Está en la página 1de 137

Andreina Acevedo

SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 2

CONTENIDO
SISTEMA ENDOCRINO
CLASE 1: INTRODUCCIÓN AL SISTEMA ENDOCRINO. HORMONOLOGÍA - Emilia Díaz ....................................................... 3
CLASE 2: HORMONA DE CRECIMIENTO (GH) - Emilia Díaz .............................................................................................. 12
CLASE 3: GLUCOCORTICOIDES - Emilia Díaz .................................................................................................................... 25
CLASE 4: TIROIDES I - Emilia Díaz .................................................................................................................................... 35
CLASE 5: TIROIDES II - Emilia Díaz ................................................................................................................................... 46
CLASE 6: HORMONAS QUE REGULAN LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO Y DEL FÓSFORO EN EL ORGANISMO – Joaquín
Domínguez ...................................................................................................................................................................... 53
CLASE 7: FISIOLOGÍA DEL HUESO – Joaquín Domínguez ................................................................................................. 59
CLASE 8: HORMONAS QUE PARTICIPAN EN LA REGULACIÓN DE LA GLUCOSA I – Joaquín Domínguez .......................... 66
CLASE 9: HORMONAS QUE PARTICIPAN EN LA REGULACIÓN DE LA GLUCOSA II: INSULINA – Joaquín Domínguez........ 71
CLASE 10: OTRAS HORMONAS PANCREÁTICAS – Joaquín Domínguez............................................................................ 78
CLASE 11: BALANCE ENERGÉTICO – Joaquín Domínguez ................................................................................................ 83

SISTEMA NEUROENDOCRINO
CLASE 1: SISTEMA NEUROENDICRINO – Alberto García................................................................................................. 88
CLASE 2: RITMOS CIRCADIANOS – Alberto García ........................................................................................................ 101
CLASE 3: NEUROENDOCRINOLOGÍA DE LA PUBERTAD – Joaquín Domínguez .............................................................. 108
CLASE 4: EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-TESTÍCULOS – Joaquín Domínguez ................................................................... 116
CLASE 5: EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-OVARIOS – Joaquín Domínguez ....................................................................... 122
CLASE 6: NEUROENDOCRINOLOGÍA DEL EMBARAZO – Joaquín Domínguez ................................................................ 131
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 3

SISTEMA ENDOCRINO

CLASE 1: INTRODUCCIÓN AL SISTEMA ENDOCRINO. HORMONOLOGÍA - Emilia Díaz

Contenido: introducción a la hormonología. Evolución histórica. Nuevos conceptos: endocrinología nuclear; epigenética.
Definición de hormona. Comunicación celular. Feromonas. Clasificación. Mecanismos de síntesis. Mecanismo de
secreción. Regulación de la secreción. Transporte de las hormonas en la circulación. Funciones de las hormonas.
Mecanismo de acción hormonal. Receptores: de membrana, citoplasmáticos, nucleares. Mecanismos de señalización
celular.

Primero que nada, deben saber que existe una interrelación estrecha, características similares entre el sistema
endocrino y el sistema nervioso central; todas las funciones de nuestro organismo: crecimiento, reproducción, nutrición,
metabolismo… están en un equilibrio con el medio ambiente y entre ellas mismas, ¿cómo ocurre esto?, existe una
interrelación entre el sistema nervioso y el sistema endocrino, ¿qué puntos tienen en común?, algunos receptores,
mecanismos de señalización intracelular, ligandos, ahora se sabe que hay hormonas que pueden actuar como
neurotransmisores y sustancias que antes se consideraban neurotransmisores ahora son consideradas como hormonas,
por lo cual, todo se está convirtiendo en un gran sistema regulador que lleva el organismo al equilibrio (homeostasis),
nosotros constantemente estamos recibiendo señales del medio externo, y también del medio interno; también el
sistema inmune regula las hormonas clásicas, algunos factores del sistema inmune pueden modular el sistema
endocrino.

Ernest Starling (1866-1927) fue el primero en acuñar el término de hormona como “algo que impulsa”, un mensajero
químico que impulsa. Para el año 2010, Kato introduce “la era de la endocrinología intracelular y de la epigenética”, ya
no de genética, o sea, no solo cómo hay factores que pueden alterar el ADN relacionado con el sistema endocrino, sino
cómo hay factores del medio ambiente que pueden provocar cambios en el ADN y que hacen que nuestros fenotipos
sean distintos endocrinológicamente, es más, entre gemelos homocigotos pueden haber cambios genotípicos
importantes en sus hormonas; entonces, la endocrinología intracelular, hoy en día, está obligada a estudiar los
mecanismos de señalización que son disparados por una o varias hormonas y que finalmente van a producir un efecto.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 4

Fíjense la relación de la genética y la epigenética con el


medio ambiente, de alguna manera, tenemos presión,
cambios en los niveles hormonales, cambios internos,
pero también cambios que pueden venir desde el medio
externo, estos pueden ser estrés, agentes tóxicos que
produzcan cambios en el ADN, esos cambios en el ADN,
la epigenética los ve como cambios específicos (no
mutaciones), estos cambios epigenéticos van a generar
cambios importantes en el fenotipo. Entonces, no es que
la genética no sea importante, obviamente nuestro ADN
es quien finalmente determina nuestro fenotipo, pero se
está hablando de que el medio ambiente es el que más
ha influenciado; ¿cuáles son estos cambios
epigenéticos?, la metilación del ADN y la modificación de
las histonas son los dos mecanismos epigenéticos más
importantes que corroboran cómo se regula el fenotipo,
la regulación de la expresión de genes relacionada con el
sistema endocrino.

Lo que tienen ahí entre la cromatina súper enrollada,


entre este cromosoma cuyas proteínas no son capaces
de expresarse por eso tiene la X, y este locus, este trozo
de ADN que tiene representado un receptor nuclear y
todos los co-reguladores, una cromatina activa; miren
todos los elementos que pueden actuar sobre esa
cromatina, estos son elementos que pueden metilarla,
proteínas unidoras de las histonas y otras proteínas que
van ensamblando un gran sistema (sobre todo en los
eucariontes) de proteínas que pueden inhibir o
aumentar la transcripción (por eso ven esa flecha en los
complejos de la polimerasa). ¿Qué es lo que nos interesa
entonces?, los conceptos que estamos integrando:
endocrinología nuclear, epigenética…

¿Cómo se comunican las células?, las células se pueden comunicar a


través de la sinapsis; tenemos la clásica manera endocrina, se vierte un
mensajero químico en el torrente sanguíneo y el va a un órgano blanco;
el modelo paracrino, en el que una célula produce un neurotransmisor,
hormona, péptido… que es capaz de influenciar a una célula contigua;
luego tenemos el autocrino, la misma célula puede, de alguna manera,
inducir sus procesos, sus funciones, sintetizar proteínas, ella misma
tiene sus receptores; la yuxtacrina que es a través de, puedo poner
como ejemplo los receptores notch, propios de la inmunología, en este
caso las dos células tienen que estar juntas, es una unión física, las dos
células se conectan a través de proteínas como las uniones gap; y la intracrina, es la más nuevo descubierta, dentro de
la misma célula, pueden haber sustancias que regulen la función de algunas organelas u otros aspectos celulares.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 5

Otra forma muy interesante es la de las ferormonas, clásicamente se ha dicho que este es el sistema de comunicación
entre algunos organismos inferiores, pero se cree que a través del órgano vómeronasal, las ratas y otros vertebrados
superiores pueden detectar sustancias químicas, no estamos hablando del epitelio pseudoestratificado cilíndrico ciliado
donde se encuentran los terminales nerviosos que son los que tienen los receptores para los odorantes, sino de que
también en ese epitelio hay moléculas específicas que detectan señales químicas que producen comportamientos, las
ferormonas siempre se han relacionado con el comportamiento sexual.

Clasificación de las hormonas, las hormonas las podemos clasificar, de acuerdo a sus características químicas, como
proteínas y péptidos, esteroides, catecolaminas y yodotironinas.

¿Cómo se sintetizan?, esto lo verán para cada hormona por separado, las proteínas sabemos que son grupos de
aminoácidos (no veremos la síntesis de proteínas porque se supone que ya lo saben), estas generalmentes se sintetizan
como una prehormona que pasa a preprohormona, después prohormona y finalmente la hormona (una o más de la
misma prohormona); el colesterol, todos los esteroides son derivados de este núcleo ciclopentanoperhidrofenantreno;
las hormonas tiroideas son todas derivadas de un aminoácido, la tirosina; las catecolaminas que todas tienen el anillo
catecol; también tenemos los prostanoides, todos los que vienen derivados del ácido araquidónico.

Después de sintetizarse, las hormonas se secretan, entonces tenemos mecanismos de secreción, la palabra secreción
cuando se aplica al sistema endocrino implica la síntesis y liberación de la hormona, y esto es importante porque
nosotros podemos regular la secreción de una hormona modulando su síntesis o su liberación; generalmente tenemos
una secreción basal, niveles determinados de una hormona, pero las acciones se evidencian cuando esos niveles son
estimulados por otra hormona, por el estrés, por múltiples factores.

El transporte, ¿cómo es el transporte?, existen proteínas específicas en el plasma para cada hormona, pero también hay
proteínas en el plasma como la albúmina que es capaz de unir muchas cosas: hormonas, drogas… entonces, siempre la
hormona libre es la que va a ejercer la acción, es la que es capaz de llegar al tejido blanco y ejercer la acción, y existe un
equilibrio dinámico entre la hormona unida y la hormona libre. Las moléculas pequeñas hidrosolubles como las
catecolaminas están libres en el plasma; las proteínas o polipéptidos como la IGF y GH requieren de transportadores; y
las liposolubles, esteroideas y hormonas tiroideas como requieren glicoproteínas transportadoras.

¿Cómo se eliminan las hormonas?, se pueden eliminar por el hígado, hay mecanismos de glucuronidación por el ácido
glucorónico, mecanismos de hidroxilación… existe una tasa de acalaramiento metabólico que es la desaparición
irreversible en la mayoría de los casos de una hormona del torrente circulatorio, solo una pequeña fracción es removida
del tejido-órgano blanco, las proteínas y aminas se unen a su receptor y son internalizadas y degradadas, los esteroides y
hormonas tiroideas son degradadas después de su unión al complejo hormona-receptor nuclear; el metabolismo de casi
todas las hormonas se llevan a cabo en el hígado, 99% de las hormonas excretadas son degradadas o conjugadas por el
ácido glucorónico (hay otros ácidos), sistema de enzimas de fase I y fase II.

Aquí tenemos una lámina que representa de manera simplificada todos los aspectos de cómo se distribuye y ejerce su
acción una hormona clásica en nuestro organismo, generalmente existe una glándula que la sintetiza, es secretada, ya
sabemos que los mecanismos de secreción pueden ser finamente regulados y que la secreción involucra la síntesis y
liberación, una vez esa hormona es vertida al torrente sanguíneo puede estar unida o no a proteínas y que la que esta
libre es la que ejerce su acción en el órgano blanco, luego de que ejerce su acción sufre metabolismo y es inactivada y
excretada por la orina
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 6

¿Cómo se regula la secreción hormonal?, recuerden los mecanismos de feedback, existen mecanismos de
retroalimentación, por ejemplo la hipófisis anterior secreta hormonas liberadoras como la tirotropina (hormona
estimulante de la tiroides, TSH) que van a su órgano diana, en este caso la glándula tiroides, y la estimula para que libere
T3 y T4 que a su vez va a inhibir la liberación de más tirotropina, es decir, es un asa negativa, porque si no estarías
liberando hormonas constantemente; tenemos una regulación positiva, se cumple con el estradiol, el estradiol es capaz
de inducir en la hipófisis la síntesis de hormona luteinizante (LH) para que se secrete más estradiol; hay una regulación
por producto, en la que los productos de esa respuesta fisiológica inhibe la secreción de la hormona.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 7

También tenemos un modelo de tres niveles de control o hasta de cuatro, hay mecanismos que se han llamado de asa
corta, asa larga y asa ultracorta, por ejemplo el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas o el eje hipotálamo-hipófisis-glándula
suprarrenal, en esta regulación, la hormona secretada por el órgano blanco puede de alguna manera regular
positiva/negativamente el hipotálamo y hacer que se inhiban o estimulen secreciones, es una asa larga; tenemos
también un asa corta, hay factores que se liberan en el hipotálamo que regulan la función de la hipófisis, hay factores de
crecimiento y citoquinas paracrinas que dentro de la misma hipófisis pueden regular la liberación de hormonas.

Biorritmos, nuestras hormonas tienen una secreción basal, unos niveles que pueden ser estimulados, generalmente son
estimulados de manera pulsátil, son pulsos de hormonas que se dan en momentos específicos; puede haber un control
circadiano, una secreción a una hora específica del día (esto se ve con el cortisol).

Producción de hormonas: glándulas clásicas, aunque este no es el enfoque que nosotros le damos al sistema endocrino,
recuerden que lo que vamos a ver aquí es hormonología, les traje esto de las glándulas clásicas.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 8

 Hipotálamo: GRHR, CRH, TRH, GnRH; somatostatina; ADH.


 Hipófisis: GH, prolactina, ACTH, TSH, FSH y LH; oxitocina y ADH.
Glándulas Clásicas

 Páncreas: insulina, glucagon.


 Ovarios: estrógenos, progesterona.
 Médula suprarrenal: catecolaminas.
 Corteza suprarrenal: Cortisol, aldosterona, andrógenos.
 Paratiroides: PTH.
 Tiroides: T3, T4.
 Pineal: melatonina.
Fuentes menos tradicionales

 Endotelio: endotelinas, NO, prostanoides.


 Sistema inmune: citoquinas.
 Plaquetas mesénquima: factores de crecimiento.
 Adipocitos: leptina
 Gónadas: inhibinas, activinas.
 TGI: gastrina, colecistoquinina, secretina.
 Riñón: eritroproyectina, SRA.
 Cardiocitos: ANP.
 Placenta: todas las hormonas.

Funciones de las hormonas: crecimiento y desarrollo; reproducción; producción, utilización y almacenamiento de


energía; y mantenimiento del medio interno.

Mecanismos de acción hormonal, se utilizan receptores y segundos mensajeros, el ligando esta generalmente a una
concentración de 10-6 a 10-12 M, y esos receptores tienen una constante de afinidad, Ka, de 108 M, es una afinidad muy
alta.

Ahí tienen una representación esquemática de una célula blanco y de cómo sus respuestas fisiológicas dependeran de
los receptores que ella exprese, o bien en su superficie, o bien en su núcleo; de manera general se trata de una proteína
a la que se le une un ligando que produce un cambio conformacional en esta, estos sería receptores de superficie, a la
vez va haber sustancias que no son hidrosolubles (liposolubles) y que se unen a receptores intracitoplasmáticos o
receptores nucleares, generando un efecto sobre la transcripción.

 Receptores de superficie: se clasifican en canales iónicos activados por ligando (receptores colinérgicos nicotínicos),
acoplados a proteínas G (adrenérgicos, colinérgicos muscarínicos, hormonas glicoproteícas, glucagón y hormona
paratiroidea), con actividad tirosina quinasa (receptores de insulina y del IGF), con actividad serina/treonina quinasa
(receptores para activina e inhibinas), que activan a la guanil ciclasa (receptor del péptido natriuretico auricular), de
citoquinas (receptores para GH, prolactina, leptina).

 Receptores acoplados a proteínas G, son receptores de 7 dominios transmembranas con un dominio


extracitoplasmático amino–terminal y uno intracitoplásmatico carboxilo-terminal (es el que se acopla a la
proteina G), este tipo de receptor es bastante “promíscuo” porque a ellos se unen gran cantidad de ligandos
distintos; son los más diversos; son regulados por mecanismos de corte y empalme de ARN y por mecanismos de
fosforilación. Existe varías familias, se clasifican de acuerdo a como se une el ligando a sus asas
transmembranales, la familia 1a el ligando se une entre las asas tres y cuatro (retianl, odorantes,
catecolaminas…), la familia 1b (péptidos, citoquinas…), familia 1c tiene una asa extracitoplasmática más larga
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 9

(glicoproteinas…); la familia 3 a la que pertencen los receptres metabotrópicos como los de glutamato. Ustedes
deben saber como funcionan, su mecanismo de acción es a través de una proteína G heterotrimérica que está
unida a una enzima que es la que finalmente produce el efecto, se separan sus unidades, la subunidad Gα es la
que va activar a la enzima (efector activo), como la adenil ciclasa (AC). Por ejemplo, la familia 1 activa a la AC,
estimula la producción de AMPc que va activar una proteína quinasa que va a fosforilar sustratos importantes
para acciones específicas de la célula; tambien en esta misma familia (uno) puede activarse una proteína Gα
estimulatoria de otras quinasa llamadas ERK-1/2 que va a ir al núcleo y van a favorecer la unión de algunos
factores de transcripción y van a promover la síntesis de algunas proteinas, esta proteína Gα puede activar la
cascada de señalización de las proteínas MAPK que favorecen la proliferación celular. La familia 2 actúa a través
de una proteína Gα Q que va activar una fosfolipasa C que desencadena la cascada de PiP 2, incremento de calcio
intracelular y este calcio intracelular puede llevar a la exocitosis de otras hormonas o puede llevar a la activación
de la calmodulina. La familia 3 generalmente va a activar fosfodiesterasas que va a tender a la disminución de
una PKG que va a disminuir la fosforilación de sustrato o va a producir la disminición del AMPc generando el
cierre de los canales dependientes de nucleótidos.

Mecanismos de control de receptores, la regulación negativa de los receptores inducida por hormonas se refiere a la
desensibilación homóloga, este mecanismo homeostático protege de los efectos tóxicos del exceso de hormonas,
disminuye el número de receptores que se expresan en la membrana, ocurre más comunmente en los receptores de
angiotensina; la desensibilización heteróloga, ocurrecuando la célula esta expuesta a un agonista que reduce la
respuesta de la célula a otro agonista que actúa a través de un receptor diferente, esto ocurre comunmente en
receptores que actúan a través del sistema de la adenil ciclasa, da como resultado un amplio modelo de “refrectariedad”
con un inicio más lento que la desensibilización homóloga.

Tenemos el ejemplo del mecanismo de la desensibilización de las β-arrestinas, es vía secuestro y tráfico intracelular del
receptor a través de proteínas llamadas clatrinas que forman vesículas endocíticas para internalizar el receptor, una vez
que se une la GRK (receptores quinasas acoplados a proteínas G) y la β-arrestinas al receptor va a unirse tambien la
proteínas clatrinas, las clatrinas va a formar un complejo que junto con la membrana hace que se forme una vesícula y
de esta manera internalizan al receptor; los receptores quedan en un “compartimiento” intracelular del que luego son
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 10

reciclados, dependera de otras señales que ellos salgan a la superficie o que queden ahí y sean degradados. Existe una
segunda vía que es para los receptores de angiotensina, una vía por la cual tambien los receptores pueden sufrir un
“secuestro” y degradación, es un reciclaje más lento.

 Receptores transmembranas con actividad tirosina-quinasa (RTK), son una serie de receptores (16 familias) con
actividad intrínseca de quinasa, tienen un solo dominio transmembrana, algunos tienen que formar dímeros.
Estos incluyen receptores para factores de crecimiento, insulina… Otro receptor asociado a tirosina-quinasa,
tales como los de las hormona de crecimiento, prolactina y las citoquinas, no tienen actividad intrinseca de
quinasa, pero activan quinasas solubles intracelulares tales como la Jak quinasa que activan a STAT que va al
núcleo.

 Receptores con actividad serina-treonania


quinasa, adicionalmente se ha descrito una
nueva clase de recptor con actividad serina-
treonina quinasa, esta clase incluye
receptores para inhibinas, activinas, TGFβ,
BMP y MIF. Esta familia (TGFβ) tiene un
mecanismo de señalización a traves de
complejos formados por proteínas SMAD
que finalmente van al núcleo y producen
cambios importantes en la trasncripción de
genes, este sistema tambien tiene proteinas
contrasreguladoras que son las proteínas
SARA que le produciran ubiquitinación y
degradación.

 Receptores asociados a canales iónicos, hay proteínas de transporte (uniporte, antiporte y simporte) como los
transportadores de calcio (transporte activo), los GLUTs (transporte pasivo), Na+/K+ ATPasa, el transportador de
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 11

yodo en la célula tiroidea (simporte dependiente de sodio)… y proteínas receptoras asociadas a canales iónicos
(Na+, K+, Ca++, Cl+) con ligando neuromusculares.

 Receptores nucleares, son miembros de una gran superfamilia de factores de transcripción que se unen al ADN, los
cuales se relacionan evolutivamente y envuelven un amplio espectro de fenómenos fisiológicos. La secuencia del
genoma humano ha conducido a la identificación de 48 receptores nucleares con ligando como las hormonas
tiroideas, estrógenos, testosterona, progesterona, aldosterona, cortisol, vitaminas, ácidos grasos, ácidos biliares…
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 12

CLASE 2: HORMONA DE CRECIMIENTO (GH) - Emilia Díaz

Hoy veremos una hormona glucoproteica, es la hormona de crecimiento (GH = Growth Hormone), cuyo mecanismo de
acción es a través de un tipo de receptor de membrana. La hormona de creciemiento es una de las hormonas que se
encuentra en mayor cantidad (en mg) en la hipófisis.

Contenido: hipófisis anterior; relación hipotálamo-hipófisis; modelo de desarrollo de la hipófisis anterior (anatomía y
embriología). Hormona de crecimiento (GH); estructura, síntesis, secreción y transporte de la hormona del crecimiento
en la sangre. Control de la secreción hipofisiaria: GHRH y somatostatina; factores fisiológicos que regulan la secreción.
Receptores de la hormona de crecimiento (GHR); vías de señalización: JAK/STATs; proteínas SOCOS. Efectos fisiológicos;
acciones metabólicas de la GH. Las somatomedinas (IGFs); estructura IGF-1; transducción de la señal hormonal:
receptor, dimerización del receptor, ruta JAK/STAT; eje GH-IGFBP-IGF (regulación); efectos fisiológicos de los IGF; la
somatopausia.

Relación hipotálamo-hipófisis, este eje es regulador de múltiples funciones endocrinas, hay numerosos núcleos
hipotalámicos que se relacionan con la hipófisis ya sea por vía neural o por el sistema porta hipotálamo-hipófisis. Las
vías mas importantes van a ser la parvocelular y la magnocelular, aquí tienen los núcleo supraóptico y paraventricular
que son los que nos interesan hoy. Hay muchos factores liberados por el hipotálamo que son capaces de activar a la
hipófisis. Hay factores reguladores liberados por el núcleo paraventricular, básicamente por las neuronas que vienen de
del sistema parvocelular secretorio que van a activar a la hipófisis anterior (adenohipófisis); los axones que vienen del
núcleo supróptico llegan a la eminencia media y de ahí van a estimular a la hipófisis posterior (neurohipófisis), aquí
participa es el sistema magnocelular.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 13

¿Cómo se desarrolla la hipófisis?, ella tiene dos orígenes, una evaginación del estomodeo por delante de la membrana
bucofaríngea (bolsa de Rathke) y una prologanción del piso del diencéfalo (infundíbulo). A la 3 ra semana, la bolsa de
Rathke se evagina en la cavidad bucal y crece en sentido dorsal hacia el infundíbulo, al 2 do mes, pierde su conexión con la
cavidad bucal y se haya en contacto con el infundíbulo. La adenohipófisis son las células de la pared anterior, de la bolsa
de Rathke; la parte posterior de la bolsa de Rathke se convierte en la pars intermedia; el infundíbulo da origen a la
neurohipófisis.

Se ha visto que en el desarrollo de fetos anencefálicos hay desarrollo de la hipófisis, o sea, pareciera que el desarrollo
dependiera de factores de transcripción paracrinos dentro de la misma hipófisis; es decir, si no hay hipotálamo la
hipófisis puede diferenciarse (sus células se pueden diferenciar) a partir de las Stem Cells.

Aquí tienen un resumen de los factores de transcripción:

Hormona de crecimiento (GH), es un polipéptido de 191 aminoacidos que tiene un peso de aproximadamente 22KDa, se
sintetiza como cualquier proteína a partir de una pre-prohormona que va sufriendo clivaje hasta llegar al polipéptido
maduro activo y es la hipofisiaria, la llamada hGH-N (GH-1) que es la que se encuentra en el adulto, en el humano; el gen
que codifica para esta hormona esta en el cromosoma 17 y tambien codifica cinco subtipos, en adulto solo tenemos
GHn, los otros subtipos se encuentran en el feto y en el sincitiotrifoblasto, la hGH-V (GH-2) se enceuntra en la placenta,
en el sincitiotrofoblasto y es importantisima para el crecimiento fetal.

Transporte, nos dedicaremos solo a la que esta en el adulto (hGH-N), ella se une a una proteína plasmática específica
(GHBP = Growth Hormone Binding Protein), realmente hay dos subtipos: una de baja afinidad (GHBP-2) y una de alta
afinidad (GHBP-1), recuerden que la hormona libre es la que actúa, la hormona libre tiene una vida media de pocos
minutos, la hormona unidad puede tener hasta 16-20 minutos. La GHBP-1 es la que regula la hormona libre, este subtipo
viene de la ruptura del receptor de la hormona de crecimiento que se ubica en la membrana plasmática, una porción de
ese receptor se rompe y esa es la GHBP, se ha descubierto, se postula que la TACE (Enzima convertidora de TNF-α) es la
encargada de clivar el receptor y producir la GHBP. ¿Cuáles son los factores que produce un aumento o disminución de
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 14

la GHBP?, la edad temprana, obesidad, estrógenos, hormonas tiroideas y análogos de la GnRH la aumentan, mientras
que la etapa neonatal, edad adulta, desnutrición, andrógenos, corticoides e IGF-1 la disminuyen.

En la sangre, la GH se encuentra en dos formas: libre (vida media de 2-5 minutos) y unida a proteínas (vida media de 17-
45 min)En el plasma la GH se encuentra unida a proteinas transportadoras GHBP que pueden ser de dos tipos: alta y
baja afinidad. La proteina transportadora de alta afinidad GHBP-1 es una glucoproteina de cadena sencilla con un peso
molecular de 60kda, con baja capacidad de transporte y se une de preferentemente a la variante 22kDa. En humanos
esta proteina (une el 50% aproximadamente de la GH) se genera por la proteolisis del dominio extracelular del receptor
de GH, mientras que en otras especies se origina por el procesamiento alternativo del ARNm de dicho receptores. El
segundo tipo de proteina transportadora GHBP-2 de baja afinidad (une del 5-8% de la GH) pero de alta capacidad de
trasnporte se liga de forma preferente a la variante de 20KDa y a diferencia de lo que ocurre con la de alta afinidada, no
guarda ninguna relaciòn con el receptor de GH. La eliminaciòn de la GH circulante se produce en el riñòn, aunque solo
de las moleculas que circulan de forma libre. En humanos y conejos, la GHBP se genera por clivaje proteolítico del
dominio extracelular del RGH permitiendo su liberación al medio vascular. Recientemente fue descubierta una enzima
anclada a la membrana celular involucrad en la proteólisis del RGH. Esta enzima forma parte de una superfamilia de
enzimas conocidas como metzincinas, desintegrina y metaloproteinasas (ADAM) que intervienen en diferentes procesos
de proteólisis. La ADAM-17, también conocida como TACE (enzima convertidora de TNF-α) es la enzima responsable del
clivaje del DEC del RGH y liberación de GHBP a circulación.

Secreción, ahí tienen la representación de los pulsos de


secreción de la hormona de crecimiento, esta
representado el ritmo circadiano de un individuo normal,
fíjense que hay un pico cuando nosotros estamos en
sueño profundo (alrededor de las 12 de la noche), hay
alteraciones sustanciales en aquellas personas que no
pueden alcanzar las etapas de sueño profundo; el
ejercicio físico es un factor estimulante importante en la
secreción de la hormona de crecimiento. La hormona de
crecimiento se secreta de tres maneras: primero, ya les
dije que habia un ritmo circadiano, luego tenemos un
ritmo pulsatil estimulado por secretagogos, hay varias
hormonas, factores fisiológicos y neurohumorales que la estimulan, y por último tenemos el entrópico. El dimorfismo
sexual, no somos iguales, los picos de liberación de la hormona de crecimiento para individuos de la misma edad son
mayores en varones que en hembras. Tenemos una secreción basal.

¿Cuáles son los factores que regulan la secreción?, los dos principales factores, generados en el hipotálamo, que
regulan la secreción son la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH = Growth Hormone Release
Hormone) y la somatostina (SS), la primera es estimuladora y la segunda es inhibitoria; ambas son antagónicas, cuando
una esta elevada, la otra esta inhibida, estos son los principales reguladores de la secreción pulsatil.

Aquí tenemos todas las conexión es neurales que pueden de alguna manera alterar la liberación de SS y de GHRH, hay
estresores fisiológicos que actúan sobre el sistema límbico, activan la amigdala y ellos van a activar a la somatostatina,
es decir, hay estresores fisiológicos que van a inhibir la liberación de GHRH; por otra parte, hay señales metabólicas
hormonales que de alguna manera tambien van a influenciar la liberación actuando sobre la GHRH, señales metabólicas
como la ingesta de alimentos.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 15

La regulaciòn de la secreción de GH depende de dos factores hipotalámios la GHRH y


la SS. Que son vertidos de forma rítima yb alternante a la circulación portal en un
desfase de 180 grados. La precincipal consecuencia de este patròn de secreciones es
que la GH se vierte a la circulaciòn de forma episódica, con periodos picos de
secreción que separan periodos en los que los nieveles de GH son indetectables.

Este patrón de vertido ritmico y alternante con un desfase de 180 grados de la GHRH
y la SS, de forma que cada pico de secreción se corresponde con un aumento en la
secreción de GHRH y una disminución SS . Por el contrario, los periodos en los que no
hay secrecion la liberacion de SS se encuentra aumentada y la GHRH disminuida. Este
tipo de secreción resulta fundamental para la hormona porque se cree que impide el
fenomeno de desensibilización.

GHRH, el gen que trancribe GHRH esta ubicado en el cromosoma 20, es una hormona polipeptidica de 44 aminoácidos,
actúa a través de receptores de membrana; regula a tres niveles la acción de la GH: regula su síntesis, su secreción y su
liberación por eso es que tiene un impacto tan importante sobre hipófisis, tambien cuando ella se une a sus receptores
puede afectar la proliferación de las células de la hipófisis, es decir, se puede producir tumores influenciados por la
GHRH.

Pertenece a la familia de peptidos cerebrointestinales dentro de la que se incluyen el glucagon el GLP, VIP. Es una
hormona que se distribuye ampliamente por el organismo, habiendose descrito su presencia en numerosos tejidos
aunque la forma que regula la secreciòn hipofisiaria se sintetiza en el nucleo arcuato del hipotalamo. A la GHRH la
codifica un unico gen que se encuentra en el cromosoma 20 y se sintetiza en forma de un precursor de 108 aa con su
peptido señal que se procesa proteoliticamente y da lugar a una molecula de GHRH madura. La GHRH que liberan las
terminaciones nerviosas de la eminencia media alcanza por medio del sistema portal ña adenohipòfisis, donde se une a
los receptores especìficos ubicados en la membrana de las celulas somatotropas.En la hipofisis la GHRH induce la
liberaciòn de la GH, aumenta la transcripciòn del gen de la hormona y estimula la proliferaciòn de las celulas
somatotropas

Mecanismo de acción de la GHRH, actúa mediante un receptor acoplado a una proteína G; la unión de la GHRH a su
receptor produce un cambio conformacional que determina la disociación del dímero β/γ de la subunidad αs, una vez
separada del dímero β/γ, la subunidad αs activa a la adenilatociclasa (AC) que induce la formación de AMPc a partir de
ATP, las moléculas de AMPc activan a la proteína-quinasa A (PKA) que induce la fosforilación de CREB, lo que favorece su
incorporación a complejos de trancripción que regulan genes diana entre los que se encuentran el gen de la GH; el
aumento de AMPc intracelular tambien induce la entrada de calcio a la célula que genera la liberación de la GH que se
almacena en los gránulos secretorios.

SS, la que nos interesa en este momento tiene 28 aminoácidos, es la hormona inhibitoria secretada por el hipotálamo y
se une tambien a receptores de membrana.

Mecanismo de acción de la SS, actúa mediante receptores de membrana denomidados SSTR2, tras la unión de la SS, el
cambio conformacional que se produce en la molécula del receptor determina la disociación de la proteína G
relacionada con su dominio intracelular, como consecuencia de este hecho, la subunidad α i de la proteína G produce
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 16

una inhibición de la actividad de la AC, lo que a su vez reduce la formación de AMPc, esto tiene como consecuencia el
cierre de los canales de calcio además de inhibir la transcripcioón del gen de GH.

Ahí tenemos una representación de una célula somatotrofa, ella tiene los receptores tanto para GHRH unidos a una
proteína Gs, como para SS unidos a una proteína Gi, los cuales estimulan e inhiben, respectivamente, la acción de la
adenilatociclasa.

Hay otros factores importantisimos que incrementa la secreción de GH, por ejemplo, los receptores adrenérgicos,
dependiendo del subtipo de receptor que este en la célula somatotrofa, uno será inhibitorio (β-adrenérgicos, estimulan
la liberación de SS) y otro será estimulador (α-2-adrenérgico, estimulan la liberación de GHRH). Los aminoácidos, el
cortisol, los ácidos grasos libres y la hiperglicemia reducen la liberación de GH; mientras que la acetilcolina, dopamina, el
ejercicio, GABA, histamina y la ghrelina estimula la secreción de GH. Neuropéptido Y, los opiaceos y la serotonina, el
ayuno, el estrés tambien incrementa la liberación. El hipotiroidismo, la obesidad, el IGF, la vejez, disminuyen la
liberación.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 17

Aquí tenemos todo el mapa de los principales órganos donde actúa la hormona de crecimiento, fundamentalmente
hígado, tejido adiposo, estómago… a su vez, estos órganos responden a través de un feedback regulando la liberación de
la GH, por ejemplo, se sabe que la GH en el hígado es capaz de producir la liberación de IGF que inhibe la liberación de la
GH en varios niveles, en el hipotálamo y en la hipófisis. Entonces, los receptores para la GH se encuentran el hígado,
riñon, corazón, músculo esquelético, intestino, pulmón y páncreas.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 18

El receptor de la GH (GHR = Growth Hormone Receptor), es una proteína transmembrana de 620 aminoácidos,
pertenece a los receptores tipo 1 de citoquinas, el gen que codifica para el GHR se encuentra en el cromosoma 5, son
receptores semejantes a los que tienen actividad tirosina-quinasa, forman dímeros en la membrana y cuando se une la
GH es que se producen los cambios importantes a nivel de la cascada de señalización, el cambio conformacional que se
produce tras la formación del complejo GH-GHR determina la fosforilación de múltiples residuos de tirosina que se
localizan tanto en las moléculas JAK como en el dominio intracelular del GHR; estos residuos de tirosina fosforilados
serviran como punto de anclaje para una serie de segundos mensajeros, entre los que destacan las STAT, en ausencia de
estimulación las STAT se encuentran en el citoplasma y son, transcripcionalmente inactivas; sin embargo, una vez
fosforiladas, las STAT dimerizan y se traslocan al núcleo donde se unen a elementos de respuestas específicos, regulando
la transcripción de genes dianas. Otra vía de señalización activada por el GHR son las dependeientes de PI-3K/Akt y ERK.
Es muy importante la fosforilación de las JAK y las STAT, ya que se ha encontrado que mutaciones en estas proteínas se
observan en personas que tienen diminución en los niveles o en la respuesta a la GH.

Así como en la cascada de señalización hay proteínas


que van a tender a favorecer los efectos fisiológicos,
hay proteínas, recientemente descubiertas que son
las proteínas supresoras de señalización citoquinas
(SOCS = Suppressor of cytokine signalling), las SOCS
van a inhibir por un mecanismo intracelular las
acciones de la GH, se sabe que estas proteínas
pueden actúar a tres niveles, tanto la SOCS-3 como las
SOCS-1 inhiben la fosforilación del receptor y que las
SOCS-2 que inhibe las STAT. Las SOCS son activadas
por algunas citoquinas, los estrógenos…
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 19

Estos receptores (GHR) sufre ubiquitinación y endocitocis, puede ocurrir con el receptor solo pero generalmente se da
cuando la hormona se ha unido al receptor, de esta manera esto constituye un mecanismos de regulación.

Regulación de la expresión, el receptor es regulado negativamente por el ayuno, la mal nutrición, la hipofisectomía, la
sobrexpresión, el embarazo, los estrogenos, dexametasona, la insulina, la T 3 y el IGF, todos producen una regulación
negativa del ARNm que codifica para el receptor.

Funciones fisiológicas de la GH, la GH estimula el crecimiento lineal, es una hormona anabólica, estimula el crecimiento
muscular, estimula el crecimiento óseo pero se dieron cuenta que los efectos no eran directos, sus efectos más
importantes son a través del IGF, por eso fueron llamados somatomedina. En el tejido adiposo, la GH incrementa la
lipolisis, reduce la recaptación de glucosa, reduce la lipogénesis, reduce la liberación de los ácidos grasos libres,
incrementa la lipasa sensible a hormona, incrementa la beta-oxidación de ácidos grasos.

Las acciones fisiológicas de la GH involucran a múltiples órganos y tejidos. Esencialmente, la HC es una hormona
anabólica, induciendo un balance nitrogenado positivo y la síntesis de proteínas en el músculo sin afectar la proteolisis.
Debido a que la GH aumenta la captación de aminoácidos en el músculo esquelético, se ha sugerido que este tejido es el
efector primario de los efectos fisiológicos de la GH. Sin embargo, varios reportes han sugerido que otros tejidos pueden
ser igualmente importantes en el efecto de la GH sobre el balance nitrogenado. Por otra parte, es aún motivo de
controversia si los efectos de la GH sobre el balance nitrogenado son directos o mediados por los IGFs. En este sentido,
estudios recientes apoyan fuertemente la noción de que muchos de los efectos anabólicos de la GH en el músculo
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 20

pueden ser dependientes de IGF-1. Por otra parte, el IGF-1 puede tener algunos efectos adicionales, como, por ejemplo,
inhibir la proteolisis.

GH y crecimiento, el crecimiento postnatal es dependiente de la secreción pulsátil de GH, la contribución de la GH en


este crecimiento se estima cercana a 50%. Este efecto es especialmente prominente durante la pubertad. El inicio de las
manifestaciones clínicas y bioquímicas de la pubertad en hembras y varones está asociado con un marcado incremento
en la amplitud de los pulsos de secreción de la HC sin cambios en la frecuencia de los mismos. Los estudios en los cuales
se ha usado tratamientos selectivos con andrógenos o estrógenos han demostrado que ambas hormonas causan
incrementos en la liberación de GH. Esto representa el mecanismo neuroendocrino que subyace al incremento en la
secreción de la GH durante la pubertad. Esta secreción fisiológicamente aumentada de GH está asociada con un
aumento significativo en las concentraciones circulantes de IGF-1 e IGFBP-3, todo esto debido a los esteroides
gonadales. La GH estimula los niveles tanto circulantes como locales de IGF-1, lo cual culmina en un proceso de
proliferación y diferenciación de los condrocitos en la placa de crecimiento de los huesos largos, seguido por la
calcificación e incorporación de sulfato en la metafisis ósea. La GH también induce la síntesis de colágeno tipo I y la
proliferación de los osteoblastos a través de un proceso dependiente de IGF-1. El IGF-1 es el más importante mediador
del crecimiento longitudinal dependiente de HC, actuando como mitogeno y factor de diferenciación. No se ha descrito
aún un rol fisiológico del IGF-2 en la vida postnatal.

En resumen, el crecimiento fetal está determinado por varios factores: constitución genética, estado nutricional y
condiciones patológicas (ej: diabetes materna). Los factores de crecimiento IGF-1 e IGF-2 juegan un rol central en la
regulación del crecimiento fetal por mecanismos autocrinos o paracrinos. Su regulación depende de diferentes factores-
insulina y nutrición son los más importantes- y es diferente de la regulación postnatal. Antes del nacimiento, los factores
de crecimiento y el crecimiento longitudinal son independientes de la GH. El crecimiento dependiente de GH se inicia
progresivamente durante el primer año de vida postnatal. La función de la GH en el feto- caracterizado por un
resistencia casi completa a la GH - no está muy clara: hay sólo un pequeño efecto sobre el crecimiento longitudinal (20%
aproximadamente), y la regulación de los IGFs es independiente de GH. Posiblemente, los efectos de la GH sobre el
metabolismo de grasas y glucosa, y la composición corporal son de mayor importancia. Durante los primeros meses de
vida postnatal, el rápido crecimiento fetal (independiente de GH - dependiente de la nutrición) se desacelera, un
proceso que es compensado parcialmente por el inicio del crecimiento longitudinal dependiente de GH. La acción de la
GH sobre el crecimiento postnatal se debe al efecto anabolizante de la hormona sobre el cartílago epifisiario y el
metabolismo de las proteínas, y al incremento de IGF-1 circulante. La hormona garantiza la actividad metabólica de los
condrocitos del cartílago epifisiario. Uno de los procesos que estimula es la introducción de sulfato en la molécula de
condroitina. Sin embargo, dado que el crecimiento dependiente de HC contribuye con menos de 50% al crecimiento
postnatal total, es posible que los mecanismos que controlan el crecimiento prenatal sean activos también en la vida
postnatal y cuantitativamente más importantes que el crecimiento directamente dependiente de GH.

La GH va al hígado y hará que se incremente la producción de IGF-1, este IGF se encarga de mediar los efectos sobre el
músculo y el hueso de la GH.

En un individuo con hiperglicemia hay una marcada disminución de la liberación de la GH.

Entonces tenemos efecto directos y efectos indirectos. EFECTOS DIRECTOS: la estimulación de la producción de IGF en el
hígado y otros tejidos, la estimulación de hidrólisis de triglicéridos en tejido adiposo, y la estimulación de la producción
de glucosa en el hígado. Esos efectos son potenciados por los glucocorticoides, y se oponen a los de la insulina (y los IGF)
en el metabolismo de los carbohidratos (Davidson, 1987). GH antagoniza la acciòn de la insulina directa (bloqueando los
mecanismos de señalizaciòn intracelulare indirectamente (aumentando la lipolisis en los adipocitos.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 21

INDIRECTOS. Los efectos anabólicos y favorecedores del crecimiento de la hormona son efectos indirectos mediados por
IGF-1. La condrogénesis, y el crecimiento del esqueleto y de tejidos blandos, dependen de manera directa del IGF-1. Los
efectos indirectos de la hormona del crecimiento son parecidos a los de la insulina (Davidson, 1987) y, a diferencia de los
efectos directos, son inhibidos por los glucocorticoides. En casi todos los tejidos la hormona del crecimiento tiene el
efecto de aumentar el número de las células, más que su tamaño, a través de IGF- 1.

El IGF junto con las proteínas que se unen a ellos regulan la acción sobre el receptor del IGF. El IGF-1 es el más
importante en el adulto, mientras que el IGF-2 es importante en placenta, es el responsable del crecimiento fetal. Aquí
tenemos la estructura polipeptidica del IGF-1 que tiene 70 aminoácidos.

El IGF sintetizado en el hígado llega a la circulación y es el que ejerce la acción, es importante que sepan esto; en la
circulación, la acción de IGF depende de las proteinas de transporte, IGFBP, se han reconocido seis proteínas unidoras,
todas importantisimas en las acciones del IGF, aunque la más importante es la IGFBP-3 que tiene una subunidad ácido
labil y forma un compuesto ternario; esats proteínas pueden ser clivadas por proteasas.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 22

Este IGF liberado en hígado es capaz de inhibir en la hipófisis la secreción de GH; los IGF se pueden unir al subtipo dos de
sus receptores y pueden sufrir internalización y degradación o pueden unirse al subtipo uno produciendo mitogénesis ,
antiapoptosis y migración; el IGF se une a su receptor y se produce la activación de los IRS-1, estos se fosforilan y van a
activar a toda la cascada de los inositoles trifosfato, estos activarán la Akt.

Aquí tenemos los efectos fisiológicos del IGF:


SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 23

En esta imagene podemos ver cómo es ese eje GH-IGF y cómo ese IGF tiene influencia en el crecimiento.

Somatopausia, esto es importante en la edad adulta, ya cuando nosotros tenemos nuestra talla y tamaño de órganos
adecuado, es importante tambien para el mantenimiento de la masa muscular, todos esos cambios que se producen con
la vejez son producto de la caida de los niveles sanguíneos de la hormona de crecimiento, y por ende del IGF.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 24

Miren esta imagen, en el centro tienen las anormalidades del eje GH-IGF en la señalización, hay disminución de los
niveles y anormalidades por el envejecimiento que van a conllevar a alteraciones en músculo esquelético y hueso, en el
músculo esquelético tenemos incremento de la apoptosis, disminución de las miofibrillas, incremento de la expresión de
genes proteolíticos, sarcopenia y pérdida de la masa y fuerza muscular. En el hueso hay incremento de las células
apoptóticas del hueso, daño en los osteoblastos…
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 25

CLASE 3: GLUCOCORTICOIDES - Emilia Díaz

(Clase desgrabada por Ginamar El Haddad)

Contenido: Glucocorticoides. Anatomía de las glándulas suprarrenales. Estructura, síntesis, y secreción del cortisol.
Ritmo circadiano. El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal: CRH, ACTH. Transporte del cortisol en la circulación. Productos de
degradación del cortisol. Mecanismo de acción: receptores nucleares, transducción de la señal. Efectos genómicos y no
genómicos. Efectos fisiológicos del cortisol. Efectos permisivos. Interacción con otras hormonas.

Las glándulas suprarrenales

 Se encuentran en el retroperitoneo, en el polo superior renal


 Tienen un flujo sanguíneo elevado
 En el adulto sano pesan entre 8-10gramos
 Son importantes, sin ellas la vida no es posible.

La medula suprarrenal en un corte histológico.

Esto es una clasificación didáctica, puede haber células en zonas de la corteza, a parte de la reticular, que produzcan
aldosterona, de hecho los glucocorticoides pueden tener también acciones de mineralocorticoides de menor grado.

Dehidroepiandrosterona, hay una discusión buenísima acerca del uso de esta hormona en la menopausia, esto es clínica
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 26

Biosintesis del cortisol

 Tiene tres anillos llamados ciclopentanoperhidrofenantremo, este es el


principal núcleo.
 El colesterol es el principal precursor de todos los esteroides.
 Nos interesan los esteroides de 21 carbonos y tienen un doble enlace entre C4 y
C5.

Andrógenos suprarrenales

 No olvidar que también en la corteza suprarrenal se sintetizan los andrógenos suprarrenales que pueden ser
precursores de todas las hormonas sexuales.
 Los andrógenos poseen 19 Carbonos, entre C5 y C6 tienen el doble enlace y tiene un hidroxilo.
 Los andrógenos son producidos por la zona reticular interna
 Tienen una producción episódica sincrónica con el cortisol, RECUERDEN QUE EL CORTISOL NO SE ACUMULA,
este se sintetiza en el momento en que lo necesitamos.
 La dehidroepiandrosterona esta siendo usada ya en adrenarquia, aumento de la secreción de andrógenos
adrenales.
 En el feto la producción elevada de esteroides modificados en la placenta modifica la secreción de progesterona.
 Hay receptores en cerebro de dehidroepiandrosterona.

El colesterol libre en el citoplasma de las células de la corteza suprarrenal, es el precursor de las hormonas. El colesterol
se puede sintetizar en las células de la corteza suprarrenal a partir de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y las
lipoproteínas de baja densidad (LDL) que entran al citoplasma de la célula, y también pueden sintetizarse de novo a
partir del acetato (pero esta no es la principal fuente, la principal fuente es el colesterol que entra a la célula)

El colesterol libre se vale de la proteína STAR, de hecho este es


el paso limitante para la síntesis de la pregnenolona, que es el
precursor de todos los esteroides que se va a ver en fisiología

Una vez que entra el colesterol libre, el citocromo YP11A1 es el


encargado en la membrana mitocondrial interna de transformar
el colesterol libre.

STAR es una proteína regulatoria, este paso limitante es inducido


y determinado por la ACTH, esta es responsable de la síntesis y
de la incorporación del colesterol.

Colesterol, se prigna la cadena lateral y se forma la pregnenolona, a partir de la pregnenolona tenemos toda la serie de
mineralocorticoides y glucocorticoides a partir de la 17αhidroxilasa y toda la serie de andrógenos también.

La enzima es importante para fisiopatologías.


SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 27

En la zona fasciculada tenemos que el colesterol, a partir de la prignacion de la cadena lateral y por el citocromo, dentro
de la mitocondria forman la pregnenolona, este en el retículo endoplasmatico va a producir progesterona, hasta llegar a
cortisol como se ve en la imagen.

 Las enzimas importantes son todas las de la familia del citocromo P-450, que son sintetizados en hígado.
 Entre 8-25 mg/24horas es secretado en su totalidad
 NO SE ALMACENA, se produce cortisol a su demanda

Es importante saber el cuadro hasta progesterona


SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 28

ENZIMAS MÁS IMPORTANTES

 Desmolasa: cliva la cadena lateral


 3 β-Hydroxiesteroide deshidrogenasa
 17α-Hidroxilasa (No olvidar)

Lo más importante es que va sufriendo hidroxilaciones


SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 29

Eje hipotálamo-hipofisario-adrenal
Desde el hipotálamo en las neuronas parvocelulares va a ver una hormona estimuladora de la hormona de
corticotropina o de la adrenocorticotropina, que irá a la corteza suprarrenal y producirá cortisol. Este mismo cortisol
puede ir a hipotálamo y a lóbulo anterior e inhibir a ACTH.

En glándula pituitaria, el gen de de propiomelanocortina es la que da origen a Lo importante es que la ACTH


la ACTH, mediante una síntesis clásica de una hormona lipoproteica, es decir la viene de la propiomelanocortina,
ACTH es una hormona lipoproteica que se sintetiza en pituitaria.

El mismo gen de la propiomelanocortina da origen a la pro-ACTH y esta da origen a la ACTH a LPH, a endorfinas y a MSH.

La ACTH se une a receptores MC2R en la glándula suprarrenal, incrementando el AMPc, realizando todos Los efectos que
se observan en la imagen.

En la zona fasciculada la ACTH se une


a receptores MCR2 incrementando la
síntesis de cortisol, estos a su vez
tienen un feedback negativo en
pituitaria.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 30

REGULACIÓN HORMONAL DE LA SECRECIÓN DE CORTISOL

La CRH se une a receptores CRH-1 en la pituitaria anterior, e


incrementa la produccion de ACTH y esta va hacia la glandula
suprarrenal.

El estrés agudo, hipoglicemia e hipotension incrementan la produccion


de CRH.

El estrés crónico disminuye los niveles (pero no lo dijo con tanta


seguridad en la clase)

La vasopresina se actúa a través de los receptores V1 y también es


capaz de regular, junto a las citoquinas pro-inflamatorias, la secreción
de ACTH.

El cortisol nos prepara para el despertar, cuando estamos cercanos al


despertar hay un incremento importante de la ACTH

La ACTH es regulada por la CRH (hormona liberadora de corticotropina)

 Tiene 41 aminoacidos
 Vida media bastante larga para ser una hormona:26 min
 Potencia la secreción de ADH y angiotensina II
 Es inhibida por la oxitocina y ACTH (asa corta)
 Neuronas CRH: núcleo paraventricular con extensión a la eminencia media
 También es producida por la placenta
 Sus niveles aumentan considerablemente al final del embarazo y en el parto

La CRH se une al subtipo de receptor


CRH-R1, mientras que la uroquitina
se une a CRH-R2

La CRH-R1 se encuentra localizada en pituitaria anterior, locus ceruleus, hipocampo, amígdala, talamo, neocorteza y
cerebelo.

Cuando se somete a un paciente corticoesteroides exógenos a niveles farmacológicos, el eje deja de funcionar y se
atrofia la zona fasciculada, al suspender bruscamente la administración exógena es grave, ya que el individuo tarda
aproximadamente un año en poder recuperar nuevamente su producción de cortisol. Por esto los corticoesteroides
exógenos se administran en escalera, es decir se aumentan y disminuyen las dosis.

Metabolismo del cortisol

 Se secreta a demanda
 Se transporta a través de la transcortina (CBG), siendo esta la mas importante proteína de transporte
 El cortisol que va en plasma 90% esta unido a proteína, y 10% libre
 Tiene una vida media de 80min
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 31

 Para la degradación hay reducción del anillo A, de grupos ceto a alcohol, con conjugación en forma de sulfatos y
glucuronatos que aparecen en la orina.
 El metabolismo esta disminuido en niños y adultos mayores
 La depuración es reducida en ayuno y gestación (en donde hay un aumento de CBG)
 El metabolismo de cortisol a 6 β hidroxicortisol esta aumentado en neonatos, embarazo, estrógenos y personas
que consumen drogas.

RECEPTORES NUCLEARES

Los glucocorticoides se unen a receptores nucleares, pero ellos no pueden unirse directamente al núcleo como lo hacen
por ejemplo las hormonas tiroideas, ellos necesitan de hormonas chaperonas (HSP)

El receptor nuclear tiene una estructura común, tiene un tornillo y 5 dominios importantes. Entre los dominios más
importantes esta el dominio de unión al ADN, dentro de este están tres aspectos importantes la caja P, que es la que le
va a dar la característica propia de unión, la dimerización los va a clasificar en tipo 1 o tipo 2, si son homodimeros o
heterodimeros, también tiene señales de localización nuclear, que es como se va a transportar, también tiene sitios de
unión al ADN, sitios de unión al ligando, que son muy importantes, un sitio de activación y un sitio de represión.

Los receptores de esteroides son HOMODIMEROS

 Se forman por palíndromos.


 Ejemplos de receptores tipo 2 son los receptores tiroideos.

“Léanse el Tresguerres” Emilia Díaz

El cortisol se une a los receptores de glucocorticoides y también es afín por los receptores de mineralocorticoides.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 32

En los tejidos en donde hay receptores de mineralocorticoides se regula la acción del cortisol, porque ese tejido tiene
una enzima 11 β HSD que lo transforman en cortisona y lo hacen inactivo para el receptor de mineralocorticoides.

MECANISMO DE ACCION

Receptores de glucocorticoides α (es el que producira efectos fisiologicos) y β (es mas bien inhibidor)

Los efectos genomicos del cortisol comienzan cuando este se transloca al nucleo y puede producir un incremento,
transactivacion o una transrepresion, dependiendo de los cofactores de la proteina que se unan.

Ambos mecanismos llevan a lo mismo, el mecanismo de transrepresion inhibe las interleuquina pro-inflamatorias y el
mecanismo de transactivacion favorece las proteinas antiinflamatorias.

El cortisol debe de unirse a las proteinas HSP (proteina chaperona), facilitando la translocacion al nucleo y la union a su
receptor, luego se produce un complejo activador que producira la respuesta.

Una célula blanco de receptores de glucocorticoides responde transformando la cortisona, que entra a la célula en
cortisol. Mientras que la célula que tiene receptores de mineralocorticoides el cortisol se transforma en cortisona y no
puede actuar, esto permite que la aldosterona si se una a su receptor.

La actividad de los glucocorticoides también puede ser regulada por citoquinas, que activaran factores de transcripción y
coactivadores que colaboran con los elementos de respuesta.

Acciones no genómicas

Son interacciones no especificas de los glucocorticoides con algunos receptores de membrana, por ejemplo
acciones en la mitocondria que producen daño en el ATP y este aspecto puede afectar la síntesis de citoquinas, la
migración y la fagocitosis, la migración y la fagocitosis son acciones rápidas.

Otras acciones no genómicas son a liberación de acido araquidónico de la membrana asociada a fosfolípidos.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 33

EFECTOS FISIOLOGICOS

 En el sistema endocrino: El cortisol disminuye las hormonas LH, TSH, FSH y la hormona de crecimiento
 En el ojo puede producir glaucoma
 Puede producir ulceras gástricas, esta contraindicado el uso de corticoesteroides en personas con gastritis
 En el tejido adiposo promueve la obesidad
 En el hueso disminuye la formación, esta es una hormona catabólica.
 En el metabolismo de carbohidratos, incrementa la resistencia a la insulina, la deposición de glucógeno hepático,
la glucogénesis y la producción de acido grasos
 Los glucocorticoides inhiben la ciclooxigenasa 2 y la fosfolipasa 2
 Tiene efectos antiinflamatorios importantes
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 34

 Efectos cardiovasculares son incremento en la contractilidad, disminución de la proliferación y migración de los


cardiomiocitos, produce disminución de la vasodilatación dependiente del endotelio y angiogénesis. Incrementa
la apoptosis, disminuye la migración
 El cortisol sobre órganos no cardiovasculares produce obesidad, hipertensión, dislipidemia, resistencia a la
insulina, intolerancia a la glucosa (Por eso es tan grave estar estresado)
 Efectos sobre el hueso
1. Inhibición de fibroblastos, colágeno y tejido Conectivo
2. Inhibición de la formación ósea
3. Estimulación de la resorción ósea (aumenta excreción de hidroxiprolina)
4. Potencia acción de PTH y Vitamina D3 en el hueso
5. Reduce absorción intestinal de calcio
6. Aumenta excreción urinaria de calcio

En la vida fetal inicialmente hay mayor cantidad de receptores mineralocorticoides que glucocorticoides en el
hipocampo, durante el transcurso de la vida fetal estas concentraciones de glucocorticoides van aumentando hasta
llegar a las mismas del adulto.

Los niveles diarios de cortisol son 10mg al dia, a las 8am tenemos una concentracion perferica de 16mg/dl y a las 4pm
una concentracion de 4mg/dl
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 35

CLASE 4: TIROIDES I - Emilia Díaz

(Clase desgrabada por Madeleine Chitty)

Vamos a ubicarnos en las hormonas trópicas que son vertidas a la sangre y en este caso vamos a perseguir a la que va a
la glándula tiroides, la tirotropina. Pero el hipotálamo también va a secretar una hormona estimuladora, un factor de
liberación, la TSHRH (Hormona liberadora de tirotropina) y asi comienza el eje, la TSHRH va a la hipófisis activa la
secreción de TRH, y la TRH va a la tiroides, la tiroides es una glándula interesantísima. Las enfermedades de la tiroides
han aumentado, no se sabe por qué la glándula esta allí, es una de las más irrigadas, es la glándula que más puede
crecer del organismo (bocio). Está en la parte anterior el cuello, consta de 2 lóbulos, pesa entre 15 y 20 gramos (dijo que
fastidio eso se lo pueden leer) embriológicamente proviene de la boca de todo el piso de la faringe es de origen
endodérmico a partir de la 3era y 4ta bolsas faríngeas, migra normalmente siguiendo el conducto del hipogloso, termina
de migrar como a los 45 días.

Embriología
• Se identifica a los 16-17
dias de gestaciòn
• Origen endodermico a
partir de la 3ª y 4ª bolsa
faríngea
• Migra caudalmente
siguiendo el camino del
conducto hipogloso
• Alcanza a los 40-50 dias
su localizaciòn definitiva
la fracturarse el hipogloso

Prolifera a partir de la faringe, desciende por delante del intestino, fíjense que curioso, el intestino almacena yodo al
igual que la tiroides. El yodo es importantísimo para la síntesis de las hormonas tiroideas, a la 7ma semana alcanza su
situación definitiva. Aquí les muestro la unidad funcional: un folículo tiroideo que almacena un coloide en el centro…
también tiene células que producen calcitonina, también que producen hormonas tiroideas, y tiene epitelio cuboideo,
¿saben lo que eso significa? Esto quiere decir que su lado apical y basolateral tiene funciones distintas, esto sucede
siempre en este tipo de células.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 36

TIROCITO Y LADO APICAL Y LADO BASAL

“Los tirocitos presentan una bipolaridad funcional notable. Por un lado, sintetizan y secretan después en el coloide la
tiroglobulina. Por otro, a través de su superficie apical, reincorporan las gotitas de coloide y vierten a través de su
membrana basal las hormonas tiroideas liberadas de la tiroglobulina por proteólisis.” – Esto lo decía la lámina.

Esta es una representación esquemática, estos son dos tirocitos juntos, el lumen que esta el coloide y está el lado baso
lateral que están los transportadores que introducen el iodo a la célula y las vesículas que salen con las hormonas ya
sintetizadas. El coloide está formado por tiroglobulina iodada, y también es reutilizada, aquí todo es reutilizado tanto el
yodo como la tiroglobulina, todo es endocitado hacia los lisosomas… los residuos de monoiodotirosina son endocitados
y … (se volvió loca)
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 37

ESTRUCTURA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS


Y COMPUESTOS RELACIONADOS
anillo interno
anillo externo tirosilo
fenólico
2
1
4 6

T4 T3

T4 Y T3 son las hormonas tiroideas, la T4 es considerada una prohormona porque la que tiene actividad biológica es la
T3 no la T4. Ellas provienen del aa llamado tirosina, y esto que estoy explicando aquí es importante para su síntesis,
tiene un anillo externo y un anillo interno. El anillo externo tiene un hidroxilo en su porción terminal, es el anillo externo,
el anillo fenolico. Y el anillo interno es el anillo tirosilo. Pero por que esto es importante? Porque cada desyodasa, unas
actúan en el anillo externo y otras en el interno, dependiendo de donde actúen yo voy a obtener una u otra hormona.
Pueden unirse una monoyodotirosina y una diyodotirosina o dos diyodotirosina para formar t3 o t4 respectivamente. La
disposición o isoesteromería, es decir, ¿cómo está la molécula en el espacio? ¿Cómo esta ese anillo en el espacio? Como
sabemos las moléculas no son planas, las moléculas deben estar de manera perpendicular, el anillo perpendicular.

METABOLISMO selenio inorgánico

DEL SELENIO

Quimica Viva vol.2 /no 8/2009


SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 38

“El selenio inorgánico (Na2SeO4, NaSeO3) se incorpora en el hombre mediante la GSHPx que reduce el selenio hasta
llegar a seleniuro de hidrógeno (H2Se), éste suprime radicales libres hasta su bioeliminación o se combina con grupos
fosfatos formando fosfato de selenio hidrogenado (HSePO3-2) para la síntesis de nuevas selenoproteínas”

Ahora tenemos el yodo y el selenio, importante el yodo para la síntesis de las hormonas tiroideas y el selenio para la
síntesis de las desyodasas. El yodo lo ingerimos nosotros junto con los alimentos, en lugares donde hay bocio endémico
se yodo la sal… etc, los requerimientos se yodo son muy importantes. El selenio inorgánico es muy importante pero
nosotros no somos capaces de usarlo, entonces tienen que ocurrir unas reacciones para poder llegar a seleniuro de
hidrogeno, que es capaz de incorporarse a proteínas y enzimas como la albumina, la hemoglobina, y entonces a partir
de allí es que nosotros vamos a ser capaces de sintetizar selenasas, desyodasas y enzimas antioxidantes
importantisimas. Bueno y lo que sobra es excretado por la orina, bueno lo que me interesa es que sepan que existen
selenoproteínas que nos protegen de la oxidación y que sepan que las desyodasas son seleno proteínas. Aquí tienen la
lista de las selenoproteínas más importantes:
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 39

Fíjense las funciones, son antioxidantes, el papel de ella es proteger a la célula de los radicales libres, y otro papel de
ellas es convertir la T4 en T3 y en T3reversa que ya vamos a ver qué es eso.

Esa lamina es un resumen de las funciones de las proteínas, aunque tiene un error dice filológicas, y eso que lo tome
directo de la separata… eso es otra cosa. [Enloqueció de nuevo, al quejarse de la lámina]

BIOSÍNTESIS

(1) La captación de I- en el tirocito


(2) La oxidación del I- a I y la yodación de los residuos tirosil dentro de la molécula de Tg para formar las
yodotirosinas (MIT y DIT), inactivas como hormonas, y
(3) El acoplamiento de las yodotirosinas para formar las yodotironinas (T3 y T4), activas como hormonas. ESTO ES
LA LAMINA QUE SE ENTIENDE MEJOR QUE LO QUE ELLA DICE

¿Qué es lo primero que hace el organismo? Capta el iodo,


bueno sabemos que este es absorbido por el intestino, pasa a
la sangre y luego debe ser captado por el tirocito, luego debe
oxidarlo, luego que lo oxida, esos residuos ¿recuerdan de los
residuos que le hablaba? El monoyodotirosina y el
diyodotirosina? Esos residuos tienen que sintetizarse dentro de
la molecula de tiroglobulina, y formar las yodotirosinas, esos
dos compuestos precursores y por último el acoplamiento, es
fácil. ¿Qué es lo más importante de este primer paso de la
captación del yoduro? Este simporte, esta proteína
transportadora (NIS) (Se ve en la imagen) es activada o
incrementada su síntesis por la TSH, es regulada. Y ella se
encuentra en el tirocito, en la membrana basolateral, entonces
este simporte, Na/Ioduro es el encargado de? Meter el yodo. Recaptarlo. Bueno una vez que esta el iodo dentro este se
oxida, a través de un sistema muy complejo y muy interesante, de una tiroperoxidasa dependiente de una NADPH
(Imagen de abajo), tiene que haber NADPH que produce la fuerza, genera tal energía, electromotriz o como se llame la
energía [WTF?] para que la tiroperoxidasa actué. Ella se acopla a la tiroglobulina entonces allí podrán unirse, la
tiroglobulina hace como una especie de andamiaje ya lo van a ver, una molécula que tiene la tirosina entonces va a ir
incorporando, gracias a la tiroperoxidasa la cual necesita el peróxido de hidrogeno, ioduro y que se estimule la síntesis
de la tiroperoxidasa y el peróxido de hidrogeno. Cuando preguntemos a qué nivel actúa la TSH? A todo nivel, a todo
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 40

nivel actua la TSH para inducir la síntesis. Por ejemplo aquí tienen el esqueleto, la tirosina, unida aquí a la tiroglobulina,
entonces llego la tiroperoxidasa y con la NADPH incorporo un iodo, y a veces puede incorporar dos iodos, y crear una
diyodotironina, y todo esto es facilitado por la TSH entonces se van formando cadenas de ella.

Bueno fíjense la hormonogénesis, el acoplamiento que


también ocurre entre los residuos, dará origen a la:
3.5.3prima5prima tetrayodotironina, que es la T4, que NO
es activa. Y también dará origen a 3.3prima5prima
Triyodotironina T3reversa, que tampoco es activa, la
única activa es la T3.

[NOTA APARTE: FIJENSE QUE CUANDO LA DESYODASA ACTUA EN EL ANILLO EXTERNO DA ORIGEN A T3 Y CUANDO
ACTUA EN EL ANILLO INTERNO ES QUE DA ORIGEN A T3r…! en la imagen de arriba.]
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 41

• ¿Cómo es la tiroglobulina? Es una proteína grandísima, glicoproteína, tiene 140 residuos tirosilo. ¿Cuál es el
contenido de yodo de ella? Entre 0.1 y 1%,
• Número de moléculas que puede producir: MIT(5), DIT(4),T4(3),T3(1)
• Síntesis en RER
• Glicosilación en A. Golgi
• Vesículas exocíticas: luz folicular

Secreción de Yodotironinas

Bueno ya vimos que se secreta en el torrente sanguíneo, y esta imagen yo la utilizaba para ver como entraba la
tiroglobulina por macropinocitosis y como esta vesícula luego daba origen a T4 Y T3 hacia el torrente sanguíneo,
también puede haber otros procesos como micropinocitosis, que es distinto a la fagocitosis, y es dependiente también
de las vesículas, hay más bien allí como una especie de ruptura. Esta imagen (la de abajo) es para destacar lo mismo, que
necesitan la tiroperoxidasa para formar la monoyodo la diyodo, es lo mismo, utilizo la lamina para que vean que dentro
del tirocito el iodo se reutiliza, porque existe una enzima que se llama yodotirosinadesyodasa deshalogenasa, que se
encarga de desyodar aquellas moléculas que no son utilizadas para sintetizar y puede volver a ser utilizado el iodo.

Como se controla la síntesis de las hormonas tiroideas… por 3 mecanismos.

 La autorregulación que es solo dependiente de yodo, la ingesta de iodo es importante, y antes cuando no existía
lo que ahora existe l-dopatirosina, le que colocaban a las personas iodo exógeno, y esto las ayudaba, este
mecanismo es independiente de hipófisis, hipotálamo etc, porque tus propias células pueden responder al iodo.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 42

 Las desyodasas hipofisarias y periféricas, hay unas periféricas que no están en el tirocito, y nosotros también
podemos deyodar esa t4 que hay en el torrente sanguíneo en otros órganos.
 La regulación clásica por el eje, es la que veremos en la próxima clase. Que es la de hipotálamo, hipófisis,
tiroidea.

[YO LES VOY A EXPLICAR CON MIS PALABRAS COMO SE SINTETIZAN ESTAS HORMONAS, EL IODO ES CAPTADO EN
FORMA DE IODURO EN LA SANGRE, ESTE ENTRA A TRAVES DE NIS, QUE ES UN SIMPORTE SODIO, IODURO, Y QUE ESTE A
SU VEZ PUEDE SER REGULADA SU EXPRESION POR LA TSH. ESTE IODURO UNA VEZ DENTRO PASA AL COLOIDE, ¿COMO
LO HACE? A TRAVES DE UNA PROTEÍNA LLAMADA PENDRINA QUE LO TRANSLOCA. UNA VEZ QUE ESTE IODURO ESTA EN
EL COLOIDE DEBE SER UNIDO A LA TIROGLOBULINA EN SUS RESIDUOS DE TIROSILO PARA PODER YODARLOS, PERO ESTO
SOLO SE PUEDE HACER CUANDO EL IODURO ESTA OXIDADO, ENTONCES ESTE ES OXIDADO POR LA PEROXIDASA DE
HIDROGENO O COMO LA PROFESORA LA LLAME IODOPEROXIDASA, ENTONCES ESTA UTILIZA TANTO NADPH COMO
PEROXIDO DE HIDROGENO, Y ES QUE SE PUEDEN YODAR ESTOS RESIDUOS, SE FORMA ENTONCES MONOYODOTIROSINA
Y DIYODOTIROSINA, PERO RECORDEMOS QUE ESTO TODO ESTA EN LA TIROGLOBULINA, POSTERIORMENTE OCURRE EL
ACOPLAMIENTO ENTRE ESTOS MONOYODO Y DIYODO, PARA PODER FORMAR T3 Y T4 Y ESTAS UNIONES ENTRE EL
DIYODO Y EL MONOYODO O AMBOS DIYODO TAMBIEN LAS HACE LA TIROPEROXIDASA. UNA VEZ FORMADOS LA
TIROGLOBULINA PASA AL COLOIDE POR PINOCITOSIS O ENDOCITOSIS Y EN LAS VESICULAS ES QUE VA A OCURRIR LA
PROTEOLISIS POR ENDO Y EXOPEPTIDASAS Y POSTERIORMENTE SE VAN A LIBERAR LAS HORMONAS PARA LUEGO IR AL
TORRENTE SANGUINEO]

¿Cuál es la autorregulación independiente de TSH? Que es la que vamos a ver hoy.

Adaptación a la deficiencia de yodo

 EVITA UNA DISMINUCIÒN DE T3 EN EL PLASMA Y LA MAYORIA DE LOS TEJIDOS A PESAR DE UNA MARCADA
DISMINUCIÒN DE T4 PLASMÁTICA
 RESPUESTAS EXTRATIROIDEAS (DESYODASAS) MITIGAN LA DEFICIENCIA DE T3 EN LOS TEJIDOS DONDE ES
MAYORITARIAMENTE FORMADA A PARTIR DE T4

Exceso de yodo Efecto wolff-chaikoff

 BLOQUEO DE LA SINTESIS DE HORMONAS por exceso de yodo.


 INHIBE OTRAS FUNCIONES (transporte de yoduro, formaciòn de AMPc, la generación de H2O2)

EL TSH ACTUA EN TODAS LAS ETAPAS DE LA SINTESIS Y LIBERACION DE LAS HORMONAS NO LO OLVIDEN POR FAVOR
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 43

Fíjense en la imagen, que tirocito tan bello. Cuando la TSH se une a su receptor este va a producir un aumento del AMPc,
y este aumento del AMPc ¿qué hace? Incrementa el NIS, que es el simporte, o sea mete mas yoduro, incrementa la TPO,
también activa la síntesis de la tiroglobulina, esto a través de que el AMPc va al núcleo e induce la expresión del gen
(pero esto no se ve aquí en la imagen), lo que me interesa es el efecto final. Y dentro del tirocito se va a tener varios
subtipos de desyodasas dependiendo de en que anillo actúen. Tienen un ATPasa porque necesitaremos energía para
todo el proceso; además de la NADPH también necesitas energía para todo el proceso, y las catepsinas exopeptidasas
que también ayudan a las tiroglobulinas en el proceso de síntesis unido a la membrana apical.

TRANSPORTE DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Se acuerdan que para el cortisol, la


albumina siempre va a ser muy
importante pero aquí hay una
proteína específica la TBG y la TBPA o
transtiretina. Fíjense la proporción en
plasma solo hay 0,1 microgramos de
T3 a penas, porque es potentísima
mientras que de t4 hay entre 5 y 10
microgramos por 100mil (Ver lamina
de abajo). Y la vida media en plasma
del T4 es de 6-7 días, y la vida media
de T3 es de 2 días.

Metabolismo

METABOLISMO
HIGADO
RIÑÓN
desanimación oxidativa
descarboxilación

DESYODACIÒN

CONJUGACIÒN
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 44

El metabolismo es muy lógico, las hormonas sufren glucuronidacion y sulfatación, esto se excreta por la bilis. También
hay otra vía en la que ocurre una desaminación oxidativa, y una desyodación, luego es conjugado. Finalmente tenemos
la diyodotironina. Pero lo que nos interesan es que hacen las desyodasas. Tengo dos tablas buenísimas para cerrar la
clase.

80% T3 y r T3 desyodación periférica de T4

Cromosoma 1 Cromosoma 14 Cromosoma 14

T3 periférica

útero grávido14

Modificado de Beckett y Arthur, 2005


SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 45

Fíjense hay 3 subtipos importantes D1 D2 D3. La T4 que es la que está en plasma sobre ella puede actuar la D2 y la D1, si
actúa la D2 se formara la T3 que es la hormona activa verdad? Y donde puede sucede todo eso? En todos los tejidos que
tengan D2 y cuáles son los tejidos que tienen D2? Cerebro, corazón, pituitaria, placenta, grasa. La D1 e la principal en el
tironcito, y que es lo que hace? Produce T3 la activa. Y la D3 se encuentra en la placenta, en sistema nervioso central y
se produce la t3reversa. RECORDEMOS la D1 Y D2 actúan principalmente en el anillo externo para producir t3 activa y la
D3 actua en el anillo interno para producir t3 inactiva o reversa, aunque la D1 tambien puede actuar en el anillo interno.

El 80% de la T3 Y TRr proviene de la desyodacion periférica de la t4. Esto que quiere decir? Que la deyodación de t4 que
ocurre en el tirocito no es tan grande, y que la t3 que nosotros utilizamos normalmente para todas nuestras funciones
va a provenir de la desyodación periférica. D1 en el cromosoma 1, y D2 Y D3 EN EL CROMOSOMA 14. Aquí tienen un
resumen esquemático, la organización en tejido, el más importante el hígado, formador de t3 periférica, aquí se
encuentra principalmente D1 (vean las tablas de arriba), como ya dijimos que la mayoría de la t3 promueve de la
desyodacion periférica, en que tejido en primer lugar? En hígado. Luego riñon luego tiroides y así (esta describiendo D1
de la tabla). Donde se localiza esa D1? En la membrana plasmática. Y donde se localiza esta D2? En el Reticulo
endoplasmico y ella que va a hacer? Va a pasar la t4 a la t3 actuando sobre el anillo externo. Localización de D2:
Reticulo endoplasmatico, corazón, cerebro, placenta (importantísimo). Y la t3 pasa t4 a t3r también actua en placenta,
snc etc.

La D3 principalmente lo que hace es inactivar. LA INFORMACION IMPORTANTE ES LO QUE HACEN LAS DESYODASAS Y LA
LOCALIZACION ADEMAS DE EN CUAL ANILLO ACTUAN Y CUAL ES EL PRODUCTO QUE FORMAN.

De igual manera que la TSH estimula la síntesis de las hormonas tiroideas, protege a la tiroides y como lo hace?
Incrementando la síntesis de las selenoproteínas GPX3 Y GPX1 que protegen a la célula de los radicales libres.

VEAN LAS LAMINAS DE LA CLASE QUE ESTAN BUENAS Y EN LAS NOTAS HAY ALGUNAS EXPLICACIONES AUNQUE ESTAN
EN INGLES.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 46

CLASE 5: TIROIDES II - Emilia Díaz

(Clase desgrabada por Rashel Aguilera)

Como primer punto, hay que recordar la estructura de las hormonas, son hormonas con dos anillos unidos por un
puente de oxígeno y con una cadena lateral que corresponde al aa alanina. Esta estructura puede ser transformada por
diferentes mecanismos en el hígado, como la desaminación en la cadena lateral (alanina), la conjugación con sulfato o
con ácido glucorónico a nivel del oxidrilo. Justo este mecanismo, es romper el puente, el enlace éter. El mecanismo más
importante es el de las enzimas desyodasas, enzimas que tienen en su sitio catalítico un aa especial que es el selenio-
cisteína. Las desyodadasas son selenioproteínas. Hay tres tipos de desyodadas que se diferencian por el sitio de acción
en la molécula de la hormona.

La desyodasa DI es la única que actúa tanto en el anillo externo como en el anillo interno. Eso quiere decir que la acción
de esta desyodasa DI sobre la T4 puede formar T3 si la acción es en el anillo externo, o T3 reversa si la acción se lleva a
cabo en el anillo interno. Está presente sobretodo en el hígado y es fisiológicamente importante porque el hígado es el
sitio de producción de la mayor cantidad de T3 circulante (casi 80%) para pasar a la circulación, porque T4 en su 100% es
de origen tiroideo.

La DII también forma T3 a partir de T4 porque solo actúa en el anillo externo, y el sitio más importante en la acción de la
DII es el sistema nervioso central, es decir, a nivel cerebral. El cerebro depende muy poco de T3 circulante. La T3 que
actúa a nivel neuronal es producida en el SNC por un mecanismo que veremos más adelante. La T4 llega a los astrocitos
y aquí es donde se encuentra la DII. La DII convierte T4 en T3 y la T3 pasa del astrocito a la neurona. Entonces, la
importancia fisiológica de la DII es sobretodo por su acción a nivel del SNC convirtiendo T4 en T3.

La DIII solamente actúa a nivel del anillo interno, de manera que su producto cuando el sustrato es T4 es T3 reversa. La
T3 reversa se produce muy poco en la tiroides, solamente un 5% de T3 circulante es de origen tiroideo, osea casi su
totalidad es de origen extratiroideo. Hay varios sitios que poseen DIII, pero quizás la más importante es la que se
encuentra en la placenta, porque DIII al convertir la T4 en T3 reversa, evita que el feto se exponga a cantidades muy
grandes de hormona tiroidea. Vamos a ver que a nivel del 2do trimestre ya el feto produce sus propias hormonas, pero
sigue habiendo un aporte materno, y si éste es muy grande entonces el feto estaría expuesto a una sobrecarga de T3,
por eso e importante la dIII aquí porque evita que el feto se exponga a esta sobrecarga.

REGULACION DE LA SECRECION

El primer punto es que la tiroides tiene un mecanismo particular que es la autoregulación. La tiroides es capaz de
autoregular su propia producción de hormonas, ya sea en condiciones de deficiencia de yodo o en situación de exceso
de yodo. Es la única glándula endocrina que posee este mecanismo autorregulatorio. Hay varios mecanismos que puede
utilizar la tiroides cuando el aporte de yodo es deficiente como la producción preferencial de T3, en una situación donde
el aporte de yodo en el sujeto va disminuyendo al tiroides va respondiendo con una variable producción de T3, esto es lo
que se conoce como producción preferencial de T3. Además señalamos que la tiroides podía seguir produciendo
hormona aún cuando hubiera privación total de yodo hasta por unos 8 días. En la situación contraria, cuando hay
sobrecarga de yodo, la glándula puede autorregularse, que en este caso consiste en dejar de producir hormonas. Esto
durante 48 horas, después de 48 horas la glándula cae en “escape de autorregulación” y sigue produciendo hormonas. Si
en un momento dado, el organismo está expuesto a un exceso de yodo, la glándula inmediatamente responde dejando
de producir hormonas y después de 48 horas reinicia la síntesis de hormonas. El elemento fundamental en la
autorregulación es el yodo, pero también la tiroides llevan a cabo unos mecanismos clásicos de regulación, o sea de
retroalimentación.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 47

Esta retroalimentación se lleva a cabo entre el hipotálamo, la hipófisis y la tiroides. En este eje entonces se producen
diferentes mecanismos de retroalimentación, de los cuales el factor fundamental son las hormonas tiroideas, porque
estas hormonas (T3, porque recuerden que T4 no tiene actividad biológica, es básicamente una prohormona de la T3)
ejercen una retroalimentación negativa, tanto a nivel de la hipófisis como a nivel del hipotálamo. Y esta
retroalimentación negativa es sobre la hormona hipotalámica que es la TRH, que es producida en los núcleos
supraóptico y paraventricular del hipotálamo y sobre la hormona hipofisiaria que es la TSH.

La TRH es una hormona peptídica pero solamente tiene 3 aa. El mecanismo de síntesis es común con cualquier otra
hormona polipeptídica, en este caso el precursor de la TRH es una molécula que da origen a 6 moléculas de TRH. Ese
precursor tiene en su molécula 6 secuencias que corresponden a los aa de la TRH. La TRH actúa sobre las células
tirotropas de la hipófisis para estimular tanto como la liberación como la síntesis de TSH y la TSH es la que ejerce su
acción sobre los tirocitos. Toda la actividad del tirocito está sometida a la acción de la TSH, desde la acaptación del
yoduro, la síntesis de la tiroperoxidasa y la tiroglobulina, la oxidación del yoduro, etc. hasta la secreción propiamente
dicha de esta hormona. Ahora, hay otros factores que pueden estimular o inhibir la secreción de esas hormonas, desde
factores físicos hasta factores hormonales. La exposición al frío por ejemplo, estimula la liberación de TSH, pero otros
factores como p.ej la somatostatina inhibe la secreción de TSH. Entonces, aquí el factor más importante son los niveles
de hormonas tiroideas. Cuando las hormonas tiroideas están bajas, se estimula la liberación de TSH, pero cuando
aumentan se inhibe por retroalimentación negativa la secreción de la TSH. Este eje H.H.T, funciona desde la vida fetal. Ya
en la semana 14 la tiroides empieza a producir sus propias hormonas, pero (punto bastante controversial ) de las
hormonas maternas, la placenta es impermeable a la TSH, es permeable a la TRH pero no a la TSH. La TRH, de origen
hipotalámico materno, puede atravesar la placenta y llegar al feto, pero la TSH no puede atravesar la placenta. Entonces
han surgido dudas sobre como la tiroides puede empezar a secretar hormonas si la TSH no puede atravesar la placenta,
y hay varias propuesta para eso. Una de ellas es la acción de la gonadotropina coriónica, porque esta tiene un estructura
similar a la TSH. La TSH tiene 2 cadenas polipeptídicas, una alfa y una beta. La cadena alfa es similar a la cadena de otras
hormonas como las gonadotropinas, entre ellas la coriónica. Es más en la clase pasada hablamos que los receptores de
TSH son bastante similares. Entonces a través de la acción de la gonadotropina coriónica pudiera estimularse la actividad
de la glándula tiroides. Pero también , está la otra observación de que como la TRH puede atravesar la placenta, la TRH
podría actuar a nivel de la hipófisis fetal para estimular la liberación de TSH, y esta actuar sobre la tiroides fetal, pero
encuentra el obstáculo de la DIII presente a nivel de la placenta que convierteT4 en T3 reversa. Esta cantidad de T4 que
convertirá en T3 reversa a nivel de la placenta, en la circulación fetal la hormona más abundante tiroidea es la T3
reversa. Esta es una diferencia notable entre el feto y la vida postnatal. Esto también ha llevado a investigar si esta T3
reversa tiene alguna función a nivel fetal. La T3 reversa se conoce mayormente como sin actividad biológica, pero en el
feto si tiene actividad. Las investigaciones han arrojado que la T3 reversa a nivel fetal es importante en el desarrollo
cerebral, sobretodo porque la T3 reversa participa en la activación de la actina y la actina tiene un papel importante en
la migración de las neuronas.

Después de la semana 14 ya la glándula tiroides empieza a producir hormonas, en otras palabras el eje HHT ya es
funcional. Esto no quiere decir que las hormonas maternas no sigan llegando, las hormonas maternas pasan durante
todo el desarrollo, solo que con la limitación de que parte de la T4 es desyodada por la DIII en la placenta. En el
momento del nacimiento, el elemento más llamativo es el brusco aumento en los niveles de TSH (en la primera media
hora). Al sacar el niño de la cavidad uterina, y medir los niveles sanguíneos de hormonas lo más llamativo es que hubo
un rápido incremento de TSH. Esto se mantiene en las primeras 24 horas y luego comienza a descender. Este aumento
de la TSH tiene su correlato en los incrementos de hormonas tiroideas en las primeras 24 horas, tanto en T4 como en T3.
Es decir, aumenta la TSH y la tiroides responde con un incremento de secreción de T3 y T4. Por el contrario, la T3 reversa
que en el feto es la más abundante, inmediato al nacimiento se mantiene sin variaciones, por lo menos durante la
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 48

primera semana. Esto quiere decir que estos incrementos de T4 y T3 no son metabolizados a T3 reversa, sino que son
utilizados por diferentes tejidos.

Resumiendo esta interacción madre-feto en cuanto a hormonas tiroideas. Las hormonas maternas tanto T4 como T3
pasan a la circulación materna a través de la placenta, pero no en la proporción que se encuentra en la circulación
materna, porque la T4 a nivel de la placenta es metabolizada, sobre todo por la DIII para convertirla en T3 reversa.
Entonces, la T3 reversa pasa a la circulación fetal , lo mismo que pequeñas cantidades de T4 y T3. La glándula fetal tiene
su propia producción, de tal forma que puede también metabolizar estas hormonas tiroideas, sobre todo en la
conjugación con sulfato (mecanismo más abundante). Sin embargo, estos metabolitos por vía urinaria o fetal pasan al
líquido amniótico, entonces, es posible cuantificar en el líquido amniótico los valores de estos metabolitos, y eso es un
índice de cómo está funcionando la tiroides fetal; midiendo los metabolitos sulfatados o la T3 reversa presente en el
líquido aminiótico.

MECANISMOS DE ACCIÓN DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Los receptores de las hormonas tiroideas, son nucleares (presentes a nivel del núcleo). Estos receptores son similares
desde el punto de vista funcional a los de los glucocorticoides y la vitamina D, pero se diferencian en el hecho de que
son de localización nuclear; los receptores de los glucocorticoides están en el citoplasma. A diferencia también de
cualquier otro tipo de receptor, este está activo aún en ausencia de ligandos, es decir, cuando el receptor no está unido
a la hormona tiroidea también está actuando.

Vamos a ver paso por paso como llega al ADN este complejo hormona-receptor. Lo primero, hay que saber como entra
la hormona a la célula. Como la T4 es la más abundante en la circulación pero no es activa, la T4 tiene que convertirse en
T3 antes de entrar a la célula por una desyodasa, que dependiendo del tejido puede ser la DI, II o III. Pero lo primero que
tenemos que comentar es como entra la hormona tiroidea a la célula. Para eso existen los transportadores de hormona
tiroidea. De estos, hay dos grandes categorías. Los llamados OAT y los MCT. El mejor ejemplo para ver la funcionalidad
de estos receptores es en el sistema nervioso, porque la T4 entra al astrocito a través de un transportador O-ATP 14.
Estos son transportadores de aniones orgánicos. Una vez que entra al astrocito la T4, por acción de la DII se convierte en
T3. La T3 sale del astrocito y para pasar a la neurona necesita de otro transportador, que son los MCT8 (transportadores
de monocarboxilo) y al llegar al núcleo de la neurona es que va a llevar a cabo su acción.

Hay características que diferencian a estos dos tipos de transportadores. En primer lugar la molécula que transportan.
Los OAT transportan sobretodo T4, en cambio los MCT pueden transportar tanto T3 como T4. En segundo lugar está la
ubicación a nivel de los tejidos. El OAT está mas que todo a nivel de los capilares de la BBB (paso previo al astrocito), en
cambio los MCT están mas que todo a nivel de la neurona y además en otras estructuras como hígado corazón y
placenta. ¿Cuál es el papel fisiológico de cada uno de ellos? En el caso de los OAT, es el transporte a través de la BBB
(Blood Brain Barrier) y de los MCT es el transporte en las neuronas y en otros tejidos.

Una vez que ha entrado la hormona a la célula, la T4 se convierte en T3 y la T3 se une al receptor, pero este receptor se
encuentra formando heterodímeros. Esos heterodímeros los forma con un compuesto que se llama receptor del
retinoide X, y con una tercera molécula que puede ser un correpresor o un coactivador. Cuando el receptor no está
unido a la hormona tiroidea, el heterodímero lo forma con el receptor del retinoide X y con una molécula correpresora
(desacetilasa de histonas). Cuando se une la hormona tiroidea, el receptor experimenta un cambio conformacional que
hace que se separe el correpresor y se una el coactivador (acetilasa de histonas). En ese complejo heterotrimérico
(preguntar porque no se entiende bien si dice heterodimerico o heterotrimérico) es que se une a los elementos de
respuesta al ADN para llevar a cabo la transcripción de los genes. Antes hay que señalar que hay varios tipos de
receptores de hormonas tiroideas. Hay receptores alfa y beta. Estos tienen diferente distribución. Hay tejidos en los que
predominan los alfa, y otros en los que predominan los beta respectivamente. Hay también subtipos, alfa 1, 2 y 3 y beta
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 49

1 y 2. La mayoría de los tejidos tiene ambos tipos de receptores, pero en algunos otros hay un predominio de alguno u
otro. Entonces el receptor tiene varios dominos, tiene una región conocida como ab, que es el sitio de interacción con
los coactivadores, una región C que es la zona de reconocimiento de los elementos de respuesta del ADN. Una región D
que es el sitio de unión de los correpresores, y el dominio de mayor tamaño: la región para la unión del ligando (T3).

Otro dato característico de estos receptores es que en el sitio de reconocimiento del adn tiene una secuencia de aa que
varían entre 60 y 80, en los cuales un átomo de Zn está coordinado con 4 átomos de cisteína. Esta estructura se conoce
como dedo de Zinc, que son secuencias de aa en los cuales el Zn está coordinado con 4 cisteínas. Hay 2 dedos de Zn en el
receptor de las hormonas tiroideas. ¿Cuál es la importancia? En el primer dedo de zinc hay una zona conocida como la
caja P (P box, P de proximal), que es lo que le confiere la especificidad para la hormona. Estas estructuras (los dedos de
Zn) no son exclusivas de los receptores tiroideos, entonces la especificidad está dada por los aa presentes aquí en la caja
P (afinidad única por hormonas tiroideas). Esa unión de la hormona con el receptor para dirigirse a la secuencia del ADN
puede ser para estimular la producción de genes o para reprimir su expresión. En el organismo prácticamente todas las
células tienen receptores para hormonas tiroideas, entonces es muy grande la lista de proteínas que son dependientes
de la acción de las mismas. P.ej: reguladas positivamente: hormona de crecimiento, enzima málica, proteína básica de la
mielina, cadena pesada alfa de la miosina, la fosfoenolpiruvatocarboxiquinasa de glucógenogenesis, las desyodasas, las
UCP (desacopladoras). Reguladas negativamente: prolactina, cadena alfa de TSH, cadena beta de TSH, TRH, DII y cadena
beta de la miosina.

EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS

Todas las rutas metabólicas tienen de alguna u otra forma colaboración de las hormonas tiroideas. En el caso de los
carbohidratos, casi todos los pasos de su metabolismo tienen que ver con su acción como p.ej, absorción intestinal de
glucosa y síntesis de glucógeno. Comentario de la síntesis de glucógeno: la hormona tiroidea estimula la glucógenolisis a
nivel del músculo, pero también puede estimular glucogénesis. Esta acción es muy importante a nivel fetal a nivel de
corazón. La hormona tiroidea estimula la síntesis de glucógeno en el músculo cardíaco y el corazón fetal requiere de este
glucógeno para poder mantener el tejido en situaciones de anopsia, una situación donde el aporte de oxigeno disminuye
y el corazón necesita de la energía para poder mantenerse latiendo, y este energía deriva de la degradación de
glucógeno y este glucógeno se forma en el musculo cardiaco por la acción de la hormona tiroidea. En la vida postnatal
predomina la acción sobre la glucógenolisis.

Lista de genes que corresponden a proteínas cardiacas en los cuales las HT pueden tener actividad estimuladora o
represora:

- Cadena pesada de la miosina: estimulada. Cadena beta: reprimida. (investigaciones en ratas). En el humano
ocurre que hay más cadena beta que cadena alfa, por lo tanto este efecto sería perjudicial porque tiene que ver
con la contracción. (cadena alfa: aumenta contracción, y beta la disminuye). Por el contrario, la acción mas
importante es la que tiene que ver con la ATPasa del retículo sarcoplasmico (SERCA) y con la inhibición de la
fosfolambano., al estimular la serca, se acorta el tiempo de relajación y eso significa que el corazón va a tener
una mayor frecuencia cardíaca (efecto ionotrópico). Para que esta acción se lleve a cabo es necesario que se
inactiven los fosfolambanos, lo que es hecho por la hormona tiroidea de igual manera.

Resumiendo: las hormonas tiroideas circulantes para entrar a las células necesitan transportadores, OAT o MCT. Dentro
de la celula la T4 tiene que ser convertida en T3 para que pueda llevar a cabo la acción y la T3 se une a receptores
heterodiméricos unidos a retinoide X o correpresores y coactivadores, para unirse a los elementos de respuesta del ADN
y efectuar la síntesis de proteínas.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 50

Pequeño comentario sobre otros dos sitios importantes para la acción de hormonas tiroideas y bastante controversiales:
el hueso y el cerebro. A nivel de los huesos la acción de la hormona tiroidea es controversial porque hay un hecho que la
hormona tiroidea es necesaria para el crecimiento óseo, lo que está en discusión es si la acción de la hormona es directa
o es a través de la estimulación de los IGF o de la hormona de crecimiento (ambos estimulados por la HC). En el hueso
también tienen acción indirecta porque las células óseas tienen receptores para la acción de las HT y hay receptores
tanto en los osteoblastos como en los osteocitos. En la etapa de crecimiento actúan mas que todo en los osteoblastos.
En la etapa de crecimiento actua en el condrocito hipertrófico (diferenciación mediante el IGF), de tal forma que en el
hueso tiene acción directa e indirecta.

En la vida fetal las hormonas tiroideas actúan básicamente sobre el tejido óseo y cerebral. En el tejido cerebral es muy
importante esta acción prenatal porque en el humano gran parte de la maduración cerebral es prenatal. Es importante
que durante el embarazo haya un adecuado aporte de hormonas tiroideas para una adecuado proceso de maduración
cerebral (mielinización, migración neuronal) en el tercer trimestre. Una madre con déficit de hormonas tiroideas tiene
un feto con déficit de maduración cerebral (cretinismo neurológico).

Entonces, la unión de la T3 a los receptores nucleares, producirá los llamados efectos genómicos, pero cada vez se habla
más de los efectos no genómicos de este tipo de hormonas. De los efectos no genómicos de las hormonas tiroideas y del
cortisol son de los que dependerá la movilización del calcio, pero todavía no se sabe muy bien, hay una hipótesis de que
hay un receptor de la membrana de integrinas a la cual se une la hormona tiroidea y produce los efectos no genómicos.
Pero en realidad cual es la causa de los efectos no genómicos:

LA ACTIVACIÓN DE CANALES DE CALCIO, DE SODIO; (VA PARA EL EXAMEN) UNA NA+/K+ ATPASA Y POTASIO.

Esto serían los efectores de la membrana, esto es un modelo pero aún no se ha


comprobado, si se sabe que existen las integrinas y la unión, en un primero
modelo se supone que se une la T3 y se ha comprobado que se activa la PI3k y
este activara a los TRα y otras proteinas HIF-1a es una propuesta. Que me
interesa a mí que sepan que hay efectos no genómicos que se dan por integrinas
αvβ3, que se han estudiado en el glioma humano, y que las vías de señalización se
da a través de kinasas, que existe un modelo S1 donde la T3 se une a su receptor
y que existe otro donde el receptor es un dímero, al que puede unirse tanto la T4
como la T3, y en este caso se activa las ERK1/2 y se activaría el receptor β1 y la
proliferación celular en una segunda etapa.

MECANISMO DE ACCCION NO GENOMICO: SON MUY RAPIDOS, INMEDIATAS POR


APERTURA Y CIERRE DE CANALES.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 51

Aquí tenemos los efectos fisiológicos de las hormonas tiroideas

Sitio de acción de las hormonas tiroideas, en corazón y en


sistema cardiovascular, incrementa el consumo de oxigeno (t3)
que viene de la T4 del hígado que es desyodada a T3, que activa
el sistema renina-angiotensina- aldosterona aumenta la
frecuencia cardiaca y la fuerza de contractilidad, y de la precarga
y así la descarga cardiaca.

Incremento en la síntesis de proteínas, especialmente en la


miosina por parte de la T3. Con esto que pasara a una persona
que le han quitado la hormona tiroidea? O entre en un
hipotiroidismo severo, entra en insuficiencia cardiaca. Claro
debe pasar varios días ya que hay tejidos periféricos que siguen
produciendo las hormonas tiroideas (T3).

Aquí tienen un resumen de la regulación positiva y negativa, en


cuanto a la positiva tenemos: cadena pesada de la miosina alfa; Ca++/ATPasa del retículo sarcoplásmico; Na+/K+ ATPasa;
del péptido natriuretico auricular, muy importante para el corazón; enzima malica; receptor beta adrenérgico; proteínas
Gs con afinidad por el nucleótido guanina; transportador de nucleótidos de adenina1

Por otra parte en la regulación negativa tenemos: cadena pesada de la miosina beta; fosfolamban; intercambiador de
Na+/Ca++; receptor de hormonas tiroideas alfa 1; adenilciclasa tipo V y VI; proteína Gi con afinidad por el nucleótido
guanina.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 52

Efectos en el SNC, ya lo dijimos es un hormona estimuladora propiamente dicha en el SNC.

 Favorece la encefalizacion , la mielinizacion


 Aumenta la actividad simpática, porque aumenta las interconexiones favoreciendo la transmisión nerviosa
 Mantiene el tono de los reflejos, porque mantiene activa la transmisión
 Disminuye las proteínas del LCR
 Activa la formación reticular ascendente, es decir, nos mantiene despiertos.

En el metabolismo de los carbohidratos:

 Aumenta la absorción intestinal de glucosa


 Aumenta el consumo de glucosa,
 Disminuye el glucógeno hepático
 Aumento la gluconeogénesis
 Aumenta la secreción de insulina
 Acelera la degradación de insulina

En resumen, favorece no solo la presencia de glucosa, sino su mejor utilización para generar fuente de energía para el
metabolismo y el crecimiento.

En el caso del metabolismo de proteínas:

 Aumenta la síntesis proteica


 Aumento del RNA
 Aumenta la formación de algunas enzimas
 Incremento del AMPc

Favorece el adecuado consumo de proteínas para favorecer como tal el crecimiento.


SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 53

CLASE 6: HORMONAS QUE REGULAN LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO Y DEL FÓSFORO EN EL ORGANISMO – Joaquín
Domínguez

Contenido: lo que vamos hablar hoy es de cuatro hormonas: las que se conocen como las hormonas calciotrópicas y la
fosfatonina, en el primer grupo estan la hormona paratiroidea (PTH), la calcitonina y la vitamina D3 o mejor dicho, la
forma activa de la vitamina D que es el 1-alpha,25-dihidroxicolecalciferol mejor conocido como calcitriol; en sl segundo
grupo de hormonas esta la fosfatonina, vamos a referirnos al compuesto llamado al factor de crecimiento fibroblástico
23 (FGF-23).

Estas hormonas estan relacionadas unas con otras, por ejemplo, para la síntesis del calcitriol en riñon, la enzima
requerida para esto, puede estimularse tanto por la PTH como por la calcitonina pero es inhibida por el FGF-23. Por otra
parte, podemos ver que la producción de PTH es inhibida por la vitamina D 3 o calcitriol pero como ya veremos, hay otros
factores que estimulan su síntesis.

Como primer punto, vamos a referirnos a las concentraciones de estos minerales dentro del organismo: la mayor parte
del calcio y del fósforo del organismo se encuentra a nivel del hueso, sobre todo el calcio; en el organismo hay cerca de
1 kilogramo de calcio, de esos 1000 gramos, el 99% esta en el hueso, y solamente el 1% es el que se encuentra en los
otros tejidos (sangre, líquidos corporales, intracelular…); el fósforo, tambien esta en su mayor cantidad en el hueso, pero
en menor porcentaje que el calcio, el 85% del fósfor se encuentra a nivel del hueso, el restante 15% estan en otros
tejidos en forma de fosfolípidos y de otros compuestos que contienen fósforos, se estima que el organismo adulto
contiene 600 gramos de fósforo.

El calcio que se miden en las pruebas de laboratorio, es el calcio que es regulado, que es sometido a los mecanismos
hormonales, el cual debe mantenerse constante, esa concentración de calcio es en promedio de 10mg/dl, o sea, un
rango de 8,5 – 10,5 mg/dl y ese es el calcio que debe mantenerse en ese nivel para evitar un desequilibrio, y las acciones
de las hormonas que estudiaremos hoy estan dirigidas a mantener el calcio sanguineo en ese rango. De esos 10mg/dl
hay que diferenciar lo que se llama el calcio difusible, o sea el calcio iónico, del calcio no difusible, que esta unido
formando sales, es el que nos interesa para fines de este tema es, sobretodo, el calcio difusible que es de
aproximadamente 6,5 mg/dl. Por su parte el fosforo, del 15% que esta fuera del hueso, el 14% esta dentro de la célula y
solo el 1% se encuentra a nivel extracelular, de ese 1% extracelular es que se hacen las mediciones sanguineas, la mayor
parte de este fósforo se encuentra en forma de fosfato pero cuando se hace la medición, ese fosfato hay que convertilo
a fósforo y lo que el laboratorio reporta es el fósforo, no el fosfato, la concentración o rango de fósforo en sangre es de
2,5 – 4,5 mg/dl.

Tambien hay que tener presente que las fuentes principales de estos minerales son constituyentes de la dieta,
sobretodo los productos lácteos, tanto para el calcio como para el fósforo, los requerimientos diarios de estos
elementos varía en gran parte con la edad y otras condiciones, por ejemplo en Estados Unidos, la recomendación esta
entre 1000 – 1500 mg diarios, pero en Europa la recomendación es menor, en Francia la recomendación diaria es de 700
mg y en Inglaterra de 900, de manera que no hay un valor uniforme de la recomendación diaria de ingesta de calcio; del
fósforo, tambien los lácteos son la principal fuente, los pescados, los chocolates y la recomendación tambien es de 1 kg
por día.

El segundo punto que vamos a tocar hoy es una proteína conocida como el receptor-sensor de calcio (CaSR), esta
proteína actúa como sensor de calcio extracelular, esta ubicada en la membrana, inicialmente, se relacionaba
intimamente con la síntesis de la PTH pero ya en los últimos años se ha encontrado que esta proteína no esta
únicamente en la glándula paratiroides sino que tambien esta en otros tejidos, y esto ha aumentado la importancia de
estos estudios hasta el punto que actualmente se considera como una primer mensajero de la señalización intracelular,
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 54

es decir, ya el calcio no es solo un intermediario de la señalización de otro compuesto, sino que ya se considera un
primer mesajero en la señalización intracelular porque ya en muchos tejidos se ha encontrado esta proteína
transmembrana que es como un receptor acoplado a proteína G con un dominio extracelular, un dominio
transmembrana y un dominio intracelular, este receptor-sensor de calcio tiene unas características muy peculiares:

 En las células intestinales, la expresión va aumentando a medida que la célula se va diferenciando, o sea, si
nosotros, por ejemplo, apreciamos en una cripta intestinal y comenzamos con la célula primitiva (stem cells) en ellas
la expresión de CaSR es muy baja, pero a medida que la célula se va diferenciando (pasando por las células
transitorias hasta las células completamente diferenciadas) la expresión va aumentando, de manera que se
establece como un gradiente de expresión del receptor pasando desde muy poco en las stem cells hasta ser
abundantemente expresadas en las céluals completamente diferenciadas y este receptor, o este sensor de calcio
aquí en las células intestinales es el que va a interactuar con el calcio que ingresa con la dieta.
 En la nefrona ese CaSR esta ubicado en diferentes segmentos de la nefrona: en el túbulo proximal, en el asa de
Henle, en el túbulo distal, en el túbulo colector y en cada ubicación tiene una función diferente, el sensor de calcio
en el túbulo proximal es más que todo para disminuir la reabsorción de fósforo, en otras palabras tiene una acción
antifosfatúrica (favorece la excreción del fósforo), pero esa misma proteína localizada en el asa de Henle tiene una
acción diferente y en este caso es para disminuir la reabsorción de calcio, es decir una acción calcitúrica, en el túbulo
distal el CaSR cumple con la función de acidificación de la orina y en el túbulo colector con un efecto diurético, o sea
que la misma proteina ubicada en diferentes segmentos de la nefrona participa en funciones diferentes.
 Sistema nervioso central, en este tejido el CaSR esta presenta tanto en neuronas como en células gliales y se puede
establecer una diferencia en cuanto a su expresión, donde se encuentra en mayor expresión es en los
oligodendrocitos, luego en las neuronas y en tercer lugar a nivel de la glia; en las neuronas el CaSR esta localizado en
las neuronas presinapticas [antes quiero hacer una aclaración, esta proteína no es exclusivamente activado por el
calcio, el tambien responde a otros compuestos, esto que tenemos aquí son compuestos que pueden activar el
receptor además del calcio, entre ellos esta la espermidina y un compuesto muy importante que el beta-amiloide,
una vez que se activa el receptor comienza la señalización para activar a la fosfolipasa C, a la MAPK (proteina
quinasa activada por mitógenos), a la fosfolipasa A2 o a la calmodulina K, para diferentes funciones como puede ser
la neurotrasnimisión, la plasticidad sináptica, al crecmiento neuronal, la migración, la neurodegeneración porque el
rol importante de este receptor a nivel del sistema nervioso central es en las primeras semanas de vida, o sea, en el
proceso de mielinización del cerebro, es ahí donde adquiere mayor importancia la acción de este receptor-sensor de
calcio], luego, una vez que se activa, el calcio intracelular o el calcio de la neurona presináptica puede ser coliberado
con el neurotransmisor y actuar sobre la membrana postsináptica activando o abriendo canales iónicos. En las
células gliales, al ser activado el CaSR puede activar las mismas rutas que ya se habian nombrado en las neuronas,
pero en este caso hay que destacar la activación de la ruta de señalización del óxido nítrico porque como hemos
visto anteriormente, una de las molecuals que pueden activar al CaSR es el beta-amiloide.
Existen algunas patologías degenerativas en los cuales uno de los signos característicos es la acumulación de beta-
amiloides en el tejido cerebral, cuando ese beta-amiloide activa a este receptor (CaSR) se puede activar la
señalización del óxido nítrico y a partir de este obtenerse radicales libres que son perjudiciales para las celulas, en
este caso para las células gliales, y esa es una de las características de las enfermedades neurodegenerativas como la
enfermedad de Alzheimer, el efecto de esos radicales libres derivados del óxido nítrico y una de las maneras por las
cuales aumenta la cantidad de radicales libres es por la acción beta-amiloide sobre el receptor sensor de calcio.

Eso era para destacar un poco la importancia del receptor-sensor de calcio que lo seguiremos comentando con la
síntesis de la PTH.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 55

La hormona paratiroidea (PTH), es una hormona peptídica y por lo tanto deriva de un precursor de mayor tamaño, es
decir, de una pre-prohormona hasta convertirse en la hormona definitiva en las glándulas paratiroideas, las cuatro
glándulas posee el mecanismo suficiente para sintetizar la hormona en cantidades similares; entonces, la PTH es un
péptido de 84 aminoácidos pero cuando uno quiere hacer una medición de esta hormona en sangre lo que se consiguen
son los fragmentos de PTH tanto del extremo amino como del extremo carboxilo y esos fragmentos tienen actividad
mitógena, sobretodo los fragmentos del extremo amino entre ellos un fragmento que es conocido como la PTH 1,34, o
sea, un fragmento de 34 aminoacidos de la PTH, hasta el punto que todas las investigaciones de esta hormona se hacen
utilizando este fragmento de 34 aminoácidos y eso se debe a que esta PTH 1,34 es rápidamente degradada cuando pasa
por el hígado por las células de Kupffer; los fragmentos del otro extremos, es decir, del extremo carboxilo, que por
mucho tiempo se considero que no tenian actividad biológica, actualmente se sabe que si tienen actividades biológicas,
incluso se ha demostrado que este fragmento del extremo carboxilo tiene su propio receptor, no es el receptor de PTH
sobre el cual actúa el fragmento 1,34, sino que posee su propio receptor, entonces esto hace que cuando uno quiere
hacer las mediciones lo que más se encuentran son fragmentos, y esos fragmentos tienen actividad biológica, de ese
fragmento 1,34, una pequeña parte es lo que se necesita para que pueda activar al receptor.

Los receptores de PTH, hasta la fecha se han descrito tres, de esos tres, el uno y el dos pueden ser activados por el PTH
pero tambien por una proteína similar que es conocida como la proteina relacionada con PTH (PTHRP) pero que no tiene
la misma estructura, a pesar de que pueda activar los receptores no tienen mucha semejanza estructural y tampoco son
codificados por los mismos genes, la PTH es codificada por un gen del cromosoma 11 y la PTHRP es codificada por un
gen del cromosoma 12, entonces no son ni genética ni estructuralmente semejantes pero si pueden activar a un mismo
receptor.

En este punto quiero detenerme un poco sobre una característica muy particular del CaSR en este tipo de célula, lo que
se llama las células principales de las glándulas paratiroideas que son las productoras de PTH, a diferencia de lo que
ocurre en la gran mayoria de las células del organismo, en estas células principales de la glándula paratiroides, el calcio
tiene una acción inhibitoria y eso es porque cuando aumentan las concentraciones de calcio circulante, o sea, en una
situación de hipercalcemia se activa el receptor, pero este receptor una vez activado va a desatar una ruta de
señalización en la cual interviene la fosfolipasa A2 para la formación de ácido araquidónico, y a partir del ácido
araquidónico se obtiene leucotrienos y esos leucotrienos degradan a la PTH de tal forma que cuando se activa el CaSR la
liberación de PTH disminuye porque por esta ruta de señalización los leucotrienos degradan a la PTH; lo contrario ocurre
cuando hay una disminución del clacio circulante, es decir, una hipocalcemia, en estas condiciones el receptor no se
activa y como no se activa el receptor, la PTH no es degradada y por lo tanto puede ser liberada y en esas condiciones es
que precisamente aumenta la liberación de PTH, porque la PTH es la que principal hormona para aumentar los niveles
circulantes de calcio. Hay que aclarar que lo que acabamos de señalar es una degradación de la PTH, no una disminución
de su síntesis, la PTH se esta sintetizando, pero no es liberada porque es degradada por los leucotrienos; pero si hay
otros compuestos que inhiben la síntesis de PTH y entre esos compuestos esta la vitamina D 3 activa, o sea, el calcitriol,
este inhibe la expresión del gen que codifica la síntesis de PTH, el calcitriol, como veremos más adelante no es de
naturaleza peptídica entonces tiene un receptor citoplasmático-nuclear que interviene en la síntesis de proteínas en
este caso en la síntesis de PTH, y por lo tanto con ella si se inhibe la síntesis de PTH, hay que diferenciar, cuando
hablamos de la disminución de la liberación de PTH entre dos mecanismos, cuando disminuye la liberación porque es
degradada o cuando disminuye su liberación porque disminuye su síntesis, en el primer caso es porque los leucotrienos
degradan a la proteína ya formada, y en el segundo caso es porque no se expresa el gen que codifica la síntesis de la
proteína.

La PTH tiene dos sitios principales de acción en lo que tiene que ver con la homeostasis del calcio, la PTH tiene otras
funciones pero hoy solo nos compete las relacionadas al calcio, en este caso, la PTH va a actúar en dos sitios principales:
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 56

a nivel del hueso y a nivel del riñón de una forma directa, y de una manera indirecta a nivel del intestino, en esos tres
sitios la acción del PTH va a ser aumentar los niveles circulantes de calcio.

 En el hueso, incrementa la resorción ósea, los receptores de PTH estan a nivel de los osteoblastos, pero los
osteoblastos son las células necesarias para que se pueda producir los osteoclastos, y los osteoclastos son los
responsables de la resorción ósea, de manera que al aumentar la resorción ósea, aumenta la salida de calcio del
hueso y por consiguiente los niveles circulantes de calcio; pero eso es en principio, porque en la próxima clase,
cuando veamos la fisiología del tejido óseo, veremos que la PTH tiene una acción dual a nivel del tejido óseo,
ella puede estimular la resorción ósea pero tambien puede inhibir la resorción, en otras palabras, puede
estimular la formación de hueso.
 A nivel del riñón, va a favorecer la reabsorción del calcio, sobretodo en el túbulo distal, la PTH actúa tanto en el
túbulo distal como en el túbulo proximal, pero son acciones diferentes, a nivel del túbulo distal es para
reabsorver calcio y en el túbulo proximal es para aumenta la excreción de fósforo.
 A nivel intestinal, tambien va a aumentar la absorción del calcio pero de una manera indirecta, de una manera
indirecta porque quien aumenta la reabsorción de calcio a nivel del intestino es el calcitriol pero ocurre que la
PTH aumenta la síntesis de calcitriol a nivel del riñón y por esa vía, de una manera indirecta, es que tambien
aumenta la reabsorción intestinal de calcio.

Esas tres acciones de la PTH tienen como resultante el aumento del calcio extracelular, o sea, el calcio circulante.

¿Cómo se llevan a cabo esas acciones de la PTH?, nos vamos a referir hoy solamente al riñón, entonces en el túbulo
distal del riñón, la PTH va a activar o estimular a los canales de calcio, facilitando la entrada de calcio a la célula a nivel
de la membrana luminal pero una vez que entra el calcio tiene que ser trasladado hacia el otro lado de la célula, es decir,
hacia la membrana basolateral para que pueda ser absorbido, este paso de una membrana hacia la otra se lleva a cabo
por la unión del calio a unas proteínas conocidas como calbindina, estas proteías calbindinas, son dependientes del
calcitriol de manera que para la reabsorción de calcio a nivel del túbulo distal se requiere de la acción de las dos
hormonas, tanto de la PTH como del calcitriol, la PTH activando los canales de calcio en la membrana luminal y el
calcitriol a través de la síntesis de la calbindinas que son los transportadores de ese calcio que ha entrado a la célula
hacia la membrana basolateral, y a nivel de la membrana basolateral es donde se encuentran los intercambiadores de
calcio, puede ser por la Calcio-ATPasa o por el intercambiador Calcio/Sodio un intercambiador que por cada ión de calcio
que saca de la célula introduce tres iones de sodio, ahora esta calcio-ATPasa tambien depende del calcitriol, o sea, que el
calcitriol en lo que tiene que ver con la reabsorción de calcio a través del túbulo distal tiene dos acciones: por una parte
estimula la formación de las calbindinas y por otra parte estimula la síntesis de la calcio-ATPasa de la membrana
basolateral. En el túbulo proximal, la acción de la PTH no tiene que ver con el calcio, sino con el fósforo y esta acción la
lleva a cabo la PTH a través de la internalización del transportador de fósforo, el transportador tipo 2A de fósforo a
través de la membrana luminal, al internalizar el transportador, por supuesto, no puede entrar fósforo a las células del
túbulo proximal y por lo tanto es excretado en la orina y de esa manera la PTH cumple con la función de aumentar la
excresión urinaria de fósforo.

La segunda hormona que vamos a tratar hoy, es la calcitonina, esta es uno de los medicamentos que se esta utilizando
hoy en el tratamiento de la osteoporosis, la calcitonina es tambien de naturaleza peptídica, esta formada por 32
aminoácidos y es producida en las células C de la glándula tiroides aunque tambien hay producción de calcionina en
otros sitios, como en los macrófagos por ejemplo pero es en pequeñas cantidades, la calcitonina es codificada por un
gen del cromosoma 11 que no solo codifica la calcitonina, sino que tambien codifica a otros péptidos, entre ellos esta el
péptido relacionado con el gen de calcitonina que es un potente vasodilatador, en la práctica médica, la calcitonina que
más se utiliza es la calcitonina de salmón, esta calcitonina es mucho más potente que la humana, y es la que se utiliza en
el tratamiento de la osteoporosis porque la calcitonina tiene las acciones opuestas a la PTH con respecto a la
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 57

homeostasis del calcio, como habiamos señalado, la PTH aumenta los niveles de calcio, la calcitonina tiene el efecto
contrario, disminuye los niveles de calcio y por lo tanto se libera cuando los niveles de calcio aumentan, es decir, en
condiciones de hipercalcemia, las células que producen calcitonina tambien tienen el receptor-sensor de calcio (CaSR)
pero en estas células es diferente a las glándulas paratiroides, cuando hay hipercalcemia se activa el receptor pero para
aumentar la liberación de calcitonina.

Tambien es importante señalar que la calcitonina comienza a liberarse antes de que el calcio que se ingiere por la dieta
pase a la circulación, cuando uno consume un producto lácteo rico en calcio, aproximadamente la mitad de ese calcio va
a ser absorbido a nivel intestinal pero antes de que ese calcio pase a la circulación, ya los niveles de calcitonina han
aumentado porque hay una conexión entre el estómago y las células C de la tiroides, y esa conexión es mediada por la
catrina, cuando pasa el calcio por el estómago se estimula la liberación de catrina y la catrina actúa a nivel de las células
productoras de calcitonina y se empieza a liberar, de tal manera que antes de que el calcio aumente en la sangre, ya los
niveles de calcitonina se han incrementado.

La calcitonina tambien va a actúar en los tres sitios que hemos mencionado: en el hueso, en el riñón y en el intestino

 En el hueso, va a tener una acción opuesta a la PTH en el sentido de que va a disminuir la resorción ósea porque
los receptores de calcitonina estan localizados en los osteoclastos, entonces la calcitonina inhibe la actividad de
los osteoclastos.
 En el riñón, tambien va actúar a nivel del túbulo distal pero con una acción contraria a la PTH, o sea, no va a
favorecer la reabsorción de calcio, sino que por el contrario va a estimular la excreción urinaria de calcio.
 En el intestino, va a disminuir o inhibir la absorción de calcio.

Siguiendo con las hormonas calciotrópicas, vamos a referirnos ahora a la vitamina D o calcitriol, cuando nosotros en
fisiología hablamos de la vitamina D, necesariamente tenemos que diferenciar dos formas, la vitamina D hormona y la
vitamina D citoquina, hay diferencias muy importantes entre ellas, primero hay que señalar que evolutivamente, la
vitamina D era inicialmente una citoquina y con la evolución se fue convirtiendo en hormona, además de ser citoquina, o
sea, que actualmente la vitamina D es una citoquina y tambien una hormona, por lo tanto la función primitiva de la
vitamina D era una citoquina, y lo que se llama la función avanzada de la vitamina D es su acción hormonal; como
hormona, la vitamina D esta relacionada con la homeotasis del calcio, en cambio como citoquina es más que todo para
funciones de protección, funciones de prevención; como hormona es producida, más que todo, en el riñón (tambien en
otros tejidos como el hueso), mientras que como citoquina es producida por los macrófagos; como hormona, la vitamina
D tiene una manera de acción endocrina y como citoquina es una acción local; y como hormona es regulada por otras
hormonas, en cambio como citoquina es regulada por otras citoquinas.

Entonces, la vitamina D esta presente en la piel bajo la forma de 7-dihidrocolesterol, este compuesto por la acción de la
luz ultraviolesta, es decir, por los rayos solares, se convierte en el coleciferol que se conoce como vitamina D3 y esa
vitamina D3 continúa su proceso de transformación a nivel del hígado donde es hidroxilada para formar 25-hidroxi-
vitamina D que pasa a la circulación y es precisamente la forma más abundante de la vitamina D, es el metabolito más
abundante de la vitamina D, para finalmente llegar al riñon donde va a ser hidroxilada por segunda vez lo que puede dar
lugar a dos compuestos, porque el riñón, más concretamente las células del túbulo distal tienen dos hidroxilasas, una
hidroxilasa-24 que va a hidroxilar en la posición 24 esta es la que se conoce como 24-alpha-hidroxilasa para formar el
compuesto 24,25-dihidroxi-vitamina D3 que hasta el momento se considera que no tiene actividad biológica, pero
tambien esta la otro hidroxilasa que es la 1-alpha-hidroxilasa que va a hidroxilar en la posición 1 para formar el 1,25-
dihidroxi-vitamina D3, que comunmente se llama calcitriol que es la forma activa de la vitamina D, esta 1-alpha-
hidroxilasa es activada por varias por homonas, entre ellas la PTH y la calcitonina pero tambien es inhibida por otras
hormonas, el mismo calcitriol en un mecanismo de autoregulación inhibe a la 1-alpha-hidroxilasa. Una vez sintetizado el
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 58

calcitriol pasa a la circulación para llevar a cabo sus acciones, y con respecto a las acciones de la vitamina D, se agrupan
de dos manera: las acciones clásicas, y las acciones no clásicas, las acciones clásicas, son las que tienen que ver con la
homeostasis del calcio y las acciones no clásicas, son sobretodo las acciones de prevención en diferentes sitios, en el
sistema cardiovascular, a nivel cerebral; las acciones de la vitamina D las podemos agrupar en cinco grandes categorias,
1) las que tienen que ver con la homeostasis del calcio tanto a nivel del hueso como del intestino, 2) las que tiene que
ver con acciones antiproliferativas, sobretodo de las células humorales, 3) las acciones a nivel del sistema inmune, 4) las
acciones a nivel de la piel, sobretodo sobre los queratinocitos, porque el calcitriol inhibe la diferenciación y proliferación
de los queratinocitos de la piel, y 5) son las que tiene que ver con la inhibición de la angiotensina II que es un
vasoconstrictor muy potente; en otras palabras lo primero se refiere a las acciones clásicas de la vitamina D, es decir, las
que tienen que ver con la homeostasis del calcio, y las cuatro siguientes son las acciones no clásicas, las que lleva a cabo
la vitamina D, más que todo, bajo la forma de citoquina. Aquí conviene hacer una acotación, estas acciones no son muy
fisiológicas, ya que se llevan a cabo cuando hay concentraciones muy elevadas de calcio, más bien son acciones
farmacológicas.

Por último, vamos a referirnos a la fosfatonina, o sea, las sustancias que tienen que ver con la homeostasis del fósforo y
el ejemplo de fosfatonina mejor estudiado es el FGF-23, o sea, el factor de crecimiento fibroblástico 23, este es un
péptido que tiene su gen en el cromosoma 12, es un péptido de gran tamaño, tiene más de 200 aminoácidos y pertence
a esta familia de compuestos conocidos como factores de crecimiento fibroblástico que en el caso del humano se han
descrito hasta la fecha 22 factores de crecimiento fibroblástico, de esos 22, solamente tres de ellos actúan de una
manera endocrina, los restantes 19 llevan a cabo sus accioes de una forma autocrina, solo el 19 (tiene que ver con el
mecanismo de los ácidos biliares), el 21 (relacionado con el metabolismo de los carbohidratos) y el 23 actúan de manera
endocrina, hoy nos interesa el FGF-23 relacionado con el metabolismo del fósforo, este es producido principalmente a
nivel de los osteocitos, su principal sitio de acción es en el riñón, sobretodo para inhibir los transportadores de fósforo,
los cotransportadores sodio-fosforo a nivel del túbulo proximal del riñón, de tal forma que al inhibir a esas moleculas
transportadoras, aumenta la excreción del fosfato urinario y por lo tanto disminuye el nivel de fósforo circulante.

¿Cómo es el mecanismo de acción de este FGF-23?, se han descritos hasta la fecha cuatro receptores de los FGF, en el
riñón existe sobretodo el tipo 3 y es sobre el cual va actual el FGF-23, pero, fíjense que este receptor es un receptor de
baja afinidad por el FGF-23, entonces para que aumenta la afinidad del receptor por el FGF-23 se necesita de la
presencia de otra proteína, esta proteína llamada kloto, este nombre deriva de los ratones que se utilizaron inicialmente
para estudiar el mecanismo de esta proteína, son ratones kloto, esta es una proteína que esta ubicada a nivel de la
membrana y que actúan como un coreceptor del FGF-23, cuando la proteína kloto se une al receptor aumenta
considerablemente la afinidad del receptor por el FGF-23, se forma así un complejo trimérico entre el receptor, la kloto y
el FGF-23, cuando se activa este complejo trimérico se desencadena la señalización que tiene como intermediario
principal esta proteína ERK-1/2 que es la proteína responsable para que se exprese este gen FR-1, esto quiere decir un
gen de crecimiento temprano, el gen de crecimiento temprano tipo 1, ahora esta proteína kloto puede ser separada y
pasar a la circulación y llevar a cabo sus funciones, o sea que además de cumplir con este papel de coreceptor para el
FGF-23, tambien puede actúar por si misma, sobretodo a nivel de la paratiroides, que como dijimos al principio, la
síntesis de PTH es inhibida tanto por el calcitriol como otras proteínas entre ellas esta la proteína kloto.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 59

CLASE 7: FISIOLOGÍA DEL HUESO – Joaquín Domínguez

[Falta texto] … en determidadas edades alcanza lo que se llama el pico de masa ósea, ese pico de masa ósea puede
encontrarse entre los 18 y los 20 años, pero para alcanzar ese pico de masa ósea tiene que incrementarse la formación
de hueso y por otra parte el hueso crecer en
longitud.

El crecimiento en el hueso es a partir de lo que se


conoce como la placa de crecimiento, y la placa de
crecimiento tiene varias capas, en esas diferentes
capas los condrocitos liberan factores de
crecimiento, pero para esa liberación se requiere
de la participación de hormonas, en cada de capa
de esa placa de crecimiento actúa diferentes
hormonas que hacen que los condrocitos liberen
esos factores de crecimiento, en esta
representación de la placa de crecimiento
tenemos dos capas que son la capa prolifererativa
y la capa hipertrófica, lo que se conoce como el
cartílago hipertrófico, la placa de crecimiento
tiene cinco capas, pero en estas dos en donde actú
la mayoría de las hormonas, y las acciones de esta hormona es, sobretodo, para estimular la liberación de factores de
crecimientos producidos por los condrocitos, de las hormonas más importantes esta la hormona de crecimiento (GH)
que a través del IGF-1 estimula la proliferación de los condrocitos, aquí hay que recordar lo que se conoce como la
“hipótesis somatomedina” que en su versión actúal se conoce como la hipóteis dúal, según la cual la GH actúa para la
diferenciación de los condrocitos y los IGFs actúan en la proliferación de los condrocitos, este IGF-1, en este caso, es
producido localmente, es decir, por los condrocitos, no es el IGF que se produce en el hígado por la acción de la GH y
luego pasa a la circulación, este es un IGF producido localmente, entonces, la GH actúa en la diferenciación y el IGF actúa
en la proliferación, además, hay otros factores producidos por los condrocitos como las proteínas morfogénicas (BMPs)
que estimula la proliferación de los condrocitos, hay algunos factores de crecimiento fibroblástico (FGFs) que inhibe esa
proliferación; y en la capa hipertrófica es muy importante la acción de las hormonas tiroideas (TH), en el crecimiento de
los humanos, en la vida fetal, el crecimiento depende de los IGFs y fundalmentalmente del IGF-2, pero en los primeros
dos años el crecimiento depende, sobretodo, de las TH, posteriormente, apartir de los tres años, el crecimiento
longitudinal del hueso depende de la GH, pero la acción de la GH solo garantiza un 50% del aumento de la talla,
entonces, en los dos primeros años la hormona más importante en el crecimiento es la TH y la TH lleva a cabo a nivel de
la capa hipertrófica, tambien mediada por el IGF-1, actuando tambien algunos FGFs, es muy importante señalar la acción
inhibitoria de la TH sobre la proteína relacionada con PTH (PTHrP) porque esta proteína es inhibidor del condrocito
hipertrófico, de manera que al estimular a los IGF-1 e inhibir a la PTHrP las TH estan estimulando el crecimiento del
cartílago hipertrófico; hay otros factores que tambien tienen que ver en la placa de crecimiento como son las proteínas
morfogénicas del hueso (BMPs), pero estas proteínas actúan más que todo en la osificación estimulando la proliferación
de los osteoblastos, asi como las WNTs.

Ahora tenemos que referirnos a las células óseas, a los tres tipos de células que estan presentes en el hueso: los
osteoblastos, los osteoclastos y los osteocitos, esats células tienen origen diferente, los osteoblastos son de origen
mesenquimatoso, los osteoclasto son de origen sanguíneos y los osteocitos derivan de los osteoblastos, son de origen
diferente y tambien tienen funciones diferentes.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 60

Los osteocitos provienen de los osteoblastos, los


osteoblastos tienen una vida relativamente corta
pero los osteocitos tienen una vida muy larga, ellos
pueden esta en el hueso por un periodo de 1-10
años y una vez que el osteoblasto lleva a cabo su
función que es la formación de hueso comienza a
convertirse en lo que se conoce como osteocito, el
osteoblasto esta ubicado a nivel de la superficie, pero cuando llevan a cabo su función comienza a introducirse en la
matriz orgánica del hueso llamada osteoide y entonces se conoce como osteocito del osteoide y lo más llamativo de este
osteocito es la formación de las dendritas, esas dendritas, que son la característica diferencial del osteocito, tambien
tiene su importancia funcional porque algunas de las sustancias que nosotros vamos a mencionar más adelante son
producido a nivel de estas dendritas; el osteocito se va depositando en el osteoide, o sea, en la masa mineral
formandose el osteocito mineralizado y luego se deposita ahí y en esa ubicación puede estar por unos 10 años, en la
mayoría de los libros cuando se habla de los osteocitos solo se menciona su función como célula de sostén, pero
nosotros en el transcurso de esta clase, vamos a referirnos al osteocito como célula productora de hormonas; el
osteocito, habíamos señalado que FGF-23 como una fosfatonina u hormona responsable de la regulación del fósforo y es
producida por los osteocitos, pero los osteocitos tambien producen otras sustancias que luego veremos.

El tercer tipo de célula es el osteoclasto, el osteoclasto tiene


un origen diferente, el osteoclasto se origina a partir de
células hematopoyéticas y hay una stem cell que se convierte
en un progenitor multipotencial, es decir, una célula que
puede dar origen a varios tipos de células entre ellas el
osteoclasto y tambien a los adipocitos, entonces a partir de
ese progenitor multipotencial se obtienen los monocitos
(precursor de osteoclasto), y los monocitos tienen en su
membrana un receptor que es determinante para la
formación de los osteoclastos, que es lo que se conoce como
el receptor RANK (Receptor del Activador Nuclear del factor
Kappa), este es el receptor para un ligando que es producido
por los osteoblastos que es el RANKL (ligando RANK), estas
proteínas forman parte de lo que en la literatura se conoce
como el sistema OPG/RANK/RANKL, un sistema formado por
tres proteínas, dos de ellas producidas por los osteoblastos
que son son la OPG y el RANKL y el tercer elemento del
sistema es el receptor RANK que esta en la membrana de los
precursores del osteoclasto; entonces, los osteoblastos van a
ser junto con esta otra proteína conocida como M-CSF (Factor
eStimulante de Colonias de Macrófagos) los elementos
necesarios para la formación de los osteoclastos, en otras
palabras para la osteoclastogénesis, siendo el más
importante el RANKL. El RANKL se une a su receptor RANK
presente en la membrana de los osteocitos y desencadena el
proceso de osteoclastogénesis, es decir, la formación del pre-
osteoclasto y luego el osteoclasto maduro, pero los
osteoclastos son los responsables de la resorción ósea,
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 61

entonce este proceso de formación de osteoclastos no puede ser ilimitado porque acabaria con los huesos, por lo que
tiene que haber un mecanismo que contrarrestre esta formación de osteoclasto, y para eso, los osteoblastos tambien
produce esta proteína llamado OPG (osteopreotegerina), la OPG funciona como una antagonista del RANK, convirtiendo
con el RANKL solo que la OPG es una proteína soluble, no es una proteína de membrana, entonces esta OPG se une al
RANKL y con ello inhibe la unión del ligando con su receptor y por consiguiente inhibe la osteoclstogénesis.

La importancia de este sistema es que la gran mayoría de las sustancias que tienen que ver con el remodelado óseo lo
hacen actuando sobre el sistema OPG/RANK/RANKL. La sustancia que nosotros vamos a mencionar hoy y que ustedes
van a encontrar en los libros actúan o bien aumentando la producción de RANKL o de OPG, las sustancias que estimulan
la resorción ósea actúan a nivel de los osteoblastos aumentando la producción de RANKL y las sustancias que actúan
inhibiendo la resorción lo hacen sobre los osteoblastos pero para aumentar la producción de OPG, este sistema es la
base actualmente de muchos de los farmacos que se utilizan para aumentar la resorción o para inhibirla porque actúan
sobre los osteoblastos pueden incrementar la producción de ambas.

En se proceso de diferenciación de los osteoclasto se va aumentando el número de núcleos que es una de las
características estructurales de los osteoclastos, ser una célula multinucleada, y una vez que ha madurado el
osteoclasto, el otro signo característico es la formación del borde fruncido, a través de ese borde fruncido es que el
osteoclasto va a llevar a cabo sus función que es la resorción ósea, por ese borde es que se adhiere a la superficie del
hueso. El proceso de resorción ósea lo llevan a cabo los osteoclastos en dos fases que no necesariamente deben ser
secuenciales, tambien pueden ser simultaneas, una es la acidificación y el otro es la proteolisis. Primero se tiene que
acidificar el medio, una vez que el osteoclasto se ashiere a la superficie del hueso empieza el proceso de acidificación del
medio y a continuación viene el proceso de la proteolisis.

 La acidificación se da porque los osteoclastos posee la enzima anidrasa carbónica para la formación del ácido
carbónico y luego el ácido carbonico se disocia en hidrogeniones y bicarbonato, los hidrogeniones son
intercambiado por cloro, de manera que estos hidrogeniones al salir de la célula y pasar a la interfase acidifican el
medio a un pH de 4-4,5 ahí en la zona de resorción, a este pH empieza a desintegrarse la parte mineral del hueso, o
sea, la parte inorgánica de la matriz, empieza a disolverse lo que se conoce como cristales de hidrofosfatita, que no
son mas que sales de fosfato de calcio, entonces se empieza a disolver y luego el calcio empieza a ser liberado y pasa
a la circulación.
 Después que ha ocurrido esa desitegración de la parte inorgánica, viene la acción sobre la parte orgánica, sobretodo
sobre el colágeno, el principal componente orgánico de la matriz es el colágeno, entonces, en estas proteolisis
intervienen varias proteasas presentes en el osteoclasto que llevan a cabo la degradación, algunas de ellas son la
catepsina K y tambien este grupo de proteínas conocidas como metaloproteinasas de matriz (MMPs).
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 62

De esa forma los osteoclastos llevan a cabo la resorción, pero la cavidad que queda en el hueso despues de la resorción
tiene que ser llenada con hueso nuevo y es allí donde intervienen los osteoblastos, llenando esta cavidad con hueso
nuevo a través de la formación del hueso, esos dos procesos, de resorción y formación ósea estan alternandose durante
toda la vida, y es lo que constituye el remodelado óseo; hay que diferenciar remodelado de modelado, el modelado ósea
se da hasta que finalice la fase de crecimiento, el modelado óseo es para que lo hueso adquieran su forma definitiva, es
tambien una alternacia entre la formación y la resorción ósea pero es en sitios definidos, en cambio, el remodelado casi
siempre ocurre en puntos aleatorios del hueso; entonces el remodelado se da durante toda la vida, se estima que
durante un año hay una renovación de un 25% de hueso trabecular y un 4% del hueso esponjoso, cada año, la cuarta
parte del esqueleto esta siendo renovada a través de estos procesos de remodelado óseo. Ahora, ese proceso de
renovado, o sea, esa alternancia entre formación y resorción del hueso tienen que mantenerse en un equilibrio porque
no es conveniente que predomine la resorción ni la formación, si predomina la formación se puede llegar a lo que se
conoce como osteopetrosis y si predomina la resorción empieza haber una pérdida de hueso, pero ocurre ese equilibrio
solo se mantiene hasta los 30-35 años, a partir de esa edad empieza a predominar la resorción y se agrava más en el
caso de la mujer ya que en la menopausia, con la falta de estrógenos, la resorción empieza a predominar, de tal forma
que si uno compara los estudios de masa ósea de un varón de 65 años con una hembra de la misma edad, la hembra
tiene una falta mayor de hueso ya que la falta de estrógenos acelera la resorción. Este equilibrio que deberia
mantenerse entre la resorción y la formación, es decir, entre la acción de los osteoclastos y de los osteoblastos se
mantiene hasta los 35 años y a partir de allí comienza a predominar la resorción por lo que hay que tomar algunas
medidas para tratar de que esa resorción no vaya tan acelerada, que el deficit de hueso no vaya tan acelerado.

El otro punto que vamos a comentar hoy, es lo que se conoce como le regulación hormonal del remodelado óseo,
sustancias que regulan el remodelado ósea, bien sea favoreciendo la formación o la resorción.

 Entre esas sustancias la más importante es la PTH, la PTH como señalamos en la clase anterior tiene receptore en los
osteoblastos y en los osteocitos, la PTH actuando sobre los osteoblasto aumenta la formación del RANKL y
disminuye la formación de OPG y el RANKL al unirse con su receptor va a desencadenar la osteoclastogénesis y lo
luego los osteoclastos son los responsables de la resorción ósea. Aquí hay que hacer una aclaratoria sobre la acción
de la PTH, porque si bien es cierto que esta es la acción de la PTH, la PTH tambien tiene la acción contraria, en otras
palabras, la PTH a nivel del hueso tiene acciones catabólicas y acciones anabólicas, esta sería la acción catabólica de
la PTH, pero tambien tiene acciones anabólicas, todo depende de la forma de acción de la PTH, si actúa de una
manera continua o si actúa de una manera intermitente, la glándula paratiroides liberan la PTH, en su mayor parte,
de una manera continua aún cuando hay tambien lo que se conoce como picos de secreción que es, digamos una
forma intermitente de liberación de la hormona, entonces cuando la PTH actúa sobre el hueso de una manera
continua se da la acción que acabamos de explicar (catabólica), pero cuando la PTH actúa sobre el hueso de una
manera intermitente se favorece la formación de hueso a través de la actividad de los osteoblastos, pero en este
caso la PTH mas que actuar sobre los osteoblastos, actúa sobre los osteocitos, los osteocitos tambien poseen
receptores para PTH y como habiamos señalado tambien producen hormonas, además del FGF-23 los osteocitos
producen una hormona muy importante, que es una proteína que actúa localmente, de una manera paracrina, esta
proteína es llamada esclerostina, la esclerostina es una proteína codificada por el gen que se conoce como SOST, es
una sustancia que inhibe la formación de hueso porque inhibe la actividad de los osteoblasto, pero la PTH cuando
actúa de una manera intermitente sobre los osteocitos, su acción principal es precisamente disminuir la producción
de esclerostina, de esta manera la acción de la PTH se vuelve una acción anabólica porque favorece la formación de
hueso. Entonces es muy importante tener presente cuando hablamos sobre las acciones de la PTH sobre el hueso
diferenciar entre la acción anabólica y catabólica, teniendo presente que cada una de ellas depende de la forma en
que actúe le PTH sobre el hueso, si es una estimulación crónica o continua va a tener una acción catabólica, pero si
actúa de una forma intermitente entonces la acción es anabólica, o sea, formación de hueso.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 63

 Otra sustancia relacionada con el remodelado óseo es la


leptina, la leptina es una proteína por el tejido adiposo, por
los adipocitos, la acción de la leptina no es directamente
sobre el hueso, sino que es a través del sistema nervioso
central; la leptina, tiene sus receptores en el hipotálamo y a
través de esos receptores que estan en su mayoría ubicados
en el núcleo arquato, activa el sistema nervioso simpático
porque del núcleo arquato salen unas proyecciones hacia el tallo cerebral para activar la descarga del sistema
nervioso simpático, y el simpático actuando a nivel de los huesos favorece la resorción ósea porque estimula la
producción de RANKL por los osteoblastos para aumentar la producción de los osteoclastos y los osteoclastos llevan
a cabo la resorción ósea.
 Hay otra sustancia del sistema nervioso central que esta
relacionada con el remodelado óseo, es la serotonina, la
serotonina es producida en los núcleos del rafe, los núcleos
del rafe tanto el medial como el central y el dorsal son los
principales productores de serotonina a nivel cerebral, esta
serotonina deriva del triptófano y para ello se necesita de la
enzima triptófano hidroxilasa, esta enzima se encuentra en
dos formas, la tipo 1 que es periférica y la tipo 2 que es la del
sistema nervioso central, pero la serotonina no atraviesa la
barrera hematoencefálica, esa serotonina producida en el
cerebro no puede llegar a los huesos, entonces la serotonina
que actúa en los huesos es la serotonina periférica, pero esta
serotonina cerebral es importante porque producida en los
núcleo del rafe emite sus proyecciones hacia núcleos
hipotalámicos, tanto el núcleo arquato como al núcleo
ventromedial, la acción de la serotonina en el núcleo arquato
esta relacionada con la ingesta de comida pero la que esta en
el núcleo ventromedial si tiene relación con el remodelado
óseo, y la acción de la serotonina es inhibir la descarga simpática. Actualmente lo que se sabe, es que la acción
anterior que habiamos hablado de la leptina para activar al sistema nervioso simpático es porque inhibe la
producción de serotonina en los núcleos del rafe (es decir, el esquema anterior no es del todo cierto, ya que su
acción es inhibir la producción de serotonina), de tal manera que al inhibir estas neuronas de serotonina no se
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 64

produce la inhibición de la descarga simpática. La serotonina periférica, si actúa sobre el hueso, esta serotonina
producia por las células cromafines a nivel intestinal por la triptófano hidroxilasa tipo 1, pasa a la circulación y puede
actuar a nivel del hueso pero disminuyendo la proliferación de los osteoblastos permitiendso que los osteoclastos
predominen y por lo tanto predomina la resorción ósea, ¿cómo llega esta serotonina del tracto gastrointestinal a los
huesos?, en el tema de hematología ustedes estudiaron la hemostasia primaria, ella es llevada a cabo
principalmente por lsa plaquetas para producir el tapón plaquetario, en esa hemostasia primaria las plaquetas
liberan serotonina que es un vasoconstrictor, la serotonina tambien puede actuar como un vasodilatador pero en el
caso de la hemostasia primaria es un vasoconstrictor, pero las plaquetas no producen serotonina porque no tienen
triptófano hidroxilasa ni la tipo 1 ni la tipo 2, entonces las plaquetas lo que hacen es tomar la serotonina que se
produce en estas células enterocromafines, ellas cuando pasan por el intestino toman serotonina y por esa vía, esa
serotonina puede llegar al hueso porque las plaquetes si tienen en su membrana el transportador de serotonina que
en la literatura se conoce como el HTT porque la serotonina tambien se llama 5-hidroxitriptamina (5-HT), la
serotonina va actuar en los huesos disminuyendo la proliferación de los osteoblastos.
 En la células cromafines existe otra proteína o un conjunto de proteínas conocidas como LRPs, existe la LRP-4, LRP-5
y LRP-6, estas son proteínas relacionadas con lipoproteínas, esta LRP es un inhibidor de la triptófano hidroxilasa y
por consiguiente inhibe la producción de serotonina, de ahí el papel importante que tienen actualmente este grupo
de proteínas en la función ósea, sobretodo desde el punto de vista farmacológico, estas se emplean en el
tratamiento de la osteoporosis porque al inhibir la producción de serotonina esta disminuyendo la resorción ósea.
 Otro grupo de sustancias que tiene aplicación en la práctica
clínica son los llamados bifosfonatos, los bifosfonatos no estan en
el organismos, su estructura es muy similar a la de los pirofosfatos
que si estan en el organismo, estos bifosfonatos tienen dos
radicales o dos cadenas laterales; cuando se le administra
bifosfonato a un paciente, se concentra en la matriz ósea, o sea,
en el osteoide y partir de allí pueden llevar a cabo su función; la
cadena lateral R1 es la que le confiere la actividad con el receptor y la cadena lateral R2 que tiene nitrógeno es lo
que le da la potencia antiresortiva al bifosfonato, entre mayor cantidad de nitrógeno tenga un bifosfonato mayor es
su potencia antiresortiva. Los bifosfonatos son actualmente una sustancia muy utilizada para disminuir la resorción
ósea sobretodo en pacientes mayores y en caso de osteoporosis.

La otra vía que quisiera comentarles hoy es lo


que se conoce como la señal WNT, esta
proteína o este factor es de mucha importancia
en el desarrollo embrionario por su actividad
proliferativa, actualmente se ha visto que en la
vida posnatal tambien tiene funciones
importantes y para poder llevar a cabo su
acción, una vez que se une al receptor necesita
de las proteínas LRPs, cuando ese complejo no
esta integrado (WNT/receptor/LRP-5/6) esta
proteína β-catenina es forforilada por la glucogeno sintetasa quinasa 3B (GSK-3B), ella es la que se encarga de fosforilar
la β-catenina, y al fosforilarse empieza a degradarse, pero cuando se activa el complejo WNT/receptor/LRP-5/6 la β-
catenina no es fosforilada por la GSK-3K y puede entonces actuar a nivel del núcleo como factor de transcripción en la
expresión de genes y en la síntesis de proteína, ese mecanismo es utilizado por mucha de las sustancias que tienen que
ver con el remodelado óseo.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 65

En esta diapositiva quiero destacar la


importancia de la actividad física como un factor
regulador del remodelado óseo, aquí podemos
comparar una persona sedentaria con una
persona que lleva a cabo mucha actividad física,
en la persona sedentaria, como la carga
mecánica disminuye a nivel de los huesos no hay
actividad del WNT (la WNT inhibe la
diferenciación de adipocitos) por lo tanto la
stem cell, la multipotencial que habíamos
señalado se va a diferenciar en pre-adipocitos y
luego en adipocitos1, como ya se dijo, los
adipocitos secretan leptina que inhibe la
liberación de serotonina por lo que se estimula
la descarga simpática que va a inhibir la
formación de hueso, en cambio la actividad física va a ser que los pre-osteoblastos se diferencien en osteoblastos y por
lo tanto va a aumentar la formación del hueso. Esta otra hormona que es la adiponectina que tambien es producida por
los adipocitos no tiene papel en realidad en el remodelado óseo, es una hormona que estudiaremos en el balance
energético.

En resumen, en el remodelado óseo podemos tener sustancias que estimulan o inhiben la resorción ósea y sustancias
que estimulan o inhiben la formación de hueso.

 Estimulan la formación de hueso: la acción de la PTH de una manera intermitente, la carga mecánica con la
actividad física, los andrógenos y la señal WNT a través de las LRP-4/5/6.
 Inhiben la formación de hueso: el sistema simpatico activado por la leptina inhibiendo la producción de
serotonina en los núcleos del rafe, la esclerostina producida por el gen SOST y la inmovilización (sedentarismo).
 Estimulan la resorción ósea: la deficiencia de estrógenos (más importante en las mujeres), la PTH actuando de
manera continua y la inmovilización.
 Disminuyen la resorción ósea (fármacos): bifosfonatos (fármaco de elección), calcitonina, los estrógenos y la
vitamina D (calcitriol).

Por último tenemos el tejido óseo como órgano endocrino, los osteoblastos producen una hormona conocida como
osteocalcina (OCN), la OCN sale del hueso y de una manera endocrina va actuar sobretodo en las células β del páncreas
estimulando la secreción de insulina y en el tejido blanco de la insulina aumentando la sensibilidad a la insulina pero a
nivel de los osteoclastos, existe una proteína conocida como PTP que es una pirofosfatasa que carboxila el receptor de
insulina y por esa vía puede inhibir la formación de osteocalcina porque la osteocalcina para producirse tiene que pasar
del osteoblasto al osteoclasto, la osteocalcina tiene que ser descarboxilada para poder estar activa, el osteoblasto
produce la osteoclacina pero inactiva, entonces esta osteocalcina tiene que pasar al sitio donde se esta llevando a cabo
la resorción ósea, porque en el medio ácido es que la osteocalcina inactiva se convierte en activa porque ahí es
descarboxilada y una vez descarboxilada es que pasa a la circulación para poder llevar a cabo sus funciones que como
hemos dicho son sobretodo en las células β del páncreas y en los tejidos blancos de la insulina.

1
http://www.scielo.org.ar/pdf/rad/v90n4/v90n4a05.pdf
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 66

CLASE 8: HORMONAS QUE PARTICIPAN EN LA REGULACIÓN DE LA GLUCOSA I – Joaquín Domínguez

[Falta texto]… entonces el organismo pone en marcha una serie de mecanismos para tratar de llevar las concentraciones
a los rangos normales porque tanto la glucemia como la tolerancia a la glucosa varían a lo largo del día, en otras
palabras, existe lo que se conoce como un ritmo circadiano en donde esta incluida la producción y utilización de la
glucosa, esa regulación circadiana de la producción y utilización de la glucosa hace que la glucemia y la tolerancia
tambien varíen. Si nosotros a una misma persona, en un mismo día, le hacemos esa prueba de la tolerancia glucosada en
la mañana y en la tarde vamos a encontrar que esos valores van a ser diferentes para la misma persona, hay una
variación en la tolerancia de la glucosa durante el día, esto se debe a las variaciones en la utilización de la glucosa por los
tejidos, sobretodo el tejido muscular y el adiposo y en la producción hepática de la glucosa, sobre esto no ha habido una
explicación satisfactoria del por qué varía la producción y utilización del glucosa a lo largo de 24 horas, sin embargo, en
la actualidad se le da gran importancia a la participación del sistema nervioso autónomo en la producción hepática de
glucosa, pero estableciendo una conexión entre el SNC y el hígado a través del sistema nervioso simpático, esa conexión
se establece fundamentalmente entre el área perifornical y el hígado, el núcleo supraquiasmático que funciona como el
reloj biológico del organismo envia proyecciones hacia el área perifornical tanto gabaérgicas (verde) como
glutamatérgicas (azul), lo que aparece en los rectangulos es la variación en la actividad de estas proyecciones durante el
periodo de luminosidad y el periodo de oscuridad, durante el periodo de luminosidad esta activa la vÍa gabaérgica y por
lo tanto se inhiben las neuronas perifornicales y lo contrario ocurre durante el periodo de oscuridad que mantiene activa
las proyecciones glutamatérgicas y por
consiguiente se mantie activa las
neuronas del área perifornical, en el
área perifornical hay neuronas
productoras de orexinas, de tal forma
que las proyecciones que salen del área
perifornical son orexinérgicas y se
dirigen hacia la columna intermedio
lateral de la médula espinal y de esa
columna salen las fibras simpáticas
hacia el hígado para estimular la
producción de glucosa que presenta
esa variación circadiana entre el
periodo de luminosidad y el periodo de
oscuridad.

El otro punto que trateremos hoy es lo que tiene que ver con la disminución de la concentración de la glucosa, lo que se
puede llamar una situación de hipoglucemia, y para eso vamos a ver como es la homeostasis de la glucosa en el hígado
comenzando desde la vida fetal.

 En el hígado fetal el medio endocrino desarrollado durante la homeostasis de la glucosa tiene varias características
importantes en el sentido de que se presentan niveles elevados de insulina y nivel bajos de glucagon, por lo tanto la
relación insulina/glucagon es alta, sin embargo, a pesar de que los niveles de glucosa estan elevado la actividad de la
insulina, a pesar de que las células pancreáticas producen insulina desde la tercera semana, esta insulina no esta
activa sino hasta el inicio del tercer trimestre porque en la vida fetal la actividad de la insulina depende de muchos
de los glucorticoides y los niveles de glucocorticoides comienzan a aumentar a partir del tercer trimestre, entoces
esa insulina no es activa antes del tercer trimestre, de ahí que la producción hepática de glucógeno comienza en la
semana 28 y alcanza su mayor expresión alrededor de la semana 36. Por otro lado hay que tomar en cuenta que
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 67

durante la vida fetal el aporte de glucosa depende casi exclusivamente de la fuente materna, tanto que se establece
un equilibrio entre la glucemia materna y la glucemia fetal, al momento del nacimiento, cuando se interrumpe la
conexión entre la madre y el recién nacido con el corte del cordón umbilical, el recién nacido entra en una situación
de estrés y manifiesta el estrés mediante una descarga simpática que aumenta los niveles de glucagón y el aumento
de los glucocorticoides pero por la dilatación metabólica durante la vida fetal la producción de glucosa no es activa
inmediatamente porque durante la vida fetal los niveles elevados de insulina inhibe la gluconeogénesis, sobretodo la
actividad de la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa; entonce, el inicio de la gluoconeogénesis en el recien nacido es un
poco tardía, despues de los treinta primeros minutos o una hora es que comienza a activarse la gluconeogénesis,
eso quiere decir que inmediatamente el recién nacido depende exclusivamente de la degradación de glucógeno para
su aporte de glucosa.

Hay otros aspectos a considerar y es, por ejemplo, la situación de hipotermia a la cual puede estar expuesto el recién
nacido, por eso una de las primeras medidas es cubrir al recién nacido evitandole una mayor exposición al frío para
evitar la pérdida de calor, entonces lo que se recomienda actualmente es que una vez que ha nacido el niño colocarlo
depues de 30-60 minutos en el pecho materno, pero esa situación es muy relevante cuando se trate de prematuros
porque los prematuros tienen menos contenido de glucógeno a nivel del hígado y menos tejido adiposo, y para realizar
la gluconeogénesis se necesita de sustratos como el triacilglicerol procedente de los triglecéridos como los aminoácidos
procedentes de la proteólisis a nivel muscular, entonces en el prematuro es una situación muy dramático y ellos estan
mas expuestos a desarrollar hipoglicemia que los recién nacidos a término, los prematuros hay que manejarlos
generalmente con soluciones glicosiladas.

Hay algunas diferencias entre el prematuro y el recién nacido a término en lo que tiene que ver con la gluconeogénesis,
porque en el recién nacido a término los principales sustratos para la gluconeogénesis son la alanina y el glicerol pero en
el prematuro, prácticamente, el único sustrato para la gluoconeogénesis es el glicerol, la alanina no es muy utilizada en
el prematuro. Además de esto, hay una situación aparentemente paradógica con el recién nacido prematuro que es el
desarrollo de la hiprglucemia, el recién nacido prematuro cuando recibe esas inyecciones glucosadas puede desarrollar
hiperglucemia y la explicación es que las células β del páncreas del prematuro liberan sobretodo proinsulina, más que
insulina, las células β del prematuro todavía no tienen la maquinaria para convertir la proinsulina en insulina entonces lo
que más libera es proinsulina, y la proinsulina solo tiene un 10% de la actividad de la insulina y eso hace que estos recién
nacidos prematuros puedan desarrollar hiperglucemia.

 En el adulto, la fuente de glucosa la obtenemos a través de lo que ingerimos, de la glucosa que se ingiere, un tercio
va destinada al hígado, otro tercio va al músculo y el tejido adiposo y el tercio restante es el que utiliza los tejidos
que no dependen de la insulina como es el sistema nervioso central. Hay en el organismo unos sensores, los
llamados sensores de gluocosa o gluco-sensores que estan distribuidos en diferentes sitios del organismos, en el
intestino, en el sistema nervioso central, en el hígado… por ahora nos interesan los que estan a nivel de la vena
porta-mesentérica y los que se encuentran a nivel del sistema nervioso central, sobretodo el cerebro posterior en el
núcleo del tracto solitario y los que estan a nivel del hipotálamo.

Para poder estudiar el consumo de la glucosa a nivel cerebral vamos a ser uso del tres concepto, lo que es el
acoplamiento neuro-metabólico, el acomplamiento neuro-vascular y el acoplamiento a nivel de la barrera
hematoencefálica.

 El acoplamiento neuro-metabólico es la relación entre la actividad neuronal y el metabolismo de la glucosa, las


células nerviosas utilizan la glucosa para sus actividades ya sea para la liberación de los neurotransmisores o
para la activación de canales iónicos, tiene que haber un acoplamiento entre la magnitud esa actividad y el
metabolismo de la glucosa, entre mayor actividad neural mayor actividad del metabolismo de la glucosa.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 68

 Tambien debe existir un acoplamiento neuro-vascular entre la actividad neuronal y el flujo sanguíneo, y entre
ese flujo y el metabolismo de la glucosa, a eso se refiere el acoplamiento neuro-vascular, la magnitud de la
actividad neuronal guarda relación con la magnitud del flujo sanguíneo cerebral.
 El tercer acoplamiento es el acoplamiento hematoencefálico, un acoplamiento entre los transportadores que
estan presentes en la barrera hematoencefálica y la actividad neuronal.

Ahora, la glucosa que llega al cerebro por vía sanguínea


puede llegar a las neuronas por dos vías principales, o pasar
directamente del vaso sanguíneo a las neuronas o pasar
primero el astrocito donde es metabolizada a lactato y
luego el lactato pasar a la neurona, en el primer caso, los
vasos sanguíneos poseen el transportador de glucosa GLUT-
1, a través de este transportador sale la glucosa y entra a la
neurona que en este caso es el GLUT-3, ambos
transportadores son de alta afinidad, en comparación con el
GLUT-2 que lo estudiaremos en páncreas que es un
transportador de baja afinidad, entonces por el GLUT-3
puede entrar la glucosa a la neurona y ser convertida en
piruvato obteniendose ATP necesario para activar los
canales iónicos o para la liberación de los neuropéptidos o
neurotransmisores; la vía más utilizada es la que requiere de los astrocito, la glucosa entra al astrocitos y estos la
metabolizan hasta lactato, y el lactato pasa a la neurona a través de los transportadores de monocarboxilato (MCT) y
luego el lactato es convertido en piruvato y el ATP de esas reacciones es el que se va a autilizar para la actividad de las
neuronas.

Aquí hay que destacar en esta imagen que el glucógeno solo aparece en el astrocito, no en la neurona porque las
neuronas no producen glucógeno, solo los astrocitos, cuando hay glucógeno en las neuronas es una situación anormal,
en algunas patología es que hay glucógeno depositado en las neuronas, pero normalmente las neuronas no produce
glucógeno, los astrocitos son los que tienen glucógeno y a partir de ese glucógeno puede obtenerse glucosa que al
convertirse en lactato pasa del astrocito a la neurona. Un dato adicional es que la neurona poseen otro tipo de
transportadores de glucosa que son del tipo SGLT como los que se encuentran en el epitelio intestinal, pero esa vía es
casi nula en el caso de la neurona, las neuronas resiven la glucosa directamente del vaso sanguíneo a través de los GLUT
o de los astrocitos en forma de lactato por los MCT.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 69

¿Cómo responde el organismo a la hipoglucemia?, para poder entender la respuesta del organismo a la hipoglucemia
utilizaremos este esquema en donde se observan los cuatro elementos que forman parte de la red que lleva finalmente
a restaurar los valores normales de la glucemia, el primer elemento son los glucosensores, o sea, los elementos sensores
de la concentración sanguinea de glucosa, de estos glucosensores los mas importantes eran la vena porta-mesentérica,
los glucosensores del cerebro posterior y los glucosensores del hipotálamos, especialmente el hipotálamo lateral y el
núcleo ventromedial. La vena porta mesentérica es la que tiene los sensores que van a sensar la glucosa que llega al
hígado y envía sus señales por vía neural a los centros superiores, estos vasos tienen tanto inervación simpática como
inervación vagal, por vía vagal envía sus señales hacia los centros superiores, sobretodo al cerebro posterior y al
hipotálamo que constituyen el segundo elemento que se van a llamar redes de integración, a partir de esas redes de
integración se llega al tercer elemento que son las áreas de control premotor y luego el cuarto elemento que son los
elementos efectores que son por una parte, el sistema nervioso autónomo y el sistema neurdoendcrino, el sistema
nervioso autónomo con la descarga de catecolaminas (epinefrina y noraepinefrina) y el sistema neuroendocrino con la
descarga de glucagon a nivel periférico y el sistema para la liberación de glucocorticoides a través del sistema
hipotálamo-hipófisis-suprarrenal a apartir del núcleo paraventricular.

Entonces, cuando se desarrolla una situación de hipoglicemia uno de los sensores que más se activa son los
hipotalámicos porque estos captan directamente la alteración en la glucemia pero tambien reciben las señales tanto de
la periferia como del cerebro posterior sobretodo del núcleo del tracto solitario, esto que tenemos aquí como sensores
periféricos es mas que todo la vena porta-mesentérica y la vena porta-mesentérica a través de inervación vagal envía
sus señales al núcleo del tracto solitario y de este núcleo pasa hacia el hipotálamo, sobretodo al hipotálamo
ventromedial, luego tambien estan las señales que recibe el hipotálamo a partir del cerebro posterior sobretodo del
área postrema, el núcelo ventromedial responde con los mecanismos necesarios para poder restaurar la glucemia en sus
valores normales.

Aquí hay que diferenciar lo que son las respuestas primarias de las respuestas secundariar, la respuestas primarias son
las que tienen que ver con la insulina y el glucagon, la primera respuesta para contrarrestar la hipoglicemia es la
disminución en la liberación de insulina; si nosotros seguimos la secuencia de esas respuestas según la disminución de la
glucemia tenemos en primer lugar la disminución de la liberación de insulina por parte de las células β del páncreas, esta
respuesta opera cuando ya la glucemia esta entre 80-85 mg/dl, y luego si la glucemia ha bajado a 65-70 mg/dl aumentan
los niveles de glucagon por las células α del páncreas, estas dos respuestas son las llamadas respuestas primarias o
reactivas a la hipoglicemia. Si las concentraciones de glucosa estan entre 65-70 mg/dl no solo aumenta el glucagon, sino
que tambien se activa el sistema nervioso simpático con la liberación de las catecolaminas y posiblemente sea necesario
que aumenten otras hormonas como el cortisol y la hormona de crecimiento, estas ya son respuestas secundarias
tambien llamadas respuestas adaptativas.

Si los niveles de glucosa llegan a 50-55 mg/dl ya se necesita de otros mecanismos como es la necesidad de ingerir
compuestos ricos en glucosa y si la concentración esta por debajo de 50 mg/dl ya hay un mayor compromiso de parte
del organismo.

El tercer punto que tenemos para hoy tiene que ver con la capacidad de las células β de aumentar su cantidad, el
aumento de la masa de células β, cuando se presenta una situación de resitencia a la insulina, inicialmente las células β
estan en capacidad de responder a esa resistencia incrementando el número de células y puede seguir aumentado, pero
si la resistencia a la insulina se va haciendo mayor ese incremento no es suficiente y aparece la hiperglucemia, ya se llega
a una situación de disfunción de las células β y la relación glucosa en ayuna/tolerancia a la glucosa esta alterada hasta
llegar a una situación en la cual hay una insuficiencia marcada de las células β que químicamente puede ser una
situación de diábetes tipo 2.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 70

¿Qué mecanismos tiene el páncreas o las células β para poder responder a estas situaciones? ¿Cómo puede aumentar
el número de células β?, para esto hay que entender algunos conceptos necesarios para poder comprender estos
mecanismos, primero hay que recordar lo que son células pluripotenciales, que son células que no estan diferenciadas, a
partir de estas células se obtienen las células diferenciadas, entre las células no diferenciadas pueden haber mecanismos
de transdeterminación, es decir, que un tipo de stem cell se convierta en otro tipo de stem cell no diferenciada, o bien
puede haber una transdiferenciación cuando ya las células estan completamente diferenciadas, tambien es posible que
una célula diferenciada se convierta en una célula pluripotencial a través de lo que se conoce como desdiferenciación y
luego una vez ocurrida esta desdiferenciación se produce una rediferenciación en la cual esa célula pluripotencial se
convierte directamente en una célula diferenciada sin pasar por la stem cell no diferenciada.

Algunos de estos mecanismos operan en las células pancreáticas, primero hay que recordar cómo es el origen
embriológico de las células pancreáticas, los progenitores son de origen endodérmico pero estos progenitores pueden
dar origen a las células del hepáticas, a las céluals de los conducto pancreáticos o a progenitores tanto de las células
pancreáticas como hepáticas, los progenitores pueden diferenciarse en las céluals diferenciales, en el caso de los
progenitores de las células hepáticas en los hepatocitos y en las células biliares y en el caso de los progenitores
pancreáticos en céluals exocrinas, ¿qué ocurre con la parte endocrina del páncreas?, los progenitores endocrinos
pueden tener su origen a partir de las stem cells de los ductos pancreáticos o pueden originarse a partir de stem cells
hepáticas, por alguna de estas dos vías estos progenitores endocrinos van a dar origen a los cinco tipos de células
endocrinas que tiene el páncreas, cada uno de estos tipos de células produce una hormona determinada, las células β
que son las productoras de insulina, las células α que son las productoras de glucagon, las células δ productoras de
somatostatina, las células PP productoras del polipéptido pancrático y las céluas ε productoras de ghrelina, es
importante destacar que las células β son las únicas que presentan autoreplicación pero tambien hay que tener en
cuanta que estas células se originan de progenitores hepáticos, de ahí que es posibles tener células β productoras de
insulina en el hígado, esto se utiliza actualmente para suplir la deficiencia de células β en el páncreas ya que los
transplantes de páncreas todavía no estan bien consolidados.

Las células β para poder aumentar la masa pueden utilizar tres mecanismos principales, lo que acabamos de señalar, la
autrorreplicación, la neogénesis de las células β a partir de células ductales, es decir, las células de los ductos
pancreáticos o el tercer mecanismo que es la reprogramación bien sea a partir de las células acinares o de los otros tipos
de células pancreáticas, sobretodo de las células α.

Según el grado de disminución de la masa de


células β, asi va a ser el mecanismo que puede
utilizar para aumentar las células β, cuando la
pérdida de células β anda por 75%, la célula β
puede proliferar, puede autoreplicarse, ahora,
cuando esa disminución de las células β es casi
total, en un 99% entra en acción el mecanismo de
la transdiferenciación, en este caso de células α,
la célula α empieza a diferenciarse pasando por
una etapa en la cual la célula es capaz de producir
tanto glucagon como insulina, o sea, una célula que co-expresa para la producción de glucagon e insulina hasta
finalmente convertirse en una célula β, una célula capaz de producir insulina y no glucagon a pesar de que su origen esta
en esta diferenciación de las células α.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 71

CLASE 9: HORMONAS QUE PARTICIPAN EN LA REGULACIÓN DE LA GLUCOSA II: INSULINA – Joaquín Domínguez

Hoy nos ocuparemos de la fisiología de la insulina, sobretodo lo que tiene que ver con la secreción, el mecanismo de
acción y algunas de las acciones fisiológicas.

En primer lugar hay que tener presente que la insulina es codificada por un gen que se localiza en el brazo corto del
cromosoma 11, pero ese gen codifica una molécula de mayor tamaño que es la pre-proinsulina luego la pre-proinsulina,
que es de vida media muy corta, dentro de la misma célula β se convierte en la proinsulina y a partir de esta se obtiene
la insulina con sus dos cadenas (α y β), una molécula de 51 aminoácidos, aquí tambien hay que tener presente que la
proinsulina tiene tambien actividad fisiológica pero es solamente 10% de la actividad que tiene la insulina; el péptido C
que se separa de la proinsulina para dar lugar a la insulina se encuentra almacenado en los granulos de secreción junto
con la insulina, de manera que en el momento de la secreción se libera tanto insulina como péptido C y tambien se
puede liberar proinsulina.

La insulina en las células β puede ser secretada por diversos estímulos pero el más importante es el que hoy se conoce
como secreción inducida por glucosa, hay diferentes etapas en la secreción de la insulina, hay que diferenciar lo que es
la secreción basal de la secreción estimulada, las células β estan secretando insulina prácticamente las 24 horas del día
pero es una secreción que cuantitativamente es muy poca y es lo que se conoce como secreción basal y que
fisiológicamente no tiene mayor importancia, la secreción fisiológicamente importante es la estimulada, y en esa
secreción estimulada hay varios pasos porque ese estímulo libera insulina aún antes de ingerir el alimento:

 Antes de ingerirlo ya las células β comienzan a secretar la insulina en lo que se conoce como la fase preabsortiva y
eso se debe a que la estimulación visula u olfativa llega al cerebro y sobretodo el núcleo del tracto solitario estimula
por vía vagal el páncreas para la secreción insulina, esta es una secreción tambien cuantitativamente pequeña pero
fisiológicamente muy importante de manera que hay que tomar en cuenta esa primera fase de la secreción
estimulada;
 Y luego esta lo que se llama la fase absortiva de la secreción, esta fase tambien se inicia antes de que la glucosa pase
a la circulación, es decir, en el momento en que el alimento, bien sea solo carbohidratos o mixto, va pasando por el
tracto gastrointestinal ya las células β estan secretando insulina, lo que quiere decir que hay una comunicación entre
el tracto intestinal y el páncreas, esta conexión puede ser por dos vías, una vía en la cual hay participación del SNC a
través de la inervación vagal y una segunda vía, que es la más importantes, que es a través de sustancias incretinas
secretadas por las células enteroendocrinas, estas sustancias incretinas son sustancias que son liberadas en el tracto
gastrointestnal por estimulación de los alimentos, de esas incretinas las más imortantes son dos el péptido similar al
glucagon 1 (GLP-1) y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa que anteriormente era llamado péptido
inhibidor gástrico (GIP), de ahí las iniciales, esas son las dos incretinas fisiológicamente importantes para la secreción
absortiva de insulina, esto establece una diferencia conrespecto a la liberación de insulina cuando la glucosa se
administra por vía parenteral, es decir cuando se administran soluciones glucosadas, ahí no se observa el efecto
incretina y por tanto la liberación de insulina es menor.

Si nosotros comparamos o medimos la cantidad de insulina que se libera cuando la glucosa se administra
parenteralmente y cuando se administra por vía oral vamos a encontrar que la cantidad de insulina liberada por una
carga oral de glucosa es mucho mayor que la liberada por una infusión endovenosa de glucosa, es decir, se esta
aplicando la misma cantidad, pero el efecto incretina hace que la liberación de insulina por el páncreas sea mayor
cuando se administra por vía oral.

El principal mecanismo para que se secrete la insulina es el dependiente de glucosa, la glucosa es el principal estímulo
fisiológico para la liberación de insulina. Las células β pueden liberar insulina por tres tipos de estímulos puede ser por
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 72

los nutrientes, como la glucosa, los aminoácidos, los lípidos… una seguna vía es la vía neural a través de la inervación
parasimpática, y la tercera vía es a través de hormonas que estimulan la secreción como los glucocorticoides, la GH, las
TH; por cualquiera de estas vías se puede liberar insulina, pero el más importante es el inducido por glucosa, este
mecanismo, de una manera simplificada, la glucosa es captada por las células β a través de los transportadores GLUT, en
este caso el GLUT-2 que esta presente en las células β, en pocas palabras las células β funciona como un sensor de
nutrientes porque así como capta glucosa tambien capta aminoácidos y ácidos grasos; una vez que es tomada por estos
GLUT-2, la glucosa es metabolizada primero por la glucólisis y luego por el ciclo de Krebs, con esto se aumenta la
producción de ATP y por tanto aumenta la relación ATP/ADP, este aumento cierra los canales de potasio dependientes
de ATP, evita que salga el potasio de la célula por lo que se despolariza la membrana, y al despolarizarse se activan los
canales de calcio, de tal manera que el calcio que entra a la célula es el que va hacer que los gránulos de insulina sean
desplazadas a la membrana y luego por exocitosis sea liberada hacia la circulación.

Volviendo a las sustancias incretinas, habíamos dicho que habían dos proteínas consideradas como las principales
incretinas: el GLP-1 y GIP, esatas proteínas son producidas por células diferentes a nivel intestinal, el GLP-1 es producido
por las células L y el GIP es producido por las células K pero ambas son células enteroendocrinas. Una vez que el
contenido va desplazandose por el tracto gastrointestinal va estimulándose esas células enteroendocrinas para liberar
las incretinas y por vía sanguinea llegar hasta el páncreas. El GLP-1 que nos estamos refiriendo como incretina es el que
es liberado en la parte alta del tracto gastrointestinal (fase temprana), o sea, básicamente en el duodeno, porque el GLP-
1 que es liberado en la parte distal del intestino delgado (fase tardía) no participa como incretina, sino que tiene otras
funciones, es el que interviene sobretodo en la regulación de la ingesta de los alimentos.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 73

Esas células L liberan el GLP-1 atendiendo la estimulación de diferentes nutrientes, sobretodo cuando se trata de glucosa
y los lípidos, en el caso de la glucosa, las células intestinales tiene el intercambiador SGLT, de esa manera acompañada
del sodio la glucosa entra a la célula intestinal y una vez adentro es metabolizada de manera que se aumente la relación
ATP/ADP y como ocurre en las células β, se cierran los canales de potasio dependientes de ATP y con ello se despolariza
la membrana para activar los canales de calcio dependientes de voltaje, una vez que entra el calcio se activa el
mecanismo de exocitosis por el cual se libera el GLP-1; tambien puede liberarse por otras vías como la vía neural a través
de la inervación intrínseca que tiene el intestino delgado, lo que se conoce como las fibras nerviosas entéricas, y un
tercer mecanismo es un mecanismo paracrino en el cual el GIP liberado por las células K, actúa sobre las células L para
liberar el GLP-1, un cuarto mecanismo es el que lleva a cabo la insulina, porque la insulina no solo es liberada por la
acción del GLP-1 sino que tambien actúa sobre estas células L para liberar el GLP-1, se establece una retroalimentación
positiva entre las células L y las células β, es decir, las células L a través del GLP-1 estimulan a las células β a liberar
insulina, pero esa insulina tambien puede actuar sobre las células L para que estas liberen más GLP-1.

Un punto muy interesante es que el efecto incretina es cuantitativamente significativo, establece una diferencia muy
importante en la cantidad de insulina liberada, pero hay un detalle y es que las incretinas tienen una vida media muy
corta (de unos 3-4 min) porque en ese trayecto que hacen por vía sanguinea para llegar al páncreas son degradadas por
una enzima que esta presente en el endotelio que es la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4), esto actualmente tiene gran
importancia porque una de las formas de tratamiento de la diábetes es tratar de que el efecto incretina se manifieste en
toda su magnitud y para eso se estan utilizando fármacos que son inhibidores de esta enzima, lo que se conoce como
inhibidores de la DPP-4 de manera que la incretina puedan aumentar su vida media y su efecto pueda ser ejercido en
toda su magnitud. La incretina al ser liberada, una vez que llegan a la circulación son rápidamente inactivada por esta
DPP-4.

Volviendo a las células β, tenemos ya dos formas o dos mecanismos por los cuales se puede liberar la insulina, el más
importante que es el más importante que es el mecanismo de la glucosa en el cual se aumenta la relación ATP/ADP para
despolarizar la membrana para que puedan entrar los iones de calcio y el de las incretinas.

En este otro caso el mecanismo de acción es a través del AMPc como segundo mensajero para activar la proteina
quinasa y mediante esta vía llevar a cabo la fosforilaciones que permitan la migración de las vesículas que contienen
insulina hasta la membrana.

El tercer mecanismo, es el mecanismo neural, en este caso esta representado por la inervación parasimpática, el
parasimpático estimula la secreción de insulina, este mecanismo es a través de la fosfolipasa C o la vía del IP3, a través
del IP3 se libera el calcio de los depósitos intracelulares y el calcio favorece la exocitosis de los gránulos de insulina.

Otro punto con respecto a la secreción, cuando se estudia la secreción de insulina a través de la carga vía oral se puede
evidenciar en dos pasos, lo que se conoce como la primera y la segunda fase de la secreción, estos mecanismos de
secreción son muy importante porque en los pacientes diábeticos esta primera fase es la más afectada.

Para explicar esa liberación en dos fases se ha establecido lo que se llaman pooler de las vesículas secretorios, se habla
de dos pooler, el pool de liberación rápida y el pool de la reserva, hasta hace poco tiempo el modelo que se utilizaba
para explicar estas dos fases se referia a que la primer fase dependía de ese pool de liberación rápida, es decir, de las
vesículas que estan próximas a la membrana celular y la segunda fase dependía del pool de reserva, es decir, de ese pool
de vesículas que estan retiradas de la membrana y que por lo tanto tienen que desplazarse hacia la membrana y en ese
desplazamiento tiene un papel muy activo la red de actina que tambien es activada por ese incremento en el ATP, este
modelo ha sido modificado actualmente y el modelo nuevo, aún cuando tambien se refiere a las dos fases, lo explica de
una manera diferente en el sentido de que tanto la primera como la seguna fase depende del pool de reserva, en otras
palabras, tanto en la primera como en la seguna fase tiene que haber una estimulación de estos pooler para que las
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 74

vesículas se desplacen hasta la membrana, en este nuevo modelo en la primera fase hay un pool de reserva que esta
cercano a la membrana pero no a nivel de la membrana como en el modelo anterior, es un pool de reserva que al ser
estimulado pasa la vesícula hacia la membrana, y en la segunda fase tambien depende del pool de reserva pero aquí
para poder pasar a la membrana necesita de la participación de la red de actina.

Otras manera de ver la liberación de insulina es lo que se conoce como oscilaciones en la secreción de insulina, hay dos
tipos, lo que se conoce como las oscilaciones rápidas y las oscilaciones ultradianas, las células β liberan insulina de una
manera oscilatoria, o sea, pulsos de secreción que varían cada 6-10 minutos, esas son oscilaciones rápidas pero hay
tambien oscilaciones que tiene unos intervalos de hasta 2 horas y esas son las llamadas oscilaciones ultradianas, cada
una de esas oscilaciones tienen sus explicaciones, las oscilaciones rápidas no son más que la manifestación de la relación
entre la captación de la glucosa y la liberación de insulina, a medida que se va captando la glucosa en los tejidos blancos
de la insulina las células β tendriía que ir produciendo más insulina y las oscilaciones ultradianas son las que proviene de
los ritmos biológicos porque la insulina como todas las hormonas presenta lo que se conoce como ritmos circadianos ese
ritmo circadiano en el que el patrón de secreción son las 24 horas del día hace al despertar, o sea, en las primeras horas
de la mañana los niveles de insulina sea mayor por lo tanto la tolerancia a la glucosa sea menor que en el transcurso del
día, a ese ritmo circadiano se sobrepone el ritmo ultradiano, o sea, un ritmo cuya duración es menor a 24 horas, en este
caso la duración es hasta de 2 horas.

Vamos a referirnos ahora a este otro mecanismo de secreción de insulina que es mediado por un grupo de proteinas
conocidas como TRP (potencial receptor transitorio), la característica de estas proteínas TRP es que son termosensibles,
ellos se activan según la temperatura corporal, de este grupo de proteínas, en el caso de los humanos se han descrito
27, en las células β se han descrito los TRPV y los TRPN tanto los TRPV-1 como los TRPV-2 y los TRPN-1, TRPN-2, TRPN-4 y
TRPN-5, ellos son termosensibles pero tienen funciones diferentes, una característica de estos TRP es que actúan como
canales iónicos pero son canales no selectivos, no son específicos para un ión en particular, ellos pueden funcionar como
canales de sodio, de calcio… una vez que son activados por la temperatura corporal en el caso de los TRPN ya sea el 4 o
el 5 el calcio entra a la célula y puede ser utilizado para la liberación de la insulina, pero los TRPV tienen un mecanismo
diferentes porque ellos necesitan de la insulina para poder ser activados.

Un mecanismo que no hemos comentado es el mecanismo autocrino, o sea, una secreción de insulina estimulada por la
misma hormona, la insulina liberada por las células β actúa sobre su receptor en la misma célula y la función que va a
tener la insulina en las células β es desplazar este TRPV del citoplasma a la membrana, la traslocación del TRPV y una vez
en la membrana actúa como canal iónico de calcio y el calcio va actuar en la liberación de la insulina, es un mecanismo
autocrino para la liberación de insulina.

La actividad de estos TRP no se limita a la célula β sino que tambien estan en las terminaciones nerviosas de esas fibras
que forman parte de lo que se conoce como la inervación sensorial del páncreas, es una inervación que no es ni del
simpático ni del parasimpático, por eso es que se llama la inervación sensorial o como las fibras NANC (no adrenérgicas,
no colinérgicas), en las terminaciones de esas fibras existen estos canales TRP del tipo TRPV y van a ser activado por la
insulina que es liberada por las células β solo que en este caso el calcio que entra a través de estos canales es para la
liberación del neurotransmisor de esas fibras sensoriales, este neurotransmisor en la mayoría de estas fibras es la
sustancia P.

Siguiendo con la secreción de la insulina, vamos a desarrollar un concepto que es lo que se conoce como el índice
glucémico de los alimentos, esto hay que difernciarlo de lo que es la carga glucémica, la carga glucémica es simplemente
la cantidad de carbohidratos que esta presente en los alimentos eso se expresa en gramos de glucosa, el índice
glucémico es una relación entre el potencial que tiene ese nutriente para aumentar la glucosa sanguinea comparado con
el potencial que posee la glucosa, el valor de referencia es 100 que es el valor que se le asigna a la glucosa en su
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 75

potencial para aumentar la glucemia, a partir de ese valor de referencia se comparan los demás nutrientes, uno pueden
estar por arriba de 100 y otros por debajo de 100, o sea, unos tienen alto índice glucémico y otros tienen índice
glucémico bajo. Esta capacidad de aumentar la glucemia tiene su correlación con los niveles circulantes de insulina.

Aquí tenemos un ejemplo de dos alimentos, uno de ellos es el pan blanco y el otro es el espaguetti, el pan blanco en la
misma cantidad que en la pasta tiene una respuesta glucémica mayor y por consiguiente la respuesta insulinérgica va a
ser mayor que la del espaguetti, ¿cuál es la importancia de conocer el índice glucémico de los alimentos?, esta dada
fundamentalmente porque los pacientes diabéticos hay que manejarlos con dietas y para poder realizar una dieta
adecuada hay que saber cuál es el índice glucémico de cada aliemento que va a formar parte de esa dieta, y para eso
existen tablas de cada uno de los nutrientes o alimentos. Tenemos otro ejemplo, en el caso de los azúcares, tomando
como referencia el 100 que es el de la glucosa podemos ver que el único azúcar con un índice glucémico mayor a la
glucosa es la maltosa porque la maltosa son dos moléculas de glucosa, todos los demás azúcares estan por debajo de la
glucosa, hay varios factores que influyen en el valor del índice glucémico, uno de ellos es la velocidad de abosricón
intestinal, entre más rápido sea absorvido un nutriente mayor será su índice glucémico, si un nutriente muy lentamente
su índice glucémico sera menor, y eso es lo que ocurre con la fructuosa, la fructuosa a nivel intestinal tiene que ser
degradada para poder ser absorvida; otro factor es el tamaño de las partículas, si nosotros consumimos el grano de trigo
con sal y lo comparamos con la harina de trigo, la diferencia entre el índice glucémico es significativa porque en la forma
de harina las partículas son mucho más pequeñas que cuando lo ingerimos en forma de grano.

Esto tiene otras aplicaciones, no solo tiene que ver con la dieta de los diabéticos, tambien tiene su aplicación en las
personas no diabéticas como en los deportistas porque en los deportistas antes de hacer el ejercicio hay que ingerir
nutrientes de bajo índice glucémico y despues del ejercicio hay que ingerir alimentos de alto índice glucémico para
poder reponer rápidamente el glucógeno que ha sido consumido.

Mecanismo de acción de la insulina.

Vía de las MAPK (MEK)


SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 76

Vía PI3K/Akt

La insulina tiene un receptor tetramérico de membrana que posee dos cadenas α y dos cadenas β, con la característica
particular de que se puede autofosforilar, tiene tres dominios: un dominio extracelular, uno transmembrana y uno
intracelular o citoplasmático que es en donde se lleva a cabo la autofosforilación pero tambien hay que mencionar que
este receptor, lo que se conoce como el IR no solamente puede ser activado por la insulina, tambien hay otras moléculas
que lo pueden activar como son los IGF y al mismo tiempo la insulina tambien puede activar los receptores del IGF, es
más hay un tipo de receptor que es llamado receptor híbrido en lo cuales hay una cadena del IR y una cadena del
receptor de IGF, esos receptores híbridos puede ser activados por la insulina o por los IGF; una vez que se activa el
receptor puede acoplarse a estas proteínas conocidas como IRS (sustrato del receptor de insulina), estos sustratos de los
cuales se conocen cuatro, una vez que son fosforilados pueden desencadenar la señalización intracelular de la insulina
que puede ser por dos vías, una vía en la cual el principal mediador son las MAPK o seguir por la vía del IP 3 para tener
como principal mediador a la Akt, cada una de esas vías tiene su principal función, la vía que es mediada por las MAPK es
sobretodo para la transcripción de genes, para la síntesis de proteínas y tambien esta relacionada con el crecimiento
celular, en cambio la vía del IP3 que es mediada por las Akt son las que tienen que ver con las acciones metabólicas de la
insulina, sea sobre los carbohidratos, los lípidos… tanto en el hígado como en el músculo y el tejido adiposo.

Cuando hablamos de las acciones de la insulina que hay tres tipos de acciones, las acciones inmediatas o tempranas que
son las que tienen que ver con la activación de canales iónicos y con la captación de glucosa, son acciones que ocurren
en muy poco tiempo, en segundos, hay un segundo grupo de acciones de la insulina que son las llamadas acciones
intermedias en las cuales la acción se lleva a cabo en minutos y son las que tienen que ver con las funciones metabólicas
de la insulina como la síntesis de glucógeno o la inhibición de la gluconeogénesis y el tercer grupo son las acciones
tardías que son las que tienen que ver con el crecimiento que pueden durar horas o días, de manera de que cuando
hablamos de las acciones de la insulina hay que diferenciar esos tres tipos de acciones. En esas acciones tempranas o
rápidas de la insulina, cuantitativamente la acción más importante es la que tiene que ver con la captación de glucosa
por el músculo y para eso la insulina actúa en la traslocación de los GLUT-4, los GLUT-4 se encuentran, a difererencia de
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 77

los otros GLUT que estan en la membrana, los GLUT-4 son intracelular y tienen que ser desplazados hasta la membrana
para que puedan actuar entonces la acción de la insulina por esta vía de las PI3K y mediada por las Akt va actuar
desplazando los GLUT-4 hasta la membrana celular sobretodo en ls estructuras conocidas como túbulos T en donde se
lleva a cabo principalmente la captación de glucosa por el músculo y para hacer esa captación los GLUT-4 bajo la acción
de la insulina tienen que desplazarse hasta la membrana pero tambien hay que señalar que esa traslocación de los
GLUT-4 no es exclusiva de la insulina, esta traslocación tambien se puede llevar a cabo por el efecto mecánico de la
contracción muscular y es lo que ocurre en el ejercicio, ahí aumenta la captación de glucosa por el músculo pero no por
la acción de la insulina, entre los cambior hormonales del ejercicio uno de los más característicos es la disminución de
los niveles de insulina, sin embargo, se capta glucosa porque la actividad mecánica de las fibras musculares actúa como
un motor para la traslocación de los GLUT-4 y estos puedan participar en la captación de la glucosa.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 78

CLASE 10: OTRAS HORMONAS PANCREÁTICAS – Joaquín Domínguez

(Clase desgrabada por Kimie Comini)

[Falta texto]… en 2do lugar están los estímulos neurales en este caso la estimulación parasimpática, otro estímulo de los
nutrientes es la concentración de los aminoácidos sobre todo la arginina, también el incremento de los ácidos grasos y
las hormonas gastrointestinales sobre todo las incretinas o sea el polipeptido insulinotrópico dependiente de glucosa
(GIP) y el péptido similar al glucagon (GLP-1).

Luego también señalamos cuando hablamos de la secreción dijimos que había tres (3) grandes grupos los nutrientes, la
vía neural y la vía humoral (hormonas), entre esas hormonas están el glucagon, la hormona de crecimiento y el cortisol.
Ahora hay situaciones particulares que aumentan la secreción de insulina como es el caso de la obesidad aunque esto
con el tiempo causa resistencia a la insulina.

Desde el otro punto de vista en cuanto a la disminución de la secreción esta:

 Está en primer lugar la disminución de la concentración de glucosa es decir la hipoglucemia, ya cuando la


concentración está por debajo de los 80mg/dl, en respuesta a los bajos niveles de glicemia = detiene la
secreción de insulina
 El ayuno
 Las hormonas como la somatostatina y la leptina
 La estimulación simpática, aquí hay que hacer un comentario ya que la células  poseen receptores -
adrenérgico y -adrenérgico y estos receptores cumplen acciones opuestas, el receptor que está involucrado en
la disminución de insulina es el -adrenérgico, ya que el -adrenérgico es estimulador.

La insulina tiene efecto en todas las células del organismo ya que todas poseen receptores para esta hormona, lo que
ocurre es que hay tejidos donde la cantidad de receptores es muy pobre, antes se pensaba que existían tejidos
independientes de insulina como el cerebro, pero se ha demostrado que la insulina actúa sobre el hipotálamo por lo
tanto esa creencia ya no es válida actualmente.

Entonces todos los tejidos tienen capacidad de responder ante la insulina, ya sea tejido óseo, riñón y sistema
cardiovascular, en este último la insulina tiene varias acciones, una de ellas es acción inotrópica positiva es decir
comenzar la contractilidad, un efecto cronotrópico aumentando la frecuencia cardiaca, la acción metabólica que es
aumentar la captación de glucosa.

A nivel de los vasos sanguíneos es doble pero en direcciones opuestas, la insulina aumenta la síntesis de endotelina I,
pero también aumenta la síntesis de oxido nítrico, sabemos que estas dos (2) sustancias tienen funciones opuestas, la
endotelina I es un inhibidor de la relajación y un estimulante de la proliferación, mientras que el oxido nítrico estimula la
relajación e inhibe la proliferación celular. ¿Qué es lo que predomina normalmente? Predomina la acción de la insulina
sobre la síntesis de oxido nítrico, es por esto que en las personas NO diabéticas esto se traduce en una vasodilatación y
en una disminución de la proliferación de la capa de musculo liso del vaso, pero en las personas diabéticas predomina la
síntesis de endotelina I, esto favorece la proliferación de la capa de musculo liso es decir se favorece la obstrucción del
vaso por el engrosamiento de la capa muscular.

[Lo anterior fue un complemento de la clase pasada]

En la clase de hoy vamos a hablar de otras hormonas pancreáticas nos vamos a referir a tres (3) hormonas en particular
que son: AMILINA, PEPTIDO C Y GLUCAGON.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 79

La amilina

Es secretada por las células B del páncreas y es co-secretada junto con la insulina, de esta forma los estímulos que
provocan la liberación de la insulina a demás liberar péptido C, también promueven la liberación de amilina.

La amilina no ha sido estudiada desde el punto de vista fisiológico sino más bien desde el punto de vista patológico, la
amilina en condiciones normales no forma fibrina está en su forma monomérica, pero en otras condiciones como la
variación del pH la molécula va a adquirir una forma fibrilar, y esa fibrina se va depositando en las células B es lo que se
conoce como depósitos de ¿? (no se escucha) y al ir aumentando los depósitos se va dañando la célula.

En cuanto a su mecanismo de acción: la amilina tanto estructural como genéticamente es muy parecida a la calcitonina,
incluso el gen que codifica para la calcitonina también codifica para la amilina, esta hormona prácticamente actúa sobre
los receptores de clacitonina, por eso es que en el tejido óseo la amilina tiene una acción muy parecida a la calcitonina,
que es la inhibición de la resorción ósea. Debido a su similitud con la calcitonina la MAYORIA de las acciones de la
amilina son sobre los receptores de calcitonina; a demás tiene acciones sobre:

 El estomago retardando el vaciamiento gástrico


 Una acción paracrina muy importante sobre las células  inhibiendo la secreción del glucagón.
 En el hígado, como si fuera la insulina es decir disminuye la salida de la glucosa
 En el hipotálamo disminuyendo la ingesta de alimentos.
 En el musculo DIFIERE la acción de la amilina respecto a la insulina, es el tejido donde se puede apreciar la
diferencia en cuanto a la acción.

La amilina si tiene efectos fisiológicos, es un importante regulador de glucosa en el torrente sanguíneo

Péptido C

Se obtiene de la misma célula B, y hasta hace poco tiempo se mencionaba como el péptido de conexión de la
proinsulina, ahora se sabe que tiene sus acciones propias e incluso si propio receptor.

La insulina cuando es liberada a circulación pasa en 1er lugar por el hígado donde es degradada, de manera que cuando
sale del hígado la concentración es menor que la que se había liberado antes por el páncreas, así que cuando se hace
una medición de sangre periférica no se está midiendo realmente lo que ha producido el páncreas, ya que una parte de
la insulina ha sido degradada a nivel del hígado; en cambio el péptido C que se libera equimolarmente cuando se libera
la insulina por parte de la célula B, no se degrada cuando pasa por el hígado, su degradación es a nivel del riñón.
Entonces si adicionalmente se mide la concentración de péptido C cuando la muestra es periférica se estaría obteniendo
un resultado más real de la producción del páncreas.

Los receptores del péptido C se saturan muy rápidamente es decir se saturan con concentraciones muy bajas del
péptido, por lo tanto sus acciones no eran manifiesto, solo se apreciaban en el caso de los pacientes diabéticos sobre
todo en el caso de los resistentes a la insulina en los cuales aumentan las secreciones pancreáticas.

El péptido C tiene en sí dos (2) funciones principales:

Activación de dos enzimas: la oxido nítrico sintetasa endotelial (ENOE) actúa sobre la síntesis de oxido nítrico y la otra es
la fosfatasa que activa a la ATPasa Na+/K+, sobre todo a nivel renal que es donde más se ha estudiado la acción del
péptido C. la activación de estas dos enzimas el péptido lleva a cabo sus acciones en diferentes tejidos (renal, vasos
sanguíneos y SNC).
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 80

La estimulación de la activación del oxido nítrico hace que las acciones del péptido C puedan expresarse:

 Tanto a nivel del vaso sanguíneo como de la sangre (aumentando la flexibilidad de los eritrocitos para
poder atravesar el capilar, por lo tanto disminuye la rigidez de la pared y la adhesión del eritrocito al
endotelio capilar)
 En el musculo liso vascular incrementa el GMPc a través de proteínas llamadas RHO, estas proteína se
desplazan hacia la membrana para iniciar la activación de la guanil ciclasa.
 La vasodilatación: disminuye la resistencia del paso.
 Hay también otras rutas de señalización del péptido C, entre ellas está la ruta a través de las
fosfolipasas C para la formación del DAG y luego la activación de la PKC, esta PKC se transloca hacia la
membrana sobre todo en la isoforma de PKC , y esta PKC puede fosforilar la cadena  de la
fosforilasa, y con esto puede inhibir a la ATPasa (activa desfosforilada), de manera que esta actividad
del péptido C es un mecanismo de regulación sobre la ATPasa; el péptido C puede activarla pero cuando
el medio celular requiere que esa actividad cese tabien puede inhibirla.
 El péptido C no solo activa la oxido nítrico sintetasa sino que también estimula su síntesis a través de la
actividad de la MPK.

La acción del péptido C sobre los vasos sanguíneos puede llegar a ser perjudicial, una vez que los vasos sanguíneos están
bien alterados aumenta la permeabilidad del endotelio y esto trae como consecuencia la posibilidad de acumulación del
péptido en la pared del vaso, al depositarse en el vaso puede llevar a cabo una acción quimiotactica (que está siendo
estudiada recientemente). Debido a esa acción llegan a depositarse en la pared del vaso monocitos y macrófagos y eso
desencadenar la lesión inflamatoria.

Glucagon

El gen que codifica al precursor del glucagón se localiza en el gen 12 pero ese precursor no es exclusivo de las células ,
también se presenta en otro tipo de células, en el caso de las células  a partir de ese proglucagon se pueden obtener
cuatro (4) segmentos, el polipeptido relacionado con la glicentina, el glucagon y dos (2) péptidos que forman parte de lo
que se conoce como el fragmento mayor del proglucagon.

En otro tipo de células como las del SNC y el intestino no se obtienen glucagon, sino que los productos que derivan del
proglucagon, los fragmentos que derivan del proglucagon (polipeptido relacionado con glicentina) originan
oxintomodulina que también es una hormona los otros fragmentos forman tanto GLP como GLP-1.

La secreción del glucagón por parte de la célula  responde a diferentes tipos de estímulos:

 Al igual que en la insulina el principal factor es la disminución de glucosa


 Nutrientes
 Factores neurales, sobre todo el simpático a través de receptores 
 Factores humorales (paracrina y endocrina)
 Metabolitos

Principales acciones metabólicas:

1. Elevar los niveles de glucosa en sangre (glicemia), esto ocurre por el aumento de la producción de
glucógeno y estimulando la gluconeogénesis.
2. Estimulación de la lipólisis con la oxidación de los ácidos grasos.
3. Producción de los cuerpos cetónicos, sobre todo en ayuno.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 81

4. Estimular la saciedad.
5. Aumentar la ingesta de alimentos.
6. Gasto de energía.
7. Síntesis de ácidos biliares.

Hipoglucemia 1er respuesta: inhibición de secreción de insulina

2da respuesta: liberación de glucagon.

Hiperglucemia aumento de los niveles de ácidos grasos y somatostatina

Inhibición de la secreción de glucagon, aumenta la secreción de insulina

¿Cómo la glucosa estimula la liberación de glucagon?

Es un mecanismo similar al de la insulina, solo que aquí en vez de ser canales de Calcio como en las células , son
canales tipo T y tipo L; en las células  los transportadores de glucosa no son del tipo GLUT, sino que aquí son como si se
tratara de una célula intestinal es decir transportadores SLC.

Una vez que entra la glucosa y es metabolizada aumenta la relación ATP/ADP y con ello se cierran los canales de K+
dependientes de ATP, lo que despolariza la membrana y trae como consecuencia la activación de los canales de Calcio
tipo T y tipo L. luego el Calcio que entra a la célula es utilizado para la exocitosis de las vesículas que contiene al
glucagon.

Mecanismo de acción del glucagon

Como principal mecanismo tiene la formación del segundo mensajero que es el AMPc, a través de la activación de la
adenil ciclasa, que luego activa a la PKA, esta PKA es el centro de la ruta de señalización intracelular del glucagon; a
partir de la PKA por fosforilaciones se van activando diversas proteínas que tiene que ver con las funciones del glucagon
es decir la disminución de la glucólisis, la disminución de la síntesis de glucógeno y la estimulación de la
gluconeogénesis.

Adicionalmente el glucagon puede tener otra ruta de señlización a través de la fosfolipasa C, pero esta ruta es alterna a
la ruta principal que es la del AMPc, por esta segunda ruta se obtienen los IP3, que estimulan la liberación de calcio de
los depósitos intracelulares, además que se puede inhibir la glucólisis de las células blando del glucagon.

Acción del glucagon en otros tejidos:

 En el riñón: estimula la secreción del bicarbonato, es decir aumenta la alcalinización sanguínea, por lo tanto
reduce la acidificación de la orina. Aumenta la proliferación de las células mesangiales en el glomérulo, estimula
la excreción de K+ y estimula la tasa de filtración glomerular.
 En el intestino: a nivel del duodeno, inhibe la motilidad y promueve la relajación del esfínter de Oddi.
 En el estómago: estimula la secreción de Ghrelina
 Corazón: hay un efecto cronotrópico y un efecto inotrópico positivo, o sea el aumento de la frecuencia cardíaca
y el aumento de contractilidad del miocardio.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 82

Relación entre las células de los islotes pancreáticos


(Acción paracrina de las hormonas pancreáticas)

Relación entre células ,, es decir glucagón, insulina y somatostatina:

La somatostatina es una hormona polipeptídica inhibitoria por excelencia, y a nivel de los islotes también tiene acción
inhibitoria, ya que inhibe la secreción de glucagón por parte de las células , las células  también ejercen esa acción
paracrina sobre las células , solo que la acción no está dad solo por la insulina, sino también a través del GABA y el Zinc
que son liberados por las células  junto con la insulina, el péptido C y la amilina.

La insulina tal como circula en la sangre de forma monomérica no es la forma en la que se encuentra las células , en las
células se encuentra en tres (3) formas monomérica, dimérica y polimérica, a medida que va variando el pH y
aumentando las concentraciones va dejando su forma monomérica para adquirir otras formas sobre todo la polimérica
que es un hexámero, en esos hexámeros en el centro tiene un átomo de zinc rodeado por seis (6) moléculas de insulina,
cuando las concentraciones de insulina son muy altas esta es la forma que predomina, pero esa forma hexamérica tiene
que ser degradada a la forma monomérica para ser liberada a circulación, de manera que esta acción inhibitoria sobre la
células  no es solamente por la insulina, sino también por parte de el Zinc y el GABA.

En las células  tenemos que cuando se libera el glucagon conjuntamente se libera glutamato, y el glutamato puede
actuar sobre las mismas células , hay que señalar que al igual que la insulina el glucagon tiene una acción autocrina
sobre las células , se autoestimula la liberación de la hormona, con respecto al glutamato hay una acción dual ya que
puede estimular la secreción de glucagon pero también la puede inhibir, porque la célula  tiene dos (2) de receptores
de glutamato, cuando el glutamato actúa sobre los receptores metabotrópicos sobre todo el glutamato 4, la acción es
inhibitoria, entonces el glutamato así como puede estimular también puede inhibir la secreción de glucagon por parte
de la célula .

¿Cómo la insulina inhibe la secreción de glucagon?

La acción d la insulina es a través de tres (3) mecanismos:

1. La más importante es a nivel del núcleo, ya que la insulina inhibe la expresión del gen de proglucagon
2. De una manera indirecta, cuando se libera insulina también se libera GABA, este es el que lleva a cabo la acción
inhibitoria de la liberación del glucagon
3. De una manera directa es inhibiendo la producción de ATP, sobre todo a nivel de la mitocondria, de tal manera
que no se aumente la relación ATP/ADP y por lo tanto no se despolarice la membrana.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 83

CLASE 11: BALANCE ENERGÉTICO – Joaquín Domínguez

(Clase desgrabada por Richard Dunia)

Hay una relación entre las calorías que entran a nuestro cuerpo a través de los alimentos de la dieta y el egreso calórico
que se da por el metabolismo basal, el ejercicio o la termogénesis. No siempre el organismo puede mantener este
equilibrio y una de las consecuencias que esto puede traer es el sobrepeso o la obesidad.

Según las cifras de la OMS para el 2007 1.1millon de personas poseen sobre 344 millones son consideradas obesas.

Para el cálculo de la obesidad hay varias cifras que nosotros debemos tener en cuenta la más importante de todas es el
IMC que es peso Kg/ talla2(m)

IMC normal 18.1- 24.9

IMC con Sobre peso 25-29.9

IMC Obesidad tipo 1 30 – 34.9

IMC Obesidad tipo 2 35-40

IMC Obesidad tipo 3 o mórbida más de 40

La OMS ofrece otros tipos de índices entre los cuales están el de Cintura cadera o el de la circunferencia abdominal

¿Cómo hace el cuerpo para mantener este balance energético en equilibrio?, el sistema nervioso y el metabolismo
pancreático para mantener este balance se ha desarrollado a lo largo de la evolución diversos mecanismos entre los
cuales destacan la parte sensorial sensitiva con los requerimientos metabólicos del cuerpo esto se basa en el
aprendizaje de los siguientes puntos

1. Que comer
2. Los patrones nutricionales que debemos seguir
3. Cuanta comida ingerir
Esas tres preguntas están controladas por el sistema que describimos anteriormente y los procesos metabólicos

En la actualidad nos desplazamos y vivimos en una sociedad consumista en decir que es nuestro día a día estamos
expuestos a una cantidad de productos diseñados para el consumo. Esta parte no la entendí muy bien pero parece que
dice que debido a la sociedad en la que estamos los tres puntos mencionados arriba se ven afectados por que comemos
mas y comemos cosas que no son saludables

Hay un grupo de hormonas que actuando a nivel de hipotálamo reducen o aumentan el consumo de alimentos (No
entendí cuales hormonas pero sé que hay hormonas muy especializadas).
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 84

El otro punto que debemos de considerar al hablar del equilibrio del balance energético es el ritmo biológico en este
caso los ritmos circadianos, este ritmo está asociado a la liberación o a la inhibición de ciertas hormonas y como afecta
al sistema autónomo está asociado a la parte conductual de la ingesta de los alimentos, por ejemplo todos comemos en
un horario determinado por que hemos desarrollado esa conducta. Todo esto se traduce a nivel periférico en una
regulación de la termogénesis y metabolismo basal que son las dos principales maneras en la cual el organismo gasta la
energía.

[NO entendí lo que dijo después de eso]

Otro aspecto más importante es el tiempo que se le dedica a la ingesta de los alimentos. Si nosotros comemos
rápidamente es muy poco probable es poco probable que nuestro cuerpo active el mecanismo de la saciedad a diferenta
de si comen lentamente, parte de las señales que activan a la saciedad o que inducen a la saciedad es la cantidad de
aminoácidos en la sangre. Cuando comemos tan rápido la distensión de la cavidad oro faríngea es muy breve por lo que
los barorreceptores no disparan lo suficiente y tardamos más en llegar a la sensación de saciedad

¿Cómo el organismo provoca la saciedad luego de una ingesta de alimentos?, El centro de toda esta actividad el foco de
todo este sistema se encuentra en 2 núcleos del hipotálamo el núcleo arcuato y el núcleo ventromedial en la cuales se
encuentran 2 grupos de neuronas

PMC propiomelanocorticoides

NPY AGRP liberan Neuropéptidos y péptido relacionado con el agouti

Estas dos poblaciones de neuronas están en una relación constante pero poseen diferencias anatómicas y funcionales
por ejemplo las neuronas NPY AGRP son las que estimulan la ingesta de los alimentos y los péptidos que están secretan
son también orexigénicos por otra parte las neuronas PMC recordemos PMC es una macromolécula a partir de la cual se
obtiene varios péptidos como la CRH (eje hipotálamo hipófisis adrenal hormona) estimulante de los melanocitos MHS
este péptido induce la saciedad e inhibe la ingesta de alimentos (Anorexigénico) estos dos grupos de hormonas además
de estar en relación son receptoras de un conjunto de señales tanto periféricas como centrales, muchas señales
procedentes de los órganos periféricos como páncreas tejido adiposo y tracto gastrointestinal así como también hay
señales que proceden de otras partes de SNC es decir en verdad ellas son las ejecutoras finales del proceso que conduce
a que en un momento dado se aumenta o disminuya la ingesta de alimentos

Entre estas señales no interesesa sobre todo Señales de adiposidad se refiere a dos hormonas que son la leptina y la
insulina este término no quiere decir que la insulina proviene del tejido adiposo quiere decir que ambas hormonas
guardan relación con el tejido adiposo, sobre todo la leptina se sabe que los niveles de leptina guardan una relación
directa con la cantidad de tejido adiposo que se posee. También es importante señalar que estas neuronas que están
contenidas en el núcleo arcuato van a enviar sus axones a otras neuronas del SNC que son las que finalmente van a
llevar a cabo esa acción sobre la ingesta de los alimentos. Entre estas regiones podemos mencionar el hipotálamo o lo
que se conoce como sistema recompensa que tiene relación con la ingesta de alimento

Por razones de tiempo no podemos hablar de todas las hormonas que intervienen en el proceso solo las principales
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 85

Hormonas del tejido adiposo

Algo que quiero destacar es que el tejido adiposo produce una gran cantidad de hormonas pero no todas son
consideradas hormonas del adipocito, por que el tejido adiposo puede producir hormonas a partir de otras células que
no son adipocitos como están representadas aquí con los puntos negros a las hormonas del tejido adiposo son conocidas
como adipoquininas de las cuales las que nos van a interesar en esta clase son la adiponectina y la restriña, pero antes
quiero hacer un cometario sobre el tejido adiposo

El tejido adiposo marón (en histo lo vimos como pardo) es importante para la termogénia últimamente se ha
encontrado que el tejido adiposo marrón no es tan escaso como se pensaba y que tiene importancia en el balance
energético, el tejido adiposo marrón se localiza principalmente pericervical e interescapular, el tejido adiposo marrón se
relaciona más al tejido muscular porque nacen de la misma Célula madre ella posee el factor miogénico 5 el cual hace
que se conviertan en miocitos, hay una proteína la PRDM 16 que inhibe este proceso de diferenciación y favorece que
estos se conviertan en adipocitos marrones esto también es ayudado por la proteína morfogenética 7 esto se conoce
como es tejido adiposo neoplásico

Hay otro tipo de tejido adiposo marrón que no se forma por esta vía si no que los progenitores no expresan el factor
morfogénico 5 pero pueden formar tejido adiposo en otros tejidos lo que se conoce como adipocitos [...] y surgen por
las exigencias del cuerpo a partir de los adipocitos blancos. Una características de estos adipocitos es que puede
aumentar considerablemente a una activación del sistema simpático o cuando el sujeto se expone por un largo período
de tiempo a climas muy fríos.

Desde el punto de vista funcional que es lo que nos interesa es la relación entre el tejido adiposo y el balance
energético. Desde ese punto de vista una diferencia importante entre ambos tipos de adipocitos es que los blancos son
un reservorio de energía mientras que el tejido adiposos marrón se utiliza para generar calor consumiendo energía , ya
que poseen unas enzimas desacopladoras las cuales se encuentran en la membrana de la mitocondria y son las
responsables de la producción de calor.

Hay dos tipos de adipocitos

Una hormona de los adipocitos pequeños es la adiponectina aumenta la lipoisis

Una hormona de los adipocitos grandes es la resistina aumenta la acumulación de los lípidos

La grasa normalmente es almacenada en los adipocitos pero puede que esta exceda su capacidad de almacenamiento
cuando esto paca la grasa es almacenada en otros lugares como hígado y músculo o en la glándula suprarenal

La adiponectina aumenta la sensibilidad a la insulina por lo que aumenta la glicólisis en el higado mientras que la
resistina provoca resistencia a la insulina por lo que aumenta la neuglucogénesis aumentando así la glucosa en sangre

Hormonas del tracto gastrointestinal

GRHELNA es la única hormona del tracto gastrointestinal que estimula la ingesta de alimento, se produce en
el estómago principalmente en el fundus gástrico por cuatro tipos de células, un punto importante es que el precursor
de la ghrelina cuando es degradado puede producir diferentes péptido la desacilghrelina, la acilghrelina (es lo mismo
que ghrelina) y la obestatina. Desacilghrelina se convierte en ghrelina a través de la GOT (ghrelina octanoil
aciltransferasa) la ghrelina es la única hormona conocida que para cumplir su función requiere de un ácido graso de
cadena larga, la incorporación de un aminoácido (serina) en la posición 3 por la GOT activa a la ghrelina para que ejerza
su función en las diversas partes del cuerpo
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 86

La ghrelina puede viajar al SNC a través de dos vías

Nervio vago

Circulación

Una vez en el SNC puede influir en la actividad de diversas estructuras como el hipotálamo el hipocampo, núcleo
accumbens y estimular la ingesta de alimentos. La ghrelina tiene acción en otras partes del cuerpo a sea por la
circulación o el SN más que todo por el autónomo o por el eje hipotálamo- hipófisis gládula endocrina a través de esa vía
pueden afectar al hígado al páncreas o al tejido adiposo. También influye directamente a otros órganos como el sistema
cardiovascular inmunológico músculo esquelético, y el tracto digestivo. La ghrelina inhibe la secreción de insulina
(nombra una diapositiva de la clase anterior en las que están las células de los islotes de largenhans) y lo puede hacer de
forma endocrina o de forma paracrina ya que las células ypsilón de los islotes producen ghrelina inactivando la
producción de insulina y somatostatina y aunque hay datos controversiales se creen que estimula la secreción de
glucagon

Las células epsilón producen ghrelina sobre todo en los primeros meces de nacimiento luego su secreción va
disminuyendo por lo que en adulto la cantidad de ghrelina producida es muy baja. Hay otro grupo de hormonas que son
producidas a nivel del sistema nervioso central [...] periférico estas hormonas son producidas a nivel del sistema
nervioso central y tienen una estructura similar a la del carabinoide (compuesto activo de la marihuana) y como son
producidos por el cuerpo se les llama endocanabinoides

Dos de ellos son los más importantes (ambos son derivados del ácido araquidónico

Anandamida

Testagen

Son producidos en la neurona postsinática y pueden actuar tanto en ella como en la neurona presináptica hasta
la fecha se han identificados dos receptores de endocarabinoides CB1 ( se encuentran principalmente en el SNC) y CB 2
(órganos periféricos). El mecanismo de acción de estos compuestos es la disminución de los niveles de AMPc (es un
receptor asociado a proteína G I) inactivan canales de calcio activan los de potasio en inhiben la secreción de los
neurotransmisores

Hay otra vía de señalización conocida como la Proteina kinasa activata por mitógeno MAPK.

A nivel central estimula la ingesta de los alimentos peor más que esto activan es la motivación para comer activando el
sistema de recompensa.

Microbiota intestinal

Comienza a hablar de cómo lo bebes cuando nacen son colonizados por los microorganismos algo que no se le entiende
muy bien pero que no es muy importante.

¿Cómo afecta esto a la ingesta de alimentos?, lo hacen a través de los acidos grasos de cadenas cortas los cuales tienen
sus receptores en las células intestinales los GPR los más importantes son el GPR1 y el GPR3 esto estimula en las células
L del intestino la producción del péptido YY el cual tiene que ver con la inhibición de la ingesta de alimentos y la
disminución del tránsito intestinal. La estimulación del GRP1 lleva a la inactivación de el péptido asociado a la
angiopoyectina 4 (ANGP) este péptido es un inhibidor de la LPL (lpoproteina lipasa) por lo que la LPL que se encentra
sobre todo en los capilares del tejido adiposo por lo que aumenta la captación de ácidos grasos por el tejido adiposo. Por
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 87

otra parte los AG pueden actuar en el tejido adiposo sobre los GRP3 lo cual inhibe la lipólisis y favorece la diferenciación
de los adipocitos.

La otra manera en la que la microbiota intestinal contribuye al balance energético es a través de los LPS ya que estos
pueden pasar a las células y estimular al repetido SAA3 (es un peptido amiloide) el cual actúa a nivel del adiposito
favoreciendo su crecimiento. Cuando la cantidad de las LPS es muy masiba puede ocurrir lo que se conoce como
citotoxigenia ocurre lo que se conoce como una citotoxigenia provocando un desbalance energético.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 88

SISTEMA NEUROENDOCRINO

CLASE 1: SISTEMA NEUROENDICRINO – Alberto García

(Clase desgrabada por Daniela Aular)

Esta lámina nos muestra de una forma mas explicita, todos los
componentes de un sistema neuroendocrino. Explica que debe haber
un estimulo para el cual hay un receptor que permita la activación de
un sistema aferente sensorial, ese sistema aferente sensorial lleva esa
información a un sistema integrador, a partir del cual habrá una
eferencia neuronal que va a secretar una neurohormona, un
neuropéptido, que va a viajar entonces hacia un centro integrador
endocrino y de allí se va a generar una segunda respuesta eferente que
va alcanzar un receptor periférico y obtenerse una respuesta.

Comenzaremos por el centro integrador, ese centro integrador por


excelencia conocido, es el eje , ese hipotálamo-hipofisiscentro
integrador del sistema nervioso como tal es el hipotálamo que se
comunica con la hipófisis a través del tallo hipofisiario. Esta hipófisis ,
como ya se conoce, tiene dos porciones, las cuales son separadas por la
pars intermedia; la porción posterior la llamamos neurohipofisis y la
porción anterior adenohipófisis.

¿Qué otra característica tiene ese sistema neuroendocrino?, las neuronas presentes en el hipotálamo se van a
proyectar a través del tallo y van alcanzar la hipófisis, las que van a la porción posterior, van a verter su secreción al
torrente circulatorio , las que se proyectan sistémicohacia el lóbulo anterior de la hipófisis, van a verter su secreción en
el conocido a sistema porta-hipofisiariotravés del cual va a viajar esa neurohormona y alcanzar su célula diana, que son
de tipo granulares, que van a estar a nivel de la adenohipófisis a partir de la cual se va a producir una hormona con
efecto periférico.

En este esquema, para recordar un poco, en el hipotálamo tenemos núcleos, en


los cuales hay un grado de neuronas muy particulares con localizaciones
específicas los cuales se van a proyectar. En este ejemplo; están las
proyecciones que puede tener el núcleo paraventricular hacia la neurohipófisis,
esta acompañada también por la misma proyección del núcleo supraóptico y
que nervio se va a producir, va haber la maquinaria requerida para la
producción de oxitocina y vasopresina, esa oxitocina y vasopresina que alcanza
la neurohipófisis de ahí es librada hacia el torrente sanguíneo y va alcanzar sus
órganos periféricos como son la glándula mamaria y el útero en , el caso de la
oxitocinalos vasos sanguíneos y riñón en el caso de la Noten que los arginina-
vasopresina.principales efectos de la arginina o vasopresina están mediados por
acciones a nivel del musculo liso.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 89

El núcleo paraventricular también es capaz de ejercer proyecciones a la


adenohipófisis y dependiendo de cual sea la célula blanco vamos a tener un tipo
distinto de hormona con acción periférica. Si la acción es a nivel de las células
acidófilas, se va activar la producción de prolactina, cuyo efecto final va a ser a nivel
de la glándula mamaria. Si la acción es a nivel de células basófilas, implica la
secreción de TSH a nivel de tiroides y ACTH a nivel de la glándula suprarrenal. El
mediador que se libera desde el hipotálamo, tiene acción sobre células acidófilas en
la adenohipófisis y va a inducir la producción de ACTH, CRH.

En el caso del núcleo arcuato también puede tener una acción diferencial de
acuerdo al mensajero que se produzca y así se va a tener factor liberador de
gonadotropinas y los factores de hormona de crecimiento. Cuando actúa sobre
las células acidófilas estaría actuando el factor liberador de hormona de
crecimiento. Cuando la proyección es a nivel de células acidófilas e induce la
producción de FSH y LH el factor liberador se llama GnRH.

Hay un aspecto fundamental; es que en ese eje que ya existe una interrelación directa no deja de existir esa
neurohormona que ha sido vertida al torrente circulatorio, es capaz también de alcanzar otras células que estén
ubicadas en un tejido especifico; es así como el análisis del estudio anato-patologico se han encontrado que la existencia
de células en el TGI, tráquea, páncreas, hígado y en otros tejidos donde los factores liberadores de las secreciones
provenientes de neurohipófisis pueden tener alguna acción especifica en ellos.

Esto ha trajo como consecuencia el nombre “Sistema neuroendocrino difuso” que comparte desde el punto de vista
bioquímico con las condiciones anatopatológicas que se encuentran en la adenohipófisis que son capaces de capturar a
aminas biogenas que por descarboxilacion van a producir una amina biogena activa como es el caso de dopamina,
epinefrina, norepinefrina, entre otras. Todas las células van a tener aspecto fundamental desde el punto de vista
histológico que se presenta un origen de tipo neuroectodérmico, con células pequeñas y un citoplasma granuloso.

¿Qué implica que tenga ribosomas abundantes y un retículo endoplásmico prominente?, que tienen una alta
capacidad de síntesis almacenada de proteínas. El siguiente esquema muestra una integración de todo el sistema,
partiendo de las interrelaciones que existen entre el hipotálamo con el sistema límbico y diversas estructuras
extrahipotalamicas, las interacciones entre esas estructuras son bidireccionales al igual el hipotálamo va a tener una
interacciones bidireccionales con el recto del eje, a partir del cual los productos en las diferentes etapas como es el caso
de la hipófisis o los productos a nivel de la glándula periférica, van a tener un efecto de retroalimentación negativa
(señalado en el cuadro como una línea roja punteada). Existe una integración total del sistema que va a estar mediada
bien sea por sistema sensorial o por el sistema motor autónomo. Esto nos habla entonces de que lo que conocemos
como sistema neuroendocrino es una porción fisiológica de todo el sistema integrado.

El color naranja y amarillo denotan la lateralización del sistema; es decir, hablamos de derecho a izquierdo, en los
cuadros representan algunas características de los rectos anatómicos relacionados a las simetrías del SNC. Sin embargo
les traigo dos aspectos que ocurren por ejemplo, cuando se tienen alteraciones a nivel del lóbulo frontal como se ve
perturbada la fisiología de la reproducción, sobretodo cuando ese hecho es a nivel del lado derecho, si esa afectación es
a nivel del hipotálamo tenemos trastornos en lo que seria la diferenciación sexual, puede tener alteraciones si se
colocan esteroides puede conllevar a masculinización, si pone atropina puede tener alteraciones en la ovulación. A nivel
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 90

periférico vemos como las alteraciones en el punto de vista anatómico podrían tener relaciones con ello, sobretodo lo
que es estructura y masa del sistema.

Del lado izquierdo al igual, las diferencias en el lado derecho son notables, y por ejemplo si viene siendo el trastorno de
la función reproductiva, aquí estaría asociado con los efectos que tengan que ver con todo lo relacionado con acciones
de noradrenalina y esteroidogenesis, cuyas funciones podrían modificar, cuando la función es a nivel del hipotálamo,
alteraciones a nivel de tiroides o a nivel de la diferenciación sexual fenotípica y a nivel periférico se ha encontrado, y
esto es lo que muestra como la persona representa una hipertrofia de la glándula suprarrenal puede tener una mayor
probabilidad de tener un suicidio, esa dominancia esta relacionada con la edad y sexo.

Hemos visto hasta ahora que; tenemos un agente estresor, un estimulo que activa todo el sistema y ese sistema va a
llevar entonces a la producción de un mensajero químico periférico, pero también noten que en la misma hipófisis
puede estarse estimulando la secreción de algún mediador que tenga un efecto inhibitorio o regulatorio sobre la
secreción de ACTH, en este caso la corticoestatina, esta muy relacionada con lo que es la somatotropina a nivel celular,
pero la activación de ese sistema en ese momento también va a conllevar a la activación y producción de otros
mediadores, acá tenemos por ejemplo la activación de endorfinas, prolactina, hormona de crecimiento y vasopresina,
las cuales pueden hacer un asa de regulación que puede implicar activación en este caso por la estimulación de VIP que
va a tener acciones sobre endorfinas, prolactina, hormona de crecimiento y vasopresina. En el caso de la somatostatina,
la estimulación de ello, va a conllevar que; generalmente son pocas hasta ahora las funciones en la cual la somatostatina
tenga un efecto estimulador, generalmente tiene un efecto de tipo inhibitorio, regulación inhibitoria, pero cuando a esto
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 91

le añadimos lo visto en clases anteriores, que la activación por ejemplo la función de ACTH es capaz de activar y modular
la diferenciación de células B o que es capaz de inhibir las acciones de interferón gamma, entonces podemos notar que
existe una interrelación entre el sistema inmune y el sistema endocrino.

Todas estas interrelaciones han permitido entonces en la actualidad no hablar de sistema neuroendocrino sino conduce
al establecimiento a lo que se conoce como sistema neuroinmunoendocrino, pero mas allá de ello cuando se observa
este sistema y vemos todas las funciones que acá se producen que estamos con su regulación con un solo ritmo
biológico, sueno vigilia, la temperatura, presión arterial, entre otros que aquí se muestran, eso conlleva a un aspecto
fundamental y nos fijamos en conducta; esa función superior que de alguna manera va a estar modulada por el SNIE
entonces ha conllevado en la actualidad lo que se conoce como psiconeuroinmunoendocrinologia.

El concepto de psiconeuroinmunoendocrinologia es integrador, y se refiere a que no hay una acción neuroendocrina que
no conlleve a una conducta y que no tenga relación con el sistema inmune. Todas esas interacciones van a conllevar el
papel fundamental de las integraciones psíquicas inmuno y neuroendocrinas van a tener un papel fundamental también,
en tratar de mantener la condición estable de funcionamiento de un individuo en una condición normal, tratar de
mantener eso siempre, y eso implica un perfecto equilibrio entre las condiciones cognitivas, emocionales, somaticas y
neurosensoriales y todo esto se refiere a lo que vamos a definir como homeostasis. Al estar tranquilo se da un sistema
completamente estable que no necesariamente implica un equilibrio.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 92

Un aspecto fundamental de esas homeostasis, es que ocurra una adecuada comunicación, es decir: en tu casa es un
lugar tranquilo y estable porque existe una adecuada interrelacion entre las personas que viven allí. Pero un día llega
alguien y perturba esa condición estable que tiene el sistema y ese agente perturbador se va a llamar “Agentes
estresores”. Entonces nuestra homeostasis se rompe y tenemos que buscar los mecanismos para quitarlo; es decir,
quitar ese elemento perturbador. O adoptar una respuesta que me permita luego, que ante la presencia de él yo
mantenga mi condición previa de estabilidad que tenia en mi comunicación. Cuando ese agente estresor perturba la
comunicación celular, va a conllevar a una condición en la cual se genera una respuesta, esa respuesta es reconocida
como una amenaza a la homeostasis.

La homeostasia reactiva es la serie de respuestas que se dan para adaptarse frente la presencia de un agente estresor
externo.

Esos agentes conocidos como estresores los podemos tener en naturaleza química, física (un aumento exagerado de
temperatura o disminución), social (la que podemos tener desde el punto de vista del pánico colectivo que sufren las
personas en la actualidad frente a la inseguridad) y los psicológicos (aquellos que piensan los trastornos que puedan
tener con su condición conductual), independientemente de ello, cuando hay amenaza en la homeostasis se genera
entonces lo que ha sido acunado con el termino de “estrés”.

¿Cómo definimos estrés?, la definición del concepto de estrés:

 Parte del conocimiento o del concepto elaborado por Bernard de medio interior.
 La definición de homeostasia por Cannon.
 El acuñamiento del concepto de estrés, eustres y distres, como una respuesta inespecífica, planteada por Selye.
 Tenemos el hallazgo de que la ansiedad y el miedo son factores contribuyentes.
 En esa relación debe haber una interrelación entre el organismo y el medio ambiente lo que conlleva a ver que
eso es una reacción adaptativa, que es lo descubierto por Munch y Guyre; el cortisol lo inhibe las enfermedades
de adaptación, proceso patológico que se estudio.
 Experiencias desarrolladas por Weiner que dice; debe haber una experiencia externa previa en donde exista
luego y deba haber una respuesta que no solamente puede ser especifica sino que también puede ser
inespecífica.

Todo ello ha conllevado a que podamos definir el concepto de estrés en la actualidad como estado en el cual existe una
perturbación de la homeostasis frente a la existencia de una amenaza potencial o cierta que conlleva al desarrollo cierto
de una cantidad de respuestas fisiológicas, endocrinas que va a permitir volver al estado previo que nos encontrábamos
antes de la presencia del estimulo estresor.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 93

Este esquema refleja que, la presencia del estimulo


va a estar demarcado desde el punto de vista del
contexto y estatus social y ese estimulo implica
retos físicos y fisiológicos. La presencia del estimulo
va a llegar a un centro procesador en el cual
tomando en cuenta la predisposición genética,
etapa del desarrollo, la manera de como responde
un niño es muy distinta a como responde un adulto
frente a una condición, el aprendizaje que tenga, la
historia que haya vivido, todo ello va a permitir
plantear un punto cuando esta en ese estimulo y la
primera pregunta es ¿Es una amenaza? El
problema esta cuando usted no sabe si es una
amenaza, cuando se sabe que es una amenaza se
crea un estado de vigilancia en donde va y lo indica
la flecha; si esa fuente es muy desconocida entra
en un estado de vigilancia y es tomado de los de los
cuales dispongo, mecanismos que conozco,en la
fuente conocida no se espera una condición de peligro.Cuando no hay amenaza no hay estrés, después de ese estado de
vigilancia, sabemos que es una fuente conocida y que esa fuente
conocida es capaz de generarme una amenaza a mitad o previo,
entonces voy a generar una serie de respuestas que van a implicar un
costo desde el punto de vista físico, metabólico, psíquico; que va, en el
caso de la respuesta del alto costo o de la respuesta frustrada van a
crear un estado de ansiedad, tensión, agresión, todo ese tipo de
conductas que puede tener el individuo que se asocia y que no es mas
que la respuesta frente al estimulo estresor, es decir, la condición de
estrés es una respuesta fisiológica frente a un estimulo agresor el cual
no conocemos que no es una amenaza.

Implica entonces que debemos tomar en cuenta que hay una


integración entre los sistemas nerviosos superiores: Sistema cortical
y sistema sensorial que implica una relación con sistema nervioso
autónomo y endocrino para generar una conducta adecuada que
permite entonces restablecer mi estado previo.

Cuando estamos en la fase de vigilancia ocurren 3 fases:

 Fase de alarma.
 Fase de resistencia.
 Fase de agotamiento.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 94

 En la fase de alarma principalmente hay una activación, hay un predominio de la activación de sistema nervioso
autónomo simpático y dentro de las diversas características que se producen desde el punto de vista fisiológico, que
implica alteraciones o respuestas desde el punto de vista inmunológico, sanguíneo, cardiaco, función respiratoria,
función de la visión y a nivel cardiovascular.
 Movilización de las defensas del organismo.
 ↑ Frecuencia cardiaca.
 Se contrae el bazo, liberándose una gran cantidad de glóbulos rojos.
 Redistribución del flujo sanguíneo.
 ↑ Capacidad respiratoria.
 Dilatación de las pupilas.
 ↑ Coagulación de la sangre.
 ↑ Número de linfocitos.

 En la fase que se ha denominado resistencia hay un predominio de lo que es la producción de la activación del eje
CRH-ACTH es decir hay un incremento de cortisol sanguíneo que implica entonces un alto consumo energético para
el organismo, para tratar de restablecer, de adaptarse a ese estimulo estresor y dar la respuesta adecuada. Cuando
el estimulo cesa, cuando los mecanismos de retroalimentación permiten entonces que los niveles de eje CRH-CTH y
haya un perfecto balance en lo que es el eje noradrenérgico y el eje de cortisol entonces vamos a entrar en lo que es
la fase de recuperación que muchos le dicen agotamiento el agotamiento estarelacionado cuando estímulos muy
persistentes que se acorta todo el sistema y entramos entonces a una fase de agotamiento.

Ese tipo de respuesta hay quienes la diagraman


como esta en el esquema anterior, sencillamente
en este punto (La “x” del primer grafico) vemos
como tenemos la línea base que indica el estado
previo de la homeostasis, cuando se genera la
respuesta comienza entonces todo el
incremento para activar una conducta hacia una
fase de lucha o huida, hasta que tiene todo el
mecanismo, se recupero y vuelve a la
homeostasis, pero cuando el estimulo persiste o
cuando la capacidad de respuesta que se tiene
acorde a su experiencia previa, no es capaz de
poder entrar en la fase de recuperación, la
respuesta que se va a dar es una respuesta
conocida como estrés crónico.

Esa fase de subida en lo que es una respuesta normal esta en esta grafica d
respuesta fisiológica entre un agente estresor con el tiempo y vamos a tener dos
fases:

 Una fase de subida en la cual se genera toda la respuesta


correspondiente a la presencia del agente estresor, esa respuesta
fisiológica incrementa y en ese momento hay una gran actividad desde
el punto de vista del cortisol, de todos los mecanismo neuroendocrino.
 Luego llegan a una fase de recuperación, debe ser una respuesta
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 95

fisiológica, el tiempo que dure va a estar en correlación con la experiencia previa que tenga el individuo con el
tipo de estimulo, la intensidad del estimulo, la cualidad y la forma en la cual la frecuencia en la cual se aplique
ese estimulo.

Cuando esa frecuencia es muy repetitiva nosotros podemos tener respuesta de este
tipo que llaman de golpes repetidos, una respuesta completamente normal, tenemos
una fase de actividad, una fase de recuperación pero la frecuencia incrementa.

Pero si una persona cuenta con todos los mecanismos adecuados, fisiológicos
y no perturbados esa respuesta va a llevar a una fase de adaptación normal
(la señalada en línea roja).

Si nosotros no tenemos los mecanismos que nos permitan entonces


afrontar las circunstancias en presencia del agente estresor vamos a tener
entonces la fase de meseta con una respuesta prolongada, en la cual no va
haber recuperación.

O simplemente no se va a tener una respuesta adecuada.

El análisis de esta curva entonces ha permitido definir este


modelo, que lo muestra como una curva dosis respuesta en
forma de “U” que nos da la relación entre efecto homeostático
y actividad del sistema homeostático, el sistema completo, toda
la grafica pretende hablar lo que es la adaptación que es la
homeostasia que es la respuesta que usted va a dar. Si usted da
una respuesta adecuada, entonces estará en la fase de eustasia
y se estaría hablando de eutres, pero si la respuesta que usted
da o la que se obtiene en esa relación de efecto homeostático
es deficiente o es en exceso, se habla de una fase de cacostasia;
es decir, no hay una adecuada adaptación, se estaría hablando de distres → Alteración de la respuesta homeostática con
un efecto o exceso de actividad frente a una condición en la cual se presenta un agente perturbador de nuestra
condición fisiológica estable.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 96

Hemos dicho entonces que va a depender de la cualidad y cantidad, que va a generar una serie de respuestas
conductual y neuroendocrina; las cuales estarían mediadas por las interacciones que existen entre el sistema nervioso
autónomo simpático y el eje hipófisis-suprarrenal que conllevarían a efectos metabólicos cardiovasculares.

Eso lo vemos aquí, como esta respuesta mediadora estaría dada por el sistema neural o neuroendocrino y que los
principales efectores de una forma adecuada serian el sistema inmune, cardiovascular y diferentes órganos que se
ocupan de lo que es la interacción de la respuesta metabólica.

¿Cómo ocurre todo esto?, esa línea nos muestra los ejes de los cuales las integraciones que conllevan a tratar de
establecer los tres aspectos principales que se deben alcanzar en una respuesta frente a un agente estresor y son:

 Adaptación conductual.
 Estado de analgesia.
 Adaptación periférica.

Independientemente de que el estimulo sea un agente estresor externo o se relaciona con la presencia del ciclo
circadiano, van a conllevar a la activación de dos ejes al mismo tiempo. El eje izquierdo nos habla del eje hipotálamo-
hipófisis-glándula suprarrenal y el eje del lado derecho se refiere al del núcleo del tracto solitario donde tenemos la
principal fuente de activación del sistema nervioso autónomo, las rayas rojas de puntos implican inhibición, y las rayas
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 97

verdes activación o estimulación, en todo caso la activación del sistema hipotálamo-hipófisis-glandulasuprarrenal va a


tener consigo también aspectos relacionados con la interrelación con las estructuras extracerebrales que provienen de
la adaptación conductual. Así vemos por ejemplo que cuando activamos o aumentamos los glucocorticoides ellos van a
actuar para tener una mejor adaptación periférica, pero a su vez van a inhibir o van hacer un asa de inhibición sobre el
núcleo hipotálamo-hipófisis pero también va a tener un efecto de inhibición sobre el sistema nervioso autónomo
simpático, este viaja a través de todas las rutas aferentes hasta alcanzar la glándula adrenal para la producción de
norepinefrina y noradrenalina que va a conllevar a la adaptación periférica la respuesta metabólica, inmunológica
cardiovascular.

Veamos un poco las alteraciones que ocurren en ambos núcleos a nivel del SN, por ejemplo vemos que la misma
secreción de CRH va actuar en el otro sistema para tratar de estimularlo o actuar a través del núcleo arcuato cuando a
nivel de este, va a estimular la producción de POMC → Modelo de neurotransmisores endógenos relacionados con la
analgesia. La activación de ambos núcleos va a conducir también la secreción de GABA, va a estar modulado por la
acción de secretonina y acetilcolina, encargados de modular la adaptación conductual, de igual manera vemos como la
secreción de glucocorticoides puede actuar induciendo la secreción de neuropéptido Y, este neuropéptido Y inhibe el
sistema nervioso autónomo simpático y puede ser también capaz de modular una respuesta del eje hipotálamo-
hipófisis, todo este conjunto de interacciones se refiere, que debe haber una perfecta armonía de integración entre los
dos sistemas para que se alcance una adecuada adaptación periférica y se obtenga la respuesta conductual adecuada,
frente a la presencia del agente estresor.

Cuando hablamos de la actividad de la activación de este


sistema eje hipotálamo, es importante recalcar que la
acción de CRH puede estar mediada por receptores tipo 1 o
tipo 2, los CHR-R1 ubicados especialmente en la
adenohipófisis y sus acciones también pueden darse a nivel
de piel, placenta, miometro y las acciones mediadas por
CHR-R2 serian en el tracto intestinal, placenta y miometro,
un poco para reactivar lo anteriormente hablado de un
sistema que no necesariamente en ese eje hipotálamo-
hipófisis la activación del mismo, sino que puede conducir
la acción del CRH a nivel periférico.

Esta grafica nos muestra que la adecuada integración frente a


la estimulación o la presencia del estresor va a conducir
entonces a la liberación de aldosterona, cortisol, epinefrina a
nivel periférico donde tenemos acciones desde el punto de
vista de excitabilidad neural, cardiovascular y metabólica.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 98

Este cuadro nos muestra cuales serian los efectos


metabólicos asociados en una condición de
estrés “agudo”, se supone que hay un estimulo,
un agente estresor que dura un periodo de
tiempo que permite entonces que el individuo,
como tiene una adecuada integridad, esta sano,
bien alimentado, genera una respuesta en la cual
este va a conducir una hay un incremento de
cortisol disminución en la relación insulina/
glucagón y que esta relación también estaría
relacionada con un aumento de epinefrina de
origen simpático suprarrenal. La relación
insulina/ glucagón disminuida se va a ver
reflejada en la actividad metabólica de musculo,
musculo esquelético y tejido adiposo (lo que
esta en letras azules indica incremento o
estimulación, lo que esta en letra roja significa disminución o inhibición). Así tenemos que a nivel de hígado y cuando
analizamos todo, implica que a estaríamos activando las rutas catabólicas nivel de hígado, musculo esquelético y tejido
adiposo, lo que vamos a tener es una gran movilización de la activación de las rutas catabólicas para poder tener el
suficiente combustible que permita poder generar una conducta muscular sobre todo del lado de la atención y la
actividad cerebral que se requiere para poder tener una respuesta adecuada.

Si el estimulo es grande, persiste y la persona esta bien


alimentada va haber una inversión en la relación
insulina/glucagón; es decir, se va a estimular la producción
de insulina/glucagón, va a disminuir la epinefrina y en el
caso de hígado se va a , no así en musculo esquelético
estimular la ruta anabólica sobretodo de glucógenoy tejido
adiposo donde siguen parte d la ruta catabólica aun cuando
existe un incremento en la síntesis de triacilgliceroles o en
la diferenciación de células de preadipocitos a adipocitos.

Toda esa condición es importante conocerla porque en la actualidad en esas circunstancias en las cuales no se alcanza
una adecuada respuesta se relacionan desde el punto de vista fisiológico con lo que se conoce como sindrome
metabólico.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 99

Los efectos de conducta son mediados por vasopresina y este


efecto estaría mediado por acción de los receptores tipo 1 a nivel
vascular o de vasoconstricción o a nivel renal que estaría asociado
con lo que es la reabsorción de agua o aumento de la volemia.

A nivel de inmunológico la respuesta implica la activación de citosina o interleucina proinflamatoria y un aspecto


fundamental desde el punto de vista fisiológico es que va haber un predominio de la respuesta TH2 sobre la respuesta
TH1 y para mantener una activación desde el punto de vista de la respuesta humoral.

A nivel gastrointestinal también se ven efectos, tenemos una disminución en la motilidad gástrica con un aumento de la
motilidad colónica.

En la activación de CRH en el caso de la AVP va a traer consigo también la secreción de oxitocina, se encuentra ubicada
en el cromosoma 30, su receptor ha sido clonado y bien diferenciado en un receptor d7, pero sus actividades están
relacionadas con la disminución de la presión arterial reflejada por receptor alfa o modificaciones a nivel del umbral
nocicepcion o así como modular la síntesis de seretonina y actividad colinérgica.

Frente a la presencia de un estimulo estresor cuando va


haber la activación a nivel de neuronas presentes en el
núcleo tracto solitario que secretan NA o el polipéptido
liberador de prolactina que con la activación de neuronas
POMC → Capaces de activar neuronas oxitocinas, ¿Qué
hacen estas neuronas? Su secreción va a ser capaz de inhibir
la acción de neuronas seretonina con lo cual explica la acción
ansiolítica y anoréxica de la misma, son capaces también de
estimular neuronas dopamina que van a reflejar su acción
prosocial. Este sistema también puede ser activado por la
ingesta de alimento con lo cual llevaría de manera fisiológica
lo que es el papel de la oxitocina en la regulación del apetito
y la otra es cuando tenemos un estimulo estresor que va a la
amígdala medial que va a conducir la obtención de una
respuesta de reconocimiento social.

En estas circunstancias vamos a tener que esta condición estresora


se activa tanto el eje que va a dar la respuesta fisiológica pero a su
vez se esta activando el sistema antiestres y simplemente va actuar
disminuyendo (efecto de retroalimentación negativa) la respuesta
que da el individuo frente a la presencia de ese agente estresor que
en este caso habla de miedo, si se disminuye esta respuesta
entonces vamos a eliminar todos los síntomas que produzca a un
síntoma de estrés post traumático.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 100

Ya explicado anteriormente, esa liberación de oxitocina,


también es activada cuando existe un adecuado soporte social,
este tipo de respuesta permite entonces que haya una
liberación de oxitocinas, que se formen circuitos de recompensa
que puedan entonces disminuir los síntomas de estrés.

Hemos hablado entonces toda la integración de este cuadro que


nos ha permitido conocer como se relaciona los sistemas
psíquico, inmune y endocrino para dar una respuesta adecuada
y que esa respuesta va a ser diferente de acuerdo a la edad e
intereses que se tengan.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 101

CLASE 2: RITMOS CIRCADIANOS – Alberto García

[Falta texto]… las funciones fisiológicas tienen un ritmo y en base a la unidad de tiempo que se escoga para clasificar el
ritmo pueden ser: menor a 24 horas y mayor a 24 horas, si es menor a 24 horas lo vamos a llamar ultradiano y si es
mayor a 24 horas lo vamos a llamar infradianos, el punto es que si es igual a 24 horas nosotros lo vamos a llamar dianos,
el detalle es que no todos cumple 24 horas exactas y lo más frecuente que tenemos es que son aproximadamente 24
horas y esto estriba en las diferencias intrínsecas que ocurren desde el punto de vista de edad, sexo, población, raza…
que pueda presentar un individuo, y esos que duran aproximadamente 24 horas lo vamos a llamar circadianos, los que
son mayores a 24 horas pueden ser circalunar, que tienen aproximadamente 29 días, un ejemplo de ellos es la
mestruación en las mujeres y circanual son de aproximadamente 365 días.

Todas nuestras variables fisiológicas tienen un comportamiento relativamente circadiano, la gráfica que ven ahí es
relacionada con el ritmo circadiano de la presión arterial diastólica y la presión arterial sistólica, se puede observar un
valle que se repite con cierta frecuencia, aproximadamente 24 horas; el conocimiento, en el caso de la presión arterial,
de ese valle permite en la actualidad conocer si hay incremento en los valores esperados que se deben presentar para
un cierto punto del valle como un factor de riesgo cardiovascular. Tambien son de este tipo de variaciones las que
tenemos con respecto a la temperatura corporal y el flujo cerebral, y uno de los aspectos que se observan cuando se
estudian ello es que en el periodo de 4-12 am donde tenemos la disminución de la velocidad del flujo cerebral y un valle
con una tendencia a un incremento de la temperatura corporal se ha encontrado que son periodos asociados a la mayor
frecuencia de enfermedad cardiovascular.

Casi todas las enzimas van a tener una variación en su producción de tipo circadiano, pero un patrón circadiano puede
tener un ritmo compuesto, es decir, tener una variación ultradiana dentro de un comportamiento circadiano, entonces
una variable puede presentar dos tipos de ritmos asociados, por ejemplo, la temperatura diaria que puede variar con un
ritmo circadiano tambien puede estar asociado con cambios a nivel del ciclo menstrual, de hecho ese cambio diaria en la
mujer es uno de los aspectos que se miden cuando hay infertilidad de tipo secundaria.

Eso que ustedes ven ahí es una pantalla en la cual se refleja en un monitor de cuidados intensivos la frecuencia cardíaca,
la respiración, la presión a nivel auricular o medir los cambios de saturación, esto se los traigo porque el conocimiento
de cómo funciona o las bases fisiológicas y moleculares de cómo funciona los relojes biológicos son fundamentales para
la práctica médica.

Todo esto implica un sistema de control donde el estímulo o la entrada es la luz, un sistema entrenador, un sistema
marcapaso, unas vías eferente y un ritmo en el cual va haber una salida que en este caso va a estar influenciada por la
síntesis de melatonina la cual va a cumplir una función fundamental en la integración y control del eje hipotálamo-
hipófisis-glándulas. El estudio del ritmo circadiano implica entonce el conocimiento de la integridad fisiológica entre
estructuras como el ojo, el núcleo supraquiasmático y la glándula pineal o epífisis.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 102

¿Cúantos relojes biológicos tenemos?,


nuestro reloj principal va a estar a nivel del
núcleo supraquiasmático (SCN), desde
donde se van a emitir las eferencias
integradoras que van a permitir regular o
mantener sincronizados en conjunto los
relojes que estan en cada uno de los
tejidos, sobre todo en aquellos que tienen
una función de integración metabólica
como es el caso de tejido adiposo, hígado y
músculo, y en donde la integridad de las
rutas metabólicas y el perfil de secreción de
las hormonas van a permitir conocer, integrar y regular aspectos como actividad locomotora, el ciclo sueño-vigilia y
presión arterial.

Es complejo, pero no es dificil, esto se los


traigo para mostrar las interrelaciones que
existen entre el SCN con los núcleos del
hipotálamo, con otras conexiones y cómo
hay la relación e integración con sistema
nervioso autónomo asi como las diferentes
rutas que vieron en endocrino metabólico,
como las rutas asociadas a control del
apetito. La línea verde indica las aferencias
que llegan al SCN y las líneas azules son las
principales eferencias a las cuales él va a ir,
va al área posterior, a la subóptica, al
núcleo paraventricular, ventromedial y al
hipotalamo dorsomedial, tambien hacia el
núcleo arcuato y este a través del
hipotálamo ventromedial va a ir al hipotálamo lateral donde va a hacer conexiones en este caso con el sistema
orexinérgico, en el núcleo arcuato con el sistema en el cual estan las neuronas productoras de melanocortina o de
neurpéptido Y arginina y los péptidos relacionados con arginina; cuando emite las eferencias hacia el núcleo
paraventricular existe una bidireccionalidad en ella que nos lleva a permitir conocer que como el núcleo paraventricular
va a estar relacionado con la adenohipófisis, todas aquellas eferencias como del núcleo para ventricular como del núcleo
arcuato que esten reguladas o direccionadas con núcleo supraquiasmático implica que todas esas hormonas van a tener
una regulación de sincronización mediada por el SCN. Igualmente vemos como pueden ser reguladas o integradas bajo
la acción del sistema nervioso autónomo y que de alguna manera van a guardar una relación con cómo estaria el nivel
funcional del tracto gastrointestinal, su condición energético o la condición de reproducción.

Ese núcleo supraquiasmático, sobretodo aquellas células que tienen una función marcapaso o que puedan tener una
función tipo reloj estan sincronizadas porque en cada una de esas células van haber los mecanismos moleculares que
van a permitir que esto ocurre, en este esquema se ve cuales son las principales proteínas o genes con su producto
proteíco que van a estar encargado en esa regulación a nivel de esas células.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 103

¿Qué debemos aprender de esto?, hay una sola proteína que se produce de manera constitutiva, es la proteína CLOCK,
esta expreción constitutiva del gen CLOCK, cuando ocurre la expresión inducida frente a una condición de estimulo de la
proteína BMAL1, ellas forman un complejo a nivel citoplasmático que luego va a ingresar hacia el núcleo y va a inducir la
expresión de los genes que ven a la derecha,Rorα, Reverbα, Per 1,2,3, Cry 1,2 y el CCGs, de ellos, podemos obsevar que
la expresión de la proteína Reverbα va a tener un efecto de regulación negativa sobre BMAL1 y el complejo PER/CRY va
a tener un efecto negativo sobre el complejo CLOCK/BMAL1 que esta a nivel nuclear. De esta manera existe un ciclo, una
autoregulación anivel intracelular que va a ser modulado por señalizaciones externas y en los cuales el estado de
fosforilación-desfosforilación mediado por las interrelaciones de NADP puede jugar un papel fundamental.

Ese reloj o la expresión de estas proteínas va a tener una función fundamental en las diferentes vías metabólicas y asi
podemos ver como vamos a tener sus acciones a nivel de tejido adiposo, hígado y músculo, dependiendo de cuales sean
las enzimas, por ejemplo Reverbα va atener efectos de adipogénesis, lipogénesis, aumento de la síntesis de
lipoproteínas y la captura de glucosa; Rorα implica lipogénesis, almacenaje de lípidos; lo mismo hace PPAR que va a
tener una función fundamental en el metabolismo de lípidos, más aún, el complejo CLOCK/BMAL1 va a tener un rol
fundamental en la diferenciación de adipocitos, en el metabolismo de lípidos y glucosa y estaría asociado en lo que es la
regulación o modulación de la pérdida de peso.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 104

Si nos fijamos en esa lámina, pueden ver que hablar de ritmos biológicos en esa integración implica que todos ellos
tienen que ver con funciones fundamentales que estan mediadas con sistema neuroendocrino: sueño-vigilia,
temperatura, presión arterial, frecuencia cardíaca, respiración, reproducción, función del tracto gastrointestinal.. todo
ello implica una integración de un sistema óptico, sistema nervioso central, sistema nervioso autónomo y sistema
endocrino.

Esta gráfica muestra cómo en la presencia de luz por los ciclos luz-oscuridad, vamos a tener que se activan unos
fotoreceptores distintos a lo que es conos y bastones y através del haz espino-talamico-reticular van a alcanzar al núcleo
supraquiasmático y de ahí se van a emitir eferencias hacia el núcleo paraventricular a nivel del tálamo, de ahí sale una
vía eferente que viaja a través de la médula espinal, alcanza el nivel cervical y va a la glándula pineal, en esa glándula
pineal se activa entonces toda la ruta metabólica que va a conllevar a la producción de melatonina. La melatonina que
va a tener un papel fundamental en la regulación de los ciclos circadianos, guarda una estrecha relación estructural con
la serotonina; ahí se muestran las características generales de la misma donde hablamos de su fórmula, sus
características moleculares, su biodisponibilidad, su principal metabolismo es hepático, su vida media es de 30-40
minutos, y su concentración plasmática pico no alcanza niveles mas allá de nanomolar, su principal excreción es urinaria.

Aquí vemos cómo se produce, su principal precursor es el triptófano y va a tener una actividad que va a estar mediada
por receptores de membrana (MT-1 o MT-2) o receptores ubicados a nivel citosol (OR2, la calcio-calmodulina) y a nivel
nuclear tiene un receptor llamado RZR; en la parte del catabolismo es principalmente a nivel hepático y esta dado por
conjugación.

En cuanto a su síntesis, su síntesis es importante porque depues de la hidroxilación del triptófano para dar lugar a 5-
triptofano y la descarboxilación de este intermedario para llevar a la formación de serotonina, en ese punto esta una
enzima clave del metabolismo y es la N-acetil-transferasa la cual requiere de acetil-CoA como cofactor va a producir N-
acetil-serotonina que por una hidroxi-indol-metil-transferasa en presencia de ese adenosin metionina va a producir
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 105

melatonina; la enzima clave acá es la N-acetil-transferasa y la activación de esta enzima esta sometida a regulación
rítmica y la producción, su pico, la cantidad esta asociado a la edad, vean como la concentración de melatonina a nivel
sérico medida en picogramos por militros muestra su pico máximo esta durante la infancia temprana y a partir de la
pubertad comienza un descenso hasta niveles muy bajos en los adultos mayores.

De su catabolismo hay tres rutas principales, una la que esta mediada por mieloperoxidasa y que va a dar como
resultado N-acetil-metoxiquirunina, la otra va a ser lo que es la acción a nivel de citocromo p450 a nivel hepático y va a
llevar a la formación de 6-hidroximelatonina y en tercer lugar tenemos que la melatonina puede ser excretada por la
orina sin ningún cambio.

Hablemos de su actividad, comencemos por su actividad a nivel de los receptores MT-1 y MT-2 y vamos a referirnos a
cómo ocurre todo el proceso de síntesis desde el momento que es percibida la luz, qué tipo de longitud de ondas se
percibe. A nivel de retina se percibe la luz con una longitud de ondas de 460-480 va a tener un receptor a ese nivel que
es la melanopsina, la luz viaja entonces a través del haz reticuloespinal y va a alcanzar y producir la liberación de dos
mediadores, glutamato y PACAK, el PACAK tiene receptores que actúan en las neuronas del núcleo supraquiasmático
que va a inducir por acción del AMPc, es decir, se activa la adenilato ciclasa, eso va a producir la activación de PKA que
va a inducir la activación de transcriptores a nivel de el núcleo, sobretodo aquellos que proteínas que fijan genes de
respuesta a AMPc como la CREB que entonces van a activar los genes CLOCK, que son los que habiamos hablado
anteriormente y que va a activar toda una cascada de señalización que puede conllevar a la liberación de GABA, esa
liberación de GABA a nivel del núcleo paraventricular es capaz de inducir una señalización que va a viajar a través de la
columna intermediolateral hasta alcanzar la glándula pineal, a nivel de la glándula pineal y por secreción se libera
noradrenalina y esto a través de receptores va a inducir la producción de AMPc que activa a PKA que actúa sobre el gen
de la N-acetil-transferansa, si es el momento y es la inducción adecuada se activará la ruta y se producira melatonina
que es vertida al torrente circulatorio, va a ir al núcleo supraquiasmático a través del tercer ventrículo y va hacer una
regulación de feedback, esa regulación de feedback va a estar mediada por receptores MT-1 o MT-2, la activación por
receptores MT-1 conlleva a la inhibicón de las acciones de AMPc sobre PKA, es decir, realiza una retroalimentación
negativa, la presencia de la luz me va activar toda una ruta que va a llevar a la secreción de melatonina, y la secreción de
melatonina va a alcanzar de vuelta ese núcleo supraquiasmático para decir “ya es suficiente” y poder entonces disminuir
la concentración de melatonina.

¿Es importante ella?, si, y es importante porque nos permite conocer las fases de ciclo sueño y esta relacionado esto con
la temperatura, la presión arterial, la frecuencia cardiaca, la respiración… y nos permite poder conocer o estimar cuales
son las conductas fisiológicas normales que se pueden presentar en un horario respectivo, donde por ejemplo, a las 10
de la noche va haber una tendencia a la disminución de la peristalsis, pero a las 830 de la mañana usted puede esperar
que esa peristaltis sea mas frecuente, a las 630 de la tarde va haber una mayor probabilidad de que sus niveles de
presión arterial mas elevados de los que hay a las 4 de la mañana.

Esto es la base del concocimiento de toda esta integración fisiológica, es la base en la cual en la actualidad se juzga la
individualización de la terapeutica farmacológica en lo que se conoce como cronofarmacoterapia, para tratar de mejorar
las variables que un individuo no tenga adaptada o este fuera de homeostasis basado en ello. La cronofarmacoterapia
tambien se encarga de buscar mejorar los trastornos asociados a cuando se viaja o se hace un cambio de horario,
cuando se hace un cambio de horario que varia el ciclo luz-oscuridad se van a producir una serie de adaptaciones
fisilógicas que van a conducir a que si mi pico era aproximadamente a las 3am, en esta condición de uso horario va a ser
a las 11pm. Tambien permite explicar los cambios conductuales desde el punto de vista de reproducción que ocurre en
los animales que inverna.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 106

Entonces ya sabemos que las acciones a nivel de MT-1 disminuyen la taza de disparo en el núcleo supraquiasmático,
inhibe la fosforilación de CREB, inhibe la secreción de prolactina; en MT-2 induce el cambio de fase del ritmo circadiano,
inhibe la liberación de dopamina en la retina, incrementa la proliferación esplénica, inhibe la agregación leucocitaria
inducida por L4. La acciones a nivel de los receptores OR que esta relacionado principalmente a acciones antiestres
oxidativo, como un receptor de quilonolas tipo 2 podría estar asociado a esto; las acciones a nivel calcio-calmodulina
implica, como tiene esa capacidad de unirse, modifica su estructura e implica un bloque de todas las rutas metabólicas
que son calcio-calmodulina dependiente como por ejemplo la inhibicón de las rutas que llevan a la formación de AMP,
de fosfodiesterasa y la inhibción de la activación de la óxido nitríco sintasa. Si bien es cierto que se ha descrito la
presencia de un receptor a nivel nuclear, tambien es cierto que existe una controversia de cual seria su función y aún
esta en espera de esclarecerse la función que pueda presentar su interacción a nivel nuclear.

En resumen, todo este tipo de acciones a nivel de la vía nos llevan a, entre otras cosas, corregir los ritmos circadianos
cuando hay cambios de fase, o cambios de horario, regulación de flujo cerebral, se ha propuesto su uso en la protección
miocárdica, el efecto antiapoptótico y los efectos que podemos tener a nivel inmune en la respuesta al dolor.

Las orexinas, su gen esta en el cromosoma 17, se conocen dos orexinas (A y B), el tamaño de la A es de 33 aminoácidos,
de la B es de 28 aminoácidos y ellas van a actúar por dos tipos de receptores, el uno y el dos; el uno presenta una mayor
afinidad por orexina A y el dos puede tener como agonista a ambas orexinas. Las orexinas son capaces de inducir
elevación de calcio en las neuronas y por lo tanto incrementa la frecuencia de disparo de los potenciales de acción; si
bien es cierto que su descubrimiento esta asociado a la regulación de la ingesta y del apetito, en lo cual el trabajo inicial
muestra un incremento en su expresión en el estado de ayuno, eso llevo a conocer cómo estaban distribuidas a nivel
cerebral, y ahí vemos que la mayor densidada de neuronas orexinérgicas estan ubicadas en el área perifonical,
hipotalámica anterior y la hipotalámica lateral. Lo importante de ella es que las regulaciones fisiológicas que estan
asociadas a orexinas guardan una relación con los núcleos a los cuales ellas emiten sus eferencias. El área hipotalámica
lateral, en donde tenemos una alta concentración de orexinas va a mostrar eferencias al área ventral talámica, al rafe, al
área tegmental, al núcleo serulio, estimulan la secreción de acetilcolina o de histamina en alguanas áreas.

Hay sustancias que activan a las neuronas orexinérgicas como el glutamato por su receptor AMPA, acetilcolina por M3,
ghrelina, colecistoquinina, vasopresina, oxitocina que guardan relación con control de bolemia y de metabolismo
integrado. Pero tambien hay sustancias que pueden inhibir la acción de estas neuronas orexinérgicas como las glucosa,
el receptor aún es desconocido, el GABA, la serotonina por el tipo 1a, la dopamina y noradrenalina por alfa-2, no se a
determinado el de acetilcolina, neurpéptido Y por el receptor Y-1, las encefalinas por sus receptores opioides y la leptina
y adenosina.

La regulación del ciclo sueño-vigilia implica una relación entre tres neuronas, las neuronas orexinérgicas, las neuronas
que liberan monoamina y las que liberan GABA. En estado de vigilia, nosotros vamos a tener una mayor activación de
neuronoas monoaminérgicas en la cual hay un alta actividad de neuronas orexinérgicas que va a activar este sistema de
monoamina y de este sistema de monoaminas se emiten unas eferencias que van a bloquear las neuronas gabaérgicas.
Por ejemplo, una actividad desde punto de vista energético, del sistema límbico lo del núcleo supraquiasmático es capaz
de activar el sistema orexinérgico el cual activaria al sistema monoaminérgico que realiza una retroalimentación
negativa y tambien emite proyecciones para bloquear el sistema de neuronas gabaérgicas, todo este sistema nos va a
favorecer el estado de vigilia. En el caso de sueño ocurre lo contrario, el mayor peso estaría dado por las nueronas
gabaérgicas que va a inhibir al sistema orexinérgico y al sistema monoaminérgico. ¿Qué pasa cuando no hay actividad
orexinérgica?, ocurre un perfecto equilibrio entre el sistema gabaérgico y el sistema monoaminérgico y conlleva a lo
que se conoce como el estado de narcolepsia, desde el punto de vista patológico o a la no existencia de un adecudo
sistema orexinérgico esta asociado con lo que se conoce el gen HLADQB1062, el sistema mayor de histocompatibilidad
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 107

cubre una función fundamental en lo que es una integración de señalización de sistema nervioso central de una
conducta que usted pueda tener.

Las orexinas estimulan la liberación de cortisol, estimula la función autonómica, aumenta la tasa metabólica, estimula
conductas estereotipadas, favorece el apetito, aumenta la secreción de ácido gástrico pero disminuye la acción de la
hormona de crecimiento y de prolactina.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 108

CLASE 3: NEUROENDOCRINOLOGÍA DE LA PUBERTAD – Joaquín Domínguez

Hoy hablaremos acerca de la neruoendocrinologia de la pubertad este tema lo vamos a desarrollar en tres puntos,
inicialmente vamos a referirnos al desarrollo sexual luego vamos hacer una revisión sobre los mecanismo o las hipótesis
que tratan de explicar el surgimiento de la pubertad en los humanos y finalmente vamos a comentar un poco sobre los
patrones de secreción de las gonadotropinas.

Con relación a la pubertad hay que comenzar haciendo una aclaración de términos, generalmente se usa de una manera
común los términos de pubertad y adolescencia, sin embargo, pubertad y adolescencia se refieren a aspectos diferentes,
la pubertad es simplemente el momento en el cual los humanos adquieren la capacidad para reproducirse, en cambio
adolescencia es un término más amplio, la adolescencia no solamente comprende esa capacidad de reproducción sino
que también incluye la maduración cognitiva-social del individuo, es un lapso de tiempo que generalmente se ubica
entre a niñez y la adultez, en cambio la pubertad es un periodo breve, muy corto, en la cual desde el punto de vista
fisiológico el individuo o el ser humano adquiere la capacidad de reproducirse.

Vamos a comenzar haciendo mención al desarrollo sexual en el caso de los humanos, y este es otro termino que en
fisiología tiene varias acepciones en este sentido se describen 7 acepciones del termino sexo, de los cuales nosotros
vamos a referirnos a la mayoría de ellos, tanto a las causas orgánicas como a las causas funcionales. En primer lugar está
lo que se conoce como el sexo genético o también lo llaman algunos el sexo cromosómico, este sexo genético o
cromosómico se adquiere en el momento de la fecundación, cuando un espermatozoide fecunda a un óvulo y existe ahí
la combinación de los materiales genéticos, en ese momento se está estableciendo el sexo cromosómico o genético de
ese individuo, entonces los humanos poseemos 23 pares de cromosomas, 22 autosomas y una par sexual, es ese par de
cromosomas sexuales lo que van a determinar el sexo genético del individuo. Ahora, ese sexo genético va a ser
determinante para los futuros acontecimientos, pero no necesariamente va a establecerse una relación entre el sexo
genético y el sexo del individuo adulto, lo que se conoce como el sexo cerebral o psicológico que tienen que ver, mas
que con el sexo, con el género.

Durante unos 50 años se ha venido utilizando un esquema o modelo lineal para explicar el desarrollo sexual, en el cual a
partir de la composición cromosómica que determina el sexo gonadal y luego una vez que se establece la gónada, las
hormonas producidas por la gónada van a continuar con el proceso de desarrollo sexual, es por eso, que cuando
hablamos de desarrollo sexual hay que diferenciar dos etapas, lo que es la determinación sexual y la diferenciación
sexual, la determinación sexual se refiere al establecimiento de la gónada, bien sea la gónada testicular o la gónada
ovárica; y la diferenciación sexual son los eventos posteriores en los que ya hay participación de las hormonas
producidas por las gónadas. Hasta la semana 6 o 7 de la vida embrionario, la gónada es prácticamente indiferencia, o
sea, hasta ese momento no podemos decir si esa gónada es masculino o femenina, es indiferenciada incluso bajo
estudios de ultraestructura, pero ya en la 7ma semana comienzan a establecerse las diferencias, y uno de los primeros
elementos es el desarrollo de las células de sertoli, esta diferenciación a partir de la gónada bipotencial que
posteriormente será la gónada, está determinada en gran parte por un gen localizado en el brazo corto del cromosoma
Y, que es conocido como el determinante testicular o simplemente SRY , este gen, o mejor dicho la proteína codificada
por este gen, va a desencadenar el proceso de formación de la gónada masculina, y según el esquema sería la ausencia
de ese gen lo que daría lugar a la gónada femenina, este esquema ha sido modificado en varios aspectos, en primer
lugar el roll del SRY ya no es tan exclusivo como se pensaba sino que ahora se le considera como un desencadenante,
pero para el proceso de crecimiento o formación de la gónada también se requiere de la participación de otro gen, esos
genes no necesariamente son del cromosoma sexual sino también pueden ser de un cromosoma autosómico, como es el
caso de este gen SOX9 que es el gen importante para el establecimiento o la diferenciación de la célulaS de sertoli, y
este no es un gen de un cromosoma sexual sino de origen autosómico. A su vez hay genes que en la literatura se
encuentran como genes antitesticulos o genes proovarios entre ellos esta este gen de la familia Wingless-type que es el
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 109

WNT4, este gen en algunos textos se conocía como factor Z hasta que le identifico como WNT, este es un gen proovario
o antitesticulos, y la carga genética del SRY y del SOX9 tienen que superar la carga del gen proovario, de manera que
siguiendo esta dirección se llega a la diferenciación de las células de sertoli que es considerado el primer evento de la
diferenciación gonadal del testículo.

Luego de que se ha establecido la gónada empiezan a ocurrir lo que se conoce como la siembra de las células
germinales, las células germinales proceden de lo que se conoce como la cresta genital y progresivamente se van
instalando en las gónadas, en este trayecto las células germinales van proliferando, en el caso del testículo, en esta
etapa el papel de las células germinales no es muy significativo, pero es significativo en el caso del ovario, en el
establecimiento de la gónada ovárica las células germinales si tienen un papel muy importante. Como les comentaba, se
pensaba antes que la determinación gonadal en ovario era un evento pasivo que está determinado por la ausencia del
gen Sry pero actualmente ese concepto ha sido ampliamente discutido, de este paso de la gónada bipotencial a la
gónada ovárica si requiere de la participación de ciertos genes, entre ellos el que hemos comentado, el gen proovario
que es el WNT4 y lo otro bien importante es lo que les acabo de señalar el establecimiento de las células germinales,
pero también es importante señalar que ese número de células germinales a diferencia de lo que pasa en el testículo, va
a disminuyendo de manera casi exponencial, como lo vamos a comentar en la próxima clase el número de células
germinales en las hembras comienza a disminuir de manera casi exponencial a partir de este momento, desde el
momento en que estas células comienzan a ubicarse en la corteza del ovario. Luego ya a partir de la semana 8 a la
semana 9, empieza el concepto de diferenciación de los genitales externos, en estos eventos si se necesita de la
participación hormonal porque el testículo ya en la semana 8 tiene los dos tipos de células, tanto las células de sertoli
como las células de Leydig empiezan a producir las dos hormonas fundamentales para la diferenciación de los genitales
internos. Las células de sertoli producen la hormona antimulleriana, que es la hormona necesaria para la regresión de
los conductos de Müller y las células de leydig comienzan a producir testosterona que son andrógenos, hormonas
necesarias para la diferenciación de los conductos de Wolf, en la 7ma semana en adelante, empieza la regresión de los
conductos de Müller por acción de la hormona antimulleriana y, luego ya entre la semana 8 y la semana 9 comienza la
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 110

diferenciación de los conductos de Wolf por acción de la testosterona en los genitales internos. Ya para la semana 12 y
la 13 han ocurrido la diferenciación de los genitales internos; si lo vemos con más detalle una vez que ya están
establecidas las gónadas del testículo, comienza el proceso de diferenciación de los genitales internos, como lo son los
conductos deferentes, la vesícula seminal y la próstata. En la otra parte femenina este desarrollo de los genitales
internos no requiere de hormonas, incluso en algunos casos, el ovario no es funcional y siempre ocurre la diferenciación
de los genitales internos, porque para ese proceso lo único que se requiere es que los conductos de Müller no se
diferencian, entonces en otras palabras ahí puede actuar la hormona antimulleriana, entonces en este caso los genitales
internos que se forman son el útero, las trompas de Falopio y el tercio superior de la vagina; este evento que acabamos
de describir es el que corresponde al sexo somático, o sea la diferenciación de los genitales internos.

El siguiente evento es la diferenciación de los genitales externos o lo que se conoce como el sexo fenotípico en el caso
del varón se requiere de la participación de los andrógenos pero ya no es la testosterona la que lleva acabo esta función,
ya que la testosterona en la célula blanco tiene que ser convertida en 5-dihidrotetosterona y es esta hormona la que
llevara a cabo el proceso de diferenciación de los genitales externos. Esta 5-dihidrotetosterona es un andrógeno más
potente que la testosterona y tiene algunas ventajas sobre la testosterona, una de ellas es que no es aromatizada es
decir, no es convertida en estrógeno, porque la testosterona como vamos a ver más adelante, muchas de sus acciones
las lleva a cabo no directamente sino de la conversión en estrógenos que es lo que se conoce como la aromatización de
los estrógenos, y esto no ocurre con la 5-dihidrotetosterona, esta lleva acabo sus acciones como tal, este proceso de
diferenciación de los genitales externos se mantiene hasta el nacimiento e incluso durante algunos días de la vida
postnatal.

Ahora este esquema lineal que hemos presentado y que ha sido útil para poder explicar el proceso de la diferenciación
sexual se vuelve inconsistente cuando se debe explicar la diferenciación sexual a nivel cerebral. Ya en ese caso, este
esquema lineal no aplica lo suficiente y por eso ha sido actualmente sustituido por un modelo que vamos a presentar
dentro de poco, pero aquí en el proceso de la diferenciación sexual en el cerebro el esquema que se ha venido utilizando
es el que indicaba la diferenciación en dos momentos, el de organización y activación; este proceso de organización es lo
que hemos visto hasta ahora, es decir, cómo se organizó el sistema sexual a nivel de gónadas, genitales internos y
genitales externos y luego la activación se refería a la acción de esas hormonas gonadales a nivel de las estructuras
cerebrales; ya aquí hay que diferenciar el proceso de masculinización y de desfeminizacion, el proceso de feminización
del cerebro se atribuía a la baja presentación de estrógenos, en el caso de los fetos femeninos existe circulando una
hormona que es la α-fetoproteina, esta funciona como una ligadora de estrógenos y eso hace que el cerebro femenino
no este expuesto a grandes cantidades de estrógenos y a esa baja concentración de estrógenos se atribuía la
feminización cerebral. En el caso de los fetos masculinos esa fetoproteina es muy baja y por lo tanto el cerebro está
expuesto a altos niveles de estrógenos, y esa alta exposición a los estrógenos determinaba la diferenciación en los fetos
masculinos. Pero los estrógenos no solamente cumplían la función de masculinización cerebral sino también la función
de desfeminizacion del cerebro, hay que establecer la diferencia entre estos dos conceptos: la masculinización se refiere
a las capacidades y funciones masculinas, la desfeminizacion es la eliminación de esas capacidades y funciones pero
femeninas. Entonces los estrógenos cumplen estas dos funciones por una parte masculinizan el cerebro y por otra lo
desfeminizan, o sea, sirve para darle capacidades funcionales masculinas desde el punto de vista reproductivo, pero a su
vez eliminan capacidades y funciones femeninas; por esto se dice masculinización y desfeminizacion.

Pero este modelo ha venido siendo modificado, entre otras cosas, porque se ha encontrado que una misma hormona en
este caso el estrógeno, tiene diferentes acciones en diferentes sitios del cerebro y esto es lo que representa esta
diapositiva las acciones del estrógeno en diferentes estructuras del SNC como lo es el hipocampo, el área preóptica, el
núcleo arcuato. En el hipocampo y amigadala estimula la proliferación celular, pero en este núcleo que es un núcleo
hipotalámico, el núcleo anteroventral-periventricular hace el efecto contrario, estimula la muerte celular. En otras
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 111

estructuras como el área preoptica estimula la supervivencia celular, la diferenciación de los astrocitos y en el núcleo
ventromedial del hipotálamo estimula la formación de las dendrítas y el incremento de las sinapsis, pero los mismo
estrógenos a nivel del núcleo arcuato hacen el efecto contrario a la formación de la sinapsis, es decir, suprime la
sinaptogenesis entonces estos elementos de que una misma hormona tenga acciones diferentes en los distintos sitios
del SNC ha sido la razón para que el modelo anterior haya entrado prácticamente en desuso. Otro elemento que ha sido
motivo para el nuevo esquema, es que los estudios que se han hechos en ratones trasgénicos, ratones a los cuales se les
ha eliminado el gen SRY, por supuesto no van a desarrollar la gónada testículo y por consiguiente no van a tener
genitales masculino, pero cuando a esos ratones se les incorpora el gen en células somáticas, entonces empiezan a
desarrollar el patrón masculino. Cuando estos últimos ratones se cruzan con patrones hembras normales la progenie
puede ser de una de estos 4 genotipos: puede ser una hembra XX, en los cuales los órganos sexuales son femeninos y el
cerebro también es femenino; también puede haber en la progenie ratones que tienen el cromosoma Y, pero no tienen
el gen SRY y como no tienen este gen desarrollan órganos sexuales femeninos y el sexo cerebral por lo menos al
momento del nacimiento es indefinido. Pueden haber en la progenie ratones que tienen el cromosoma Y sin el gen SRY
pero que si lo presentan en las células somáticas, entonces estos como ya los habíamos señalado van a desarrollar
gónadas sexuales masculinos y también van a desarrollar sexo cerebral masculino; y por último se pueden tener ratones
que no tienen el cromosoma Y, es decir, que son XX pero que contiene el gen SRY en las células somáticas, estos van a
ser fenotípicamente del sexo masculino perO a nivel cerebral será indefinidos.

En relación a ese gen SRY,, ese gen no es exclusivo de las células sexuales, el gen Sry también se encuentra en otros tipos
de células entre ellas células del SNC que ahora ha cobrado bastante importancia sobretodo porque lo expresan células
dopaminergicas de las sustancia nigra, que por vía dopaminérgica se proyectan al cuerpo estriado, y son las que están
involucradas en la enfermedad de Parkinson. Entonces la mayor incidencia en varones con respecto a las hembras, se
atribuye a la presencia de ese gen en las células dopaminergicas, de manera que el gen SRY no tiene que ver solamente
con la diferenciación sexual sino que también se expresa en otros tipos de células. Luego también hay otro hecho que se
ha estudiado en estos últimos anos es el efecto ambiental sobre el material genético, este efecto ambiental no se refiere
únicamente al ambiente externo sino también al ambiente interno; por esto aquí en esta diapositiva aparece ambiental
y endógenos, esto en otras palabras se conoce como las modificaciones epigeneticas a nivel de los genes, estas
modificaciones epigenéticas pueden influir sobre el proceso de diferenciación cerebral, tanto en la conducta
reproductiva como en la conducta social de estos genes, si tomamos en conjunto estos factores se llega al modelo actual
del proceso de diferenciación cerebral en el cual se toman en cuenta estos tres elementos que hemos señalado, la parte
genética, la parte hormonal y la parte genital, o sea, el aspecto de estos genes. Aquí también hay que señalar las
compensaciones, o sea aspectos compensatorios que tratan de evitar estos desniveles en la diferenciación sexual bien
sea en la dirección femenina como en la dirección masculina. Entonces en resumen el proceso de diferenciación
cerebral, no solo se rige por el esquema lineal que se ha venido utilizando en los factores genéticos y hormonales sino
que ahora también se toma en cuenta los factores ambientales, es decir la interacción y relación entre genes, hormonas
y factores ambientales.

Eso con respecto al primer punto al desarrollo de diferenciación sexual, vamos ahora a referirnos al proceso de cómo se
inicia la pubertad en los humanos.

Desde el punto de vista neuroendocrino, el inicio de la pubertad se manifiesta con el aumento en la liberación de la
gonadotropina sobretodo de la LH, las gonadotropinas son hormonas hipofisarias como la FSH y LH, por eso cuando se
define el inicio de la pubertad se dice que es la reactivación del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas, porque este eje está
activo durante la vida fetal y hace que las gónadas produzcan sus hormonas tanto las del testículo como las del ovario,
pero pocos días luego del nacimiento empieza un proceso de disminución de la actividad de ese eje y esa disminución se
mantiene hasta que llegue el momento del inicio de la pubertad. ¿Cómo se reactiva ese eje?, el primer signo
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 112

neuroendocrinológico del inicio de la pubertad, son estos incrementos en los pulsos de la LH, se habla de la LH porque es
la hormona que se puede medir en sangre pero en realidad los pulsos que aumentan son de la GnRH que es la hormona
liberadora de gonadotropina, es una hormona hipotalámica, pero esta hormona no es tan fácil medirla en la circulación
y lo que se mide es la concentración de LH; por eso que casi todas las literaturas cuando hablan del inicio de la pubertad,
se refiere al incremento en los pulsos de la LH, estos incrementos son inicialmente durante el sueño y comienzan con
una frecuencia baja y poco a poco va aumenta esa frecuencia hasta aumentar la amplitud del pulso, hasta que llega un
momento que es lo que se conoce como la pubertad tardía, en la que la frecuencia de los pulsos aumenta a lo largo de la
24 horas conservando siempre la mayor amplitud de los pulsos durante las horas de sueños. Este evento se considera
característico del inicio de la pubertad.

Para que esto ocurra debe activarse a las neuronas productoras de GnRH, es decir, de la hormona liberadora de
gonadotropina, estas neuronas inicialmente están a nivel de la placa olfatoria y de ahí comienza un proceso de
migración hasta ubicarse siguiendo el trayecto del nervio olfatorio, atraviesan la placa cribosa, y luego se van a ubicar en
el sitio definitivo, que en la mayoría de las especies, incluyendo el humano, es en el área preóptica, ahí en el área
preóptica es donde estan la mayoría de las neuronas GnRH, que son pocas en comparación con otras poblaciones
neuronales. Entonces estas neuronas que están sometidas antes de la pubertad a influencias positivas y negativas, es
decir, reciben impulsos de neuronas gabaérgicas y glutamaérgicas, pero de predominio gabaergicas, sobretodo las que
actúan sobre los receptores GABA, de manera que ellas se mantienen inactivas desde el nacimiento hasta el inicio de la
pubertad, sobre el tiempo del inicio de la pubertad, también hay que hacer un pequeño comentario porque según los
estudios epidemiológico ese tiempo de inicio de la pubertad, tiende a ser cada vez más temprano; y hay algunas
diferencias raciales, según esos mismo estudios epidemiológicos, las niñas de raza negra inician más tempranamente la
pubertad que las de raza blanca, esto también ha modificado el concepto de la pubertad precoz porque al disminuir el
tiempo en que se inició la pubertad, también disminuye el tiempo de la pubertad precoz.

Entonces estas neuronas GnRH se ubican en el área preóptica, ahí es donde se ubican la mayoría de estas neuronas,
quiero hacer un comentario acerca de esta diapositiva, este 1 refiere a las neuronas GnRH que tienen que ver con la
pubertad; porque hay otras neuronas GnRH tipo 2 que aunque se encuentran también en el cerebro no están
relacionadas directamente con el inicio de la pubertad y tienen que ver más con acciones periféricas que con el cerebro,
a diferencia de lo que pasa en las tipo 1 que es más de tipo cerebral. Entonces estas neuronas producen la hormona y la
hormona a través del transporte axonal es liberada en la eminencia media y a partir de ahí llega a la hipófisis anterior
para estimular a las gonadotropas que son las células productoras de gonadotropina para la liberación de LH y FSH que
son las que van actuar sobre la gónada. Tenemos acá el eje hipotálamo-hipófisis-gónada, en este caso el hipotálamo a
través de la GnRH, la hipófisis con las gonadotropinas y las gónadas con los esteroides gonadales.

Entonces la GnRH tiene sus efectores acoplados a proteínas G y sus principales mecanismo de acción es a través de la
activación de las fosfolipasa C , de tal forma que al activarse se forma, por una parte, IP3 y, por otra parte, DAG, el
primero como lo hace en cualquier otra célula libera el calcio del retículo sarcoplasmico y este calcio es el que va a ser
utilizado para la exocitosis de los gránulos que contienen gonadotropina. Por otra parte el DAG va activar a la PKC que
tendrá acciones a nivel del núcleo, en la síntesis de gonadotropina, es importante tener en cuenta estos dos procesos
cuando hablamos de hormonas peptídicas, porque hay sustancias que estimulan su síntesis pero no intervienen en la
liberación y otras que hacen lo contrario intervienen en la liberación pero no en la síntesis. Entonces en este caso la
GnRH tiene que ver con estos dos mecanismo tanto la liberación como en la síntesis.

Luego en las clases siguientes vamos a ver las diferencias entre una y otra, que es básicamente en la cadena β, estas dos
hormonas LH y FSH comparten la cadena α pero difieren en la β, entonces se ha postulado una buena cantidad de
hipótesis para explicar el inicio de la pubertad, se habla de hipótesis que tienen que ver con lo que se conoce como “un
peso óptimo” por parte del individuo, en otras palabras, que para que pueda desencadenarse la pubertad se necesita de
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 113

un peso adecuado, y este está dado por los lípidos, y de ahí surge el papel protagónico que se la ha asignado a una
hormona del tejido adiposo que es la leptina que sería uno de los activadores de estas neuronas GnRH. También se ha
involucrado a la melatonina, como un factor inhibidor de las neuronas GnRH de tal forma, que la melatonina en el
momento de la pubertad, comienza a disminuir sus niveles circulantes; esta disminución contribuiría a la activación de
las neuronas de GnRH, y a partir de ahí comenzaría el proceso de liberación de la gonadotropina.

Asimismo se habla de la sensibilidad de gonadostato a los esteroides sexuales, el gonadostato es el conjunto de células
productoras de gonadotropina a nivel de la hipófisis, según esta hipótesis, la sensibilidad del gonadostato a los
esteroides sexuales estaría disminuida antes de la pubertad y luego cuando esta sensibilidad aumenta se activan las
neuronas de la GnRH.

Tenemos diferentes factores, está la melatonina, está la leptina y los esteroides sexuales, los glucocorticoides, péptidos
como el VIP, arginina-vasopresina, es una lista bastante numerosa de factores que podrían tener algún papel en la
activación de las neuronas de GnRH, sin embargo en la actualidad todo estos factores, más que actuar sobre las
neuronas de GnRH, estarian actuando sobre unas neuronas que son las que directamente actúan sobre las GnRH y son
un grupo de neuronas que productoras de un péptidos, que en conjunto se conocen como “KISSPEPTINAS” porque son
codificadas por un gen que se conoce como el gen KISS-1, ese gen codificaria a ese conjunto de proteínas Kisspeptinas y
por eso también se denominan neuronas “KISS”, que seria las neuronas que actuarían directamente sobre las neuronas
GnRH.

Esos péptidos surgen a partir de una molecula mayor que es conocido como las kisspeptina 145, que es el precursor, y
apartir de ahí se obtendría lo que es la kisspeptina 54, que fue la primera en ser estudiada, pero como ocurre en algunos
casos, esta kisspeptina 54 no fue estudiada originalmente como activadora de las neuronas de GnRH, sino como un
péptido que estimulaba el crecimiento de la metástasis cancerosa y por eso originalmente se conocía con el nombre de
mestatina, este péptido puede sufrir algunas degradaciones y dar origen a otros fragmentos como lo son la Kp14, la kp
13 y Kp 10, estos fragmentos todavía conservan la actividad y la mayoría de los estudios que se realizan se hacen usando
la Kp 10, es decir, que no necesariamente se debe utilizar la kp 54 porque estos tres fragmentos conservan la actividad
de la kisspeptina.

¿Como actúan las kisspeptinas? Esta tiene un


receptor que es acoplado a proteína G, que por mucho
tiempo se conoció como GPR 54, o sea el receptor de
la Kissppeptina 54, pero actualmente se conoce como
el receptor Kiss 1, este es el nombre reciente de ese
receptor, entonces a través de esta proteína G, las
kisspetinas pueden llevar a cabo dos acciones
principales, no solamente las neuronas GnRH, porque
ahora ya las kisspeptinas se han encontrado que
cumplen funciones en otro tipo de célula, incluso a
nivel de las gónadas.

Las kisspeptinas fueron inicialmente aisladas en la


placenta, ese fue el sitio donde originalmente se
aislaron, luego se estudiaron a nivel de la metástasis, y
luego se encontró que podrían activar a las neuronas
GnRH pero ahora se ha visto, que la acción de las
kisspeptinas abarca otro tipo de células, ellas a través de la activación de este receptor Kiss 1 pueden seguir dos rutas
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 114

principales, a través de la activación de la PLC puede producir DAG, y el IP 3, este último va actuar liberando el calcio de
los depósitos intracelular y este va activar a la proteína kinasa C para esta cascada de eventos que son mediados por
esta proteína ERK 1/2, pero para la activación directa de las neuronas NRY lo que se necesitan es la activación de canales
iónicos, y esta acción la lleva acabo el DAG con lo cual activa canales para corriente de potasio, y a través de esta salida
de potasio y la entrada de cationes despolarizar la membrana de la neurona NRY, y de esa manera producir la liberación
de la hormona.

Ahora una vez que se ha establecido el inicio de la pubertad, y empieza la reactivación del eje hipotálamo-hipófisis-
gónadas, entonces se establece lo que es el patrón de secreción de gonadotropina, y hay dos tipos de patrones, lo que
se llama el patrón tónico y el patron cíclico. El patrón tónico, se observa en los varones, es un patrón que se repite
cíclicamente pero se mantiene sin alteraciones, en cambio, en las hembras existen los dos patrones de secreción, el
patrón tónico y el patrón cíclico, cuando se instala la identidad del restablecimiento del eje hipotálamo- hipófisis, una de
las primeras manifestaciones en el caso de las hembras, es la menarquia, es decir, la primera menstruación, y a partir de
ahí los ciclos menstruales, en estos ciclos menstruales uno de los elemento más resaltante se conoce como la
retroalimentación positiva, de los estrógenos sobre la LH esto se refiere al patrón cíclico de la liberación de
gonadotropina, ese pico de secreción de gonadotropina en cada ciclo menstrual de la mujer sumado a ese patrón tónico
que se mantiene durante todo el tiempo, como ocurre en el varón.

Una vez que se ha establecido estos patrones de


secreción de gonadotropinas se da el mecanismo de
retroalimentación sobre las neuronas Kiss, estas
tienen dos sitios de ubicación preferencial en el SNC,
el núcleo arcuato y el núcleo anteroventral
periventricular (AVPV), en el casos de los humanos la
población en el núcleo arcuato es mayor que en el
núcleo anteroventral periventricular, contrario a lo
que ocurre en los roedores ya que la mayor parte de
neuronas Kiss está en núcleo anteroventral
periventricular. ¿Por qué es importante tener en
cuenta ésta ubicación?, porque los mecanismo de
retroalimentación en cada uno de estos sitios es
diferente, en el núcleo arcuato los estrógenos sexuales, los esteroides gonadales bien sea, los estrógenos, la
progesterona o la androsterona, ejercen retroalimentación negativa, es decir, van a disminuir la liberación de las
Kisspeptina, pero en el AVPV ahí se ejerce mecanismo de retroalimentación positiva, que lo ejercen sobretodo los
estrógenos y ese mecanismo es lo que hace que se produzca el pico de la secreción de gonadotropina durante el ciclo
menstrual. Por esto hay que diferenciar el efecto de los esteroides sexuales tanto en el núcleo arcuato como en el
núcleo AVPV, en el primero es una retroalimentación negativa y en el segundo una retroalimentación negativa.

Pero este esquema se ha vuelto un poco más complejo en los últimos tiempos porque las neuronas kiss no solo
producen la Kisspeptina sino que también producen otro péptido y este se co-secretan con las kisspeptinas y estos son la
neroquinina B y la dinorfina que es un opioide que también es producido por esta neurona kiss. Esto ha llevado a que en
la actualidad, esas neuronas que nosotros llamamos con el nombre de neuronas kiss anteriormente, ahora se conocen
con otro nombre, la KNDY, neuronas productores de kisspeptinas, dinorfinas y neroquinina B, porque no solo secretan la
kisspeptina sino también esos otros dos péptidos, y se co-secretan todas, y de aquí derivada este nombre de KNDY.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 115

Ya con el inicio de la pubertad tenemos


que este esquema funcional el eje
hipotálamo-hipófisis-gónada, funcionando
a partir del inicio de la pubertad, con
todos los elementos, la neuronas NRY
activados por las kisspeptinas, la hormona
GnRH liberada para actuar sobre las
gonadotropas, y las gonadotropinas
actuando sobre las gónadas, a su vez lo
esteroides sexuales, ejerciendo
retroalimentación tanto a nivel de la
hipófisis como a nivel de las neuronas kiss,
tanto en el AVPV como en el núcleo
arcuato, lo que habíamos señalado antes
retroalimentación negativa a nivel del
núcleo arcuato y retroalimentación
positiva en el AVPV.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 116

CLASE 4: EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-TESTÍCULOS – Joaquín Domínguez

(Clase desgrabada por Nicole Burgos)

Es el momento en el cual los humanos adquieren la capacidad de reproducirse, o sea el momento de la pubertad. Este
momento era desde el punto de vista endocrino la reactivación del eje hipotálamo, hipófisis, gónadas. El cual es un
sistema que funciona en la vida fetal, pero que en los primeros días de postnatal, indica un estado de inactividad, hasta
que llega el momento de la pubertad en el cual se reactiva y comienzan a notarse unos picos de liberación de LHRH
principalmente durante el sueño y poco a poco va alcanzando periodos de liberación durante las 24 horas.

Vamos entonces a hablar del eje hipotálamo hipófisis. La clase anterior al referirnos a la diferenciación sexual, pasamos
desapercibidos un evento que es importante que es con el que vamos a dar inicio a la clase de hoy, que es él:

Descenso testicular: inicialmente, comentamos en la clase anterior, las gónadas, tanto en el embrión femenino
como en el embrión masculino, están en una posición pararenal, próximos al riñón, esa posición se mantiene en el caso
de las hembras, pero no así en los del sexo masculino, ya que en ellos ocurre lo que se llama el descenso de los
testículos. Ese descenso de los testículos se lleva a cabo en 2 fases:

 Alrededor de la semana 12 hasta la semana 20 ocurre la primera fase que se conoce como el descenso
intraabdominal.
 Descenso intraescrotal

Cada una de esas fases tiene sus componentes tanto hormonales como neurales. Lo que tenemos aquí presentado es la
fijación de las gónadas, tanto la pre abdominal como el canal inguinal. El testículo esta sujetado en la cavidad abdominal
a través del ligamento craneal superior y a nivel inguinal esta a través del gubernaculo.

Para que el testículo pueda descender, se necesitan dos eventos:

1. La desintegración del ligamento craneal superior, de manera que el testículo queda libre de la fijación a la
pared abdominal, y empieza el segundo evento que es el descenso inguinoescrotal. Este primer evento (la
desintegración) es dependiente de testosterona
2. El hinchamiento del gubernaculo, para que el testículo pueda pasar por el hasta llegar al canal inguinal y de allí
al escroto. En esta parte también interviene la testosterona, pero se hace importante otra hormona, producida
en las células de Leyding (al igual que la testosterona), factor similar a la insulina 3, o como aparece en la
literatura INSL3 la acción de este péptido es la de provocar el hinchamiento del gubernaculo de manera que la
gónada pueda pasar por él y entrar en el canal inguinal. Luego, una vez dentro del canal inguinal, empieza la
actividad neural y es sobre todo por la acción del nervio genito urinario que tiene como neurotransmisor un
péptido conocido como péptido relacionado con el gen de la calcitonina, de manera que a través de esos
mecanismos, el hinchamiento del gubernaculo por la acción de la INSL3, la actividad neural del nervio
genitourinario a través de su neurotransmisor, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina, la gónada o
testículo va avanzando progresivamente hasta llegar al escroto.

Y para que el testículo pueda funcionar normalmente, tiene que ubicarse dentro del escroto y fuera del cuerpo, ya al
momento del nacimiento los testículos tienen que estar ubicados en el escroto, si esto no ocurre, no se produce un
correcto desarrollo y deben utilizarse técnicas quirúrgicas, en algunos casos (aunque son muy raros), el descenso
testicular puede ocurrir a los pocos días del nacimiento.

Los testículos para poder funcionar necesitan una temperatura menor a la temperatura corporal, el testículo tienen un
sistema de irrigación contra corriente, esto hace que la sangre arterial que ingresa, descienda por lo menos 1 o 2 oC por
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 117

debajo de la temperatura corporal, y la sangre sale a través del sistema venoso y vuelve a tener sus temperatura normal,
este sistema es el que permite que el escroto sea irrigado por una sangre que tiene una temperatura menor a la
temperatura corporal, lo cual permite que los testículos funcionen normalmente.

Los testículos tienen dos funciones, por un lado está la producción de hormonas y por otra parte esta la
espermatogenensis.

Espermatogenesis:

Entonces vamos a hablar en primer lugar sobre la espermatogenesis, y para eso tenemos que ubicarnos en los túbulos
seminíferos, que no son más que el espacio que queda entre 2 células de Sertoli ahí en estos espacios es donde va a
iniciarse y llevarse a cabo una gran parte de la espermatogenesis. Esto se inicia cuando las espermatogonias tipos A se
convierten en espermatogonias tipo B. Hay que recodarse de los que dijimos en la clase anterior, de que las células
germinales salen desde la cresta genical, hasta ubicarse en las gónadas. En ese trayecto va ocurriendo un proceso de
proliferación de estas células hasta llegar a la gónada que en el caso del testículo es la medula. Esas células germinales
se quedan en el testículo, pero no comienzan el proceso de espermatogenesis hasta que se ha llegado a la edad de la
pubertad, cuando ya se ha reactivado este eje hipotálamo, hipófisis gónadas.

Entonces en estos túbulos seminíferos se diferencian 3 fases de la espermatogenesis.

1. Esta fase se encuentra antes de la barrera hematotesticular (DTB), esta barrera se forma de la unión de las
células de Sertoli, y eso le da unas características especiales a los túbulos seminíferos, entre otras, es que los
testículos son inmunoprivilegiados, ya que al estar en contacto con la circulación los autoantigenos que
están e las membranas de los espermatocitos no pueden desencadenar la formación de autoanticuerpos y
eso es un factor importante para la supervivencia de estas células. Estas primera fase las espermatogonias
se convierten de Tipo A a Tipo B (o de A1 a A2; o de indiferenciadas a diferenciadas) o como sale en
algunos textos De claras a oscuras y luego estas espermatogonias tipo B se convierten en espermatocitos.
2. La segunda fase es la conversión de estos espermatocitos en espermatides que ya no son células
redondeadas sino que son alargadas
3. Y en la tercera fase, estas espermatidas se convierten en espermatozoides que son los que van a dejar el
túbulo seminífero y se van a dirigir al epidídimo (en un proceso que se llama espermiación), donde
completan la maduración en un proceso de 12 días.

En el caso de los humanos este paso de espermatogonias a espermatozoides alargados dura 74 días a nivel del túbulo
seminífero y 12 en el epidídimo, para un total de 86 días.

Bueno ahora quiero comentarles la influencia hormonal de la espermatogénesis. Este proceso depende sobre todo de
testosterona. A nivel del túbulo seminífero las concentraciones de testosterona son altísimas, es decir, son mucho más
altas que los niveles circulantes, y estas concentraciones altas son requeridas para que se pueda llevar a cabo la
espermatogenesis. Mas sin embargo esta testosterona NO interviene en todas las etapas de la espermatogenesis:

1. La primera etapa no requiere testosterona, sino que requiere de otras sustancias, particularmente Vitamina A
(cuando ingerimos vitamina A esta se almacena principalmente en el hígado en forma de retinol, ese retinol a
nivel de los túbulos seminíferos en convertido en acido retinoico), pero bajo la forma del ácido retinoico.
Entonces en esta primera fase el paso de espermatogonias A1 a A2 requiere del acido retinoico y se considera
que el acido retinoico es el que desencadena el proceso de meiosis en las espermatogonias, para la formación
de los espermatocitos. Este paso de espermatogonias a espermatocitos es por divisiones meioticas y se
considera que el desencadenante de esta meiosis es el acido retinoico
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 118

2. Requiere de testosterona
3. Requiere de testosterona

Esta testosterona dijimos la clase pasada, es producida por las células de Leyding

Hay 2 tipos de células de Leyding, las géstales y las del adulto –estas aparecen en la pubertad- las células de Leyding
géstales producen andrógenos, pero esa producción de andrógenos inicialmente, no depende de la LH, sino que
depende de la Gonadotropina Corionica. A través de esta Gonadotropina corionica, esta celula de Leyding empieza su
producción de andrógenos. Posteriormente en el segundo y tercer trimestre las células de Leyding necesitan de la acción
de la LH. Pero ocurre que en los primeros días de postnatal bajan considerablemente la producción de andrógenos, y
estas células de Leyding géstales prácticamente desaparecen y aparecen las llamadas células de Leyding adultas, que son
las que intervienen en la espermatogenesis.

Volviendo al acido retinoico, este puede llegar a las espermatogonias a través del suero o a partir de las Células de
Sertoli. Lo más común es que llegue a las espermatogonias en forma de Retinol unido a su proteína transportadora, ella
va a activar a su receptor que se encuentra en la espermatogonias y se llama STRA6, a través de este receptor el retinol
entra en la espermatogonias y es convertido en retinalaldehido y a partir de este es que se forma el acido retinoico, el
acido retinoico se une a una proteína que es una proteína ligadora de acido retinoico citoplasmática CRABP. Aquí puede
seguir 2 vías:

 Puede ser metabolizado por otra proteína que es la 6GP26B1 (no estoy segura de la “G” porque no se escucha
bien…) y se forman los productos de eliminación del retinol
 Puede interactuar con otras proteínas mediante la cual pude ingresar al núcleo para activar la transcripción del
gen STRA8 para q se produzca la proteína que codifica este gen que es la que lleva a cabo los efectos del acido
retinoico que es facilitar el paso de espermatogonias a espermatides a través de reacciones meioticas.

Pero bueno en esos 86 días que dijimos que transcurren desde la transformación de las espermatogonias a los
espermatozoides, no se producen espermatozoides capaces de fecundar al ovulo.

La maduración de los espermatozoides continua, pero no en los testículos ni el epidídimo, sino a nivel del tracto genital
femenino. Una vez que son eyaculados los espermatozoides y estos entran a los genitales femeninos, empieza las 2 fases
finales de la maduración que son:

 La capacitación: es un evento bioquímico, donde los peroxinitrilo van a actuar a nivel de la membrana para
formar oxiesterol, y estos oxiesteroles van a llevar a cabo cambios en la permeabilidad e la membrana. O sea se
oxida el colesterol de la membrana. Adicionalmente este peroxinitrilo va a aumentar la producción de acido
nítrico que actúa como segundo mensajero e inhibe la actividad de la fosfatasa de los grupos tirosilo. Aquí
también quiero señalarles, aunque es ya otro punto, la espermatogenesis en el caso de los humanos es un
proceso de muy baja eficiencia, según la OMS cuantitativamente el recuento normal debería ser de 200 millones
de espermatozoides por mililitro eyaculado, mas esa cantidad no garantiza que ocurra la fecundación, porque de
ese 100% se espermatozoides aproximadamente la mitad tiene algún problema, ya que los espermatozoides son
muy sensibles al stress oxidativo. Entonces de ese 100% el 50 % no alcanza la reacción de capacitación. Además
de eso del 50% restante aproximadamente la mitad va a tener algún defecto a nivel de la membrana. De tal
forma que la eficiencia de la espermatogenesis se reduce a un menos del 25%.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 119

 La reacción acrosomica: esta es más que todo morfológica. Consiste en la formación del acrosoma, el acrosoma
es una elongación de estructuras del complejo de Golgi, y es a partir del acrosoma que el espermatozoide puede
penetrar la membrana del ovocito al momento de la fecundación

Entonces el espermatozoide que es eyaculado NO puede fecundar al ovulo. Tiene que capacitarse y formar el
acrosoma primero.

Función endocrina testicular: ya vimos que la testosterona que es producida en el testículo es utilizada para el
proceso de la espermatogenesis, pero hay una parte de la testosterona que pasa a la circulación, solo que en la
circulación, en su mayor porcentaje aproximadamente el 80% circula unido a proteínas la globulina ligadora de
hormonas (o esteroides) sexuales, recibe este nombre porque no es especifica de la testosterona o de los andrógenos,
ya que ella también transporta estrógenos. Hay otro porcentaje de la testosterona que circula también unida a
proteínas, pero a la albumina (20 a 40%) y solamente un 2 a 3% de la testosterona es la que circula libre. Hay que tener
presente que la hormona libre es la que tiene actividad biológica, PERO en el caso de la testosterona la hormona que
circula libre se une a la que está unida a proteínas, esto forma la testosterona biodisponible que es a la que nos
referimos casi siempre.

Bueno aquí volvemos a recordar la clase anterior, decíamos que las células de Leyding producen los andrógenos, bajo la
acción de la LH y la FSH que son las Gonadotropinas, que para poder ser secretadas requieren de la acción de la GnRH (o
LHRH o LRLH) que es liberada por el hipotálamo. La testosterona puede seguir varias vías a nivel de los tejidos, una que
es la conversión en dihidrotestosterona (que también es un andrógeno), por la acción de la enzima 5α-reductasa,
muchas de las acciones de la testosterona la llevan a cabo la 5 dihidrotestosterona, esta proviene de la testosterona.
Otra forma de acción de la testosterona es su conversión a estrógenos, por un proceso que se llama aromatización,
aromatización de los andrógenos. Aquí podemos ver nuevamente una característica que señalamos la clase pasada de la
dihidrotestosterona que es el hecho de que NO experimenta aromatización, ya que este proceso es propio de la
testosterona y eso hace que la dihidrotestosterona sea un andrógeno más potente que la testosterona. Entonces
muchas de las acciones que cumple la testosterona es llevada a cabo mediante la aromatización convirtiéndose así en
estradiol Y es este estradiol el que va a llevar a cabo las acciones a través de receptores de estrógenos, ya que el
receptor de andrógenos es solo para la testosterona o la dihidrotestosterona. Estas acciones que son de los andrógenos
pero que son cumplidas por los estrógenos ocurren a través de receptores de estrógenos.

Hay otra forma de que los tejidos sufran la acción de los andrógenos y es a través de los andrógenos no testiculares, el
cual es producido en la corteza suprarrenal, estos andrógenos producidos a nivel de la corteza suprarrenal no son
testosterona, sino que son principalmente dihidroepiandrostenediona (DHEA), este en los tejidos puede ser aromatizado
y convertido en estrógenos, que en este caso en estriona (E1) en lugar de estradiol (E2), o la DHEA puede dar origen
también a testosterona y esta lleva a cabo sus acciones, esto ocurre en varios tejidos principalmente en el sistema
nervioso central.

Entonces en resumen hay 3 formas de que un tejido reciba las acciones de los andrógenos:

 A través de estrógenos, producido por la aromatización de los estrógenos


 Por la conversión de la testosterona a dihidrotestosterona
 Por la acción de los andrógenos adrenales

¿Entonces como es ese mecanismo es acción de los andrógenos? Bueno hay que aclarar primero que ellos tienen 2
grandes acciones.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 120

Las acciones que habíamos comentado hasta ahora son las funciones sexuales, vimos que la testosterona participa en la
diferenciación de los caracteres genitales internos y la dihidrotestosterona en los externos. Comentábamos también la
acción de la testosterona en la espermatogenesis, además después de la pubertad la testosterona lleva a cabo la
diferenciación de los caracteres sexuales secundarios, pero esto ya no tiene que ver con los andrógenos sino que más
bien tiene que ver con el metabolismo.

Y entonces entramos al segundo grupo de acciones de los andrógenos que son las acciones metabólicas: las cuales son,
por ejemplo, aumentar la masa muscular, la acción que tiene la testosterona sobre la eritropoyesis, la acción sobre el
tejido óseo, etc. Estas acciones la pueden llevar a cabo la testosterona o la dihidrotestosterona.

El mecanismo de acción clásico de los andrógenos es a nivel nuclear, entonces los andrógenos entran a la celula y se
unen a los receptores citoplasmáticos y forman el complejo hormona-receptor el cual pasa al núcleo para activar
factores de transcripción para la síntesis de (¿?), estas son las llamadas acciones genómicas. Pero los andrógenos
también pueden llevar a cabo acciones no genómicas, estas acciones NO son a través de su receptor para transportarse
al núcleo sino por otro tipo de receptores, hay unos receptores que se mencionan que pueden estar a nivel de la
membrana, otros consideran que los receptores no son de membrana, sino que están a nivel del citosol si no que tiene
otro mecanismos, uno de esos mecanismos es la activación de la proteína CRC. Este complejo se va a unir al receptor de
andrógenos y se va a unir a factores de crecimiento como el EGF y de esta forma lleva a cabo funciones no genómicas
que usualmente son para la activación de canales iónicos.

Erección del Pene: Ahora quisiera comentarles la acción de los andrógenos en la erección del Pene. Los
andrógenos en la erección del pene no tienen una acción principal. La acción de los andrógenos a nivel sexual es más
que todo a nivel cerebral en lo que se conoce como fantasía sexual, sin embargo también tienen participación en la
erección a través de una manera indirecta, porque el desarrollo de las estructuras a nivel del pene como por ejemplo el
musculo liso, etc. Si requiere de la participación de los andrógenos, pero la erección como tal es un fenómeno neuro-
vascular, lo que se conoce como la venooclusion, hay que recordar que a nivel del pene están los cuerpos cavernosos
(en la parte dorsal) y los cuerpos esponjosos (en la parte ventral). El cuerpo cavernoso recibe ese nombre precisamente
porque está formado por cavernas, que están separadas entre sí por las trabeculas las cuales son de musculo liso.
Entonces se necesita:

 En primer lugar relajar al musculo liso (trabeculas), para aumentar el flujo sanguíneo, de tal manera que se
llenen las cavernas
 Al irse llenando las cavernas se va ejerciendo una presión sobre la túnica albugínea y esto provoca que las venas
se vayan contrayendo y entonces la salida de sangre disminuye.
 Entonces se acumula la sangre a nivel del cuerpo cavernoso. El cuerpo cavernoso es irrigado por las arterias
cavernosas, más bien por las ramificaciones de las arterias cavernososas que se llaman Helicinas.
 En el estado de flacidez las helicinas están adelgazadas y en estado de erección están dilatadas
 Esta dilatación se debe sobre todo a la acción del oxido nítrico, al igual que la relajación de las trabeculas, (del
musculo liso trabecular).
 De tal forma que aumenta el flujo sanguíneo porque se dilatan las arterias helicinas, pero como las venas están
contraídas, la sangre se acumula dentro de las cavernas del cuerpo cavernoso. Y eso es lo que lleva a la erección
en un momento determinado.

En otras palabras, cuando hablamos de la fisiología de la erección tenemos que considerar varios factores.

Los factores neurales: tenemos que recordar acá los 3 tipos de inervación a nivel del pene, la parasimpática, la simpática
y la somática. La inervación PARASIMPATICA es proerección, la SIMPATICA es antierección, ya que la inervación
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 121

simpática es más que todo para la eyaculación. En cuanto a la inervación somática, esta es llevada a cabo principalmente
por el nervio pudendo, que usa como neurotransmisor al oxido nítrico.

Entonces los factores neuronales, metabólicos y hormonales van a mediar todo el proceso de la erección del pene.

Andropausia: el último punto que vamos a tratar hoy es el de la andropausia, para ello hay que empezar
diciendo que la producción de andrógenos comienza a disminuir a partir de los 30 años. A partir de esta edad la
testosterona empieza a disminuir sus niveles circulantes, sobre todo, los de la testosterona libre, en contraposición a
este aumento podemos observar un aumento en los niveles de la proteína ligadora de hormonas sexuales. Esto hace
que con el tiempo, el porcentaje de testosterona libre que de por sí ya es bajo, comience aun a ser más bajo del 1%
aproximadamente. Entonces progresivamente esa producción de andrógenos va siendo cada vez menor, y ¿Cómo se
manifiesta eso? Bueno eso da origen a un síndrome que tiene varios nombres en la literatura, o sea no existe un nombre
único, es por esto que se prefiere hablar de andropausia, que no es más que el conjunto de signos y síntomas que se
producen debido a la disminución de los andrógenos, como por ejemplo: disfunción eréctil, incremento de la masa grasa
–sobre todo a nivel abdominal- , disminución del libido (deseo sexual), perdida de la fuerza muscular (por que los
andrógenos incrementan la producción de proteínas musculares y por lo tanto aumentan la masa muscular), problemas
a nivel óseo (porque disminuye la masa ósea, problemas psicológicos -como la depresión, disminución de la actividad
cognitiva- y dos manifestaciones muy importantes como lo son problemas cardiacos y resistencia a la insulina (que
puede conducir a que la persona desarrolle diabetes mellitus tipo II).

En cuanto al perfil hormonal de un individuo con andropausia o baja producción de andrógenos:

 Disminución en los niveles de testosterona libre


 Disminución de la testosterona biodisponible
 Aumento en los niveles circulantes de FSH (debido a que la testosterona ejerce un feed back negativo sobre la
secreción de esta hormona, entonces si la testosterona esta disminuida el feed back negativo es menor)
 Los niveles de LH pueden aumentar o mantenerse normales
 Aumento de la globulina ligadora de las hormonas sexuales

Si comparamos, en cuanto a los niveles de andrógenos, a un joven con un adulto mayor tenemos:

Joven

 La mayoría de la testosterona unida a la globulina ligadora de hormonas sexuales


 Una parte unida a la Albumina
 2% en su forma libre

Adulto Mayor

 En el adulto el porcentaje de testosterona unida a la globulina ligadora de hormonas sexuales puede ser de
hasta un 80%
 Disminuye los niveles de testosterona unida a la albumina
 Disminución de la testosterona libre
 Disminución de la testosterona biodispinible
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 122

CLASE 5: EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-OVARIOS – Joaquín Domínguez

(Clase desgrabada por Wilder Salazar)

Dinámica Folicular

En el caso femenino, las células germinales si tienen un papel importante en el desarrollo de la gónada, también
señalamos que el numero de células germinales es fijado desde la vida fetal, es decir, esas células, conocidas como
gonocitos, migran desde la cresta neural hasta la gónada, que inicialmente es la gónada indiferenciada y luego se
diferencia en ovarios, va a alojar esas células germinales pero casi desde el primer momento empieza un proceso de
disminución de esa población.

Entonces hay algunas cifras que tenemos que tomar en cuenta para este tema, y es lo que se conoce como la dinámica
folicular, se refiere al número de folículos pero en el entendido de que cada folículo tiene una célula germinal. Entonces
más que los folículos, tenemos que considerar el número de células germinales. En este sentido, al momento, digamos
en la semana 20 cuando ya la gónada esta diferenciada, o sea que ya es un ovario como tal, el numero de folículos es
aproximadamente de 7.000.000 (numero inicial), el cual es equivalente a el numero de células germinales (ovocitos).

Estos folículos están en el estadio de folículos primordiales, es decir, folículos que solo tienen una capa de células
granulosas y algunos de ellos pueden avanzar hasta folículos primarios pero no avanzan mas allá; la mayoría son
folículos primordiales y algunos folículos primarios (que tienen mas capas de células granulosas), pero desde ese mismo
momento comienza el proceso de degeneración de los folículos, llamado Atresia Folicular, de tal manera que al
momento del nacimiento la población de folículos se ha reducido a un millón (1.000.000); de siete millones que había
inicialmente, ahora pasa a ser de un millón al momento del nacimiento, y el proceso de degeneración continua de tal
forma que cuando se llega a la pubertad el numero folículo es de 300000, en otras palabras, la mujer para lo que se
llama su etapa reproductiva solamente va a disponer de 300000 folículos, de los 7000000 que había tenido inicialmente.

Ahora de esos 300000 ya, alrededor de los 45-50 años o incluso antes, el numero de folículos ya es escasamente de unos
1000 folículos.

Si consideramos que en esa etapa reproductiva van a ocurrir los ciclos menstruales y en cada ciclo habrá una ovulación,
solamente de 400 a 500 folículos van a llegar a ovulación; de los siete millones que tenia inicialmente 400 o 500 van a
llegar a los que se conoce como folículo dominante o folículo preovulatorio.

Ciclo de Vida del Folículo

El ciclo de vida del folículo comienza con el folículo primordial que es el oocito rodeado por una capa de célula
granulosa, el cual se convierte en oocito primario que ya tienen mayor numero de capas de células y luego pasa a
folículo preantral, y a partir del folículo preantral ya se diferencia en el folículo antral que es el que ya tiene la cavidad
conocida como antro, llena de liquido que es el antro, por esto reciben el nombre de folículo antral.

Aquí es importante tomar en cuenta que estas fases están sometidas a factores estimuladores y factores inhibitorios.

La primera fase, del paso de folículo primordial a primario, es inhibido fuertemente por la Hormona Antimulleriana. Esta
hormona, que se estudio en la diferenciación sexual producida por las células de sertoli para inhibir la diferenciación de
los conductos de muller, aquí cumple otra función en el caso del embrión del sexo femenino, la cual es inhibir la
diferenciación de los folículos primordiales, del paso de folículo primordial a primario y también de folículo primario a
folículo preantral.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 123

Ya una vez formado los folículos preantrales si empiezan a tener participación las gonadotropinas, sobretodo la FSH, por
eso se le da el nombre de Folículo estimulante, es decir, es la hormona necesaria para estimular el desarrollo del folículo
pero a partir de los folículos preantrales. Por eso cuando se habla de la foliculogenesis, en algunos textos se habla de la
etapa independiente de gonadotropina y la etapa dependiente de gonadotropina. Los primeros pasos, es decir, de
folículo primordial a folículo preantral, es independiente de gonadotropina, pero luego a partir de los folículos
preantrales hasta llegar al folículo preovulatorio si se necesita de la participación de la gonadotropina FSH.

Entonces ¿Cómo podemos describir la foliculogenesis, o sea, el ciclo de vida del folículo desde el folículo primordial
hasta el folículo de Graaf, el que ya va a llevar a cabo la ovulación? Para eso hay 4 fases, en los cuales hay algunas
características propias de cada una de esas fases. En primer lugar tenemos que referirnos a los que se conoce como
Reclutamiento y este hay que diferenciarlo en dos tipos:

• Reclutamiento Inicial

• Reclutamiento Cíclico

El Reclutamiento inicial es lo que ocurre antes de la pubertad; es un numero de folículos primordiales que son
reclutados para convertirse en folículos primarios o en algunos casos folículos preantrales. Ese reclutamiento inicial
ocurre todo el tiempo mientras exista folículo en los ovarios, independientemente si hay embarazo o lactancia, siempre
se esta llevando a cabo ese reclutamiento de folículos primordiales, de ese pool de folículos, para que pasen a folículos
primarios o folículos secundarios; pero cuando ya llega el momento de la pubertad, ese reclutamiento se convierte en
reclutamiento cíclico porque en cada ciclo menstrual se van a ir reclutando una cohorte de los cuales uno de ellos llegara
hasta la ovulación, de manera que a partir de la pubertad ya podemos hablar de reclutamiento cíclico, aun cuando
todavía sigue existiendo el reclutamiento inicial porque habrá reclutamiento inicial siempre que existan folículos en los
ovarios.

En el caso de los humanos, la duración del reclutamiento inicial es un poco mayor de 200 días.

Una vez que comienzan los ciclos menstruales, entonces los folículos preantrales se convierten en antrales y estos son
los reclutados durante cada ciclo menstrual hasta llegar al folículo de graaf. Estos folículos antrales, bajo la acción de la
FSH, van a comenzar a diferenciarse hasta llegar a uno que se conoce como folículo dominante, es decir, aquí tenemos
dos eventos:

• Selección

• Dominancia

La selección es que de esa cohorte de folículos que fueron reclutados, unos experimentaran la atresia, es decir, van a
empezar a degenerar, y otro van a ser los que avanzaran a la siguiente fase hasta obtener e folículo dominante. Por eso
algunos actores cuando se refieren a la selección diferencian dos tipos: la selección positiva y la selección negativa.

La selección positiva se refiere a los folículos que siguen avanzando en el proceso de diferenciación, mientras que la
selección negativa se refiere a los folículos que entran en atresia. De esos folículos que han sido seleccionados
positivamente, solamente uno de ellos sigue avanzando en el proceso de diferenciación y es el que conoce como folículo
dominante y este es el que posteriormente se convertirá en el folículo de graaf y es el que va a llevar a cabo la ovulación.

¿Qué es lo que determina que de todos esos 10 o 12 folículos que son reclutados en cada ciclo menstrual solamente uno
pueda llevar a folículo de Graaf?, eso está determinado fundamentalmente por el microambiente estrogénico; entre
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 124

mayor contenido de estrógenos posea un folículo, mayor es su probabilidad de ser folículo de graaf, y ese
microambiente por supuesto esta dado por la FSH, la cual es la hormona que estimula la producción de estrógenos.

¿Por qué entra en atresia los folículos?, sencillamente porque su microambiente estrogenico es muy pobre y entre
menos estrógenos tenga un folículo mayor es su probabilidad de volverse atrésico y estos, desde el punto de vista
hormonal, se caracterizan por ser predominantemente androgénicos. Ellos producen andrógenos como cualquier
folículo pero ellos no son aromatizados, no pasan a ser estrógenos; los estrógenos derivan de los andrógenos a través de
la reacción de aromatización. Entonces un folículo que produce andrógenos pero no los aromatiza tienen mayor
probabilidad de convertirse en folículo atrésico, en cambio un folículo que produce andrógeno y los convierte en
estrógenos, tiene mayor probabilidad de ser folículo dominante; en pocas palabras es el microambiente estrogenico lo
que determina si un folículo se convierte en dominante o se vuelve atrésico. Los folículos atrésicos son
predominantemente androgénicos.

Entonces ¿Cómo es la producción hormonal en estos folículos?, Ya en el folículo preantral, incluso antes, empiezan a
diferenciarse las dos poblaciones de células del folículo:

• Células Granulosas

• Células Tecales

Cada una de estas células tiene sus características en cuanto a la producción hormonal porque las células tecales están
hechas para la acción de la LH, es decir, posee receptores en su membrana para LH y muy pocos para FSH; en cambio las
granulosas están sometidas mas que todo a la acción de la FSH.

La LH es una hormona polipeptidica, tiene como segundo mensajero el AMPc y es la hormona que estimula la
producción de los andrógenos en las células tecales. Los andrógenos, como son esteroides, derivan del colesterol,
entonces la LH va a estimular en las células tecales la producción de andrógenos, pero estos pasan a la células
granulosas y es aquí donde son aromatizadas, es decir, son convertidos en estrógenos bajo la acción de la FSH, la cual es
una hormona polipeptidica que también tiene el AMPc como segundo mensajero.

Estos andrógenos, que pueden ser Androstenediona o Testosterona, van a ser aromatizados y a partir de ellos obtener
estrógenos.

En el caso de Androstenediona, primero se obtiene la Estrona y a partir de esta última se puede obtener el estradiol.

En el caso de la Testosterona, el estrógeno que deriva de este es el estradiol.

Nosotros vamos a referirnos a tres Estrógenos principales del organismo:

• Estradiol → Mas importante

• Estrona

• Estriol

El Estradiol es el estrógeno más abundante en la mujer durante la vida reproductiva.

La estrona es el más abundante en la mujer menopaúsica.

El estriol es el más abundante en la mujer embarazada.


SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 125

Cuando hablemos de la menopausia, veremos que la estrona en ese caso no es de origen ovárico, sino que se producen
en tejidos extraovaricos como es el adiposo.

Ciclo Menstrual

Entonces bajo esa producción hormonal se dan las variaciones en los niveles hormonales durante el ciclo menstrual. La
forma más simplificada de hablar del ciclo menstrual es dividiéndolo en tres (3) fases:

1. Fase Folicular

2. Fase Ovulatoria

3. Fase Luteal

Durante la fase folicular el incremento en los niveles hormonales es sobre todo a base de los estrógenos, los cuales
comienzan a aumentar prácticamente desde el día 4 a 5 del ciclo menstrual y siguen aumentando hasta llegar a su
máxima expresión antes de la ovulación.

El otro esteroide que vamos a estudiar ahora es la progesterona que durante la fase folicular tiene una producción muy
baja y aumenta su producción después de la ovulación, en lo que se conoce como el cuerpo lúteo, el cual es el principal
órgano productor de progesterona.

Quiero aclarar que esta numeración de los días del ciclo menstrual comienza con el primer día de sangrado menstrual, a
partir de ese día se empiezan a enumerar, es decir, el primer día del ciclo menstrual es el primer día de sangrado y a
partir de allí se comienza a enumerar. La duración de este ciclo es muy irregular pero para fines didácticos siempre se
utiliza un ciclo de 28 días de duración, pero las fases son muy variables, sobre todo la folicular, la que tiene una duración
más regular es la fase luteal, que es una duración de 14 días.

Entonces en este ciclo de 28 días tenemos la fase folicular hasta antes del día 14 cuando se lleva a cabo la ovulación, y
después de la ovulación la fase luteal.

¿Cómo se lleva a cabo la ovulación?, ya habíamos señalada que de la cohorte que es reclutada en un ciclo menstrual,
uno de ellos se va a convertir en folículo dominante que pasa a ser folículo de graaf, el cual lleva a cabo la ovulación, es
decir, la salida del oocito del folículo. Esa salida requiere romper la pared del folículo para que pueda ser expulsado el
oocito, además de eso se necesita que el musculo liso se vuelva activo de manera de volver contráctil al folículo y eso
pueda impulsar el desplazamiento del oocito hacia la pared, de tal forma que una vez que se rompe el folículo, en el sitio
que se conoce como estigma, el oocito puede salir hacia la cavidad abdominal. Para que eso ocurra la hormona mas
importante para la ovulación es la LH, sin embargo hay otros elementos a considerar dentro de ese fenómeno de la
ovulación, pero antes vamos a referirnos a ese incremento de la LH, conocido como Pico Preovulatorio de LH.

¿Qué es lo que se necesita para que se de ese pico preovulatorio?, como se ha conversado hace dos clases, cuando
dijimos que lo característico desde el punto de vista neuroendocrino en el inicio de la pubertad, es el incremento en los
pulsos secretorios de la LH y el establecimiento de los ciclos de la liberación de gonadotropina.

Entonces para que se de el pico preovulatorio de LH se necesitan unos altos niveles del estrógenos, los cuales tienen que
ser de 200 pg/ml y deben mantenerse altos por un tiempo de unas 36 horas, en otras palabras, se requieren dos
condiciones para que puedan darse el pico de la LH en el ciclo menstrual, por una parte que los niveles de estrógenos
sean muy altos, (200 pg/ml) y que en segundo lugar que esos niveles elevados se mantengan por lo menos unas 36
horas. Si se dan esas dos condiciones va a ocurrir el pico de LH.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 126

La LH va actuar a nivel del folículo preovulatorio para que pueda ocurrir la ovulación, pero en el folículo hay una
población de células inmune residentes que son macrófagos, los cuales pueden, a través de citoquinas, hacer que
lleguen más leucocitos pero de otros sitios.

Entonces es un hecho demostrado que la cantidad de leucocitos en el folículo preovulatorio es mucho mayor que la
cantidad de leucocitos antes de la preovulacion, y eso se debe a que llegan a ese folículo preovulatorio leucocitos de
otros sitios. Había sido un punto que no tenia definición de cuál era el origen de esos leucocitos, pero ahora se sabe que
esos leucocitos provienen en gran parte del bazo, el cual es el sitio que proporciona esa gran cantidad de leucocitos que
se dirigen hacia el folículo preovulatorio.

¿Cuál es el estimulo para que el bazo libere esos leucocitos?, hay varias propuestas, una de ellas es que la LH actué
directamente sobre el bazo. También se menciona que las citoquinas producidas por los leucocitos ya presentes en el
folículo puedan estimular esa liberación de leucocitos. También se hablan de moléculas de adhesión que pueden actuar
como quimio atrayentes, pero últimamente esta adquiriendo más importancia el papel de la progesterona. La
progesterona en la fase folicular se produce en muy pequeña cantidad pero ya en el folículo preovulatorio comienza a
aumentar su producción, entonces esta podría ser liberada y llegar al bazo y estimular la salida de esos leucocitos, de
manera que estos leucocitos esplénicos podrían viajar hacia el ovario hasta el folículo preovulatorio.

Otra acción de LH sobre el folículo preovulatorio

Habíamos señalado que se necesitaba romper la pared del folículo para que el oocito pudiera salir, entonces hay una
función de la LH que tiene que ver precisamente con eso, con la generación o producción de proteínas peptidasas que
actúan sobre la matriz extracelular de lo que se conoce como el complejo cúmulos oocitos y sobre la pared del folículo
para hacer que se rompa y pueda salir el oocito.

¿Cómo lleva a cabo esa acción la LH?, esa acción de la LH la lleva a cabo a través de la progesterona. La LH es el principal
estimulo para la producción de progesterona, entonces en este folículo preovulatorio la LH actuando sobre sus
receptores en las células tecales, va a estimular la expresión de los receptores de progesterona (PGR), y además la
síntesis de progesterona, de tal forma que cuando la progesterona actúa sobre sus receptores, allí mismo dentro del
folículo preovulatorio, entonces estimula la producción de estas proteínas: ADAMTS1. Esas proteínas tiene varias
acciones dentro del folículo preovulatorio, entre los cuales son actuar sobre la matriz extracelular para ir produciendo su
degradación, pero también estimula o activa factores de crecimiento epidermales, los cuales van a actuar también sobre
la pared del cumulo y su papel en sí no es tanto para la salida del oocito, sino para la reparación del folículo una vez que
ha salido del oocito, porque este folículo una vez que sale el oocito, tiene que seguir funcionando, entonces cumple un
papel muy importante y es que ese folículo que queda mal trecho cuando sale el oocito (ovulación), luego tiene que dar
origen al cuerpo lúteo. Este es un fenómeno que no se da en otro órgano del cuerpo, en el que una estructura en mal
estado de origen a todo una estructura muy funcional como lo es el cuerpo lúteo. Entonces en esa reparación tiene
mucho que ver ese factor epidermal que es estimulado por estas proteínas ADAMTS1, para que pueda ese folículo
preovulatorio pasar a ser cuerpo lúteo, en otras palabras, para que esas células granulosas se luteinicen, es decir, lo que
antes eran células granulosas van a ser células luteales, las cuales, desde el punto de vista hormonal, son diferentes
porque las células granulosas son productoras de estrógenos y las células luteales son productoras de progesterona, aun
cuando siguen produciendo estrógenos pero su principal producto hormonal es la progesterona.

En resumen, la FSH como lo dice su nombre, el crecimiento del folículo, es decir, lo que señalamos de folículo preantral
hasta folículo de graaf o folículo preovulatorio. Estimular la proliferación de las capas de células granulosas y desde el
punto de vista hormonal de producción de estrógenos, especialmente estradiol, el cual es el estrógeno más importante
en los folículos ováricos.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 127

La LH por su parte, sobre todo el pico de LH, su papel mas importante es el llevar a cabo la ovulación o mejor dicho que
se lleve acabo la ovulación, y para que se lleve a cabo esta ultima debe hacer varias cosas, una de ellas es estimula la
producción de prostaglandinas y lo que acabamos de señalar la expresión de receptores de progesterona y la producción
de progesterona para que pueda producirse la proteína ADAMTS1 que es la que va a actuar sobre la matriz extracelular
del cumulo ooforo, y posteriormente la acción de la LH tiene que ver con la luteinización de lo que antes eran células
granulosas; células granulosas que se convierten ahora en células luteales.

En cuanto a la producción de hormonas es el estimulo principal para la producción de progesterona.

Cuerpo Lúteo

Dentro de la fisiología del cuerpo lúteo vamos a destacar un aspecto muy importante que tiene que ver con la actividad
de las células del sistema inmune.

El cuerpo lúteo tiene células T que son CD4+ y dentro de esas poblaciones de células CD4+ como las células T helper 1
(Th1), Th2, Th17, y la que se conoce como las células T helper reguladora (Treg) y estas son las que nos interesan porque
están involucradas en el fenómeno de la tolerancia inmunológica, y es muy importante el papel de las Treg porque el
oocito que es una célula germinal, tiene antígenos de superficie, entonces cuando se rompe el folículo, esos antígenos
pueden desencadenas la formación de anticuerpos y estos podrían degradar al cuerpo lúteo, por lo tanto se necesita un
mecanismo inmune que contrarresten esos antígenos que están presentes en el oocito y por eso existen estas células
Treg en el cuerpo lúteo que son las que están involucradas en esa tolerancia inmune.

Aquí también quiero destacar esta interconversión, en lo que dice plasticidad, entre estas células Treg y las Th17, porque
las Th17 son productoras de citoquinas proinflamatorias, las cuales pueden actuar en la degradación del cuerpo lúteo,
por eso esta conversión de Treg a Th17 se menciona actualmente que tiene una papel en lo que se conoce como
luteolisis, es decir, degradación del cuerpo lúteo, porque la vida del cuerpo lúteo en el ovario depende si en ese ciclo
menstrual hay o no fertilización del ovulo. Si no hay fertilización la vida del cuerpo lúteo va a ser de 14 días, pero si en
ese ciclo menstrual ocurre la fertilización del ovulo el cuerpo lúteo sigue viviendo, prolonga su existencia hasta que la
placenta se vuelve funcional; mientras la placenta no este funcionando adecuadamente, el cuerpo lúteo se convierte en
el principal soporte nutritivo del embrión, entonces si hay fertilización el cuerpo lúteo se mantiene, pero si no hay
fertilización en ese ciclo llegara nada mas hasta 14 días y luego comenzara otro ciclo menstrual, a través de lo que se
conoce como luteolisis o regresión del cuerpo lúteo.

Entonces ¿Por qué se vuelven importantes esas células Treg?... las células Treg cuando están en altas cantidades tienen
una acción antinflamatoria y participan en la tolerancia inmune, eso hace que el cuerpo lúteo se mantenga sano y pueda
funcionar bien, y eso tiene su correlato desde el punto de vista hormonal en niveles adecuados de producción de
progesterona y esta ultima es la responsable del mantenimiento del embarazo, por eso es muy importante la presencia
de estas células Treg en el cuerpo lúteo.

Cuando el cuerpo lúteo entra en regresión, cuando no hay fertilización del ovulo, la población de células Treg
disminuyen debido a la interconversion con las Th17, lo que provoca el aumento de producción de citoquinas
proinflamatorios lo que conduce a luteolisis y por lo tanto la producción de progesterona se vuelve prácticamente cero
(0), porque el cuerpo lúteo no esta funcionando adecuadamente.

Luteolisis o Regresión del cuerpo lúteo

Si no ocurre la fertilización del ovulo la vida del cuerpo lúteo va a ser muy breve, porque las células luteales van a
empezar a presentar apoptosis, la cual esta mediada por las Caspasas, y estas a su vez dependen de la participación de
células inmune sobre las células luteales.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 128

Son estas células inmune, que en algunos casos estimulados por la prolactina, pueden producir el ligando FAS (FASL) que
al actuar sobre su receptor va a estimular a las caspasas, las cuales son las principales mediadoras del fenómeno de la
apoptosis de la célula lútea.

Eso esta también favorecido porque la producción de progesterona comienza a disminuir, o bien, porque la
progesterona se convierta en un metabolito que es el 20α Dihidroxiprogesterona (20α-DH Progesterona) que es
inactivo, entonces al convertirse en ese compuesto la progesterona ya no puede actuar.

Ciclo Endometrial

Todo lo que hemos comentado es lo que se conoce como ciclo ovárico, pero el ciclo menstrual tiene un componente
también a nivel del endometrio, en lo que se conoce como el ciclo endometrial. El ciclo endometrial guarda mucha
relación con las fases del ciclo ovárico, de tal forma que la fase folicular del ciclo ovárico tiene su correlato en el ciclo
endometrial a través de los que se conoce como fase proliferativa, en otras palabras, la proliferación de las células
endometriales. Luego la fase lútea del ciclo ovárico tiene su correlato en el ciclo endometrial en lo que se conoce como
Fase secretoria del ciclo endometrial, y estas dos fases (proliferativa y secretoria) se continúan con la fase menstrual, es
decir, el sangramiento uterino dado por el desprendimiento de las capas endometriales.

El desprendimiento de las células endometriales va a estar determinado por la caída de los niveles de progesterona.
Cuando caen los niveles de progesterona, la fase secretoria empieza a declinar en lo que se conoce como fase
premenstrual.

Las consecuencias en la caída de los niveles de progesterona, (cuando el cuerpo lúteo ha entrado en regresión) es por
una parte que células del sistema inmune empiezan a liberar quimiocinas, o manifestaciones a nivel de los vasos
endometriales, sobre todo vasoconstricción, mediada por prostaglandinas y que llevan a la disminución de la irrigación,
lo que constituye la Hipoxia desde el punto de vista anatomopatologico, y la hipoxia a su vez va a producir la activación
de factores que finalmente, a través de la liberación de metaloproteinas, llevan a la destrucción del tejido. Cuando es
tejido se destruye se necrosa, se desprende, y ese desprendimiento lleva consigo el rompimiento de los vasos y por eso
es que ese desprendimiento se acompaña de sangramiento, porque al desprenderse las capas del endometrio se van a
rasgar las paredes de los vasos lo que provoca liberación de sangre, la cual acompaña al tejido endometrial; todo
comienza con la caída en la producción de progesterona por parte del cuerpo lúteo.

Acciones de las Hormonas Ováricas

Para ello hay que tomar en primer lugar que hay dos tipos de receptores para Estrógenos, los receptores Alfa (ERα) y los
receptores Beta (ERβ). Estos están distribuidos en todo el organismo y hay órganos que poseen los dos tipos ERα y ERβ,
hay otros que poseen solamente ERα y otros que poseen solamente ERβ, pero generalmente se encuentran los dos
tipos.

• Sistema Nerviosos Central → Las acciones mediadas por ERα tiene que ver con ingesta de alimentos o balance
energético.

- Disminuyen la ingesta de alimentos

- Aumentan el gasto de energía.

Por eso los estrógenos se consideran que son hormonas antiobesidad y una de las manifestaciones cuando
disminuyendo los niveles de estrógenos en la menopausia es que las mujeres empiezan a ganar peso porque no esta
ocurriendo esta acción antiobesidad.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 129

Las acciones mediadas por ERβ son similares.

En el hipotálamo están tango los ERα como los ERβ y poseen acciones similares, solo que predominan en cuanto al
número los tipos α.

• Hígado

En el hígado es muy importante la acción sobre la sensibilidad de la insulina. Los estrógenos:

- Aumentan la sensibilidad de los tejidos hacia la insulina.

Por eso se dice que los estrógenos son hormonas antidiabéticas, de ahí volviendo nuevamente a la situación de la mujer
post-menopaúsica, esta es mas frecuente que se vuelva diabética, porque los estrógenos protegen a la mujer a que
desarrolle la diabetes tipo II.

• Tejido Adiposo

Tenemos ERα como ERβ.

- Aumentan la lipolisis

- Disminuyen la lipogenesis

• Musculo Esquelético

- Aumenta la oxidación de los lípidos

- Aumenta la sensibilidad a la insulina (ERα)

- Aumenta la translocación de los GLUT4

- Disminuye la sensibilidad a la insulina (ERβ)

- Disminuye la translocación de los GLUT4

En el caso del musculo, es uno de los pocos casos dentro del organismo donde los receptores alfa y los receptores beta
tienen acciones antagónicas.

Aquí en esa figura falta una acción muy importante de los estrógenos y es la que se lleva a cabo a nivel del Tejido Óseo,
en el cual la acción de los estrógenos tanto en hombres como en hembras es muy importante para la producción de la
masa ósea, de ahí que una de las causas de la osteoporosis en la 3era edad es precisamente la disminución de los
estrógenos, de manera que hay que tomar en cuenta esa acción.

Las acciones de los estrógenos se pueden dividir en dos grandes grupos:

• Acciones Genómicas: Son aquellas que están relacionadas con la expresión de los genes y la síntesis de
proteínas.

• Acciones No Genómicas: son acciones más rápidas y son sobre todo para mecanismos de adaptación a los
cambios en el medio interno. Esas respuestas no genómicas pueden ser generalmente por activación de canales iónicos.

El mecanismo tradicional de los estrógenos es a través de sus receptores intracelulares, los cuales al formar el complejo
estrógeno-receptor, se dirige al núcleo para llevar a cabo las acciones genómicas, es decir, la expresión de genes y
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 130

síntesis de proteínas. Pero las acciones no genómicas pueden ser a través de receptores de membrana llamados FGR30,
que llevan a cabo efectos rápidos como por ejemplo, si se trata de vasos sanguíneos, las estimulación de la enzima
Sintetasa de Oxido Nítrico para la producción de oxido nítrico que actúa como vasodilatador.

Y luego tenemos aquí una de las acciones actualmente más importantes de los estrógenos que es la acción antidiabetes,
en los cuales el estradiol va a actuar a nivel de las células β del páncreas, aumentando la producción de insulina y
aumentando la liberación. Esto quiere decir secreción de la insulina estimulada por la glucosa (GSIS), es decir, que es
estradiol no solamente aumenta la síntesis, sino que también aumenta la liberación. Luego disminuye la apoptosis de las
células β y por consiguiente aumenta la supervivencia. Este es un punto muy importante porque la principal causa de la
insuficiencia de las células β es porque aumenta la apoptosis de la célula; cuando hablamos la primera clase de la
homeostasis de la glucosa vimos como existían varios mecanismos de regeneración de las células β, entre ellas hablamos
de que se podían convertir las células α en células β, pero la principal causa de la insuficiencia de la células β es porque
aumenta la apoptosis. Entonces los estrógenos, sobre todo el estradiol, son muy importantes porque inhibe o disminuye
ese fenómeno de apoptosis y por consiguiente aumenta la supervivencia.

Adicionalmente los estrógenos tienen acciones en otros sitios para aumenta la sensibilidad de la insulina, y a nivel del
tejido adiposo la acción antiobesidad, es decir, disminuir la acumulación de lípidos porque estimula la lipolisis. En otras
palabras disminuyen la adiposidad.

Perfil Hormonal en la Menopausia

El pool de folículos ováricos ya aproximadamente a los 35 años llegan al numero limite del folículo que se estima entre
unos 3000 a 4000 folículos, y a partir de allí se empieza ya hablar de la premenopausia. Hay un fenómeno muy
interesante que el reclutamiento de folículos se acelera en esta etapa y ocurre porque aumentan los niveles de FSH. Al
disminuir la producción de estrógenos, la retroalimentación negativa que ejercen los estrógenos sobre la liberación de
gonadotropinas disminuye, por lo tango aumenta la liberación de FSH, eso hace que haya mayor reclutamiento, incluso
los ciclos menstruales pueden ser de menor duración porque al haber mas estimulación de la FSH, hay mayor
reclutamiento de folículos y eso acelera la finalización del pool de folículos.

Entonces el perfil hormonal de la mujer en el climaterio, en el cual el número de folículos va disminuyendo y por lo tanto
la producción de estrógenos también va disminuyendo y eso tiene su repercusión en la disminución de la fertilidad;
empieza a ser menos probable la fertilidad a esa edad.

Comparado con la mujer en la edad reproductiva tendríamos que los niveles de FSH van a ser mayores y eso esta
representado en la siguiente imagen con esas líneas mas gruesas; aumento en los niveles de FSH, y uno de los signos
iniciales en los cambios en esta edad es el incremento en los niveles de inhibina B, mejor dicho, la disminución en los
niveles de inhibina B comparado con la mujer en etapa reproductiva y lógicamente la disminución en la producción de
estrógenos.

Un dato muy importante actualmente con fines de diagnostico clínico es la variación en los niveles de hormona
antimulleriana, los cuales, en la mujer en etapa reproductiva, son relativamente altos comparado con la mujer en edad
postmenopáusica, es decir, esta variación actualmente se está utilizando con fines diagnostico, esa variación en los
niveles de hormona antimuleriana.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 131

CLASE 6: NEUROENDOCRINOLOGÍA DEL EMBARAZO – Joaquín Domínguez

(Clase desgrabada por Johana Delgado)

TEMAS:

 Implantación del blastocito


 Inmunología de la reproducción
 Desarrollo de la placenta
 Hormonas producidas por la placenta
 Neuroendocrinología del parto
 Neuroendocrinología de la lactancia.
Situación en la cual el ovocito es fecundado por un espermatozoide y por lo tanto la mujer entra en la situación
de embarazo. Va a experimentar una serie de adaptaciones tanto fisiológicas como endocrinas para poder llevar a feliz
término esa situación de embarazo.

“El embarazo es un conjunto de adaptaciones por parte del organismo materno, adaptaciones de diferente índole
para poder llevar en el transcurso de 40 semanas a feliz término el embarazo”.

El proceso comienza con la fertilización del ovocito a nivel de las trompas de Falopio y luego de la fertilización
comienza el proceso de multiplicación celular hasta que llegue a la cavidad uterina donde ocurre la implantación
aproximadamente en unos 4 o 5 días después de la ovulación, es decir ya a unos 6 o 8 días el blastocito debe de estar
implantándose en la cavidad uterina. En este tiempo ha habido una multiplicación celular en la cual, se parte del cigoto
que es una sola célula, luego pasa a dos, tres y así hasta llegar al estado de mórula, y posteriormente al blastocito.

Este blastocito es el que se va a implantar en la cavidad uterina pero para que ocurra tienen que ponerse en
juego varios eventos.

1. Deben de aportarse los nutrientes necesarios al blastocito para que pueda seguir creciendo
2. Tiene que haber un estado inmune por parte del organismo materno que no rechace a ese cuerpo extraño
dentro de la cavidad uterina.
Entonces desde el punto de vista hormonal el primer evento que ocurre se conoce como el reconocimiento por
parte de la madre del embarazo. Ese reconocimiento no es más que la prolongación de la función del cuerpo lúteo,
entonces esa prolongación de la función del cuerpo luteo es la que se conoce como reconocimiento del embarazo.

Tiene que empezar a formarse la placenta, inicialmente la nutrición es de tipo hemocorial pero a partir de la semana 12
ya que antes de la semana 12 no es hemocorial y por lo tanto la nutrición del embrión es de tipo istiotrofico (creo que se
llama así no lo entendí bien).

El embrión se encuentra rodeado de la cavidad amniótica y la única conexión que existe con la cavidad uterina
es a través del cordón umbilical. Este cordón llega hasta la placenta y prácticamente ocupa toda la cavidad uterina, la
placenta es separada de la pared uterina por la decidua. “La decidua o la reacción decidual nos es más que la
transformación de las células del estroma uterino en células epiteloides”, estas células epiteloides se caracterizan por
almacenar mucho glucógeno y son las que se convierten en el soporte nutricional del embrión en los primeros días a
partir de la decidua, para que se forme la decidua se necesitan participación de esteroides ováricos pero también del
sistema inmune, sobre todo de las células dendríticas uterinas, para que pueda ocurrir la decidualización, esta se lleva a
cabo inmediatamente después que el blastocito se ha implantado en la pared uterina.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 132

Las células ováricas a través de sus esteroides, es decir los estrógenos y la progesterona, van a estimular la
producción o liberación de dos factores:

1. El Factor Estimulante de Colonia


2. El Factor Inhibidor de Leucemia: este factor es importante para que pueda ocurrir la implantación del blastocito
y al mismo tiempo la decidualización del endometrio.
Entones a través de la acción este factor inhibidor de leucemia se va a desarrollar alrededor del el embrión una
primera capa denominada la zona decidual primaria, y luego alrededor de esa zona primaria se va a establecer la zona
decidual secundaria, en esa zona secundaria se establecen las células dendríticas uterinas en las que van a participar en
el proceso de angiogénesis, es decir en el desarrollo de los vasos que van a irrigar a la decidua a través de la liberación
de factores de crecimiento, de manera que, el papel de las células dendríticas uterinas en la formación de la decidua
tiene que ver sobre todo en el desarrollo de los vasos que irrigan la decidua, en otras palabras, en el aporte sanguíneo o
en el flujo sanguíneo hacia la decidua y la decidua en esta etapa es la encargada de proporcionar los nutrientes para el
crecimiento del embrión.

Por otra parte el factor estimulante de colonia va a traer hacia el útero los macrófagos y estos van a intervenir
en funciones inmunitarias. Todo este proceso se mantiene hasta la semana 10 o 12.

NOTA: Es muy importante destacar que el blastocito antes de ser implantado comienza a producir hormonas, que es la
llamada gonadotrofina corionica. Esta hormona puede ser detectada en la orina de la madre a partir del 5to o 6to día.
Esta hormona cumple la función de mantener activo al cuerpo lúteo. En el embrión masculino el estimulo inicial para
que las células de Leidy produzca los andrógenos es debido a la acción de la hormona gonadotrofina corionica.

Ya a partir de la semana 12 e trata de otro tipo de nutrición, en el cual la placenta empieza a reducirse y ay no
cubre toda la cavidad uterina sino solamente un tercio de la cavidad uterina, además empieza el desarrollo de las
vellosidades corionicas con sus dos tipos de células el citotrofoblasto y el sincitiotrofoblasto, una vez que se desarrollan
las vellosidades corionicas la sangre procedente de las arterias espirales baña directamente las vellosidades corionicas y
por eso ahora se habla de una placenta HEMOCOREAL

NOTA: El termino hemocoreal significa que las vellosidades coreales son bañados directamente con la sangre materna.

A partir de aquí comienza un nuevo mecanismo de nutrición del feto, en el cual los nutrientes y el oxigeno van a
pasar primero de la sangre a las vellosidades corionicas y de las vellosidades a la circulación fetal. De manera que no hay
un contacto directo entre las dos circulaciones, sino que es a través de las vellosidades.

Se establecen un sistema de tres compartimientos:

1. El compartimiento materno
2. El compartimiento placentario
3. El compartimiento fetal
De tal forma que los productos maternos como hormonas, nutrientes, oxigeno y otro tipo de factores van a
llegar al feto o pueden ser retenidos por la placenta “la placenta no solo actúa como un sistema endocrino para el feto
sino también como sus pulmones y sistema digestivo”.

El mecanismo de tolerancia del sistema materno entra en acción desde el momento que ingresa el
espermatozoide ya que esta es una célula extraña, luego en el desarrollo del embarazo también entra en acción un
mecanismo de tolerancia por parte del organismo materno.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 133

El sincitiotrofoblasto es capaz de producir no solo hormonas sino también una cantidad de factores, entre los
cuales tenemos el factor inhibitorio de leucemia que en este caso tiene otra función que es convertir las células T en
células Th tipo 2, luego tenemos una enzima que es la Indol-dioxigenasa, esta enzima cumple el papel de metabolizar el
triptófano, de tal manera que disminuye la maduración de las células T. “Por lo tanto la función de esta enzima es la de
inactivar las células T”.

Las células del citotrofoblasto, tiene en su superficie estructuras del sistema antígeno-leucocitario, y son estas
moléculas las que van a inhibir las células NK maternas. “Estas moléculas tienen como función inducir la formación de
las células dendríticas tolerogenicas”, estas células son las que van a dar origen a las células T reguladoras que son la
que cumplen la función más importante en este mecanismo de tolerancia por parte del organismo materno. Entonces
estas células T reguladoras provienen de las células dendríticas que a su vez son inducidas por esas moléculas, de esta
manera el embarazo puede seguir progresando. Una falla en estos procesos producen lo que se llama abortos
espontaneo debido a que el organismo materno rechaza el embrión.

Hay tres tipos de Gonadotrofina corionica que cumplen funciones diferentes:

1. La que mencionamos anteriormente es la llamada gonadotrofina corionica regular y esa es la que va a pasar a la
circulación materna, para mantener funcionando el cuerpo lúteo por lo menos hasta la semana 12 que es
cuando la placenta empieza ya a tomar la función de producir los esteroides gonadales, en este caso, estrógenos
y progesterona. Las células del sincitiotrofoblasto provienen de una célula madre y forma parte de lo que se
conoce como sitotrofoblasto, estas células son mononucleares pero luego experimentan un proceso de fusión
para convertirse en células multinucleadas que constituyen lo que se conoce como el sincitiotrofoblasto. De lo
cual “es el producto de la fusión de varias células citotrofoblasticas”. Las células del sincitiotrofoblasto son las
que van a producir la gonadotrofina corionica regular.
2. Pero hay otras células que derivan de la misma célula madre conocidas como citotrofoblasto extravelloso y estas
células producen ola denomina gonadotrofina corionica hiperglucosilada, esta hormona a pesar de tener una
estructura similar a la regular no tiene acciones endocrinas sino acciones autocrinas y paracrinas. “La función
que cumple tiene que ver sobre todo con el proceso de angiogénesis en la interfase madre-feto” , ella va a
liberar factores de crecimiento que va a estimular el crecimiento de los vasos sanguíneos.
NOTA: hay otras hormonas placentarias como la lactogeno- placentario, este es un polipéptido igual que la
gonadotrofina, pero los niveles de lactogeno-placentario no aumentan tan temprano, ya que los mayores niveles de
gonatrofina circulante se encuentra en la semana 10, pero el lactogeno-placentario asciende lentamente alcanzando sus
máximos niveles alrededor de la semana 30 y 32. El lactogeno-placentario tiene varias funciones pero es sobre todo “la
hormona responsable del aporte nutricional para el feto”, esta hormona tiene una actividad compuesta a la de la
insulina por lo tanto se menciona al lactogeno-placentario como una hormona que causa resistencia a la insulina en el
organismo materno.

Desde el punto de vista metabólico el organismo materno se divide en 2 etapas:

1. En la primera mitad del embarazo el metabolismo materno es predominantemente anabólico, en esta etapa
aumenta la ingesta de alimentos, hay una tendencia a conservar energía y por lo tanto una tendencia al
aumento de peso, esas acciones son sobre todo a la acción del lactogeno-placentario.
2. En la segunda mitad del embarazo el metabolismo va hacer predominantemente catabólico, entonces empieza
una degradación de los tejidos y es ahí donde entra la acción de la lactogeno-placentaria ya que esta hormona le
va a proveer al feto los nutrientes que necesita ya que está entrando en una etapa de crecimiento acelerado. La
tasa de crecimiento fetal alcanza su mayor valor en el tercer trimestre y por lo tanto es la etapa en la que más
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 134

necesita un mayor aporte de nutrientes. Esta hormona también cumple función sobre las glándulas mamarias
para la proliferación del tejido mamario.
La placenta también lleva a cabo la función de producir hormonas esteroides, pero también tiene que ver con la
producción de glucocorticoides por parte del feto, y entonces se establece lo que se conoce como La UNIDA-FETO-
PLACENTARIA, esta unidad es la que va a llevar a cabo la producción de esteroides en el cual interviene la glándula
suprarrenal fetal y la placenta, porque la placenta no tiene todas las enzimas para llevar a cabo la síntesis de esteroides
entonces necesita de algunos sustratos que son producidos por la glándula suprarrenal, por lo tanto la glandula
suprarrenal produce sobre todo dihidroepi-androstenerona, pero esta enzima pasa al hígado en donde se forma sulfato
de dihidroepi-androstenerona, y es este compuesto que pasa a la placenta y servir como sustrato para la síntesis de los
esteroides.

Los esteroides que produce la placenta, en el caso de los estrógenos es sobre todo estriol, no es estradiol que
produce los ovarios en el caso de la mujer en situación de no embarazo, “aquí el estrógeno más abundante es el
estriol”, el estriol se elimina a través de la orina y es precisamente lo que se utiliza para hacer las pruebas diagnosticas
de cómo va evolucionando el embarazo.

Además el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal también funciona a nivel fetal, ya que la placenta también produce
CRH y este puede pasar hacia el organismo fetal y estimular la producción de cortisol en la glándula suprarrenal además
también la CRH va a producir sulfato de dihidroepi-androstenerona. Hay que destacar una diferencias entre la CRH
placentaria y la CRH de la mujer, ya que el cortisol ejerce una retroalimentación negativa pero esto no ocurre en la
placenta ya que la CRH placentaria no responde a esa retroalimentación negativa de los glucocorticoides, de manera que
la producción de CRH placentaria se mantiene a niveles elevados durante todo el embarazo. Esta diferencia hay que
tomarla en cuenta.

NEUROENDOCRINOLOGÍA DEL PARTO

Se han establecido 4 fases:

 LA FASE 0 es en si el embarazo. Constituye todo el periodo del embarazo, se caracteriza por el estado de quietud
del miometrio, eso no quiere decir que no existan contracciones, incluso si hay contracciones, las denominadas
de Branton Gil (creo que se llama así no escuche bien) que son las que sienten la mujer, que se pueden palpar en
el examen que hacen los obstetras, por lo tanto si hay contracciones pero no son de la intensidad suficiente
como para provocar o desencadenar el parto. La actividad uterina se expresa en lo que se llama unidades de
Montevideo y estas unidades son el producto de la intensidad de la contracción o la frecuencia en un término o
lapso de 10 minutos, es decir si la intensidad de una contracción es de 5 mm de mercurio y en 10 min ocurren
tres contracciones entonces la actividad uterina en este caso sería de 15 unidades Montevideo.

 FASE 1: Cuando está terminando el embarazo ocurre lo que sería la activación del miometrio y es lo que se
conoce como la Fase 1, este proceso es seguido por la fase de estimulación en la cual actúan en lo que se conoce
como sustancias uterotonicas que son principalmente la oxitocina y las prostaglandinas. La fase de activación es
en si la síntesis de proteínas asociadas a la contracción que son conocidas como CAP, estas proteínas incluyen
receptores sobre todo para la oxitocina y las prostaglandinas que están dada por la activación de la oxigenasa y
la activación de canales iónicos
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 135

 FASE 3: después de haber ocurrido el parto se da lo que se conoce como la involución del útero, ya que tiene
que regresar al tamaño que tenía antes del embarazo, esta fase de involución también es activa porque está
regulada por hormonas sobre todo por parte de las citocinas. El papel principal lo lleva a cabo la oxitocina.

Pero el punto controversial sigue siendo ¿QUE ES LO QUE DESENCADENA EL PARTO? ¿CUÁL ES LA SEÑAL PARA
QUE SE INICIE EL PARTO? Y sobre esto hay varias propuestas:

 Se menciona que pueden ser señales maternas pero también se dice que pueden ser señales fetales, pero es
posible que sea la conjunción de varios factores y en última instancia desencadena el parto. Pero dentro de
estas señales adquieren mucha importancia la actividad de la CRH placentaria ya que en el embarazo tiene 4
funciones principales:
 La secreción de hormonas pero también tiene acciones para regular el tono muscular sobre todo en la
producción de oxido nítrico y funciones inmunes sobre todo la producción de citoquinas y es ahí donde
empieza a tomar más importancia el rol de esta hormona como señal para el inicio del parto porque la
propuesta más aceptada actualmente como desencadenante del parto es la reacción inflamatoria y esta
reacción las lleva a cabo citoquinas, aparte de eso la CRH está relacionada con la contracción del
musculo liso del miometrio sobre todo a través de su mecanismo de acción mediado por el AMPc.
También hay otra propuesta aceptada hoy en día que es lo que tiene que ver con los receptores de la
progesterona, ya que en la mayoría de la literatura habla como desencadenante del parto es la caída de los niveles de
progesterona. Los niveles de progesterona se mantiene alta durante todo el embarazo, pero en el caso de la mujer no se
da esa caída de los niveles de progesterona sino por el contrario los niveles de progesterona se mantienen alto hasta el
momento del parto, es cuando sale la placenta es decir en el alumbramiento que se da la caída de la progesterona
entones NO se puede atribuir a la caída de los niveles de progesterona el inicio del parto y por eso ahora más que de la
progesterona se habla de los receptores de la progesterona. La progesterona en el embarazo cumple una función anti-
inflamatoria y esta actividad anti-inflamatoria la lleva a cabo porque su receptor a través de un mecanismo dependiente
del ligando o bien a través de la interacción proteína-proteína inactiva o inhibe a ese factor pro-inflamatorio o pro-
contráctil que es el factor nuclear kappa B, este factor es un factor de transcripción que va a estimular la expresión de
genes que va a estimular la expresión de los genes contráctiles, esos genes contráctiles codifican la síntesis o la
expresión de los receptores, pero durante el embarazo el receptor de progesterona inhibe la expresión de este factor y
por lo tanto el útero se mantiene en un estado de quietud.

Cuando se inicia el trabajo del parto que puede ser desencadenado por eventos como por una infección sobre
todo cuando se trata de partos prematuros, pero cuando es un embarazo ha termino el desencadenante puede ser otro
como la CRH, puede ser un efecto mecánico por parte del estiramiento del útero, aquí hay que tener en cuenta que el
útero va creciendo en paralelo con el feto, pero ya en el tercer trimestre la tasa de crecimiento mayor que el
crecimiento uterino entonces el crecimiento del útero ya no va al mismo ritmo que el crecimiento fetal, y por lo tanto
llega un momento que está sometido a mucha presión y produce este efecto mecánico del estiramiento uterino.

Puede ser también a través de las proteínas-lípidos surfactante, el surfactante es sintetizado por los neumocitos
de los pulmones y es lo que se conoce como agente tenso-activo, la producción del surfactante depende de los
glucocorticoides y esto ocurre sobre todo el tercer trimestre, este surfactante produce unas proteínas denominadas
proteínas surfactantes, son 5 proteínas pero la relacionada es la tipo A que se conoce como SPA (proteína surfactante
tipo A).

Uno de los eventos iniciales del parto es atraer a los macrófagos hacia el útero, de manera que esos macrófagos
a través de la producción de citoquinas estimulan la actividad nuclear del factor kappa B, se favorece la transcripción o la
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 136

expresión de los genes contráctiles, además de esto la actividad de las prostaglandinas como la ciclo-oxigenasa tipo 2 y
en estas condiciones se activa las contracciones del musculo liso del miometrio, en otras palabras aumenta la actividad
uterina que puede ser de unos 50 o 60 unidades de Montevideo, pero también se da otro fenómeno para que pueda
ocurrir el parto que es la producción de metalo-proteínas de membrana que son las que van a actuar al degradar el
colágeno en el cérvix para la ruptura de las membranas, entones ya están dadas las condiciones apara que pueda ocurrir
el parto y el feto pueda salir de la cavidad uterina.

LACTANCIA

La glándula mamaria alcanza un comienzo de maduración durante la pubertad pero alcanza el desarrollo plena
durante el embarazo donde el desarrollo lóbulo-alveolar de la glándula mamaria alcanza su mayor expresión, luego este
desarrollo de la glándula mamaria después de la lactancia debe de experimentar su regresión y volver a su situación que
tenía antes el embarazo, es decir como si estuviese nuevamente en la pubertad.

En este desarrollo de la glándula mamaria durante el embarazo juegan un papel muy importante no solo los
esteroides gonadales, estrógenos y progesterona, sino también hormonas que tienen que ver con el aporte de los
nutrientes, como la hormona del crecimiento, los glucocorticoides, la insulina y también la acción de la lactogeno-
placentaria, de la prolactina.

La prolactina es un hormona hipofisiaria que tiene que ver con el desarrollo de la glándula mamaria y además es
la hormana mas importante para la lactopoyesis y la lactogénesis es decir para la síntesis de la leche, es decir para la
producción láctea de la glándula mamaria.

La prolactina a nivel de la hipófisis está sometida a una inhibición grande por parte de la dopamina y esto se
debe en parte a la misma prolactina, porque la prolactina cuando es liberada por las células lactotrofas de la
adenohipofisis, pasa a la circulación, pero una parte de ella regresa para cumplir una retroalimentación a nivel de la
eminencia media de la cual va a actuar sobre las neuronas tuberoinfundibulares dopaminergicas y la prolactina va
activar estas neuronas y por lo tanto va a aumentar la secreción de dopamina que va a ejercer su acción inhibitoria
sobre las células lactotrofas, esto permite que los niveles e prolactina no sean tan elevados durante el embarazo sobre
todo en el primero y en el segundo trimestre, esta acción se ve reforzada por la acción de la lactogeno-placentaria ya
que estas también estimulan a las neuronas tuberoinfundibulares para que liberen mas dopamina .

En el tercer trimestre este mecanismo no se lleva a cabo, la prolactina ya no va activar a las células
dopaminergicas sino al contrario la va a inhibir y eso hace que los niveles de prolactina alcance sus niveles más elevados,
ya que para la lactancia se requieren de niveles elevados de prolactina.

NOTA: la prolactina es la única hormona que se mantiene elevada antes, durante y después del embarazo.

Una vez que se inicia el proceso de lactancia la succión del pezón desencadena una serie de procesos
neuroendocrino, estos reflejos van a provocar que por una parte se libere la prolactina de las células lactotropas pero
que también la neurohipofisis libere la oxitocina, y la oxitocina va estimular la eyección láctea, estimulando la
contracción de las células mioepiteliales para que la leche pueda pasar del pezón hacia la cavidad oral del recién nacido.

La succión del pezón así como estimula la liberación de prolactina y de oxitocina también estimula la liberación
de un péptido PIP39 (péptido tuberoinfundibular 39), pero este péptido no es de la eminencia media ni del hipotálamo,
este es liberado por el tálamo, y del tálamo se proyectan hacia zonas del hipotálamo como el área pre-óptica, el núcleo
paraventricular y el núcleo arcuato. Este péptido también estimula la liberación de prolactina.
SISTEMA ENDOCRINO Y NEUROENDOCRINO – Clases Teóricas 137

 En el área pre-óptica va a estimular la liberación de una hormona la Milina, que se relaciona con algunas de las
conductas maternas que se dan durante la lactancia.
 En el núcleo periventricular va a inhibir a las neuronas productoras de quiztectinas y por lo tanto va a suprimir
la liberación de GRH.

Elaborado por Andreina Acevedo