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Toxina Botulínica en Medicina Estética:

Mitos y Realidades
Jeffrey S. Dover, MD, FRCPC,* Gary Monheit, MD,† Mark Greener, BSc(Hons), MRSB,‡ y
Andy Pickett, PhDxk

ANTECEDENTES Varias formulaciones de toxina botulínica serotipo A (BoNT­A) para indicaciones estéticas están disponibles, y es
probable que el número aumente. Las preparaciones no son intercambiables, según las comparaciones de unidades de dosis.

OBJETIVO Han surgido numerosos mitos y conceptos erróneos con respecto al uso de BoNT­A para indicaciones estéticas, que esta
revisión pretende aclarar.

MATERIALES Y MÉTODOS Esta revisión evalúa la evidencia a favor y en contra de cada uno de los mitos más comunes sobre el uso de
BoNT en estética.

RESULTADOS Los complejos de neurotoxina/proteína BoNT­A son irrelevantes para las indicaciones terapéuticas/estéticas de la toxina.
Los complejos de neurotoxina/proteína BoNT­A no influyen en el movimiento desde el lugar de la inyección ni en la inmunogenicidad.
Cualquier relación entre la formación de anticuerpos neutralizantes y la respuesta clínica es compleja y los médicos deben considerar otros
factores que pueden inducir una pérdida aparente de la respuesta clínica. La difusión parece predominantemente, quizás exclusivamente,
dependiente de la dosis. La colocación cuidadosa y la dosificación correcta optimizan la probabilidad de buenos resultados. Los fabricantes
recomiendan la reconstitución de los productos con solución salina estéril sin conservantes. Sin embargo, evidencia convincente sugiere
que la reconstitución con solución salina preservada mejora drásticamente la comodidad del paciente sin comprometer la eficacia. Varias
instrucciones/restricciones posteriores al tratamiento se usan ampliamente a pesar de la falta de evidencia, pero la actividad muscular
después de la inyección puede ser beneficiosa. Enfriar el área de tratamiento podría dificultar la translocación de BoNT­A y probablemente
debería abandonarse.

CONCLUSIÓN La evidencia existente sugiere que los usuarios experimentados deben lograr resultados equivalentes independientemente
de la formulación de BoNT­A, pero se deben realizar estudios aleatorios controlados adicionales, bien diseñados, con el poder estadístico
adecuado.

Con el apoyo de Galderma Laboratories LP, que financió el desarrollo de este manuscrito. La asistencia editorial fue financiada por
Galderma Laboratories LP y proporcionada por M. Greener y MedSense Ltd (High Wycombe, Reino Unido). JS Dover ha recibido
subvenciones para investigación clínica de Allergan, Alphaeon, Gal derma, Merz y Revance. También se desempeña como consultor de
Allergan, Galderma y Revance. G. Monheit ha recibido subvenciones para investigación clínica de Galderma, Allergan, Revance, Alphaeon
y CROMA. También se desempeña como consultor para Galderma, Allergan, Revance y Merz. A. Pickett es Director y Fundador de Toxin
Science Limited, Wrexham, Reino Unido, Profesor Adjunto en el Centro de Investigación de Botulínica, Instituto de Ciencias Avanzadas,
Dartmouth, MA, y Líder de Programa Sénior y Experto Científico, Neurotoxinas en Galderma Aesthetic and Corrective Global Business
Unidad. Las opiniones y puntos de vista expresados en este documento son del autor y de Toxin Science Limited únicamente. El autor
restante no ha indicado ningún interés significativo con los partidarios comerciales.

mediados de la década de 1980.1,2 Los usos estéticos actuales

El usolade la toxinaestética
medicina botulínica A (BoNT­A) notablemente
ha aumentado en desde de BoNT­A incluyen el tratamiento de líneas glabelares, arrugas
las primeras aplicaciones en este entorno durante el en la frente, líneas periorbitales y periorales, bandas platismales,

*Médicos del cuidado de la piel, Chestnut Hill, Massachusetts; † Total Skin and Beauty Dermatology Center, Birmingham,
Alabama; ‡ MedSense Ltd., High Wycombe, Reino Unido; x Toxin Science Limited, Wrexham, Reino Unido; y
kCentro de Investigación de Botulínica, Instituto de Ciencias Avanzadas, Dartmouth, Massachusetts

Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de Creative Commons Attribution­Non Commercial­No Derivatives
License 4.0 (CCBY­NC­ND), donde se permite descargar y compartir el trabajo siempre que se cite correctamente. El trabajo no puede
modificarse de ninguna manera ni utilizarse comercialmente sin el permiso de la revista.

© 2017 El(los) autor(es). Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. en nombre de la Sociedad Estadounidense de Cirugía Dermatológica, Inc.
ISSN: 1076­0512 ∙ Dermatol Surg 2018;44:249–260 ∙ DOI: 10.1097/DSS.0000000000001277

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© 2018 por la Sociedad Estadounidense de Cirugía Dermatológica, Inc. Publicado por Wolters Kluwer Health, Inc. Se prohíbe la reproducción no autorizada de este artículo.
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BONT­A MITOS Y REALIDADES
las líneas horizontales del cuello y el masetero, entre muchas
otras aplicaciones.3,4 No existen, según el conocimiento de los
autores, cifras precisas sobre el grado de uso de la BoNT­A en
estética (a diferencia de las indicaciones terapéuticas).
Sin embargo, los ingresos netos de onabotulinumtoxinA
(BotoxCosmetic) alcanzaron los $199,4 millones en el cuarto
trimestre de 2016 para indicaciones estéticas.5 De hecho,
según la Sociedad Estadounidense de Cirujanos Plásticos, se
realizaron 15,4 millones de procedimientos estéticos mínimamente
invasivos en los Estados Unidos durante 2016, y los procedimientos
de BoNT­A, con 7 millones, fueron los más comunes.6 De
casi 10 millones de tratamientos
realizados por miembros de la Sociedad Estadounidense de
Cirugía Dermatológica en 2015, 1,8 millones de estos fueron
procedimientos de BoNT­A.7
Tres formulaciones de BoNT­A están disponibles en los
Estados Unidos para usos estéticos, a saber, abobotuli
numtoxinA (Dysport), Botox e incobotuli numtoxinA
(Xeomin). Además, hay versiones de productos estéticos
disponibles específicamente en la Unión Europea (Azzalure—
producto unitario Speywood; Vistabel/Vistabex—producto unitario
Botox; Bocouture—producto unitario Xeomin). Es probable que
la cantidad de productos aumente con la introducción de
otras formulaciones de BoNT­A, especialmente de empresas
con sede en Asia.
La BoNT­B también está disponible como rimabotulinumtoxinB
(Myobloc/Neurobloc), aunque actualmente no está aprobada
para indicaciones estéticas.4,8,9
Las unidades de dosis de BoNT­A son específicas para cada
familia de productos y no son intercambiables.4 En parte debido
a comparaciones de dosis inapropiadas entre
formulaciones y fuertes campañas de marketing para establecer
la diferenciación de productos, numerosos mitos y conceptos
erróneos sobre el uso de BoNT­A para fines estéticos. han
surgido cationes. Esta revisión aborda los más importantes de
estos mitos y conceptos erróneos, y hace sugerencias para
futuras investigaciones.
Mito 1: Rendimiento de productos diferentes
Resultados diferentes
Relativamente pocos estudios aleatorizados, bien diseñados,
adecuadamente potenciados y controlados, comparan los
productos de BoNT­A en entornos clínicos de "rutina". Muchos
ensayos clínicos de BoNT se realizaron en entornos "artificiales",
250 CIRUGÍA DERMATOLÓGICA
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por ejemplo, usando dosis fijas a intervalos fijos en posiciones
fijas en la cara. Estos estudios no reflejan el uso clínico normal,
que varía ampliamente según los factores relacionados con el
paciente. Los estudios comparativos se ven potencialmente
comprometidos por la falta de consenso sobre cualquier índice de
conversión10 y la necesidad de abordar una plétora de
variables potencialmente confusoras, incluida la dilución/
concentración, la ubicación11 y la selección de pacientes. Las
afirmaciones actuales de equivalencia de dosis se basan en
datos preclínicos y clínicos. Sin embargo, no existen estudios
clínicos controlados aleatorios en humanos en los que las
diferentes preparaciones se titulen con el mismo efecto y
tolerabilidad.12 Hasta la fecha, la pequeña cantidad de
estudios metodológicamente débiles informan resultados mixtos,
como lo ejemplifican las comparaciones de Botox y Dysport para las líneas glabelare
Algunos estudios, por ejemplo, sugieren que Botox es superior a
Dysport. En un estudio piloto, Botox 20 unidades proporcionó una
eficacia mejor y más prolongada que Dysport 50 unidades para
las líneas glabelares, evaluadas por un investigador
cegado que evaluó fotografías. Sin embargo, los autores
comentan que las diferencias en la difusión y las características
electrofisiológicas impiden la propuesta de un índice de conversión
de dosis única.13 En otro estudio, los pacientes que recibieron
20 unidades de Botox tenían más probabilidades de mostrar
una mejora de 1 grado o más en la severidad de las líneas
glabelares. que los tratados con Dysport 50 unidades: 77% versus
59% en la semana 12; y 53 % frente a 28 % en la semana 16.14
Sin embargo, este estudio ha sido criticado por tener poca
potencia y una asignación al azar inadecuada con respecto a la
edad (los pacientes más jóvenes a menudo tienen músculos más
fuertes y requieren dosis más altas). Además, el efecto
del Botox aparentemente aumenta con el tiempo en el estudio, lo
que no se observa en ningún otro estudio ni en la práctica clínica.15
Ciertos estudios sugieren lo contrario, que Dysport es superior
al Botox. Lowe y colegas11 informaron que Dysport (256
unidades en total) fue significativamente más efectivo que Botox
(64 unidades en total) (proporción de unidad de dosis 4:1)
para las líneas faciales superiores. Hubo una tendencia hacia
una mayor eficacia en las patas de gallo con Dysport con una
proporción de unidad de dosis de 3:1. En otro estudio, Dysport
produjo un efecto de mayor duración sobre la actividad
electromiográfica y las arrugas de la frente que Botox en una
relación de conversión de unidad de dosis de 3:1.16 Estas
diferencias pueden reflejar una dosis de Dysport más alta que
en los estudios que sugirieron que Botox es superior a Dysport.
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Una tercera posibilidad es que no haya diferencia entre Botox y
Dysport. Lowe y colegas11 encontraron que Botox 30 unidades y
Dysport 75 unidades (una proporción de dosis de 2:1) mostraron
una eficacia similar en las líneas glabelares. Otro estudio
prospectivo en el que 53 pacientes recibieron Dysport (62,5
unidades) en un lado de la parte superior de la cara y Botox (25
unidades; una relación de unidad de dosis de Dysport a Botox de
2,5:1) en el otro lado no mostró diferencias estadísticamente
significativas utilizando múltiples métodos de observación y medición.
La altura muscular volvió a valores cercanos a la línea de base
después de 150 días. Sin embargo, los sistemas de calificación
visual sugirieron una eficacia continua más allá del día 150.17
En conclusión, no hay evidencia convincente de una eficacia
superior de Botox en comparación con Dys port . los
resultados no son equivalentes por razones claras y obvias: se
inyectaron mayores cantidades de NTBo.
Mito 2: Los perfiles de difusión difieren entre
Formulaciones de BoNT­A
No existe una nomenclatura estandarizada para discutir el
"movimiento" de BoNT­A desde el sitio de inyección.
Este artículo sigue la terminología propuesta por uno de los autores
(AP).18 La propagación se refiere al movimiento físico relativamente
rápido de la toxina desde el sitio de inyección original, por ejemplo,
que surge de la técnica de inyección, incluido el volumen, la
velocidad y el ángulo de inyección. .
Alternativamente, la difusión se refiere a la dispersión cinética
relativamente lenta de la toxina más allá del sitio de inyección
original, ejemplificado por el movimiento de la toxina hacia los
receptores. La difusión puede ser desigual y depende en gran
significativamente mayores para Botox que los obtenidos para
medida de la densidad del receptor en cualquier área objetivo determinada.
La migración podría referirse a otros mecanismos de movimiento,
como efectos distales lejos del punto de inyección o “transporte
axonal retrógrado”.18
Ciertos autores han sugerido que la carga de proteínas puede influir
en la difusión. Aoki y sus colegas12 afirman que, dado que Dysport
contiene proteínas con una masa molecular más baja que el
Botox, la primera se difundirá más lejos del lugar de la inyección.
Sugieren que esto aumenta la posibilidad de que Dysport se
difunda desde el lugar de la inyección hacia los tejidos
adyacentes o la circulación sistémica, lo que aumenta el riesgo de
eventos adversos. Hay,
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DOVER Y AL.
sin embargo, no hay evidencia de ningún estudio clínico sólido que
respalde esta sugerencia. Las deficiencias y los errores del
estudio de Aoki y sus colegas se han descrito en detalle en otro
lugar,18 pero en particular incluyeron errores de dilución del
producto y errores de traducción relacionados con la extrapolación
de estudios en animales usando BoNT­A en humanos.
La difusión de BoNT­A desde el lugar de la inyección depende
en parte de un componente de unión activo que se dirige a los
receptores, a las terminaciones nerviosas o a las superficies de las
glándulas sebáceas y ecrinas. Como resultado, el halo de difusión
puede variar en tamaño y forma dependiendo del número de
receptores. Por ejemplo, en un estudio de 3 mujeres con hiperhidrosis
compensatoria, las participantes recibieron inyecciones de 5
unidades en 3 puntos de la espalda a 3 profundidades (2, 3 y 4
mm). El campo de efecto fue menor en la línea media, lo que indica
una mayor densidad de receptores BoNT­A en esa área. Sólo se
observó un efecto marginal de la profundidad de inyección. Estos
hallazgos sugieren que el tipo de piel, la ubicación anatómica, el
número de receptores BoNT y la cantidad de sudoración
(actividad de las glándulas) pueden ser más importantes para
determinar el campo de efecto que la profundidad de la inyección y
la concentración.19
Además, hay poca evidencia de diferencias clínicamente relevantes
en la difusión (por inferencia, el campo de efecto) entre las
formulaciones de BoNT­A.10,20–23 Estos estudios muestran que
la dosis, no el producto, es el impulsor del campo de efecto. . Por
ejemplo, una comparación directa de dosis etiquetadas iguales
(2 unidades) en el mismo volumen de inyección (isovolumétrica)
encontró que los diámetros horizontal y vertical y las áreas de los
campos de efecto eran
Dysport, lo que indica una dosis insuficiente de Dysport/dosis
más potente de Botox. Este hallazgo enfatiza que las unidades
de cada producto son específicas para esa familia de productos
y no son fácilmente intercambiables. No surgieron diferencias
significativas en las puntuaciones de la Wrinkle Severity Scale y
los potenciales de acción musculares compuestos evocados.21
Por lo tanto, estos hallazgos confirman que la difusión depende
de la dosis y que la dosis más alta probada difunde más.21
Carli y colegas22 compararon la difusión de Botox (0,25
unidades), Dysport (1,0 unidad) y Xeomin
4 4: 2: FEBRERO 2 0 1 8 251
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BONT­A MITOS Y REALIDADES
(0,25 unidades) usando un modelo de ratón de expresión de
moléculas de adhesión de células neurales. No surgieron
diferencias significativas entre los 3 productos en términos
de los resultados de difusión obtenidos y las formulaciones de
BoNT­A no difirieron en el grado de su "propagación" en
los músculos adyacentes. Además, una comparación de
Dysport y Botox en 59 mujeres con arrugas en la frente
informó que una proporción de dosis de 2:1 (unidades de
Dysport:Botox) se asoció con campos estadísticamente
equivalentes para los efectos musculares y la anhidrosis. A una
relación de dosis de 2,5:1, Dysport mostró una mayor área
y un mayor diámetro horizontal en el campo del efecto anhidrótico enanterior se produjo antes del trabajo del demonio Merz Pharmaceuticals GmbH.
ambos 28 y 112 días en comparación con Botox. Estos
resultados respaldan aún más la hipótesis de que la dosis es el
factor más importante que influye en el tamaño del campo de
efecto.23
En este contexto, la colocación cuidadosa de la dosis
correcta de BoNT­A ofrece la mejor oportunidad de obtener
buenos resultados para el paciente. Se justifican más estudios
para caracterizar la importancia relativa de los numerosos
factores que influyen en los datos comparativos sobre
eficacia, difusión y propagación. Mientras tanto, la falta de datos
definitivos sobre la tasa de conversión entre las diversas
formulaciones de BoNT­A significa que los estudios individuales
podrían haber usado dosis subóptimas y desaconseja sacar
"una conclusión demasiado firme de cualquier ensayo" . las
áreas del cuerpo pueden requerir diferentes dosis de BoNT­A
para un efecto clínico, reflejando diferencias en la estructura y
función muscular.
Mito 3: La carga de proteínas es clínicamente importante
Cuando la BoNT­A es producida naturalmente por bacterias, la
molécula activa se une con proteínas asociadas a
neurotoxinas (como las varias hemaglutininas conocidas y la
proteína “no tóxica, no hemaglutinina”), formando
“complejos progenitores” de alto peso molecular (BoNT­A
complejos de neurotoxina/proteína).24 Estos complejos
protegen a la BoNT­A contra la destrucción en el tracto
gastrointestinal y ayudan a la absorción de la toxina
desde la luz intestinal; son esenciales para la toxicidad oral de
BoNT­A cuando se ingieren con alimentos.24 Algunos
autores sugieren que las proteínas complejantes podrían, en
teoría, limitar la propagación y difusión de BoNT­A de los
tejidos diana.25 Sin embargo, no hay evidencia
252 CIRUGÍA DERMATOLÓGICA
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a partir de estudios clínicos sólidos, relevantes para los usos
terapéuticos o estéticos de la toxina, de cualquier diferencia en
la difusión de la forma libre o complejada de los productos de
BoNT­A después de la inyección en el músculo.25 Las primeras
especulaciones de que las proteínas asociadas pueden tener
un papel en la estabilización de la neurotoxina en el vial o la
reducción de la difusión después de la inyección26 son
incorrectas. El advenimiento de un producto sin
proteínas complejas, Incobotuli numtoxinA (Xeomin), ha
demostrado que las proteínas asociadas no son necesarias
para la estabilidad del producto. Además, esta especulación
lo que indica que el complejo progenitor de la toxina se disocia
con la dilución de los productos dentro de los viales, no con
la inyección.27
En 1928, investigadores de la Universidad de California
informaron sobre la purificación química de la BoNT­A para
precipitar una forma estable de polvo seco de color marrón
claro de la BoNT­A que era fácilmente soluble en agua.28
Sin embargo, estos primeros estudios no identificaron que
la BoNT fuera producido como un complejo de toxina, que no
se demostró hasta la década de 1950.29 En 1977, Sugii y
Sakaguchi informaron el tamaño de los complejos en
sobrenadantes de cultivo producidos en medios vegetales sin
etapas de purificación; se podrían producir simultáneamente
diferentes complejos de diferentes tamaños.30 De hecho, a
pesar de casi 90 años de investigación, una estimación
consensuada precisa del tamaño del complejo BoNT­A ha
resultado difícil de alcanzar.
En 1988, Stell y colegas31 plantearon la cuestión de la
estandarización de las dosis de Dysport y Botox debido a
las diferencias en la “carga de proteínas” total. La carga
proteica podría, al menos en teoría, influir en el desarrollo de
anticuerpos neutralizantes (NAbs; ver Mito 4) y, potencialmente,
en la subsiguiente falta de eficacia clínica en ciertos
pacientes. Para dosis clínicas aproximadamente
equivalentes, el contenido proteico de Dysport es un 40%
inferior al de Botox. Estos resultados pueden explicar por qué
se ha informado que la frecuencia de NAbs es mayor para
Botox que para Dysport.32
Sin embargo, Dysport y Botox se analizan con métodos
diferentes y, por lo tanto, no se pueden realizar conversiones
de unidades de dosis directas o absolutas.33 Además, el
tamaño del complejo generalmente se ha medido después de muchos
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pasos de purificación, cualquiera de los cuales puede influir en la
composición (y por lo tanto en el tamaño) de un complejo progenitor.
Además, Lietzow y colegas34 informaron que el complejo
BoNT­A es de 880 kDa basado en cromatografía líquida de alto
rendimiento (HPLC) de exclusión por tamaño, 934 6 63 kDa
determinado por electroforesis capilar y 925 6 45 kDa cuando se
mide usando láser multiángulo. HPLC de dispersión de luz, un
rango potencial de 870 a 970 kDa. Por lo tanto, el tamaño del
complejo depende de la técnica de medición utilizada. No
obstante, la composición molecular y, por lo tanto, el tamaño del
complejo BoNT­A es específico de la cepa productora y puede
verse influido por el método de crecimiento y purificación.33
A pesar de que Allergan contrató a esos autores, no está claro si
los datos definitivamente se relacionan con Botox.33,34
Las proteínas complejantes indudablemente contribuyen a la
carga proteica. La formulación original de Botox utilizada antes de
1998 contenía 25 ng de proteína por 100 unidades.35 Una
reformulación redujo esto a 5 ng de proteína por 100 unidades.35
Se informa que Xeomin no contiene proteínas complejantes
(aunque el fabricante, Merz, no ha publicado datos adecuados
para corroboran esta afirmación).36 Sin embargo, se han
publicado 2 cargas de proteína para Xeomin: 0,637 y 0,44
ng por vial de 100 unidades,38 una diferencia interesante que
ha sido criticada.39
Actualmente, Dysport es el único producto de BoNT­A respaldado
por datos a largo plazo sobre la carga de proteínas en muchos
lotes del principio activo (la BoNT activa añadida a la formulación)
durante muchos años: el contenido medio en 6 lotes fue de 4,57 ±
0,47 ng proteína de toxina por vial de 500 unidades, que
fue similar a un análisis anterior de 8 lotes (4,40 ± 1,3 ng).40 Los
datos de estos 14 lotes se agregaron a otros 20 tomados en
varios momentos desde la aprobación de Dysport en Europa
para distonías específicas en diciembre 1990, que proporcionó un
contenido medio de proteína de toxina de 4,35 ng por vial de 500
unidades.40
La importancia, si la hay, de las diferencias en el tamaño del
complejo y la carga proteica en el tratamiento de las
indicaciones estéticas no está clara. La reconstitución de Botox y
Dysport da como resultado la disociación completa de complejos
de 900 kDa, con al menos el 85 % de Botox BoNT­A y el 100 %
de Dysport BoNT­A, presentes como neurotoxinas libres.27
Como resultado, el complejo no impedir o
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DOVER Y AL.
contribuyen a la difusión de BoNT­A después de la reconstitución.27
En este contexto, aún no se ha establecido si la falta de
proteínas complejantes en Xeomin confiere una ventaja
terapéutica, y aún se necesitan estudios comparativos a largo
plazo, a pesar de que el producto está disponible por un tiempo.
década.25,36 Sin embargo, en base a la falta de diferencias
marcadas en la inmunogenicidad (discutido más adelante) o el
campo de efecto,10,20–23,41,42 la discordancia en la carga
de proteínas entre las formulaciones contemporáneas de
BoNT parece clínicamente irrelevante en aplicaciones estéticas,
donde se utilizan dosis muy bajas de los productos.
Mito 4: Los anticuerpos neutralizantes son un
Determinante importante del fracaso del tratamiento en
Indicaciones Estéticas
Inicialmente, algunos investigadores expresaron su preocupación
de que la carga de proteínas aumentaría el riesgo de inducir
NAbs,25 lo que podría socavar la eficacia del tratamiento. Solo
los anticuerpos que neutralizan los efectos de la molécula activa
(a veces llamados "anticuerpos bloqueadores") son relevantes.
Por ejemplo, Jankovic y colegas35 informaron que 4 de 42 (9,5 %)
pacientes con distonía cervical tratados con la formulación original
de Botox desarrollaron NAbs. Por el contrario, ninguno de los 119
pacientes tratados exclusivamente con la formulación de
reemplazo de Botox desarrolló NAbs. Esto ofrece evidencia
circunstancial de que la carga de proteínas fue, al menos en
parte, responsable de la inmunogenicidad mejorada de la
formulación original de Botox.
El desarrollo de NAbs parece relativamente poco común con
las formulaciones contemporáneas de BoNT­A. Estas
formulaciones de BoNT­A se asocian con una tasa muy baja de
niveles de anticuerpos clínicamente detectables en comparación
con otros productos biológicos aprobados, especialmente cuando
se usan en dosis bajas para indicaciones estéticas.4,41,42 Por
ejemplo, un metanálisis de 16 estudios clínicos que incluyeron a
2240 pacientes evaluaron sujetos que recibieron entre 1 y 15
tratamientos (media de 3,8 tratamientos) con Botox en una
variedad de indicaciones. Las dosis por tratamiento variaron
desde 10 o 20 unidades en líneas glabelares hasta 20 a 500
unidades en distonía cervical. La proporción de pacientes que
desarrollaron NAbs osciló entre el 1,28 % y el 0 % según la
indicación. Solo 3 de 11 pacientes (27%) en todo el
4 4: 2: FEBRERO 2 0 1 8 253
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BONT­A MITOS Y REALIDADES
varias indicaciones dejaron de responder clínicamente al Botox
después de dar positivo por NAbs.43
Las tasas de formación de NAb informadas con Dysport son
ampliamente comparables, y van desde el 0 % en las líneas
glabelares hasta menos del 3 % en la distonía cervical.41 La
tasa de formación de NAb con Xeomin fue del 1,1 % en
su programa de desarrollo general.41 Sin embargo, no hay
ensayos directos directos que evalúan la formación de NAb con
los diferentes productos cuando se usan en dosis terapéuticas
o estéticas. Los datos sugieren que la inmunogenicidad de
BoNT­A en general, y en las dosis utilizadas en indicaciones
estéticas en particular, no parece dar como resultado tasas
clínicamente significativas de formación de NAb.
Curiosamente, Myobloc/NeuroBloc parece ser más inmunogénico
que las formulaciones contemporáneas de BoNT­A. Myobloc/
Neurobloc se asocia con tasas de NAb del 10 % al 44 % en la
distonía cervical, por ejemplo.42 La razón de la aparente
diferencia en la inmunogenicidad (p. ej., variaciones en
los epítopos responsables) entre BoNT­A y BoNT­B
requiere más información. investigación. Lo más probable es
que la diferencia se deba a que se requieren dosis de BoNT­
B de 20 a 40 veces más altas para obtener un efecto terapéutico
en comparación con BoNT­A.44 Es probable que tales dosis
altas de proteínas desencadenen respuestas inmunitarias en
personas que de otro modo no serían sensible a BoNT­A.44
Un estudio reciente explica por qué se necesitan dosis tan altas
de BoNT­B. Los humanos y los chimpancés expresan receptores
de sinaptotagmina­II de BoNT­B que son mucho menos
eficientes que los de otras especies.45 Esto nuevamente
enfatiza la especificidad de especie de las moléculas de
BoNT. La relación entre la formación de NAb y la respuesta
clínica no está clara: algunos pacientes expresan NAb sin no
responder.46 Muchos pacientes que no responden
clínicamente a la BoNT­A no tienen expresión detectable de
NAb.42 Los pacientes también pueden mostrar NAb detectables
que están por debajo del título. necesarios para reducir la
respuesta clínica.46
La falta de respuesta secundaria se refiere a pacientes que
inicialmente muestran una respuesta positiva a la BoNT­
A pero su respuesta disminuye (o está ausente) con los
tratamientos posteriores.47 En este contexto, Lange y
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colegas47 tomaron muestras de suero de 503 pacientes
tratados con BoNT­A para una de varias indicaciones que
desarrollaron falta de respuesta secundaria a BoNT­A.
De estos, el 44,5% fueron positivos para NAb. Por lo tanto, la
formación de NAb no explica la falta de eficacia en más de la
mitad de los no respondedores secundarios.
Aunque la probabilidad de desarrollar NAbs no parecía depender
del producto, los riesgos aumentaron con el aumento de la
dosis. Lange y colegas47 informaron que el 68,8 % de los
pacientes con falta de respuesta secundaria recibieron
Dysport, el 13,5 % recibieron Botox y el 6,8 % recibieron
ambos productos. De estos, el 42,9 % de los que recibieron
<6000 unidades totales acumuladas de Dysport desarrollaron
NAbs en comparación con el 63,7 % de los que recibieron
$6000 unidades. Además, el 7,6 % y el 5,5 %, respectivamente,
mostraron valores umbral para NAbs. En general, el 44,5 %
de las muestras de suero en todas las formulaciones de
BoNT­A mostraron NAbs, y otro 13,1 % mostró valores
de umbral.
Los investigadores han propuesto numerosos factores que
pueden influir en la producción de NAb, entre ellos: dosis
única administrada y acumulativa; momento del muestreo de
suero; tratamiento previo con BoNT­A; procesos de fabricación
de productos; predisposición genética; presencia de
proteínas complejantes; y la frecuencia y duración del
tratamiento (incluida la administración de las llamadas "dosis de
refuerzo" un breve intervalo después de la primera inyección).4,46
Sin embargo, las tasas constantemente bajas en los estudios
hasta la fecha sugieren que una diferencia estadísticamente
significativa en la formación de NAb no sería aparente.41
Cualquier afirmación de diferencias entre productos en la
propensión a inducir la formación de NAb es especulación y
ahora es poco probable que se realicen estudios de confirmación
estadísticamente significativos.
Para complicar aún más las cosas, las diferencias en la
metodología analítica significan que las tasas de formación de
NAb en los estudios no son directamente comparables.
Por ejemplo, los ensayos inmunoabsorbentes ligados a
enzimas, las transferencias Western y los ensayos de
radioinmunoprecipitación pueden estimar cuantitativamente el
título de anticuerpos contra la neurotoxina central. Sin embargo,
estos métodos in vitro no pueden distinguir los anticuerpos no
neutralizantes que son responsables de la reducción de la
eficacia. Los resultados de tales ensayos inespecíficos demostrarán inevitablemen
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DOVER Y AL.

incidencia de anticuerpos que son clínicamente relevantes. facturers, con solución salina estéril sin conservantes.44 Sin embargo,

Los resultados de los ensayos in vitro sensibles a menudo se ahora hay pruebas convincentes que sugieren que la

correlacionan mal con los resultados de las pruebas clínicas o in vivo.42 reconstitución con solución salina conservada mejora drásticamente

la comodidad del paciente sin comprometer la eficacia.50–54

Al mismo tiempo, los médicos deben considerar otros factores además Además, la reconstitución agresiva puede reducir la eficacia.44,55

de la formación de NAb que pueden inducir una aparente pérdida de

respuesta clínica en pacientes que reciben BoNT­A, incluidos: cambios

en la actividad muscular (debido a la progresión o adaptación de la En un estudio prospectivo, se trató un lado de la cara con BoNT­A

enfermedad); dosificación inadecuada; falla en identificar e inyectar con reconstituida con solución salina conservada y el otro lado con BoNT­A

precisión los músculos; dificultad para apuntar a los músculos previstos; reconstituida con solución salina sin conservantes. Los 15

y, muy importante, cambios en las expectativas del paciente.41,42 El uso pacientes informaron menos dolor (diferencia de medias: 54 %) en el

de las dosis efectivas más bajas de BoNT­A y el intervalo entre lado tratado con solución salina conservada. Ni los investigadores ni los

inyecciones más largo, de acuerdo con un resultado estético aceptable, pacientes informaron diferencias en la eficacia entre los lados.50 En el

puede limitar la formación de NAb.42 grupo retrospectivo, el 90 % de 20 pacientes tratados principalmente por

líneas dinámicas faciales superiores informaron que las inyecciones

de BoNT­A reconstituidas con solución salina conservada fueron menos

dolorosas que el tratamiento previo con BoNT­ A reconstituido con

La evidencia claramente enfatiza que los tratamientos deben ser solución salina sin conservantes.50

individualizados. Esto puede volverse más difícil ya que varios productos

nuevos de BoNT­A llegarán al mercado en los próximos años.48 El

creciente número de productos plantea preocupaciones sobre la Otros estudios confirman de manera similar que la BoNT­A

inmunogenicidad y la equivalencia terapéutica: las diferencias en la reconstituida con solución salina preservada es menos dolorosa. Por

propensión a inducir NAb podrían alterar la farmacocinética de BoNT­A, ejemplo, Allen y Goldenberg trataron las líneas glabelares y las patas de

farmacodinámica, eficacia clínica y tolerabilidad.49 No se ha adoptado gallo en un lado de la cara con Dysport reconstituido con solución salina

internacionalmente ningún ensayo estandarizado para evaluar la conservada y el otro lado con solución salina sin

inmunogenicidad de BoNT­A,33 lo que, junto con la baja incidencia conservantes. De 20 voluntarios, el 90 % notificó un 60 % menos de dolor

de pacientes que no responden a los tratamientos estéticos, dificulta las en el costado inyectado con solución salina conservada.53

comparaciones de productos.

Sarifakioglu y Sarifakioglu51 utilizaron una escala analógica visual de 10

puntos para comparar el dolor después de la administración de Dysport,

reconstituido con solución salina conservada o sin conservantes, en la

Los médicos deben permanecer atentos a los problemas de parte superior de la cara, el cuello y las regiones axilares.

inmunogenicidad y tolerabilidad con cualquier producto nuevo de La puntuación media del dolor fue de 1,2 con solución salina conservada y

BoNT­A. Por ejemplo, el producto asiático BoNT­A más antiguo es de 4,5 con solución salina sin conservantes en la parte superior de la

BTXA, cuya licencia se obtuvo por primera vez en 1997. BTXA utiliza cara y de 0,6 y 3,9 con solución salina conservada y sin conservantes,

dextrano y gelatina como estabilizadores en lugar de la albúmina respectivamente, en el cuello. Para la administración axilar, las
de suero humano estándar incluida en casi todas las demás fórmulas de puntuaciones de dolor fueron de 0,9 y 5,1 con solución salina conservada

BoNT­A. La presencia de gelatina puede ser inaceptable para algunos y sin conservantes, respectivamente.51

grupos culturales y religiosos y, además, la gelatina confiere un mayor

riesgo de reacciones alérgicas, incluido el shock anafiláctico.9,48 Algunos estudios sugieren que la reconstitución vigorosa puede socavar

los resultados. Kazim y Black54 inyectaron un lado de la frente de 7

pacientes consecutivos con BoNT­A que se había reconstituido

enérgicamente y el otro lado con el producto reconstituido suavemente,

según lo recomendado por los fabricantes. No hubo diferencia entre los

Mito 5: La solución de reconstitución importa
resultados obtenidos con los 2 métodos de reconstitución durante los 6

La mayoría de las formulaciones de BoNT­A se almacenan como polvos meses de seguimiento54.

que se reconstituyen según lo recomendado por el fabricante.

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BONT­A MITOS Y REALIDADES
Sin embargo, otro estudio más reciente ha comparado la
reconstitución agresiva y suave. En un modelo de ratón, la
reconstitución agresiva aumentó el tiempo hasta la parálisis de 72,0
a 106,0 minutos, lo que equivale a una pérdida de potencia del 42
%.55
Por lo tanto, evidencia convincente confirma que la reconstitución
con solución salina preservada mejora la comodidad del
paciente sin comprometer la eficacia.50–53 Según la evidencia sobre
la reconstitución, los médicos o farmacéuticos deben reconstituir
la BoNT­A utilizando agujas de inyección de gran diámetro y un
número limitado de agujas de inyección­aspiración. ­ciclos de
inyección con, si es necesario, algunos batidos suaves para enjuagar
la pared del vial.55
Mito 6: El volumen de la inyección importa
Diferentes médicos usan diferentes diluciones de BoNT­A
(diferentes volúmenes de reconstitución para los productos): los
especialistas en oculoplástica generalmente usan 1 mL por 100
unidades de Botox, mientras que los dermatólogos y cirujanos
plásticos generalmente usan diluciones de 1 a 5 mL por 100
unidades.56 Las inyecciones terapéuticas en los bíceps de
pacientes con hemiparesia espástica de alto volumen (5 ml por
vial de 100 unidades) fueron superiores a las inyecciones de bajo
volumen (1 ml por vial de 100 unidades). El mayor volumen produjo
un mayor bloqueo neuromuscular de los flexores del codo, una
mayor reducción de la espasticidad y la cocontracción, y
una mayor mejora en el rango de extensión.57 Estos hallazgos
probablemente reflejan la gran área muscular y la posición de los
objetivos de BoNT­A en esos músculos en comparación con otras
áreas del cuerpo.
No parece aplicarse lo mismo al uso de BoNT­A en indicaciones
estéticas. Un estudio, por ejemplo, inscribió a 20 individuos y
usó una comparación pareada dentro del sujeto para evaluar
las inyecciones en el área orbital lateral de 5 unidades de Botox,
con una diferencia de 5 veces en la concentración. No surgieron
diferencias estadísticamente significativas entre los 2 lados.58
Además, en un estudio de 80 participantes que recibieron Botox en
la región glabelosa en diluciones de 100, 33,3, 20 o 10 U/mL, no
se identificó ninguna diferencia en la mejora de la apariencia facial.
puntuación de arrugas o el número de eventos adversos informados.59
De manera similar, Hsu y sus colegas60 inyectaron las líneas
dinámicas de la frente de 10 voluntarios con un solo Botox
256 CIRUGÍA DERMATOLÓGICA
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inyección aproximadamente 2,5 cm por encima del borde orbital.
En un lado de la frente se inyectaron 2 unidades diluidas en 0,1
mL y en el otro lado 2 unidades en 0,02 mL. En 9 sujetos, el
campo de efecto fue un 50% mayor en el lado de mayor volumen
en comparación con el de menor volumen: promedios de 6,05 y
4,12 cm2, respectivamente. El ancho promedio fue mayor
que la altura promedio, produciendo un campo de efecto ovalado.
Sin embargo, es poco probable que esta pequeña diferencia
asociada con el campo de efecto oval y, a su vez, probablemente
relacionada con el ángulo de inyección, sea clínicamente significativa.
Abbasi et al.61 trataron a 10 pacientes con 2 concentraciones
de Dysport (6 unidades diluidas en 0,1 ml o 0,3 ml) inyectadas en el
primer pliegue horizontal prominente entre 2,5 y 3,0 cm por
encima del borde orbitario.
La solución más concentrada produjo una reducción media de
arrugas de 476,6 mm2 en comparación con 794,1 mm2
usando el volumen más alto. Sin embargo, la concentración
pareció ejercer menos influencia sobre el campo de efecto que
la marcada variación interpaciente, lo que destaca la importancia
de otros factores, como la masa muscular, el movimiento
dinámico de los músculos y la dosis, enfatizando las
necesidades individuales del paciente.
Rzany y colegas,62 al revisar las recomendaciones para
el uso óptimo de los productos unitarios de Speywood, indicaron que
es poco probable que el rango de volúmenes de inyección que se
usa normalmente para los productos de BoNT­A (0.05–0.1 mL) esté
asociado con una diferencia en el efecto en práctica clínica general.
De hecho, un estudio comparativo aleatorizado reciente que evaluó
la eficacia y la seguridad de los volúmenes de inyección de 0,05 o
0,1 ml por punto de inyección (para administrar 10 unidades de
Azzalure) para el tratamiento de las líneas glabelares no encontró
diferencias significativas; ambos volúmenes de inyección dieron
como resultado un inicio y una duración del efecto, una frecuencia
y una gravedad de los eventos adversos comparables y una
satisfacción del paciente similar.63
Mito 7: Los protocolos posteriores al tratamiento están bien
Respaldado por evidencia clínica
Se utilizan ampliamente una serie de instrucciones y restricciones
relacionadas con los protocolos de tratamiento posestético para
los pacientes, a pesar de la falta de evidencia de que influyan
en la eficacia, la frecuencia de los eventos adversos o la gravedad.
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DOVER Y AL.

Muchas recomendaciones son altamente anecdóticas y
especulativas. Algunos médicos sugieren que los pacientes
deben mantener la cabeza elevada durante 6 horas después de la
inyección para reducir la posibilidad de una propagación no deseada
de la toxina.64 Este consejo puede reflejar preocupaciones de
que la ptosis puede ser un evento adverso; la posición horizontal o
bajar la cabeza influye en la ptosis palpebral o la difusión.64 De
hecho, la mayoría de las BoNT­A se encuentran dentro de las
vesículas sinápticas en los músculos 5 o 10 minutos después de la
unión.65
Muchos médicos sugieren mover o masajear los músculos para
aumentar la absorción de la toxina, suavizar las "protuberancias"
posteriores a la inyección (que se producen con la técnica de
inyección subdérmica de uso frecuente) y ayudar a la propagación
física. Sin embargo, algunos autores aconsejan precaución al
masajear áreas donde la difusión puede ser un problema, como
el procerus y las líneas de conejo.62 Ningún estudio ha evaluado el
efecto del masaje directamente según el conocimiento de los autores.
Sin embargo, la evidencia indirecta surgió de un estudio realizado
por Wei y colegas,66 quienes inyectaron a 98 pacientes con
hipertrofia del músculo masetero 35 unidades de BoNT­A por lado.
La mitad de los pacientes aumentaron su esfuerzo masticatorio
durante más de 2 horas todos los días antes de que los músculos
maseteros alcanzaran su nivel máximo de reducción, monitoreado
mediante ultrasonido cuantitativo y objetivo en tiempo real cada
mes.
A los pacientes de control no se les dio esta instrucción. La duración
de la atrofia del músculo masetero se prolongó significativamente
en aquellos que fortalecieron su
esfuerzo masticatorio. El grosor y el volumen de los otros músculos
masticatorios también aumentaron significativamente (Figura
1). Los pacientes de control no mostraron o mostraron una ligera
disminución en la estructura y función de los músculos
masticatorios. Las reducciones del músculo masetero en los grupos
activo y de control fueron del 25,3 % y el 19,3 %, respectivamente, 6
meses después de la inyección y del 18,0 % y el 7,8 %,
respectivamente, después de 12 meses, lo que indica que en tales
casos se debe usar una duración de estudio más prolongada para
establecer claramente los verdaderos efectos del tratamiento con
BoNT.66 Este estudio proporciona la primera evidencia clínica
de que la actividad muscular de un paciente después del tratamiento
estético puede ser beneficiosa, aunque se necesitan más estudios
para confirmar este hallazgo y determinar la relevancia para el
entorno estético. El estudio también mostró que, en este entorno,
una sola serie de inyecciones puede producir una duración del
efecto que persiste durante 12 meses. Otros estudios han confirmado
este hallazgo.67
El hielo o el enfriamiento se usan comúnmente para mayor
comodidad y para prevenir hematomas después del tratamiento.
Por ejemplo, Beer y colegas56 sugieren aplicar hielo en los sitios de
inyección antes y después del tratamiento. Argumentan que la
vasoconstricción resultante puede disminuir el dolor de la inyección y
reducir el riesgo de hinchazón, supuración y hematomas, y es
especialmente útil en el tratamiento de las patas de gallo y las
áreas infraorbitarias. El uso de solución salina preservada
también puede reducir el dolor durante la inyección, como se mencionó anteriormente.50–
Aún no está claro si el enfriamiento de un área afecta la absorción
de la BoNT­A. Sin embargo, Pirazzini y

Figura 1. Gráfico de líneas e histograma que demuestra el porcentaje de reducción del grosor y volumen del músculo masetero
observado en los Grupos I (que fortalecieron sus movimientos masticatorios) y II (grupo control). La reducción máxima en el
músculo masetero se observó de 3 a 4 meses después de la inyección y no hubo diferencias estadísticamente significativas en
los 2 grupos antes de esta etapa. Sin embargo, la duración de la disminución de los músculos maseteros fue significativamente
mayor en el Grupo I que en el Grupo II. Republicado con permiso de la Sociedad Estadounidense de Cirugía Dermatológica,
desde prolongar la duración de la reducción del músculo masetero ajustando los movimientos masticatorios después del
tratamiento de la hipertrofia del músculo masetero con inyección de toxina botulínica tipo A, Wei y colegas, 41, S1, 2015;
permiso transmitido a través de Copyright Clearance Center, Inc.

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BONT­A MITOS Y REALIDADES
sus colegas encontraron que la translocación de la cadena ligera
de las neurotoxinas botulínicas tipo C y D a través de la
membrana plasmática de las neuronas granulares del
cerebelo tarda solo unos minutos a 37 °C, pero la cadena ligera
no ingresa a las neuronas a 20 °C.68 De hecho, este efecto de la
temperatura se conoce durante más de 15 años en la literatura,
¡pero parece haber sido olvidado! 69 Esto sugiere que el
enfriamiento del área podría socavar la eficacia de la NTBo y
probablemente debería abandonarse en espera de una mayor
investigación. De manera similar, las otras instrucciones
y restricciones posteriores al tratamiento que se usan ampliamente,
a pesar de la falta de evidencia de que influyan en la eficacia
o los eventos adversos de la BoNT­A, probablemente no
deberían usarse de forma rutinaria.
Conclusiones
La BoNT­A es un tratamiento estético bien establecido para
varias áreas, especialmente la cara.3,4 Varias formulaciones
de BoNT­A están disponibles y es probable que aumente el
número de preparaciones.4,8,9 Estas no lo son, sin embargo,
intercambiables en función de las unidades de dosis o,
potencialmente, de la inmunogenicidad.4 En parte debido a las
comparaciones de dosis inadecuadas entre las diversas
formulaciones y también a las campañas de marketing, han
surgido numerosos mitos y conceptos erróneos sobre el uso de
BoNT­A para indicaciones estéticas que no son apoyado por la
evidencia.
Por ejemplo, los complejos de neurotoxina BoNT­A/progenitor de
proteína no parecen ser relevantes para las indicaciones
estéticas o terapéuticas de la toxina cuando la BoNT­A se
administra por inyección. Por lo tanto, el dicho a menudo "un
complejo es más grande que otro y, por lo tanto, más seguro, no
se mueve del sitio de inyección" es simplemente incorrecto.
De manera similar, no hay evidencia de diferencias clínicamente
significativas en la inmunogenicidad o el campo de efecto con
las formulaciones contemporáneas de BoNT­A, cuando se
realizan comparaciones adecuadas y correctas basadas en
datos. De hecho, el desarrollo de NAb después de los tratamientos
estéticos parece ser relativamente poco común con las
formulaciones contemporáneas de BoNT­A, que se asocian con
una tasa muy baja de niveles clínicamente detectables
de NAb en comparación con otros productos biológicos.4,41–
43,47 Además , cualquier relación de NAb con la respuesta
clínica no está clara y parece estar influenciada por
numerosos factores.4,42,46 Por lo tanto,
258 CIRUGÍA DERMATOLÓGICA
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los médicos deben considerar otros factores además de la
formación de NAb que pueden inducir una pérdida aparente
de la respuesta clínica.41,42
Ninguna evidencia respalda la especulación de que la "carga
de proteína" produce diferencias clínicamente relevantes en la
difusión (y, por inferencia, el campo de efecto) entre las
formulaciones de BoNT­A.10,12,19–23 La difusión parece ser
predominantemente, quizás exclusivamente, depende de
la dosis.21,23 La colocación cuidadosa y la dosificación correcta
optimizan la probabilidad de un buen resultado.10
Diferentes especialidades utilizan diferentes
volúmenes de reconstitución/dilución de BoNT­A, lo que puede
influir en los resultados del tratamiento de los músculos
grandes.56,57 Sin embargo, dentro de un cierto rango, la
dilución parece no tener un efecto clínicamente significativo
sobre los resultados en las indicaciones estéticas.58–61
Otros factores parecen ser más influyentes.61
Todas las empresas recomiendan reconstituir sus
productos con solución salina estéril sin conservantes. Sin
embargo, evidencia convincente ahora sugiere que la
reconstitución con solución salina preservada mejora la comodidad
del paciente sin comprometer la eficacia.50–53 Además,
relativamente pocos estudios aleatorios controlados, bien
diseñados, comparan los productos de BoNT­A. De hecho,
los estudios comparativos se ven potencialmente comprometidos
por la falta de consenso sobre el índice de conversión de la
unidad de dosis10 y la necesidad de abordar una plétora de
posibles variables de confusión.11 El pequeño número de estudios
metodológicamente débiles publicados hasta la fecha reportó
resultados inconsistentes.11,13– 17 Además, es necesario
realizar más estudios para caracterizar definitivamente la
“vida útil” de la BoNT­A reconstituida: en otras palabras,
cuánto tiempo permanece activo el producto reconstituido.
Se utilizan ampliamente varias instrucciones y restricciones
posteriores al tratamiento, a pesar de la falta de evidencia de
que influyan en la eficacia o en los eventos adversos de la BoNT­
A.56,64 La evidencia muy preliminar sugiere que la actividad
muscular de un paciente después de la inyección puede
disminuir. beneficioso.66 Se necesitan más estudios para
confirmar este hallazgo y cualquier relevancia para el entorno estético.
La temperatura parece influir en la ubicación trans de
BoNT.68 Esto sugiere que el enfriamiento del área podría
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socavar la eficacia de BoNT y probablemente debería
abandonarse, en espera de una mayor investigación.
La evidencia existente sugiere que los usuarios experimentados
deberían lograr resultados equivalentes
independientemente de la formulación de BoNT­A, pero se
deben realizar estudios aleatorios controlados adicionales, bien
diseñados, con el poder estadístico adecuado.
Agradecimientos Los autores agradecen el apoyo editorial
de MedSense Ltd. (High Wycombe, Reino Unido), financiado por
Galderma.
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Dirija la correspondencia y las solicitudes de reimpresión a: Jeffrey S.
Dover, MD, FRCPC, SkinCare Physicians, 1244 Boylston Street,
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