun, Hong Kong), Sung Soo Yoon, MD, PhD
(Hospital Universitario Nacional de Seúl, Seúl, Corea del
Sur), Jo-Anne
H. Young, MD (Universidad de Minnesota, Minneapolis),
Pierre Zachée, MD, PhD (Hematologie-Oncologie,
Ziekenhuisnetwerk Antwerpen, ZNA Stuivenberg y ZNA
Middelheim, Antwerpen, Bélgica), Francesco Zaja, MD
(Clinica Ematologica, Azienda Ospedaliero Universitaria S
María Misericordia, Udine, Italia). Los investigadores
principales y los sitios de estudio se enumeran en eTable
9 y los comités y miembros del equipo de GSK se
enumeran en el eBox enSuplemento 3.
Presentaciones de reuniones: Presentado en BMT
Tandem Meetings; 25 de febrero de 2018; Salt Lake City,
Utah; y en la 44ª reunión anual de la Sociedad europea
de trasplantes de sangre y médula ósea; 20 de marzo
de 2018; Lisboa, Portugal.
Declaración de intercambio de datos: Ver Suplemento 4.
Contribuciones adicionales: Agradecemos a las personas que
participaron en este estudio, así como al personal de las
instituciones participantes, a los miembros de los comités
independientes de control de datos y seguridad y de
determinación del herpes zóster, y a los siguientes equipos de
GSK: investigación y desarrollo clínicos, operaciones clínicas,
estadísticos. , revisores de datos médicos, gestión de casos y
publicaciones. Agradecemos a Julia Donnelly, PhD (autónoma
en nombre de Modis, financiada por GSK) y Alpár Pöllnitz
(Modis, financiada por GSK), por brindar asistencia en la
redacción y a Sara Blancquaert, PhD (Modis, financiada por
GSK), por la asistencia editorial y el manuscrito coordinación.
REFERENCIAS
1. Offidani M, Corvatta L, Olivieri A, et al. Un modelo
predictivo de la infección por el virus varicela-zóster
después de un autotrasplante de células progenitoras
de sangre periférica.Clin Infect Dis. 2001; 32 (10):
1414-1422. doi:10.1086 / 320157
2. Wilson A, Sharp M, Koropchak CM, Ting SF, Arvin AM.
Viremia subclínica por virus varicela-zoster, herpes
zoster e inmunidad de linfocitos T a antígenos virales
varicela-zoster después del trasplante de médula ósea.J
Infect Dis. 1992; 165 (1): 119-126. doi:10.1093 / infdis /
165.1.119
3. Meyers JD, Flournoy N, Thomas ED. Inmunidad mediada
por células al virus varicela-zoster después de un trasplante
alogénico de médula.J Infect Dis. 1980; 141 (4): 479-487. doi:
10.1093 / infdis / 141.4.479
4. Sahoo F, Hill JA, Xie H y col. Herpes zóster en receptores de
trasplante de células hematopoyéticas autólogas
jama.com
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Investigación original Investigar
en la era de la profilaxis con aciclovir o valaciclovir y ensayo controlado con placebo. Lanceta. 2018; 391 (10135):
tratamientos novedosos y terapias de mantenimiento. 2116-2127. doi:10.1016 / S0140-6736 (18) 30631-7
Trasplante de médula sanguínea biol. 2017; 23 (3): 505-511.
15. Stadtmauer EA, Sullivan KM, Marty FM y col. Un estudio de
doi:10.1016 / j.bbmt.2016.12.620
fase 1/2 de una vacuna de subunidad del virus de la varicela-
5. Zhang D, Weiss T, Feng Y, Finelli L. Duración de la zóster con adyuvante en receptores de trasplante de células
profilaxis antiviral y riesgo de herpes zóster entre hematopoyéticas autólogas.Sangre. 2014; 124 (19): 2921-2929.
pacientes que reciben trasplantes autólogos de Doi:10.1182 / sangre-2014-04-573048
células madre hematopoyéticas: un estudio
dieciséis. Pocock SJ.Ensayos clínicos: un enfoque práctico.
observacional retrospectivo.Adv Ther. 2017; 34 (7):
Nueva York, NY: John Wiley & Sons; 1983.
1610-1621. doi:10.1007 / s12325-017-0553-4
17. White SJ, Freedman LS. Asignación de pacientes a grupos
de tratamiento en un estudio clínico controlado.Br J Cancer.
6. Seo HM, Kim YS, Bang CH, et al. Profilaxis antiviral para
1978; 37 (5): 849-857. doi:10.1038 / bjc.1978.124
prevenir el herpes zóster en receptores de trasplante de
18. Oxman MN, Levin MJ, Johnson GR, et al; Grupo de estudio
células madre hematopoyéticas: una revisión sistemática
para la prevención del herpes zóster. Vacuna para prevenir el
y un metanálisis.Res antiviral. 2017; 140: 106-115. doi:
herpes zóster y la neuralgia posherpética en adultos mayores.
10.1016 / j.antiviral.2017.01.011
N Engl J Med. 2005; 352 (22): 2271-2284. doi:10.1056 /
7. Lee CJ, Savani BN, Ljungman P. Reactivación del virus de
NEJMoa051016
varicela zóster en sobrevivientes adultos de trasplante de
19. Harris AE, Styczynski J, Bodge M, Mohty M, Savani BN,
células hematopoyéticas: ¿cómo podemos proteger mejor a
Ljungman P. Vacunas previas al trasplante en donantes y
nuestros pacientes?Trasplante de médula sanguínea biol. 2018;
receptores de trasplantes alogénicos de células madre: ¿una
24 (9): 1783-1787. doi:10.1016 / j.bbmt. 2018.04.003
oportunidad de inmunoprotección que a menudo se pierde?
Transplante de médula osea. 2015; 50 (7): 899-903. doi:
8. Willis ED, Woodward M, Brown E y col. Vacuna contra el herpes
10.1038 / bmt.2015.49
zóster en vivo: una revisión de 10 años de
20. Locke FL, Menges M, Nishihori T, Nwoga C, Alsina M,
experiencia en seguridad posterior a la comercialización. Vacuna. 2017; 35
Anasetti C. Impulsar la inmunidad humoral y celular al
(52): 7231-7239. doi:10.1016 / j.vaccine.2017.11.013
neumococo mediante la vacunación antes y justo
9. Alexander KE, Tong PL, Macartney K, Beresford después del autotrasplante para el mieloma.
R, Sheppeard V, Gupta M. Vacunación viva contra el zóster en
Transplante de médula osea. 2016; 51 (2): 291-294. doi:
un paciente inmunodeprimido que conduce a la muerte
10.1038 / bmt.2015.239
secundaria a una infección diseminada por el virus de la
21. Cunningham AL, Heineman TC, Lal H, et al; Grupo de
varicela zóster. Vacuna. 2018; 36 (27): 3890-3893. doi:10. 1016 /
estudio ZOE-50/70. Respuestas inmunitarias a una vacuna
j.vaccine.2018.05.078
contra el herpes zóster de glucoproteína E recombinante en
10. Lecrenier N, Beukelaers P, Colindres R, et al. Desarrollo de
adultos de 50 años o más.J Infect Dis. 2018; 217 (11):
la vacuna contra el zóster recombinante con adyuvante y sus
1750-1760. doi:10.1093 / infdis / jiy095
implicaciones para la prevención del herpes zóster.Vacunas
22. Weinberg A, Levin MJ. Inmunidad mediada por células T
Expert Rev. 2018; 17 (7): 619-634. doi:10. 1080 /
de VZV.Curr Top Microbiol Immunol. 2010; 342: 341-357.
14760584.2018.1495565
11. Lal H, Cunningham AL, Godeaux O, et al; Grupo de estudio
23. Chlibek R, Pauksens K, Rombo L y col. Inmunogenicidad y
ZOE-50. Eficacia de una vacuna de subunidad de herpes zóster
seguridad a largo plazo de una vacuna de subunidad contra
con adyuvante en adultos mayores.N Engl J Med. 2015; 372
el herpes zóster en investigación en adultos mayores.Vacuna.
(22): 2087-2096. doi:10.1056 / NEJMoa1501184
2016; 34 (6): 863-868. doi:10. 1016 / j.vaccine.2015.09.073
12. Cunningham AL, Lal H, Kovac M, et al; Grupo de
estudio ZOE-70. Eficacia de la vacuna contra la
24. Onozawa M, Hashino S, Takahata M, et al.
subunidad del herpes zóster en adultos de 70 años o
Relación entre preexistentes
Anticuerpos contra el virus de la varicela-zóster (VZV) y
más.N Engl J Med. 2016; 375 (11): 1019-1032. doi:
reactivación clínica del VZV en receptores de trasplantes de
10.1056 / NEJMoa1603800
células madre hematopoyéticas. J Clin Microbiol. 2006; 44 (12):
13. Ljungman P, Cordonnier C, Einsele H, et al; Centro de
4441-4443. doi:10.1128 / JCM.01312-06
Investigaciones Internacionales sobre Trasplantes de
25. Chlibek R, Smetana J, Pauksens K y col. Seguridad e
Sangre y Médula Ósea; Programa Nacional de Donantes de
inmunogenicidad de tres formulaciones diferentes de una
Médula; Grupo europeo de trasplantes de sangre y médula
vacuna candidata a la subunidad del virus de la varicela-zóster
ósea; Sociedad Estadounidense de Trasplante de Sangre y
con adyuvante en adultos mayores: un estudio de fase II,
Médula Ósea; Grupo Canadiense de Trasplantes de Sangre y
aleatorizado y controlado.Vacuna. 2014; 32 (15): 1745-1753.
Médula; Sociedad de Enfermedades Infecciosas de América;
doi:10.1016 / j.vaccine.2014.01.019
Sociedad de Epidemiología Sanitaria de América; Asociación
de Microbiología Médica y Enfermedades Infecciosas de 26. Stassijns J, Bollaerts K, Baay M, Verstraeten T.Una
Canadá; Centros de Control y Prevención de Enfermedades. revisión sistemática y un metanálisis sobre la seguridad
Vacunación de receptores de trasplantes de células de las vacunas recién adyuvadas entre los niños.Vacuna.
hematopoyéticas.Transplante de médula osea. 2009; 44 (8): 2016; 34 (6): 714-722. doi:10.1016 /
521-526. doi:10. 1038 / bmt.2009.263 j.vaccine.2015.12.024
27. Tavares Da Silva F, De Keyser F, Lambert PH,
14. Winston DJ, Mullane KM, Cornely OA, et al; V212 Protocol Robinson WH, Westhovens R, Sindic C.Enfoques
001 Trial Team. Vacuna inactivada contra la varicela zóster en óptimos para la recopilación de datos y el análisis de
receptores de trasplantes de células madre hematopoyéticas posibles trastornos inmunomediados en ensayos
autólogas: un programa internacional, multicéntrico, clínicos de nuevas vacunas.Vacuna. 2013; 31 (14):
aleatorizado, doble ciego, 1870-1876. doi:10.1016 / j.vaccine.2013.01.042
(Reimpreso) JAMA 9 de julio de 2019 Volumen 322, Número 2 133