FISIOPATOLOGÍA DE DIABETES MELLITUS TIPO 2

INTRODUCCIÓN

La diabetes mellitus tipo 2 está relacionada casi que necesariamente a la

condición de obesidad y, por lo tanto, con la resistencia a la insulina (RI),
pero se requiere adicionalmente de un deterioro de la función de la célula
b pancreática. Para vencer la RI, la célula b inicia un proceso que termina
en el aumento de la masa celular, produciendo mayor cantidad de insulina
(hiperinsulinismo), que inicialmente logra compensar la RI, y mantener los
niveles de glucemia normales; sin embargo, con el tiempo, la célula b
pierde su capacidad para mantener la hiperinsulinemia compensatoria,
produciéndose un déficit relativo de insulina con respecto a la RI. Aparece
finalmente la hiperglucemia, inicialmente en los estados post-prandiales y
luego en ayunas, a partir de lo cual se establece el diagnóstico de DM2.

La diabetes mellitus pertenece a un grupo de enfermedades metabólicas y

es consecuencia de la deficiencia en el efecto de la insulina, causada por
una alteración en la función endocrina del páncreas o por la alteración en
los tejidos efectores, que pierden su sensibilidad a la insulina. Los islotes
pancreáticos están constituidos por cuatro tipos celulares: células β, α, δ y
PP o F, las cuales sintetizan y liberan hormonas como insulina, glucagón,
somatostatina y el polipéptido pancreático, respectivamente. Durante la
diabetes mellitus, la glucemia se eleva a valores anormales hasta alcanzar
concentraciones nocivas para los sistemas fisiológicos, provocando daño
en el tejido nervioso (neuropatías), alteraciones en la retina (retinopatía),
el riñón (nefropatía) y en prácticamente el organismo completo, con un
pronóstico letal si no se controla.

LIBERACIÓN Y ACCIÓN DE LA INSULINA

La liberación de insulina es un proceso indispensable en la homeostasis

del cuerpo como respuesta al aporte energético del consumo de
alimentos. Su liberación es inducida principalmente en respuesta al
incremento de glucemia, pero al mismo tiempo es regulada por diversas
sustancias (nutrimentos, hormonas gastrointestinales, hormonas
pancreáticas, neurotransmisores del sistema nervioso autónomo, entre
otras). La glucosa, los aminoácidos, los ácidos grasos y los cuerpos
cetónicos favorecen la secreción de insulina, al igual que la activación del
receptor β2-adrenérgico y la estimulación del nervio vago, mientras que
los receptores 2-adrenérgicos inhiben la liberación de insulina. La
despolarización de la célula β provoca la liberación de insulina; el proceso
inicia con el aumento de la concentración plasmática de carbohidratos: la
fructosa y la glucosa ingresan en la célula β a través del transporte
facilitado mediado por el transportador de glucosa 2 (GLUT2). El GLUT2 es
un transportador de glucosa con baja afinidad, se expresa en el hígado,
riñón, células β del páncreas y en la membrana basolateral de las células
epiteliales del intestino delgado. El GLUT2 participa en la regulación de la
secreción de insulina: sólo permite el transporte de glucosa cuando la
concentración plasmática alcanza el umbral de afinidad como sustrato de
GLUT2 (>70mg/dL), y en respuesta conduce a la liberación de la cantidad
requerida de insulina para mantener la concentración de glucosa. Después
de la ingesta de alimento, el hígado, por su parte, es capaz de incorporar
la glucosa a través del GLUT2 para convertirla rápidamente en glucógeno
(polímero de carbohidratos como almacén de los mismos). De forma
inversa, durante el período postprandial tardío (período comprendido
entre 6 y 8 horas de ayuno), el glucógeno sufre degradación para generar
moléculas de glucosa, que salen de la célula hepática a la circulación
sistémica, preservando de esta manera la glucemia en valores fisiológicos;
por lo anterior, el GLUT2 es un transportador bidireccional que puede
transportar glucosa desde la sangre al tejido o desde el tejido hacia la
sangre, según se requiera. El GLUT2 tiene también la capacidad de
transportar fructosa, por la presencia de un segmento existente en GLUT5
(transportador de fructosa clásico), y sustituye el presente en GLUT de alta
afinidad por la glucosa, como el GLUT1. El GLUT5 es un transportador
específico para fructosa que se expresa fundamentalmente en las células
del ribete en cepillo del intestino delgado, donde modula la absorción de
fructosa desde el lumen a la célula epitelial intestinal, y no reconoce a la
glucosa.

Tras el ingreso de la glucosa (o fructosa) al interior de la célula β mediante

el GLUT2, el carbohidrato es fosforilado (glucosa-6-fosfato, G6-P) por la
glucocinasa; este proceso determina la velocidad de glucólisis y de los
subsecuentes procesos oxidativos que culminan con el incremento en la
relación ATP/ADP del citosol. Finalmente, la despolarización de la célula
ocurre a causa del cierre de los canales de K+ sensibles a ATP (KATP),
incrementando el potencial de membrana hasta alcanzar la apertura de
canales de Ca2+ dependientes de voltaje tipo L. La entrada de Ca2+
citosólico induce la fusión de la vesícula exocítica que contiene insulina
con la membrana plasmática. El canal KATP es un octámero compuesto de
cuatro subunidades Kir 6.2 y cuatro SUR1; ambos tipos de subunidades
tienen dominios de unión a nucleótidos. La subunidad Kir 6.2 se encarga
de la respuesta inhibidora inducida por la unión con ATP. La subunidad
SUR1 tiene sitios de unión para el ADP y el diazóxido (que favorecen la
apertura del conducto), así como para las sulfonilureas y meglitinida
(ambas inhiben la apertura conducto); por lo tanto, algunas mutaciones
en las subunidades alteran la liberación de insulina. Las proteínas cinasa C
y A (PKC y PKA, respectivamente) participan en la fosforilación de
proteínas que promueven la exocitosis de insulina; además, pueden
fosforilar al canal KATP, facilitando su cierre.

TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES DEL RECEPTOR A INSULINA

La insulina es un miembro de la familia de péptidos denominada «factores

de crecimiento insulinoides» (IGF). El IGF-1 o somatomedina es un
mediador de la hormona del crecimiento; los receptores de insulina y de
IGF-1 tienen una relación tan estrecha que la insulina puede unirse con
baja afi nidad al receptor de IGF-1 y viceversa. El receptor de insulina está
presente en todas las células de los mamíferos, tiene actividad
tirosinacinasa intrínseca y está conformado por dos subunidades α y dos
β. Las subunidades α son extracelulares y tienen el sitio de unión a
ligando, mientras que las subunidades β son hidrofóbicas y atraviesan la
membrana, tienen un dominio con varios residuos de tirosina, un dominio
tirosinacinasa y un sitio de unión a ATP. Cuando se une la insulina al
receptor, la subunidad α infl uye en la β para accionar la tirosinacinasa, se
autofosforila en residuos de tirosina, y esto inicia la actividad de cinasa
contra otras proteínas como los sustratos del receptor de insulina (IRS-1 a
4), que junto con la proteína Shc participan como proteínas de andamiaje
para otras. El receptor de insulina se internaliza inmediatamente después
de la unión con insulina, lo que puede llevar a su degradación o reciclaje.
La actividad de la tirosinacinasa disminuye por el AMPc o la fosforilación
de residuos de serina/ treonina en la subunidad β; con frecuencia, la PKC y
la PKA fosforilan los residuos serina/treonina del receptor para finalizar la
señalización, pero esta modificación postraduccional puede producir
insulinorresistencia inducida por la secreción excesiva de catecolaminas
en situaciones adversas; además, las diversas cinasas serina/treonina
también fosforilan los IRSs como mecanismo de retroalimentación
negativa del receptor a insulina.16 La mutación en el sitio del ATP o el
reemplazo de los residuos de tirosina en el receptor de insulina produce
su desensibilización a pesar de la unión de la insulina.15 Existen dos
isoformas del receptor para insulina producto del procesamiento
alternativo del RNAm, el IR-A y B. En el músculo y páncreas se expresa
principalmente el receptor IR-A y es colocalizado con el IRS-1, mientras
que en el hígado, el tejido adiposo blanco y pardo, y en los riñones se
expresa el IR-B junto con el IRS-3. La vía transduccional de cada receptor
lleva a dos señales distintas, el IR-A señaliza fundamentalmente vías
antiapoptóticas, mientras que el IR-B señaliza la diferenciación celular.17-
19 El efecto de la insulina sobre las células β promueve la supervivencia
para mantener la función e integridad de las mismas. Los IRS son
moléculas que participan en la señalización de insulina para el
crecimiento, supervivencia y metabolismo. El IRS-1 y -2 inducen la
translocación de GLUT1 y GLUT4 a la membrana celular; el IRS-3 y -4
actúan de manera negativa en la señalización del receptor IGF-1 por
supresión del IRS-1 y -2. Estudios sugieren que el IRS-1 incrementa la
secreción de insulina inducida por glucosa y sulfonilureas en las células β.
20 Los IRS pueden activar a la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3K), enzima que
fosforila fosfatidilinositol-4,5- bifosfato (PIP2) para producir
fosfatidilinositol3,4,5-trifosfato (PIP3) como segundo mensajero para
activar diferentes proteínas como la proteína cinasa B (PKB/Akt), la cual,
dentro de sus funciones, activa factores de transcripción,15 activa la
sintasa de glucógeno y participa en la antilipólisis; la PKB participa en la
translocación de GLUT4 en adipocitos. Un polimorfismo en el IRS-1 de
humano se asocia con la resistencia a la insulina y el riesgo de desarrollar
diabetes tipo 2 a través de la inhibición del sitio tirosinacinasa.

RESISTENCIA A LA INSULINA

La RI es un fenómeno fisiopatológico en el cual, para una concentración

dada de insulina, no se logra una reducción adecuada de los niveles de
glucemia. Debido a su relación con la obesidad, por definición todo obeso
debería tener RI, salvo que sea “metabólicamente sano”, como puede
suceder en aquellos pacientes que realizan ejercicio con frecuencia. El
índice HOMA-IR (Homeostatic model assesment, por sus iniciales en inglés
nos permite calcular de una manera simplificada la RI:

HOMA- IR= [Insulina µUI/mL * Glucemia mg/dL]/405.

Aun cuando no existe un valor normal para el HOMA-IR, en un estudio

chileno se estableció como punto de corte 3,5, por encima del cual
identificaban los pacientes con factores de riesgo asociados a RI,
básicamente aquellos con síndrome metabólico. El adipocito parece
orquestar todo el proceso; ésta es una célula que básicamente acumula
ácidos grasos (AG) en forma de triglicéridos (TG) pero que además, a
través de múltiples señales, conocidas como adipocinas, puede influenciar
otros órganos. Su capacidad de almacenamiento se ve limitada por su
tamaño; al alcanzar ocho veces el mismo, no puede seguir almacenando
AG, generando migración de éstos a órganos que en condiciones normales
no lo hacen, como son el músculo esquelético (ME) y el hígado. El ME es
el principal órgano blanco de la insulina, ya que allí se deposita por efecto
de la insulina el 80% de la glucosa circulante; la llegada de los AG bloquea
las señales de la insulina, lo que lleva a RI en el tejido muscular
esquelético. Como se observa en la figura 2, la unión de la insulina a su
receptor fosforila el sustrato del receptor de insulina 1 (IRS 1) en los
aminoácidos tirosina, activando la vía de la fosfoinositol 3 cinasa (PI3-K), la
cual a su vez activa la translocacion de los transportadores de la glucosa,
Glut-4, desde el citoplasma hasta la membrana celular, generando poros
que permiten la entrada de la glucosa a la célula. Con la llegada de los AG
libres (AGL) se activa el diacilglicerol (DAG) y posteriormente la proteína
cinasa C; ésta a su vez fosforila el IRS pero ya no en los aminoácidos
tirosina sino en los aminoácidos serina como consecuencia de ésto el IRS
ya no queda disponible para la insulina, ocasionando la RI.

DAÑO DE LA CÉLULA BETA

Este proceso se asocia con una predisposición genética, de tal manera que
no todos los individuos desarrollarán DM2, a pesar de presentar RI. El
proceso del daño de la célula b tiene relación con la producción de estrés
oxidativo, derivado de la oxidación de la glucosa (glicogenólisis) y de la
oxidación de los AGL (beta oxidación). Como se observa en la figura 3, el
estrés oxidativo disminuye factores de transcripción (expresados en
páncreas y duodeno, de donde deriva su nombre, PDX-1) que ayudan a la
reparación y regeneración de la célula b. Todo medicamento que
disminuya la concentración de AGL o de glucosa, ayudará a preservar la
función de la célula b.
 OTROS FACTORES IMPORTANTES EN LA FISIOPATOLOGÍA DE LA DM2

Además del páncreas, el hígado y el ME, hay otros órganos involucrados

en la fisiopatología de la DM2, a los cuales sólo recientemente se les está
dando la importancia debida. Dentro de estos nuevos jugadores
encontramos el intestino. El íleon y colon, por medio de las células L,
producen el GLP-1 (Glucagón Like Peptide 1), una de las “incretinas” de
importancia en el origen de la DM2, de la cual sabemos que incrementa la
producción pancreática de insulina luego de la ingestión de comidas, por
un mecanismo que involucra receptores en la célula b a través de la vía del
AMP cíclico, y que es glucosadependiente; es decir, sólo actúa en
condiciones de hiperglucemia. Recientemente se ha establecido que el
daño de la célula b condiciona el deterioro del efecto “incretina”, pero que
puede ser compensado por efecto de medicamentos que aumentan las
concentraciones de GLP-1, como los inhibidores de la enzima DPP-IV
(vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina) y por los análogos de incretina
(exenatida, liraglutida). El riñón también juega un papel fundamental, no
sólo porque es un órgano gluconeogénico, sino porque regula la pérdida
de glucosa en estado de hiperglucemia. A través de un transportador
llamado SGLPT2, absorbe casi la totalidad de la glucosa filtrada; la
inhibición de esta proteína augura un nuevo mecanismo para la regulación
de la hiperglucemia, con la ventaja de que no aumenta de peso.

La DM2 tiene un componente genético muy importante que alteraría la

secreción de la insulina a través de regeneración deficiente de las células
beta, resistencia a la insulina o ambas. Si a lo anterior se suman factores
ambientales como obesidad, sedentarismo, tabaquismo y estrés, entre
otros, se presentará la intolerancia a la glucosa o un estado prediabético y
finalmente se desarrollará la DM2.

MUERTE DE LAS CÉLULAS Β-PANCREÁTICAS EN LA DIABETES TIPO 2

La mayoría de los triglicéridos del cuerpo se encuentran en el tejido
adiposo (>95%), y la lipólisis determina el suministro de ácidos grasos
sistémicos; la insulina y las catecolaminas son los principales reguladores
de este proceso. La insulina tiene un efecto antilipolítico, y durante la
diabetes se pierde, incrementa la lipólisis e induce hipertrigliceridemia
mediante la producción de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL),
proceso que contribuye a la aterogénesis. Las cadenas largas de ácidos
grasos en el plasma normalmente son reguladas por la insulina, y durante
la resistencia a la insulina, incrementan y producen toxicidad de células β
(lipotoxicidad), que junto con la toxicidad de la glucosa dan el fenómeno
diabético (glucolipotoxicidad). La leptina es una hormona sintetizada en el
tejido adiposo; actúa en el centro de saciedad localizado en el hipotálamo,
donde disminuye el apetito al inducir la sensación de saciedad; durante la
obesidad, el receptor para leptina en el sistema nervioso se desensibiliza,
lo cual evita la saciedad y favorece el incremento gradual en la ingesta de
alimento. Mientras tanto, en el páncreas la leptina puede inducir
apoptosis en las células β porque inhibe la biosíntesis de insulina,
incrementa reacciones inflamatorias y produce estrés oxidativo. Durante
la diabetes autoinmune, la administración de leptina acelera el proceso
diabetogénico, fenómeno que relaciona a la obesidad con la diabetes. La
resistina produce aumento de citocinas como la IL-6 y TNF al activar el
NFκB, mientras que la adiponectina es antiinflamatorio por supresión de
fosforilación de IκB y, por lo tanto, inactivación de NFκB. En general, la
pérdida en el equilibrio en la concentración local y sistémica de citocinas
deletéreas y protectoras de la función de las células β culmina con la
muerte celular. La lipólisis es el proceso en el que los triglicéridos son
hidrolizados a mono- y diglicéridos intermedios hasta ácidos grasos y
glicerol mediante la activación de la lipasa sensible a hormona (HSL). La
insulina estimula la lipasa de lipoproteína (LPL), que se encarga de
fraccionar en partículas a las lipoproteínas unidas a triglicérido para que,
de esta manera, puedan incorporarse al tejido adiposo. Algunos ácidos
grasos libres y lipoproteínas son proapoptóticos para la célula β, otros son
protectores, de tal manera que la exposición prolongada –por ejemplo, de
palmitato– parece ser altamente tóxica, mientras que el ácido graso
monosaturado –como el oleato– protege a la célula β de apoptosis
inducida por el palmitato y la glucosa. Las terapias modernas que se
encuentran en investigación consideran el uso de células troncales o
precursoras pancreáticas que puedan reprogramarse para la generación
de células β funcionales con la capacidad de integrarse en el páncreas
como una estrategia terapéutica en diabetes.

Conclusiones

La DM2 es una enfermedad crónica, y hasta el momento incurable, pero

que es controlable en la medida en que se neutralicen sus factores
fisiopatológicos. Si a alguien debemos su aparición, es al adipocito, que
cuando pierde su función esencial de almacenar AG en forma de TG,
dispara una serie de eventos que terminan por deteriorar los demás
órganos.

BIBLIOGRAFÍA

- http://www.medigraphic.com/pdfs/endoc/er-2013/er133a.pdf
- https://www.endocrino.org.co/wpcontent/uploads/2015/10/
Fisiopatologia_de_la_Diabetes_Mellitus_Tipo_2_J_Castillo.pdf

ANEXOS