ACTIVACIN DE LINFOCITOS T

COMPLEJO RECEPTOR DE LA CLULA T

n El receptor de la clula T es el que va a reconocer al antgeno unido a la molcula
de MHC.
n Tiene una zona de reconocimiento del antgeno que se encuentra hacia el
dominio extracitoplasmtico.
n Este receptor va a tener dos cadenas polipeptdicas distintas por lo que
corresponde a un heterodmero (cadena y cadena ).
n Estas cadenas polipeptdicas provienen de los genes donde est codificada la
informacin. Estos genes van a experimentar los fenmenos de recombinacin
VDJ.
n Esta recombinacin va a ocurrir en zonas especficas de las cadenas
polipeptdicas encontrndose en la zona variable.
n En la estructura del receptor de la clula T vamos a tener una zona variable
(reconocimiento) y una zona constante (interaccin con algunas molculas o para
dar estabilidad a esta estructura).
n Hacia el extremo N - terminal va a estar la zona variable y en el extremo C-terminal
va a estar la zona constante.
n Estas cadenas adems tienen dominios transmembrana, que son secuencias de
aminocidos hidrofbicos por lo que pueden interaccionar con la membrana.
n En el dominio transmembrana existen residuos de aminocidos cargados
positivamente que interactan con otros residuos de aminocidos presentes en
otras molculas que tambin estn en la membrana del linfocito T y estn
cargados negativamente (se van a atraer y van a quedar fsicamente muy
cercanas).
n Los dominios de Ig corresponden a dominios globulares que estn conectados por
puentes disulfuro. Adems la molcula dimrica tambin est conectada por estos
puentes disulfuro.
n Dado que esta estructura dimrica tiene un corto tallo intracitoplasmtico no es
suficiente de producir sealizacin intracelular. Por lo tanto esta molcula solo va a
estar encargada del reconocimiento. Esto le da la especificidad a las clulas T.
n La cadena y la cadena tienen que sintetizarse en algn momento del
desarrollo de los linfocitos T. Al igual que lo que pasa con los linfocitos B, este
proceso de aparicin de las molculas que conforman el receptor de la clula T,
+ el desarrollo fetal y durante las primeras fases de vida del animal.
ocurre durante

Complejo receptor de la clula T

Desarrollo
DESARROLLO LINFOCITARIO

n
n

n
n

n
n

linfocitario

Los linfocitos T se sintetizan en la mdula sea y maduran en el timo.

Al timo llegan clulas que no tienen receptores en su superficie denominndose
pro-linfocito T (a partir de un progenitor linfoide comn se diferenci una clula
hacia el linaje T la cual va a proliferar y va a migrar hacia el timo).
En el timo va a ocurrir la recombinacin VDJ: primero de la cadena y despus el
resto de las cadenas. Por lo tanto, la primera cadena que se re-arregla es la
cadena .
Cuando se expresa la cadena asociada a la cadena invariante (darle
estabilidad a la molcula) el linfocito se denomina pre-linfocito T. Luego comienza
el re-arreglo de la otra cadena.
Si no se produce una cadena funcional esta clula se muere por lo que esto
corresponde al primer punto de control.
Los linfocitos T van a tener en un 90% cadenas y en un 10% vamos a encontrar
una cadena .
Los linfocitos participan principalmente en la inmunidad innata ya que no
reconocen molculas de MHC unidas a pptidos (linfocitos intraepiteliales).
Adems carecen de las molculas CD4+ y CD8+, por lo que son CD4- y CD8-.
MHC I solo es reconocida por linfocitos TCD8+ y MHC II por linfocitos TCD4+.
Por lo tanto en el desarrollo linfocitario, la primera recombinacin va a ser de la
cadena y despus va a ocurrir la recombinacin de la cadena .
Luego nos encontramos con una clula que posee los dos correceptores por lo
que es doble positiva (CD8+ y CD4+).
Esto corresponde en el desarrollo linfocitario ya que no deberan aparecer en
circulacin estas clulas doble positivas.
Cuando la clula posee los dos correceptores, en el timo se le van a estar
presentando molculas de MHC.
Si la clula T no es capaz de reconocer las molculas de MHC unida al
pptido, esta clula se va a apoptosis por lo que este es el segundo punto de
control.
La siguiente etapa es que la clula reconozca un MHC para que se apague un
correceptor. Por lo tanto, si la clula es capaz de reconocer un MHC unido a un
pptido uno de los dos correceptores se apaga quedando slo con CD8+ o CD4+
denominndose unipositiva (clula inmadura). Este proceso es al azar.
Un gen se va a silenciar y el que se expres se va a reciclar en sus
componentes para que volver a ocupar sus aminocidos en otra cosa.
Como el gen se silencia no se va a poder sintetizar desde este punto en
adelante.

n
n

Luego que las clulas dejan de ser dobles positivas viene el tercer punto de control
que corresponde al reconocimiento de antgenos propios. Ahora vuelven a
mostrarse molculas de MHC unidos a pptidos (propios).
Al final de este proceso vamos a tener un linfocito T naive que puede ser CD8+ o
CD4+ (clula T inmadura).
En esta ltima fase, adems de la seleccin positiva o negativa, nos va a quedar
una poblacin de clulas que no se reconocen ni muy afn o poco afn al pptido
unido a la molcula de MHC. Debido a esto, aparece una poblacin de linfocitos T
reguladores que evitan procesos de autoinmunidad.
Afinidad alta: apoptosis
Afinidad media: algunos se van a apoptosis y otros corresponden a linfocitos T
reguladores.
Afinidad baja: linfocitos T.
Los linfocitos T reguladores van a inhibir la activacin de respuestas inmunes, por lo
que evitan fenmenos de autoinmunidad (es uno de los mecanismos donde el
sistema inmune no reacciona contra estructuras propias).

Puntos de control
1. Expresar la cadena .
2. Reconocimiento de molculas de MHC unidas al pptido.
3. Reconocimiento de antgenos propios.

Maduracin de linfocitos T
Maduracin de linfocitos T
n Las clulas que son TCR negativas
y que abandonan la mdula sea
van a ser dobles positivas.
n En el timo van a sufrir dos puntos
de control:
Expresin de la cadena .
Reconocimiento de MHC.
n Si se producen estos fenmenos la
clula contina hacia el siguiente
paso (CD4+ y CD8+).
n Luego
a
travs
del
reconocimiento de la molcula
de MHC unido al pptido se hace
la
seleccin
positiva
(baja
afinidad) y seleccin negativa
(alta afinidad) teniendo finalmente nuestra poblacin de linfocitos T dentro del
organismo.
n La poblacin de linfocitos no reconocen a pptidos, sin embargo pueden
reconocer otras cosas que no son pptidos pero al ser una poblacin minoritaria
no son importantes. Pueden reconocer algunos lpidos de patgenos pero su
capacidad de reconocimiento es tan limitada que su funcin es prcticamente
del sistema inmune innato (no se producen ninguno de los procesos de activacin
tpicos de los linfocitos T).

Componentes del complejo TCR

COMPONENTES DEL COMPLEJO TCR

n TCR se asocia a otras molculas accesorias
por lo que hablamos de un complejo de
activacin.
n Primero vamos a tener el receptor que va a
reconocer a la molcula de MHC unida al
pptido, lo que le da la especificidad. Sin
embargo,
necesitamos
de
molculas
accesorias.
n Estas molculas accesorias corresponden a
las CD3 que tienen dominios de activacin
hacia el citoplasma para conectar con
protenas que van a activar finalmente a
genes (conducen la seal hacia dentro de las clulas).
n CD3 son molculas proteicas que corresponden a heterodmeros (cadenas
polipeptdicas diferentes). Tenemos dos combinaciones: o .
n Adems tenemos un homodmero (molcula compuesta por dos cadenas
polipeptdicas iguales) que corresponde a .
n Las tres molculas accesorias tienen dominios de activacin que se denominan
dominios ITAM (basados en tirosina de receptores inmunes).
En estos dominios de activacin se van a fosforilar protenas (activacin
intracelular). Por lo tanto, al adquirir grupos fosfatos se van a poder activar y
asociar con una serie de protenas (principalmente kinasas) rio abajo.
Cuando todos los dominios ITAM se vuelven fosforilados se van asociando
protenas y se van acoplando rio abajo hasta activar a los factores de
transcripcin (interruptores de los genes).
Estas protenas al activarse y al traslocar al ncleo se unen al DNA en
secuencias especificas para promover la sntesis y la transcripcin de
determinados genes (supervivencia, proliferacin y diferenciacin hacia una
clula efectora).
n El receptor slo no puede llevar a cabo la activacin, por lo que necesita de las
molculas accesorias y estas pueden conducir la seal gracias a los dominios de
activacin que van a fosforilarse (la +
kinasa se activa por la cercana de los
Molculas de superficie involucradas en
dominios).

activacin de clulas T CD4+

MOLCULAS DE SUPERFICIE INVOLUCRADAS EN ACTIVACIN DE CLULAS T CD4+

n En la interaccin de una clula T con una
CPA tenemos distintas molculas:
TCR: reconocimiento de antgenos.
CD4+ o CD8+: correceptor.
CD28: interaccin con molculas coestimuladoras (B7 = CD80).
Molculas de adhesin.
n Las
molculas
co-estimuladoras
son
molculas que se expresan en la superficie
de las CPA. Son fundamentales y criticas
para el inicio de la respuesta inmune adaptativa. Sin una molcula coestimuladora no hay inicio de la respuesta adaptativa a pesar de que haya
reconocimiento de un antgeno. Por lo tanto la co-estimulacin es absolutamente
necesaria para presentar la respuesta celular.
Las CPAs que producen molculas co-estimuladoras en mayor cantidad son
las clulas dendrticas por lo que a ellas les atribuimos el inicio de las respuestas
adaptativas. Las clulas dendrticas cada vez que reconocen PAMPs por
medio de sus receptores van a expresar molculas co-estimuladoras.
En una segunda etapa cuando ya se inicio la respuesta por lo que no se
necesita de tanta co-estimulacin, participan los macrfagos y linfocitos B
como CPAs.

n
n
n

CD28 es la molcula presente en el linfocito T que interacciona con las molculas

co-estimuladoras presentes en las CPAs que corresponde a B7 (B7 = CD80).
Las molculas de adhesin permiten unir y estabilizar la interaccin entre las
clulas.
Estas zonas donde se encuentran estas molculas corresponden a regiones
discretas en la membrana celular y adems son ricas en colesterol y glicolpidos
(son estructuras que se mueven en bloque). A estas zonas de la membrana que
+ que ver con sealizacin, adhesin y
renen a todas las molculas que tienen
Molculas accesorias de las
reconocimiento se les conoce como lpidos rafts.

clulas T

Molculas accesorias de las clulas T

n Las molculas accesorias de receptores de la
clula T estn encargadas de la sealizacin.
CD3 (cadenas ).
CD4: tambin va a llevar y traducir la seal.
CD8
CD28: est interactuando con la molcula
co-estimuladora B7 o CD80.
n Esto ocurre en dominios discretos de la
membrana celular que son los lpidos rafts (no
toda la membrana es homognea).
n Cuando se produce la interaccin de un linfocito
T con una CPA se habla de sinapsis
inmunolgica.

Activacin de linfocitos T

ACTIVACIN DE LINFOCITOS T NAIVE

n Al final del proceso de maduracin
tenemos una clula T naive.
n La activacin de los linfocitos T naive
ocurre en rganos linfoides secundarios
(linfondulos).
n Este proceso requiere de dos seales:
Seal 1: receptor interaccionando
con el complejo MHC-pptido. Da
la especificidad de la respuesta.
Senal 2: co-estimulacin a cargo
de las CPAs (unin de B7 a CD28).
n La activacin es gatillada por la unin
del antgeno asociado con una
molcula de MHC al TCR (seal 1) junto
con co-estimulacin a cargo de las CPAs (seal 2).
n Luego de generar la segunda seal la clula comienza a desarrollar procesos para
sobrevivir, proliferar y diferenciarse traducindose como la produccin de IL-2.
La propia clula emite seales para sobrevivir. La IL-2 acta de forma
autocrina por lo que la clula la libera al extracelular y luego la capta a travs
de un receptor especifico. Este receptor vuelve a conducir seales
intracelulares para la supervivencia, proliferacin y diferenciacin.
Se produce la expansin clonal de poblaciones de linfocitos T antgeno
especficos.
Se produce la diferenciacin celular en clulas efectoras y clulas de
memoria.
n La clula dendrtica con su co-estimulacin activa a un linfocito T naive para que
una vez diferenciado pueda ayudar al linfocito B que tambin fue activado para
que este finalmente se diferencie en clulas plasmticas (formacin del centro
germinal, maduracin de afinidad, seleccin, etc).
n Los linfocitos T helper pueden dejar el linfondulo e ir hacia diferentes tejidos para
ejercer sus funciones de ayuda.

n
n

El linfocito T citotxico va a ejercer su funcin donde esta ocurriendo la infeccin

por lo que tiene que dejar el linfondulo y acceder hacia los tejidos daados. En
estos tejidos va a interaccionar con su clula blanco a travs de su complejo de
receptor.
Por lo tanto, el complejo de receptor va a servirle al linfocito T para:
Activarse desde una clula naive a una clula efectora.
Desencadenar funciones efectoras de la clula T al interaccionar con su
clula blanco.
La liberacin de citoquinas por parte de los linfocitos T helper es antgenoespecfica, por lo que el LT helper tiene que interactuar con una CPA antes de
producir citoquinas. Por lo tanto, las clulas blanco de un LT helper pueden ser
macrfagos, linfocitos B y clulas dendrticas debido a que reconocen MHC II.
La clula T citotxica tiene como clulas blanco a cualquiera que exprese MHC I.
La conexin del sistema inmune innato a travs de los receptores de PAMPs van a
estimular a las CPAs para la expresin de molculas co-estimuladoras, lo que hace
que estas puedan llevar el antgeno hacia el sitio de infeccin. Por esta razn la
respuesta inmune innata da inicio a la respuesta inmune adaptativa. Sin respuesta
Fases
las respuestas de clulas
inmune innata la respuesta adaptativa est
muyde
mermada.

FASES DE LAS RESPUESTAS DE CLULAS T

n La CPAS pueden presentar a un linfocito
TCD8+ o TCD4+.
n Gracias a la co-estimulacin las clulas naive
pasan a ser clulas efectoras.
n La segunda seal de la co-estimulacin
permite que la clula naive comience a
secretar IL-2 la cual acta de forma
autocrina (es liberada y reconocida por un
receptor).
n El receptor que reconoce a la IL-2 es el CD25.
Cuando la clula recibe esta seal a travs
del receptor de IL-2, produce una mayor
cantidad de IL-2 y adems aumenta la
expresin del receptor CD25. Por lo tanto estas clulas que se estn transformando
en clulas efectoras van a tener muchos receptores para IL-2 (CD25) y van a
secretar mucha IL-2.
n Entonces las clulas CD25+ dejaron de ser naive mientras que las CD25- siguen
siendo clulas naive (hasta que reciban la seal 2).
n Luego que la clula recibe la seal a travs de IL-2 comienza a proliferar por lo que
observamos la expansin clonal de linfocitos T antgeno especficos para:
Generar una poblacin de clulas efectoras.
Generar una poblacin de clulas de
+ memoria.

Molculas co-estimuladoras

MOLCULAS CO-ESTIMULADORAS
n Expresadas en las CPAs, B7 o CD80 es la
principal.
n Indispensables para la proliferacin y
diferenciacin de clulas T naive
entregan la segunda seal.
n En ausencia de co-estimulacin, a pesar
que exista la seal 1, no va a haber
activacin de un linfocito T naive. Los
linfocitos T a pesar que reconocieron el
complejo MHC-pptido a travs de su
receptor, al no existir co-estimulacin
fallan en la respuesta pudiendo seguir dos caminos:
Mueren por apoptosis.

Entran en un estado de anergia (estado de no respuesta luego que se

produce la interaccin del linfocito T con la molcula de MHC unida al
pptido).
La co-estimulacin puede faltar si es que no se contactan receptores tipo toll o de
PAMPs. Frente a estmulos que no desencadenan potentes respuestas innatas la
co-estimulacin puede estar disminuida.
Cuando el antgeno no gatilla respuestas inmunes innatas, como en
infecciones virales que inhiben fuertemente este tipo de respuestas, la coestimulacin no se produce en forma ptima.
Por lo tanto, la respuesta inmune adaptativa no se va a producir o puede estar
disminuida (no hay respuesta contra este tipo de antgeno).
A pesar de haber interaccin antgeno especifica no hay respuesta.
Por otro lado, cuando tenemos a las clulas dendrticas expresando molculas coestimuladoras se produce una seal potente. Adems esto se refuerza con
citoquinas, como la IL-2 (respuestas aun ms potente).
+
La respuesta de esta clula es la produccin de
IL-2 emitiendo
seales de
Activacin
de linfocitos
TCD4+
supervivencia, proliferacin (expansin clonal) y diferenciacin.

ACTIVACIN DE LINFOCITOS TCD4+

n Clulas dendrticas procesaron el antgeno y lo asociaron a
molculas de MHC II.
n Clulas dendrticas expresaron molculas co-estimuladoras.
n Clulas dendrticas maduraron y transportaron el antgeno a
rganos linfoides.
n En el intertanto, linfocitos TCD4+ naive recirculan de un rgano
linfoide a otro.
n Finalmente, ambas clulas coinciden en una zona T, donde se
produce la presentacin y la co-estimulacin.

Eventos de sealizacin intracelular

durante la activacin de clulas T

EVENTOS DE SEALIZACIN INTRACELULAR

DURANTE LA ACTIVACIN DE CLULAS T
n En la zona de lpidos rafts estn las
molculas
que
participan
en
la
interaccin entre linfocitos T y CPAs. Van
a existir muchas molculas.
n Estn los motivos de activacin (ITAM)
siendo fosforilados por una kinasa.
n La activacin de estos dominios permiten
activar a nuevas kinasas rio abajo para
que estas generen nuevas funciones
como por ejemplo: aumento de calcio
intracitoplasmtico,
activacin
de
protenas, etc.
n Vamos a terminar finalmente con la
translocacin de diferentes factores de transcripcin que son los responsables de
activar genes que tienen que ver con la inhibicin de vas apoptsicas
favoreciendo la supervivencia de la clula, con la sntesis de protenas que tienen
que ver con el avance del ciclo celular y la proliferacin, con la sntesis de IL-2 por
lo que la clula comienza a sintetizar esta citoquina.
n Esta cascada de seales activan a los factores de transcripcin que son los
responsables de las seales entregadas a travs del receptor de la clula T.
n Los factores de transcripcin corresponden a: NFAT, NF-B y AP-1. Cuando estos
factores de transcripcin traslocan al ncleo activan genes en la clula T.

TRANSDUCCIN DE SEALES POR EL COMPLEJO TCR

n Se activan coordinadamente genes que estn silentes en la clula T naive y los
productos median las respuestas y las funciones efectoras de las clulas T.
n La activacin involucra integracin de seales desde mltiples receptores. Esto
desemboca en la activacin de los distintos tipos de factores de transcripcin.
n La respuesta temprana consiste en el agrupamiento de co-receptores con el
receptor de antgeno.
n Cuando se produce la primera interaccin del receptor de la clula T con el
antgeno, rpidamente las molculas que participan de la sealizacin son
atradas hacia ese receptor para sealizar rio abajo.
n Lo primero que ocurre cuando hay reconocimiento de TCR con el complejo MHCpptido es el acercamiento de las molculas que participan en la cascada de
sealizacin para que comience la fosforilacin rio abajo y la activacin de los
factores de transcripcin correspondientes.
EXPANSIN CLONAL DE LINFOCITOS TCD4+
n Es necesario el reconocimiento del antgeno y la co-estimulacin.
n Mediado por vas autocrinas: IL-2
n La clula T que responde secreta su propia IL-2 y expresa sus receptores.
n La seal autocrina resulta en la proliferacin de gran cantidad de clulas que
pueden eliminar el antgeno.
n Algunas de las clulas que proliferaron se diferencian en clulas efectoras y otras
en clulas de memoria.
+

Acciones biolgicas de IL-2

ACCIONES BIOLGICAS DE IL-2

n Asegura que exista proliferacin y diferenciacin de
las clulas T efectoras y de memoria.
n Tambin favorece el mantenimiento de clulas T
reguladoras
antgeno
especificas
(inhiben
activacin de las clulas T).
n Luego de que existe una gran cantidad de
antgenos, las clulas T reguladoras comienzan a
aumentar inhibiendo y controlando la respuesta.
n Al haber disminucin del antgeno debido a que ya
se combati, las clulas efectoras van a disminuir su
proliferacin por lo que se comienzan a parar las
respuestas de tipo T. Las clulas T reguladoras
inhiben su actividad cuando desaparece el antgeno. Por lo tanto, se va a ir
apagando la respuesta de activacin y la respuesta de inhibicin.
n Adems si no hay antgenos ambas clulas van a entrar en apoptosis (tanto
reguladoras como efectoras) debido a que la IL-2 favorece a las clulas
reguladoras y a las clulas efectoras.
n Adems las reguladoras van a estar controlando las respuestas para que no se
dispare tanto.
n Durante la activacin se va a generar una poblacin de clulas T reguladoras que
inhiben la respuesta. A medida que va avanzando el proceso inflamatorio, estas
poblaciones que eran mnimas van aumentando. Por lo tanto, en el sitio de
infeccin tambin van a llegar las clulas T reguladoras para disminuir el nmero
de clulas T efectoras.
n Las clulas reguladoras van a ir hacia los sitios de injuria donde actan las TCD8+.
En el caso de las TCD4+ se quedan en los linfondulos para ayudar a los linfocitos B.

Expansin clonal de las clulas T

EXPANSIN CLONAL DE LAS CLULAS T

n Va aumentando el nmero de clulas para
poder combatir la infeccin. Las que ms
aumentan son las clulas TCD8+, pero el
95% de la poblacin muere por apoptosis
una vez que fue controlado el agente
patgeno.
n Esta contraccin permite volver a la
homeostasis.
n Existen algunas clulas que se produjeron pero nunca se encontraron con su
antgeno de igual manera se van a apoptosis. Finalmente nos quedamos con una
pequea poblacin de memoria.
DIFERENCIACIN DE CLULAS TCD4+
n Dependiendo la funcin que ejerce determina su diferenciacin.
n Permite a las clulas TCD4+ ayudar a clulas como: linfocitos B, macrfagos y
clulas dendrticas. Cada una de estas poblaciones de LT helper que se van
sintetizando produce un patrn de citoquinas caractersticas.
n Determina la expresin de gran variedad de citoquinas para el adecuado
combate de los patgenos (respuestas TH1, TH2 y TH17). Dependiendo del patrn
de citoquinas va a determinar su funcin.
Propiedades de los diferentes subtipos de linfocitos TCD4+
1. TH1:
Producen IFN- en gran cantidad.
Esto genera la activacin de macrfagos aumentando su capacidad de
destruccin.
En los linfondulos, si ayuda a un linfocito B va a producirse un cambio de
isotipo de las inmunoglobulinas hacia la produccin de IgG (activacin del
complemento, opsonizacin).
Nos permite combatir principalmente a patgenos intracelulares (infecciones
virales o bacterias intracelulares).
Cuando esta respuesta se hace crnica vamos a tener dao en los tejidos
debido a que se produce inflamacin crnica granulomatosa la cual destruye
a los tejidos (presencia de grnulos en los tejidos).
2. TH2:
Produce IL-4, IL-5 y IL-13 como principales citoquinas.
En un linfocito B va a producir el cambio de isotipo de inmonoglobulinas hacia
IgE (principalmente IL-4). Esta IgE va a sensibilizar a clulas cebadas, eosinfilos
y basfilos (tienen receptores especficos para la porcin Fc de la IgE). Cada
vez que un anticuerpo contacta con su antgeno sobre la superficie de clulas
cebadas se va a producir la degranulacin (liberacin del contenido de sus
grnulos que van a ser principalmente molculas pro-inflamatorias
inflamacin aguda).
La IL-5 es quimiotctico para eosinfilos por lo que estos van a llegar al sitio de
injuria.
La IL-13 es responsable del aumento de la secrecin de mucus a nivel intestinal
y respiratorio.
Estas citoquinas combaten agentes patgenos helmnticos.
Estas respuestas se asocian a reacciones de hipersensibilidad inmediata
(alergias).
Adems este patrn de citoquinas va a generar la activacin alternativa de
los macrfagos. Esto hace que los macrfagos cambien su patrn de
secrecin de citoquinas y favorezcan el desarrollo de fibroblastos y el deposito
de colgenos lo que trae como consecuencia en procesos inflamatorios
crnicos el fenmeno de fibrosis.

3. TH17:
Producen IL-17A, IL-17F, IL-22 principalmente.
Promueven la inflamacin a travs de la activacin de macrfagos y
neutrfilos (llegada de estas clulas a sitios de injurias).
Los neutrfilos y los macrfagos al llegar al foco de la injuria combaten los
patgenos a travs de fagocitosis y explosin respiratoria.
Combaten principalmente bacterias extracelulares y hongos. Estn presentes
en barreras epiteliales como mucosas (respiratoria, gastrointestinal).
Asociadas a fenmenos de autoinmunidad.

Propiedades de los diferentes

subtipos de linfocitos T CD4+

Desarrollo de los subtipos de

clulas T helper

En este esquema falta la co-estimulacin (2da seal).

DESARROLLO DE LOS SUBTIPOS DE CLULAS T HELPER

n Luego de la presentacin antignica debe haber
por parte de la CPA secrecin de citoquinas para
que estos LT helper induzcan una respuesta.
n El primer paso para que una clula T CD4+ naive
cambie hacia una clula efectora necesita
reconocimiento antignico adems de la secrecin
de citoquinas. Esto corresponde a la fase de
induccin (una CPA a travs del complejo MHCpptido + co-estimuladores va a presentar el
antgeno a una clula T la que adems va a recibir
citoquinas por parte de esta CPA).
n En la respuesta inmune innata al tener estimulacin
de los receptores tipo toll se produce una cascada
de seales que culmina en la liberacin de
citoquinas, IFN I (virus), molculas co-estimuladoras y
molculas de MHC. Por lo que esta respuesta
entrega todas estas herramientas para que la
respuesta inmune adaptativa pueda llevarse a
cabo.
n Cada vez que hay reconocimiento de patgenos el
sistema inmune adaptativo se encarga de que haya
presentacin antignica.
n Dependiendo al PRRs que es conectado la CPA va a
producir un determinado tipo de citoquinas.
Virus: IFN I
Bacterias: IL-6, IL-1
n Esta clula que es capaz de responder a los PAMPs en los sitios de presentacin
antignica va a secretar una citoquina particular y esto junto con la seal de
reconocimiento va a hacer que la clula T adquiera un fenotipo de TH1, TH2, Th17.

El proceso comienza con el reconocimiento de patgenos en el sitio de infeccin,

ya que la DC reconoce los patgenos a travs de receptores para PAMPs y
comienza a secretar citoquinas. Tras esto, migra hacia los rganos linfoides
secundarios y al llegar ah, se encuentra con una clula T naive especifica la cual
recibir las citoquinas de las DC y va a polarizar la respuestas hacia un tipo TH1,
TH2, TH17 (dependiendo de la citoquina que est presente). Esta clula va a
ayudar a los linfocitos B ya que se puede quedar en el linfondulo o migrar al sitio
de presentacin antignica por lo que va a ir hacia los sitios de injuria si
interacciona con macrfagos o clulas dendrticas.
La funcin efectora de la clula T es dependiente del reconocimiento antignico
ya que no puede interaccionar de forma directa con el patgeno. Si no hay
reconocimiento antignico no hay respuesta por lo que esta respuesta es
especifica.
En la fase de induccin la clula T deja de ser naive ya que cambia su patrn
gentico y comienza la secrecin de determinadas citoquinas.
Estas citoquinas generalmente van a aumentar y ejercen feedback positivo
potenciando un tipo de respuesta (diferenciacin y polarizacin de la misma
respuesta).
Asegura que no haya ninguna clula cerca que se este diferenciando hacia
otro tipo. Siempre va a existir una respuesta que predomine sobre la otra.
Cuando tenemos una respuesta TH1 se inhibe la TH2 y TH17 ya que al aumentar
el estimulo en forma autocrina aseguran que haya produccin de IFN- para
que no se produzca la otra respuesta.
Cuando la clula comienza su patrn de citoquinas se va a transformar en
una clula TH1, TH2 o TH17 y esta respuesta se va a intensificar.
Adems de este patrn de citoquinas se va a secretar IL-2 estimulando la
produccin de linfocitos T estimulando la sobrevivencia, proliferacin y
diferenciacin.
El reconocimiento del antgeno a travs del TCR y el reclutamiento de las
molculas accesorias que corresponden a las molculas co-estimuladoras
hacen que el linfocito T secrete IL-2 actuando de forma autocrina y
generando ms IL-2. Por lo que esta clula esta condicionada para proliferar.
IL-2 es secretada por todos los LT que estn recibiendo presentacin
antignica. La secretan a medida que se van activando.
A la IL-2 se le agregan otras interleuquinas que orientaran a la diferenciacin
de esta respuesta producida por las clulas T.
Cuando empieza a liberar el patrn clsico de citoquinas dependiendo del
fenotipo, la clula T efectora puede tomar dos caminos:
Quedarse en el linfondulo: para ayudar a un linfocito B.
Ir hacia el sitio de injuria: DC y macrfagos.
Estas citoquinas producidas por los distintos fenotipos producidas por la expansin
clonal ayudan que las nuevas clulas se diferencien hacia el fenotipo que se
necesita. Por lo tanto, aseguran la produccin de determinada respuesta a travs
de feedback positivo.
TH1: IFN-
TH2: IL-4, IL-5, IL-13
TH17: IL-17A, IL-17F, IL-22

Presentacin cruzada de antgenos a

clulas TCD8+

ACTIVACIN DE LAS CLULAS TCD8+

n La induccin de las respuestas
citotxicas va a seguir un patrn
similar de las clulas T helper que
es entregado a travs de las
clulas dendrticas a travs de la
presentacin cruzada.
Las DC son las nicas que pueden hacer presentacin cruzada.
La presentacin cruzada es el procesamiento de pptidos que son exgenos
(son adquiridos desde el ambiente extracelular o de clulas infectadas).
La DC fagocita y pasa el antgeno en el citosol que entra en el proteosoma
donde se generan pequeos pptidos que son transportados al retculo
endoplsmico asociado a MHC I por lo que activan a los linfocitos TCD8+.
Por lo tanto, slo las DC pueden producir una clula citotxica.
n Requiere reconocimiento antignico y co-estimulacin ayuda.
n Las clulas TCD8+ deben reconocer antgenos en molculas de MHC I.
n La co-estimulacin puede entregarla una CPA (clula dendrtica).
n Los TCD8+ tienen los mismos grnulos que los NK, que corresponden a enzimas
hidrolticas:
Granzimas: A, B y C
Perforinas
n La clula TCD8+ tambin puede recibir seales desde una clula TCD4+ a travs de
la secrecin de citoquinas para que el proceso de diferenciacin sea ms
eficiente.
La clula helper necesita reconocimiento antignico por lo que tiene que
interactuar con DC para secretar
citoquinas.
Co-estimulacin
y clulas T helper en
Esta ayuda que recibe CD8+ es indirecta y siempre est mediada por una CPA.

la diferenciacin de linfocitos TCD8+

CO-ESTIMULACIN Y CLULAS T HELPER EN LA DIFERENCIACIN DE LINFOCITOS TCD8+

a. Linfocito TCD8+ reconoce al
antgeno
+
molculas
coestimuladoras de las CPA
La seal mnima que se
necesita para inducir una
respuesta citotxica: DC con
MHC I va a interaccionar con
la clula TCD8+ la cual
secreta
citoquinas
para
ayudar a su diferenciacin.
Este proceso puede ser ms
eficiente si tenemos una
clula T helper que ha sido
iniciada (inducida). Por lo
tanto una clula T helper
especifica para el antgeno va a interaccionar con una CPA.
Clula dendrtica: inicio de respuestas.
Macrfagos y linfocitos B: amplificacin de la respuesta en sitios de injuria.
b. Linfocito TCD4+ produce citoquinas que estimulan la diferenciacin de clulas T.
Estas citoquinas liberadas al ambiente extracelular van a ser recibidas por la
clula TCD8+.
c. Linfocito TCD4+ aumenta la habilidad de las CPA para estimular la diferenciacin
de linfocitos T.
CD40 es expresado en la superficie de todas las CPA que reconocen al CD40L
que esta presente en las clulas T.
A travs de esta seal el linfocito T induce a la CPA a que exprese una mayor
cantidad de molculas co-estimuladoras y ciertas citoquinas de manera que
este proceso de induccin o diferenciacin se lleve a cabo.

Este paso lo vamos a observar tardamente en las respuestas inmunes al tener

una poblacin de LT helper activadas que potencian que las CPAs vayan a
diferenciar a los linfocitos T en clulas CD8+.
Entonces la forma de comunicacin entre el linfocito T y las CPA es a travs
de CD40L y CD40.
La CPA a travs de CD40 y CD40L puede ser inducida a la produccin de un
mayor nmero de molculas co-estimuladoras
por lo que puede inducir una
+
Expansin clonal de las clulas TCD8+
respuesta ms potente.

EXPANSIN CLONAL DE LAS CLULAS TCD8+

n Cuando se acaba el antgeno se van
eliminando las seales de supervivencia
de clulas por lo que nos quedamos con
clulas de memoria.
n Las clulas de memoria siempre van a ser
una poblacin mayor a las clulas naive
previas al estimulo.
n Por lo tanto frente a nuevas encuentros
con los patgenos las poblaciones de
memoria van a estar en mayor cantidad
por lo que las respuestas frente a segundos estmulos van a ser ms rpidas.
n La poblacin de clulas de memoria van aumentando con la edad del individuo
ya que se van adquiriendo mayores desafos antignicos.
DIFERENCIACIN DE CLULAS TCD8+ EN LINFOCITOS T CITOTXICOS (CTL)
n Requiere del reconocimiento antignico, citoquinas (IL-12) y algunas veces de
ayuda de linfocitos T helper CD4+.
n La caracterstica de diferenciacin principal es el desarrollo de grnulos
citoplasmticos (granzimas, perforinas).
n Los CTL pueden producir IFN-, linfotoxina y TNF.
GENERACIN DE CLULAS T REGULADORAS
n Depende de la sealizacin a travs de B7-CD28.
n Las clulas T reguladoras son CD4+, CD25+ que pueden suprimir la accin de
clulas T efectoras.
n La protena CTLA-4 es expresada en linfocitos T activados y se une a B7 para
terminar las respuestas de las clulas T.
FORMACIN DE LA SINAPSIS INMUNOLGICA
n La regin de contacto fsico entre la clula T y la CPA es una regin particular
donde se concentran las molculas que tienen que ver con la activacin y esto
corresponde a la sinopsis inmunolgica.
n Cuando se produce en reconocimiento antignico se movilizan varias protenas de
sealizacin y de la superficie de la clula T.
n Se ubican en regiones discretas de la membrana con alto contenido de colesterol
y glicolpidos que se conocen como lpidos rafts.
n Por lo tanto, todas las clulas T van a hacer sinapsis inmunolgica al estar en
contacto con las CPAs. En esta espacio entre ambas clulas se liberan las
citoquinas producidas tanto por la clula T y CPA (zona compartida).
n Siempre el linfocito T va a tener sinapsis inmunolgica cuando interaccione con su
clula blanco. Esta clula blanco va a recibir el producto y va a comenzar al
destruccin de la clula infectada.
LT helper: CPAs (clulas blanco) linfocito B, macrfago o clula dendrtica
(MHC II).
LT citotxicos: todas las clulas que estn infectadas por el antgeno para el
cual es especifico (MHC I).

Sinapsis inmunolgica

Tenemos molculas de adhesin (verde) estabilizando esta

zona.
Adems estn las molculas co-estimuladoras.
En verde esta la zona de interaccin entre TCR y MHC.
A este complejo supramolecular le llamamos sinapsis
inmunolgica que es una zona de contacto entre CPA y el
linfocito T.

Mecanismos de accin del receptor

inhibitorio CTLA-4

MECANISMOS DE ACCIN DEL RECEPTOR INHIBITORIO CTLA 4

n Una vez que se produce la respuesta esta va a disminuir por
la reduccin del antgeno.
n Tambin
existen
unos
receptores
inhibitorios
que
contribuyen a la disminucin de la respuesta.
n En la superficie de la clula T tenemos una molcula CTLA-4
que al igual que CD28 va a unir a la molcula coestimuladora B7. Pero al contrario de lo que ocurre con
CD28, la unin de CTLA-4 va a generar una respuesta
inhibitoria ya que inhibe la seal de activacin.
n Por esto es necesaria una gran cantidad de co-estimulacin
para que se genere la seal de activacin de la clula T.
n Esta molcula regula y asegura que no cualquier patgeno
active a los linfocitos T.
Generalmente el CTLA-4 es ms afn al B7 de lo que es
el CD28.
CD28 es la segunda seal necesaria para la induccin
de las respuestas (la primera es el TCR). +
Tipos de reacciones inmunes mediadas
n Esto es generalmente en procesos de induccin y en clulas de memoria.

por clulas

TIPOS DE REACCIONES INMUNES MEDIADAS POR

CLULAS
n Diferentes patgenos estimulan respuestas
de clulas T diferentes.
n Las respuestas a patgenos dentro de
fagocitos son mediadas por clulas TH1.
n Las respuestas a patgenos intracelulares son
mediadas por CTL.
n Las respuestas a parsitos helmnticos son
mediadas por clulas TH2,
Fases de la respuesta
n Las
respuestas
contra
bacterias
extracelulares y hongos son mediadas por
porTH17.
clulas

Fases de la respuesta inmune mediada por clulas

1. Induccin de la respuesta: clulas diferenciadas
entran en la circulacin.
2. Migracin de clulas T efectoras y otros
leucocitos hacia el sitio de reconocimiento
antignico: encuentro con antgenos en tejidos
perifricos.
3. Funciones efectoras de clulas T:
Activacin de macrfagos (muerte de
patgenos fagocitados).
CTL mata a clulas blanco (todas las que
estn infectadas y expresen MHC I).

inmune mediada

CLULAS TCD4+ EFECTORAS

n Existen tres subtipos: TH1, TH2 y TH17.
n Diferentes tipos de citoquinas que producen y distintas funciones efectoras.
Clulas TH1 producen principalmente IFN-.
Clulas TH2 producen principalmente IL-4 e IL-5.
Clulas TH17 producen principalmente IL-17 e IL-22.
n La secrecin de citoquinas por un subtipo amplifica su diferenciacin e inhibe la
diferenciacin del otro

Funciones efectoras de las clulas TH1

FUNCIONES EFECTORAS DE LAS CLULAS TH1
n La principal citoquina secretada por esta clula
es IFN- que aumenta la capacidad de
destruccin de los macrfagos:
fagocito oxidasa (sistema enzimtico)
ROS (radicales libres de oxigeno)
oxido ntrico sintasa NO
enzimas lisosomales
n Adems este IFN- en los linfocitos B (rganos
linfoides secundarios) va a:
Inducir el cambio de isotipo hacia
anticuerpo de tipo IgG por lo que estos van
a opsonizar provocando un aumento en la
capacidad fagoctica.
Tambin IgG es responsable de la activacin del complemento (junto con
IgM).
n Como consecuencia el patgeno se va destruir o va a ser fagocitado.
n Las clulas TH1 tambin van a secretar diferentes molculas que participan en la
regulacin de la respuesta:
TNF (factor de necrosis tumoral): es una citoquina pro-inflamatoria.
Linfotoxina (LT): disminuye poblaciones de linfocitos T. Recluta a neutrfilos
+
contribuyendo a la destruccin de patgenos.
IL-12 e IFN- en la diferenciacin
IL-10: citoquina inhibidora que controla la respuesta ( secrecin de IFN- )

TH1 y la inmunidad mediada por

clulas
IL-12 e IFN- en la diferenciacin TH1 y la inmunidad
mediada por clulas
n

Estas
respuestas
son
asociadas
a
reconocimiento
activacin
de ciertos
patgenos que han sido fagocitados o
patgenos intracelulares.
En el inicio de la respuesta tambin puede
participar IFN-.
El reconocimiento del patgeno va a
generar IL-12.
Tambin la clula NK cuando se activa
tras el reconocimiento de un patgeno
puede secretar IFN- lo que ayuda a la
sntesis de IL-12 que orienta a la respuesta tipo TH1.
La TH1 diferenciada al secretar IFN- en las CPA va a generar que esta secrete una
mayor cantidad de IL-12 favoreciendo la diferenciacin de clulas T naive hacia
este fenotipo.
IFN-
IFN- (liberado por una clula diferenciada o NK): acta
como feedback positivo aumentando la secrecin de
IL-12 por las CPAs.
IL-12 (liberado por antgeno o por NK): estimula a las
IL-12
clulas T a que se transformen en TH1. Las clulas TH1
secretan IFN- y las CPAs estimulan la produccin de IL12.

Activacin
deleucocitos
macrfagos
y otros
Activacin de macrfagos
y otros
mediada
por clulas T
leucocitos mediada por clulas T

Respuestas inmunes mediadas por

clulas TH2
RESPUESTAS INMUNES MEDIADAS POR CLULAS TH2
n

Los eosinfilos y clulas cebadas o mastocitos

adems de promover la inflamacin van a
liberar IL-4. Por lo tanto, la respuesta se va a
orientar hacia una respuesta tipo TH2.
Las CPAs van a llevar la informacin del
antgeno hacia los sitios de presentacin
antignica pero tambin estas pueden
reclutar a eosinfilos hacia los linfondulos los
cuales van a liberar IL-4 haciendo que la
clula TCD4+ se diferencia hacia un fenotipo
TH2.
La IL-4 tambin es secretada en bajas
cantidades por el linfocito T y en este caso va
a aumentar su propia diferenciacin.
Nuestra clula TH2 va a producir grandes cantidades de IL-4 por lo que es
inductora (diferenciacin de clulas naive) y amplificadora (la poblacin que est
proliferando tambin se diferencie) para las respuestas TH2.
Cada vez que hay secrecin de IL-4 se va a inhibir el desarrollo de respuestas TH1 y
TH17.
IL-4: a nivel de folculos con interaccin de clulas B induce el cambio de
isotipo hacia IgE. La IgE sensibiliza a ciertos grupos de clulas como las clulas
cebadas, eosinfilos y basfilos (tienen el receptor para la porcin Fc de IgE).
Por lo tanto, cada vez que hay unin de antgenos a estos anticuerpos sobre la
superficie de la clula se va a producir el fenmeno de degranulacin
liberando las enzimas hidrolticas que atacan a los patgenos.
IL5: activacin de eosinfilos en los sitios de injuria y aumento de su poblacin
(acta como factor de crecimiento de eosinfilos a nivel de medula sea)
IL-13 (junto con la IL-4)
- Tienen funciones a nivel de la musculatura lisa aumentando la peristalsis en
el sistema gastrointestinal para producir diarrea y por lo tanto, se elimina el
parasito. Tambin estimulan la produccin de mucus en las vas areas y
en el aparato gastrointestinal.
- Sobre los macrfagos va a haber una activacin que vamos a denominar
activacin alternativa, generando estmulos para la proliferacin de
fibroblastos y colgeno. Por lo que los macrfagos dejan de transformarse
en clulas inflamatorias y comienzan a regenerar tejido (asociado a un
proceso de fibrosis).

Respuestas inmunes mediadas por

clulas TH17

RESPUESTAS INMUNES MEDIADAS POR CLULAS TH17

n Generadas por el estimulo de IL-1 e IL-6 las que
hacen que las CPAs orienten a las clulas hacia un
fenotipo TH17.
n Infiltracin de neutrfilos en barreras epiteliales
donde va a aumentar en gran cantidad las
citoquinas pro-inflamatorias estimulando la llegada
de neutrfilos al sitio de la inflamacin y aumentan
la produccin a nivel de la mdula sea.
n Refuerzan barreras epiteliales para evitar que se
produzca el paso de patgenos.
IL-17:
- La respuesta es una inflamacin de tipo
neutroflica.
- Adems las clulas de las barreras epiteliales
aumentan la expresin de pptidos
antimicrobianos (defensinas y catelicidinas).
IL22: aumenta reparacin de barreras epiteliales
para evitar el paso de los patgenos hacia el interior del organismo.

Pasos en la lisis de clulas blanco

mediada por CTL
CLULAS T CD8 - LINFOCITOS T CITOTXICOS
+

n
n
n
n

Clulas que eliminan patgenos intracelulares

eliminando a las clulas infectadas.
La eliminacin es antgeno especfica y dependiente
del contacto entre la clula infectada y el CTL.
Es necesaria la formacin de sinapsis inmunolgica.
Al reconocimiento del antgeno le sigue la unin de
molculas de adhesin (LFA-1) a una molcula de
adhesin en la clula blanco (ICAM-1).
Pasos en la lisis de clulas blanco mediada por CTL:
Reconocimiento
del
antgeno:
va
a
interaccionar a travs de su receptor TCR con el
MHC I de la clula infectada que est unido a
un pptido. Luego comienzan a contactarse el
resto de las estructuras como CD8 y molculas
de adhesin como FA-1 en el linfocito T
citotxico e ICAM-1 en la clula blanco.
Activacin de CTL: luego que se produce el
reconocimiento antignico, el CTL va a empezar
a dirigir sus grnulos hacia la zona de contacto.
Exocitosis
de
grnulos:
en
la
sinapsis
inmunolgica son liberados los grnulos del CTL
con su contenido enzimtico especifico.
Muerte de la clula blanco: la clula blanco va a endocitar los grnulos
liberados por la CTL y por accin de la perforina van a salir hacia el citosol y
por lo tanto, al producirse la exocitosis de los grnulos de la CTL se va a
despegar de la clula blanco para dejar que muera. Luego puede ir a
interactuar con varias clulas infectadas, por lo que una clula citotxica
puede eliminar a varias clulas infectadas. Finalmente la clula infectada
muere a travs del proceso de apoptosis.

Sinapsis inmunolgica en la lisis

SINAPSIS INMUNOLGICA EN LA LISIS MEDIADA POR LTC

mediada por LTC
n Ac tenemos una clula blanco en el centro con
varias clulas citotxicas interaccionando con ella a
travs de la liberacin de sus grnulos. Los grnulos
estn pasando hacia la clula blanco.
n La sinapsis inmunolgica es una zona donde
interaccionan el TCR y molculas de adhesin del
linfocito T citotxico. En la clula blanco est el MHC
con su pptido adems de la molcula de adhesin
(en este caso ya que al iniciar una respuesta estn
actuando las molculas co-estimuladoras, etc).
n Por lo tanto es una zona de contacto entre el LTC y
+
la clula blanco.
Mecanismos de lisis mediados por CTL

MECANISMOS DE LISIS MEDIADAS POR CTL

Se puede producir apoptosis por 2 vas:
1. Liberacin
de
grnulos
enzimticos
especficos.
Los grnulos que contienen granzima y
perforina son incorporados a travs de
endocitosis.
La perforina hace un hoyo en el
endosoma permitiendo la salida del
contenido enzimtico hacia el citosol
por lo que activa vas de apoptosis.
2. Fas FasL.
La otra alternativa es que la clula citotxica a travs de seales de muerte a
travs de FasL va a interaccionar con FAS (receptor en clula blanco)
induciendo la muerte por esta va.
Este va a activar vas de sealizacin que culminan con la activacin de la va
extrnseca de la apoptosis. Esta involucra a la activacin de la caspasa 8 para
iniciar el proceso de apoptosis.
Fas y FasL est presente en otros tipos celulares tambin (no es exclusivo de los
LTC).
CLULAS DE MEMORIA
n Producidas durante respuestas inmunes mediadas por clulas frente a un antgeno.
n Pueden persistir por aos y de por vida, gracias a la secrecin de citoquinas
presentes en los tejidos: IL-7, IL-15 (principalmente gracias a la IL-7).
Permite la mantencin de poblaciones de memoria.
Tambin es responsable de la expansin clonal en el desarrollo linfocitario.
n Son responsables de respuestas ms rpidas frente a un nuevo encuentro con un
antiguo antgeno.
n Pueden encontrarse en diferentes estados de diferenciacin y ser de diferentes
tipos (CD4+, CD8+,TH1, TH2, TH17).
n Clulas T de memoria centrales y clulas T de memoria efectoras:
Clulas T de memoria centrales: estn en los sitios de presentacin antignica
y poseen una gran capacidad de proliferacin. No estn listas para actuar por
lo que necesitan un proceso de diferenciacin antes de producirse en clulas
efectoras.
Clulas T de memoria efectoras: quedan en los tejidos esperando el encuentro
con el antgeno. No tienen capacidad de replicacin pero van a reaccionar
rpidamente frente a la interaccin con el antgeno.
n A medida que entre un antgeno va a ser procesado por las CPAs y va a ser
expresado en la superficie como MHC II o MHC I dependiendo si es CD4+ o CD8+.