Inmunidad Mediada por

Células T

Dr. Raúl Héctor Campa Soberanes

Fellow en Inmunología
Univ. de California DAVIS UCDAVIS
Univ. del Sur de Florida USF
H. Lee Moffit Cancer Center Research Institute
 Ideas Principales
n Activación de células T inmaduras.
n Encuentro de antígeno específico en tejidos linfoides secundarios.
n Entran en proceso de selección clonal.
n Diferenciación en células T efectoras.
n Células T efectoras migran a los sitios de infección.
n El antígeno estimula la función de las células T efectoras.

n Tres tipos de células T efectoras.

n Células T CD8 citotóxicas.
n Células T CD4 TH1
n Células T CD4 TH2
 Linfocitos T vírgenes o no
estimulados
n Las células T no han sido estimuladas por
el antígeno.
n Recirculación através de los órganos
linfoides periféricos.
n Nódulos linfáticos.
n L-selectina se une al ligando en vénulas
endoteliales superiores.
n Expresión de TCR pero no entran en
funciones efectoras (producción de
citoquinas, citólisis).
 Linfocitos T efectores
n Células T que se han diferenciado en
respuesta al antígeno.
n Realizan funciones necesarias para eliminar
patógenos/antígenos.
n Producción de citoquinas (células T helper)
n Citólisis (células T citotóxicas)
n Migran a sitios periféricos de infección ó de
entrada de antígenos.
 Linfocitos T de Memoria
n Células T que se han diferenciado en
respuesta a un antígeno.
n Larga vida
n Funcionalmente silentes

n Capaces de producir una respuesta

mejorada al reto antigénico.
 Linfocitos T de Memoria
n Migran a tejidos linfoides y sitios
periféricos de entrada de antígenos.

n Sobreviven sin reconocimiento antigénico.

Células Dendríticas
n Toman antígenos en
tejidos.
n Migran a órganos
linfoides periféricos.
n Presentan antígenos a
células T vírgenes.

n En Tejidos:
- Células dendríticas
inmaduras

n En Nódulos linfáticos:
- Células dendríticas
maduras o activadas
 Activación de células T
vírgenes
Células presentadoras de antígenos en tejidos linfoides secundarios.
Moléculas de Adhesión a
Leucocitos - LAM -
 Señales para la activación de
células T
n Antígeno
n Determinan la específicidad de la respuesta (señal 1).
n Son mediados por las interacciones TCR:CMH-péptido.
n Co-estimuladores
n Producen amplificación (señal 2).
n Determinan la naturaleza de la respuesta.
n Moléculas de superficie expresadas por APCs.
n Citoquinas
n Producen amplificación.
n Determinan la naturaleza de la respuesta.
n Factores de crecimiento y diferenciación de células T.
n Son producidas por APCs y células T.
n Existen tres tipos de APCs
(CPA) profesionales en los
nódulos linfáticos.
n Las moléculas B7 co-
estimulatorias son solo
expresadas en su superficie
durante procesos de
infección.
 Propiedades de las Células
Presentadoras de Antígenos
 Maduración de células
dendríticas
n DEC 205
-Receptor para
antígenos
microbianos
n DC-SIGN
-Molécula de
adhesión
n CCL18 B7
-Atrae células T
vírgenes
n Substancias
microbianas
inducen
actividad co-
estimulatoria
en
macrófagos.
Las Células B también pueden
comportarse como CPAs.
 Leer durante la semana
n Capítulo 8 Activación de linfocitos T
n Respuestas funcionales de linfocitos T a los
antígenos y los co-estimuladores.
Substancias microbianas inducen actividad co-estimulatoria en
macrófagos
 Viaje de las células T vírgenes hacia
los tejidos linfoides secundarios

n Moléculas de superficie celular.

n Moléculas de adhesión celular.
n Selectinas
n Adresinas vasculares
n Integrinas
n Superfamilia de las inmunoglobulinas

n Principales Moléculas:
n L-selectina en células T vírgenes
n CD34 y GlyCAM-1 en vénulas
endoteliales superiores

GlyCAM-1
Glycosilation-dependent Cell Adhesion
Molecule-1
 Las Células T vírgenes entran
a los nódulos linfáticos
n LFA-1 (Integrina en células T)
n ICAM-1 y -2 (Miembros de la superfamilia de las inmunoglobulinas en
el endotelio vascular)
n CCL21 (Quimioquina)
 Funciones de las Integrinas de
células T
n Adhesión de células T a CPAs (APCs).
n Activación de células T.
n Unión de las células T al endotelio.
n Migración de células T.
n Ligandos para integrinas son inducidos en las CPAs y
células endoteliales por citoquinas inflamatorias y
microbios.
n Promueven respuestas de células T hacia agentes infecciosos.
n La afinidad de las integrinas por sus ligandos es
incrementada por:
n Quimioquinas (rápida respuesta durante inflamación)
n Ligado del TCR(amplifica la respuesta contra antígenos en la CPA)
Adhesión del linfocito a CPAs
(APCs) profesionales
Interacciones de adhesión entre
células T y células dendríticas
 Integrinas
n LFA-1 (CD11a/CD18)
n Lymphocyte Function Associated Molecule-1
n Se unen a ICAM-1,ICAM-2 e ICAM-3.
n Promueve la adhesión y la reorganización
citoesquelética durante la activación de células T.
n Potencializa la “señal 1” através de la promoción
de interacciones estables TCR:CMH.
 Activación por antígeno de células T
CD4 y CD8
n Proteínas del TCR se unen a regiones no polimórficas de moléculas del
CMH:
n CD8 – CMH clase I
n CD4 – CMH clase II

n Cuando las CPAs presentan el antígeno al TCR, se transmite una señal

interior de las células T mediante colas citoplasmáticas de proteínas
CD3 (Secuencias ITAM, Immunoreceptor Tyrosine-based Activation
Motif-Motivo de activación del inmunorreceptor vía tirosina).

n Las ITAM se encuentran asociadas con la proteína citoplasmática

Tirosina quinasa.
 Activación por antígeno de células T
CD4 y CD8

n Las moléculas de adhesión fortalecen la unión de las

células T con las CPAs (APCs).

n Señal de transducción en el momento del reconocimiento

del TCR:
n La cola citoplasmática de CD4 y CD8 esta muy asociada con una
tirosina quinasa (Lck).
n La tirosina quinasa (Lck) fosforila residuos de tirosina en ITAMs de
CD3 y cadenas ζ (zeta) del complejo TCR. (ITAM: Immunoreceptor
Tyrosine-based Activation Motif).
n La tirosina quinasa (Lck) activa el ZAP-70, otra tipo de tirosina.
La unión del TCR y el co-receptor inicia la
señalización de la célula T
 El ZAP-70 activa 3 vías de señalización
n Estas vías llevan a la expresión genética producida por el
Activador de Transcripción NFAT.
n Inositol trifosfato para activar el NFAT (Nuclear Factor of
Activated T-cells).
n Proteína quinasa C induce NFkB (Nuclear Factor-kB).
n Activación del Ras que activa fosforilación en AP-1.
AP-1: Activation Protein-1
n Estas tres vías dirigen la proliferación y el desarrollo de
las funciones efectoras de los linfocitos T.
n Activan el gen para la producción de la citoquina IL-2.

n NFkB y AP-1 son factores de transcripción.

n La ausencia de ZAP-70 causa inmunodeficiencia.

 La IL-2 lleva a cabo la proliferación y diferenciación de
células T activadas.
La IL-2 es sintetizada y secretada por células T
activadas.

n La IL-2 se une al receptor

de IL-2 en la célula T.

n La co-estimulación por
medio de CD28 incrementa
la síntesis de IL-2 en la
célula T en una magnitud
de 100 veces.

n Medicamentos
inmunosupresores inhiben a
la IL-2 o a su receptor,
bloqueando la activación y
diferenciación de células T.
Estudiar durante la semana en
El Sistema Inmune de Parham
n Capítulo 8 Activación de linfocitos T
n Respuestas funcionales de linfocitos T a los
antígenos y los co-estimuladores.
n CD28:B7
n CD40:CD40L
n CD45
n CD2
 Co-estimulación de células T
n Co-estimuladores:
n Proveen señales necesarias para la activación de células
T vírgenes.
n Son expresados en CPAs profesionales.

n Su expresión es incrementada por:

n Productos microbianos.

n Citoquinas producidas durante reacciones

inmunes innatas contra microbios.

n El reconocimiento antigénico sin co-estimulación produce:
n No respuesta (Ignorancia)

n Apoptosis (Muerte celular programada)

n Anergia (Inactivación funcional)

 Las interacciones co-estimulatorias
son importantes en la activación de
células T.
n CD28:B7
n CD40:CD40L
 CD28:B7
n CD28 es expresado como un homodímero en:
n 90% de células T CD4+
n 50% de células T CD8+
n Se une a los ligandos B7.1 + B7.2 expresados en CPAs y
células B.
n Las interacciones CD28:B7 son necesarias para una efectiva
co-estimulación de células T vírgenes específicas a antígeno.
n Las células T pueden desarrollarse en ratones CD28-/- los
cuales pueden producir una respuesta posterior a la
estimulación por un antígeno:
n Usualmente una respuesta subóptima.
n Otras moléculas co-estimulatorias pueden y realizan un papel en la
activación de células T.
Tres formas de activar células
T CD8
 La Integrina VLA-4 permite a las células T
efectoras el viajar a tejidos inflamados.
n LFA-1 n ICAM-1
Lymphocyte Intercelular
Function Adhesion
Associated Molecule-1
Molecule-1
n VCAM-1
n VLA-4 Vascular
Very Cell
Late Adhesion
Antigen-4 Molecule-1
 CD28: Papel en la activación
de células T
n Su unión a B7 induce la activación de PI-3 quinasa.
n Otras vías de señales de transducción influenciadas incluyen la vía
Ras/Rac, Erk/Jnk, NFkB.
n Promueve la supervivencia celular através de la regulación
de Bcl-x.(Proteina reguladora de apoptosis familia Bcl-2)
n Incrementa la producción de IL-2.
n Mejorando la transcripción.
n Induciendo la estabilización del IL-2 RNAm.
n Promueve el ciclo celular.
n La señalización por CD28 puede promover la producción IL-
4 y la diferenciación Th2.
n Es de vital importancia para la activación de células T:
CD4+ vs CD8+
 La señal co-estimulatoria B7
es entregada por las CPAs.
Existen 2 funciones:
n Acelerador:

El CD28 en células T vírgenes

se une a B7 en CPAs.
n Freno:
El CTLA4 en células T activadas
se une a B7 20 veces más
intensamente que CD28.
CTLA4:Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4
Función:Inhibe activación de linfocitos T.
 CD40:CD40L
n CD40 se expresa principalmente en CPAs y células B.
n CD40L es expresada en células T posterior a su activación.
n La señalización por CD40 en CPAs mejora la activación de
células T.
n Induce regulación de la expresión de B7 en CPAs.
n Promueve la producción de IL-2,contribuyendo a diferenciación Th1.
n Produce una amplificación indirecta de la respuesta de
células T.
n Probablemente no estimula directamente a las células T.
n La señalización por CD40 es necesaria para el Cambio de
Isotipo de las inmunoglobulinas.
 Las células TH2 estimulan la
proliferación y diferenciación de
células B vírgenes.
 Otras moléculas accesorias
n CD45
n Molécula de superficie celular con actividad tirosina fosfatasa.
n Varias formas de CD45 son expresadas en las células T y son el
resultado de “variantes-múltiples isoformas”.
CD45RA: células T memoria, monocitos,macrófagos,subpoblación
de celulas B
CD45RO: células T vírgenes, células B, monocitos
CD45RB: células B, subpoblación de células T

n Se cree que CD45 desfosforila el complejo cinasa CD4/CD8

permitiendo la activación de la Lck (tirosina quinasa).
 Otras moléculas accesorias
n CD2

n Se expresa en células T, timocitos, células NK.

n Interactúa con LFA-3 (Lymphocyte Function Associated Molecule-3)

en el ser humano y con CD48 en el ratón (murino).

n La vía de señalización CD2 podría aumentar la secreción de

citoquinas y la proliferación de células T.
Activación de células T CD4+
TH1 TH2
Granulomas: Se
forman cuando
patógenos
intracelulares que
resisten la eliminación
son encerrados por
macrófagos
modificados, llamados
Células epitelioides
con una zona
circundante de
linfocitos.
 Resumen
n Células T vírgenes principalmente circulan por los nódulos
linfáticos y usan la L-selectina para la quimiotaxis.

n CD4 y CD8 ayudan a estabilizar la unión del complejo

TCR:CMH así como en los procesos de señalización interna
celular.

n La co-estimuación es necesaria para la activación de células

T vírgenes.
n B7:CD28 y CD40:CD40L son interacciones co-estimulatorias de vital
importancia.
 Resumen
n Las integrinas son activadas en base a
señalización por la interacción TCR:CD28.
n Ayudan a estabilizar las interacciones TCR:CMH
así como el contacto intercelular.
n Ayudan a las células T activadas a abandonar la
el torrente sanguíneo (circulación) para acudir a
los sitios de inflamación.
 Estudiar para el siguiente
sábado en Parham
n Capítulo 10
Inflamación e Inmunidad Innata

n Capítulo 10
Inmunidad mediada por células B y
anticuerpos.
n Sistema del Complemento