Policétidos de tipo Macrociclo y Poliéster

En los policétidos de este tipo, cada nuevo grupo carbonilo que se añade a
la cadena en crecimiento, permanece igual o bien sufre reducción parcial a
grupo hidroxilo, acompañada o no de deshidratación.
Aquí se incluye un grupo numeroso de sustancias naturales con actividad
antibiótica o antifúngica aislados fundamentalmente a partir de hongos ó
microorganismos.

Los macrociclos tienen como característica estructural, la posesión de un

anillo de lactona o macroilido.
Los Poliésteres contienen en su estructura un numero apreciable de
oxígenos de tipo éter cíclico.
La base de la acción farmacológica de los polieteres, viene dada por la
capacidad de perturbar el equilibrio iónico de las células, como resultado
de la introducción de cationes complejados con el poliéster, a la membrana
celular.
 Policétidos de tipo macrólido y Poliéster de dinoflagelados
Estos organismos unicelulares provistos de dos flagelos constituyen una
parte importante del fitoplancton marino y se han adaptado a una amplia
variedad de ecosistemas, lo que se refleja, como puede observarse en la
figura, en su sorprendente diversidad morfológica.
De las aproximadamente 4000 especies de dinoflagelados que han sido
identificadas, sólo un pequeño número son reconocidas como productoras
de poliéteres, moléculas que albergan en su estructura diversos éteres
cíclicos, principalmente anillos de oxano y oxolano.

Los poliéteres marinos poseen algunas de las estructuras más complejas

que hayan sido descritas. Su elucidación estructural suele acarrear serias
dificultades para realizar las asignaciones, y la determinación de su
estereoquímica se ha convertido en el objetivo principal de numerosos
grupos de investigación. Además, estas han contribuido significativamente
al avance en el campo de la síntesis orgánica, ya que su obtención ha
requerido frecuentemente del desarrollo de nuevas metodologías
sintéticas.

Por otra parte, dado que la mayoría de estos poliéteres poseen una potente
actividad biológica, el estudio de sus propiedades farmacológicas y
mecanismos de acción se ha convertido en un área de investigación en
constante crecimiento.

De acuerdo con sus características estructurales, los metabolitos

secundarios de naturaleza polietérea pueden ser clasificados en tres
grandes grupos o familias: los poliéteres fusionados, los macrociclos, y los
poliéteres lineales.
 POLIETERES FUSIONADOS

Los poliéteres fusionados son considerados las estructuras emblemáticas

entre los poliéteres de origen marino. Estos compuestos se caracterizan
por albergar sistemas anulares trans–fusionados en los que los átomos de
oxígeno ejercen como puentes entre los anillos, alternándose a cada lado
de la estructura.

La brevetoxina B fue la primera toxina polietérea aislada de dinoflagelados,

específicamente de Karenia brevis, especie que da lugar a grandes
afloramientos en las zonas costeras de Florida y el golfo de México,
provocando mortandades masivas de peces en la región.

La elucidación estructural de la brevetoxina B fue completada en el año

1981 utilizando técnicas de difracción de rayos X y apenas cinco años más
tarde, la estructura del componente más tóxico, la brevetoxina A, fue
caracterizada utilizando también técnicas cristalográficas. Esta última
molécula posee anillos de cinco, seis, siete, ocho y nueve miembros.
En lo que se refiere a su actividad biológica, las brevetoxinas poseen una
elevada afinidad por el sitio de unión 5 de los canales de sodio regulados
por voltaje, inhibiendo su inactivación y por tanto interfiriendo en la
propagación de potenciales de acción en células excitables
eléctricamente, como las neuronas.
La maitotoxina es otra toxina asociada a las intoxicaciones por ingesta de
pescado. Su estructura, con un peso molecular de 3422 Da
(C164H256O68S2Na2), la convierte en el producto natural (de origen no
polimérico) de mayor tamaño que ha sido descrito.
Su cadena carbonada de 142 miembros, sus 32 anillos y la presencia de un
total de 98 centros estereogénicos, hicieron de la elucidación estructural
de la maitotoxina uno de los grandes retos de la química de los productos
naturales, un reto que sólo pudo ser superado luego de 10 años de cultivos
a gran escala de G. toxicus y un profundo análisis por RMN y diversas
técnicas de espectrometría de masas de los tres fragmentos obtenidos por
ruptura oxidativa con peryodato.

Aparte de su elevada complejidad estructural, la maitotoxina posee una

potente actividad hemolítica, ictiotóxica y citotóxica, y aunque su
mecanismo de acción sigue siendo estudiado en la actualidad, se sabe que
produce un aumento significativo de la concentración de calcio
intracelular.21 Además, la maitotoxina se encuentra entre las sustancias
tóxicas más potentes que han sido descritas, con un LD50 en ratón de 50
ng/Kg (vía inyección intraperitoneal).
 MACROCICLOS

Como indica su nombre, la principal característica de estos productos

naturales es la presencia de una estructura macrocíclica. En la mayor parte
de los casos dicha estructura corresponde a una macrolactona, por lo que
los compuestos reciben también el nombre de macrólidos.

Entre los ejemplos más representativos de este grupo de poliéteres se

encuentran las pectenotoxinas, macrólidos producidos por diferentes
especies de dinoflagelados del género Dinophysis y considerados co–
responsables del síndrome diarreico conocido como DSP (Diarrhetic
Shellfish Poisoning, intoxicación diarreica por consumo de mariscos).

La estructura del compuesto más representativo, la pectenotoxina–1 (fue

caracterizada utilizando técnicas de difracción de rayos X. En lo que se
refiere a su modo de acción, se sabe que las pectenotoxinas interfieren en
la dinámica de polimerización y despolimerización de la actina, lo que
podría explicar su elevada citotoxicidad frente a distintas líneas tumorales
y su notable toxicidad in vivo.
Los spirolidos son otro grupo importante de macrociclos que han
demostrado poseer una elevada toxicidad en bioensayos con ratones.
Estos compuestos, producidos por el dinoflagelado Alexandrium
ostenfeldii, son los miembros principales del grupo de toxinas neurotóxicas
de acción rápida, capaces de causar la muerte en pocos minutos, a
diferencia de las toxinas liposolubles de tipo DSP, cuyos efectos se
manifiestan en el transcurso de horas. Actualmente se desconoce cual es
el mecanismo de acción de estos metabolitos, aunque se ha determinado
que el spirolido A activa los canales de calcio de tipo L y es un antagonista
de los receptores muscarínicos de la acetilcolina
Una mención especial merecen los macrociclos producidos por
dinoflagelados del género Amphidinium. Si bien se ha reportado el
aislamiento de más de treinta macrólidos con potente actividad citotóxica
frente a diversas líneas celulares tumorales,34 sólo unos pocos
compuestos pueden incluirse dentro del grupo de los poliéteres (figura I.7).

Entre ellos destacan el amphidinolido C y el caribenolido I. Un último

ejemplo de la sorprendente diversidad estructural de estos macrociclos es
la goniodomina A compuesto producido por el dinoflagelado Alexandrium
hiranoi (anteriormente Goniodoma pseudogonyaulax)
 POLIETERES LINEALES

Estos productos naturales se caracterizan por poseer largas cadenas

carbonadas con un elevado grado de funcionalización con sustituyentes
oxigenados. Estos metabolitos están íntimamente relacionados con los
macrólidos, ya que la hidrólisis de estos últimos conlleva a la obtención de
poliéteres lineales.

Probablemente el grupo más numeroso de poliéteres lineales corresponde

a la familia de los amphidinoles, compuestos polihidroxilados de elevado
peso molecular que son producidos por dinoflagelados del género
Amphidinium, y que poseen una potente actividad hemolítica y antifúngica.
Dentro de este grupo de polioles, el amphidinol 3 destaca por ser el
compuesto más activo y el primero cuya estructura fue caracterizada
completamente.
Numerosos análogos de los amphidinoles han sido aislados de cultivos a
gran escala de Amphidinium spp., es el caso de los lingshuioles,
luteophanoles, y karatungioles. Asimismo, algunos metabolitos como la
karlotoxina–1 producida por dinoflagelados del género Karlodinium y
asociada con grandes mortandades de peces en el sur de Estados Unidos,
presentan importantes similitudes estructurales con los amphidinoles.
 ACIDO OKADAICO
El ácido okadaico el compuesto más representativo de esta familia de
poliéteres y principal toxina responsable del síndrome DSP.

La estructura del ácido okadaico fue establecida en el año 1981, utilizando

técnicas de difracción de rayos X, a lo que siguieron estudios por RMN para
determinar su estructura en disolución y analizar su capacidad para formar
complejos con cationes metálicos.

En lo que se refiere a su modo de acción, el ácido okadaico es un potente

inhibidor de fosfatasas de serina/treonina de tipo 1 (PP1) y enzimas que son
responsables de la regulación de innumerables procesos celulares. Dada
su elevada afinidad por estas enzimas, este compuesto se ha convertido en
una herramienta indispensable en numerosos estudios fisiológicos y
farmacológicos
El ácido okadaico fue aislado inicialmente de la esponja Halichondria
okadai, aunque posteriormente se identificó a diversas especies de
dinoflagelados de los géneros Dinophysis y Prorocentrum como
responsables de la producción de esta toxina.
 EJERCICIOS DE TAREA
1- Identifique las unidades de acetilo, malonilo, etc, así como los
hodroxiacidos precursores para collectodiol (3.58) y macrosphelide (3.59).
RETROALIMENTACION
RETROALIMENTACION
 EJERCICIO DE TAREA

2- Basandose en el modelo de
plegamiento y de reacciones
conceratdas, construya los
anillos fusionados de
Brevetoxin B y Ciguatoxin.
RETROALIMENTACION
 Formato de Reporte de Laboratorio QPNII 2022

I- Universidad, facultad, asignatura, ciclo, fecha.

1.1- Titulo de Experimento
1.2- Estudiante
1.3- Profesor
II- Reactivos, disolventes y sus constantes
2.1- Cuadro de constantes
2.2- Aparatos
2.3- Materiales
III- Esquema de Procedimiento Experimental
IV- Resultados
4.1- Reacciones, cambios de color, apuntes
4.2- Calculos de Rendimiento
4.3- Sistemas de elucion, revelador, ccf
4.4- Cromatograma, Espectros UV, IR, MS, NMR
4.5- Conclusiones
V- Bibliografia
 Cuadro de Constantes para Reporte de Laaboratorio

Sustancia PM Solubilidad PF PE Densidad