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Fisiología del crecimiento fetal

P. Berveiller

El crecimiento fetal es un fenómeno multifactorial complejo que, esquemáticamente,

depende de factores genéticos, ambientales, maternos, placentarios y fetales. Este cre-
cimiento es indisociable del crecimiento de la placenta y requiere el aporte continuo de
nutrientes, adecuado a cada período del embarazo, de lo que se desprende la idea de que
el estado nutricional materno resulta fundamental. Este aporte nutricional continuado
es posible gracias al paso transplacentario de numerosas moléculas (aminoácidos, glu-
cosa, ácidos grasos), que está regulado de modo preciso y que comporta interacciones
permanentes entre la unidad fetal y la unidad placentaria. Por otra parte, una regulación
hormonal compleja actúa sobre el correcto desarrollo del crecimiento fetal, en particular
factores de crecimiento fetoplacentarios, como la insulina, los factores de crecimiento tipo
insulina y las hormonas tiroideas, y de factores inhibidores, como los glucocorticoides.
Además de estos factores, proteínas más recientemente identificadas, como la leptina,
parecen desempeñar un papel importante en el crecimiento fetal, que está siendo cada
vez más estudiado en la literatura. Aparte de estos factores complejos y ampliamente
interrelacionados, determinados genes específicos marcados por la impronta genómica
desempeñan también su papel en el crecimiento fetal; sin embargo, sus mecanismos
precisos aún se están estudiando. Además, el crecimiento fetal plantea en los últimos
años otras cuestiones como el concepto de programación fetal, es decir, la aparición de
enfermedades crónicas (hipertensión arterial, insulinorresistencia) en la vida posnatal y
después del adulto, consecutivas a situaciones de déficit de crecimiento in utero.
© 2015 Elsevier Masson SAS. Todos los derechos reservados.

Palabras clave: Crecimiento fetal; Metabolismo fetal; Metabolismo placentario; Glucosa;

Insulina; Leptina; Impronta parental

Plan ! Introducción
■ Introducción 1 El crecimiento fetal es un término genérico que puede
■ Crecimiento fetal: definición y generalidades 2 evaluarse mediante un enfoque relativamente sencillo, a
saber, la evaluación en el nacimiento de dos criterios cuan-
■ Unidad fetoplacentaria y su metabolismo energético 2
titativos como el peso y la talla al nacer. Estos datos son
Metabolismo energético de la placenta y transporte
de fácil acceso, ya que se recogen de forma sistemática en
placentario de glucosa 2
todos los nacimientos.
Metabolismo placentario de la glucosa 3
El crecimiento fetal depende de factores complejos,
■ Metabolismo energético del feto 3 genéticos por un lado, maternos y ambientales por otro.
■ Impacto de la regulación hormonal en el crecimiento Además, una regulación hormonal compleja desempeña
fetal 4 un papel igualmente crucial en el crecimiento fetal. En
Hormonas que estimulan el crecimiento fetal 4 un sentido más amplio, además de este crecimiento fetal,
Hormonas que inhiben el crecimiento fetal 5 la supervivencia del feto y su desarrollo están bajo la
■ Papel de la impronta parental en los intercambios dependencia directa de este conjunto de factores interre-
maternofetales 6 lacionados [1, 2] .
A pesar de los resultados contradictorios de la litera-
■ Relaciones entre crecimiento fetal y enfermedades tura, algunos autores defienden la preponderancia de los
crónicas del adulto 6 factores ambientales y maternos en el crecimiento fetal
■ Conclusión 7 (50% de su varianza) [3] , mientras que otros piensan que
el componente genético es predominante, sobre todo la
participación de los genes maternos [4, 5] .

EMC - Ginecología-Obstetricia 1
Volume 51 > n◦ 2 > junio 2015
http://dx.doi.org/10.1016/S1283-081X(15)71002-7
E – 5-005-A-15 ! Fisiología del crecimiento fetal
Por último, todos los factores que influyen en el cre-
cimiento fetal tendrán repercusiones directas, por una
parte, sobre la salud del recién nacido y, por otra, sobre
la del futuro adulto [6] . Así, los estudios disponibles mues-
tran una correlación bastante clara entre el bajo peso
al nacer y una mayor tasa de mortalidad neonatal,
así como una mayor susceptibilidad para sufrir ciertas
enfermedades crónicas (hipertensión arterial, insulinorre-
sistencia e, incluso, algunos tipos de cáncer) [7–9] . Este
concepto moderno se denomina «fetal programming» o
«programación fetal» [10] .
! Crecimiento fetal:
definición y generalidades
El desarrollo del futuro recién nacido incluye varias eta-
pas que se superponen en el avance de la gestación: el
crecimiento y la maduración.
El crecimiento in utero es el aspecto cuantitativo de
desarrollo, es decir, está en relación con la proliferación
celular. Por el contrario, la etapa de maduración in utero
constituye el aspecto cualitativo del desarrollo, en rela-
ción con la diferenciación de los diversos tipos celulares.
Estos dos fenómenos son complejos e interdependientes.
El «período fetal» comienza en sentido estricto después
del «período embrionario». Éste tiene una duración de
56 días, es decir, 8 semanas después de la fecundación, y
se divide en 23 estadios que se basan en criterios morfoló-
gicos (estadios de Carnegie). Es el escenario de la creación
de un gran número de estructuras anatómicas, esbozos de
los futuros órganos del futuro recién nacido (el 90% de los
4.500 órganos presentes en los adultos ya se encuentra en
ese momento) [11] .
Durante el período fetal, van a desarrollarse todos los
esbozos de órganos que se han desarrollado durante el
período embrionario, es decir, van a aumentar de tamaño
(proliferación celular) y a diferenciarse (diferenciación
celular).
El fenómeno continuo y cuantitativo del crecimiento
fetal se puede evaluar principalmente a través de dos cri-
terios: la talla o el peso. La talla fetal (o de algunos de sus
órganos) se expresa en centímetros (cm) y el peso fetal,
en gramos (g). Debe tenerse en cuenta que el crecimiento
posnatal se evalúa mediante los mismos criterios cuanti-
tativos.
El crecimiento fetal incluye dos aspectos particulares:
el crecimiento estatural (talla fetal, expresada en centíme-
tros) y el crecimiento ponderal (peso del feto, expresado
en gramos). Es interesante señalar que estos dos tipos
de crecimiento no se producen simultáneamente en el
feto: el crecimiento estatural es máximo en la mitad
del segundo trimestre y luego disminuye gradualmente,
mientras que el crecimiento ponderal es lento hasta las
23 semanas de gestación para evolucionar hacia un pico
alrededor de las 34 semanas de gestación. Por último,
el crecimiento ponderal es indisociable del crecimiento
placentario (algunos autores hablan de crecimiento feto-
placentario) y sus pesos respectivos correlacionan, si bien
existen amplias variaciones [12, 13] . El crecimiento estatural
se traduce a su vez, en la práctica, en el crecimiento del
esqueleto fetal.
Además, el crecimiento fetal, tal como se ha defi-
nido anteriormente, es indisociable de una definición
«histológica» del término, es decir, a nivel de la propia
célula. Así, se distinguen dos modos de crecimiento celu-
lar, y ambos se producen durante el crecimiento fetal. El
primer modo de crecimiento es la hiperplasia celular, es
decir, la multiplicación del número de células presentes
en el órgano estudiado.
El segundo modo de crecimiento es la hipertrofia celu-
lar, es decir, un aumento de la masa celular, sin aumento
en el número de células.
2 EMC - Ginecología-Obstetricia
Como se ha mencionado anteriormente, el crecimiento
fetal depende de muchos factores interrelacionados, cuyo
papel específico es a veces difícil de identificar. Tras haber
estudiado el metabolismo placentario y después el del
feto, se detallarán los pormenores de la regulación hor-
monal del crecimiento fetal y, por último, el papel de la
impronta genómica en el crecimiento fetal.
La exposición finalizará con las relaciones débiles que
parecen existir entre los defectos de crecimiento fetal y las
enfermedades crónicas del adulto, es decir, el concepto de
«programación fetal».
! Unidad fetoplacentaria
y su metabolismo energético
El metabolismo fetoplacentario se basa en los intercam-
bios entre las circulaciones materna y fetal a través de la
«barrera» placentaria, que está constituida por la distancia
vellositaria que separa la sangre materna oxigenada, que
se encuentra en la cámara intervellosa, y la sangre fetal,
que se encuentra en los capilares fetales de las vellosida-
des.
La «barrera» placentaria es el lugar de intercambio entre
ambas circulaciones, con la participación de varios modos
de transporte celular: la difusión pasiva (ley de Fick), la
difusión facilitada (transportador específico sin hidrólisis
del adenosín trifosfato [ATP]), el transporte activo (con
hidrólisis de ATP) y, de forma más puntual, la pinoci-
tosis/endocitosis. Esta «barrera» vellositaria está formada
por planos sucesivos que, desde la cámara intervellosa
hacia el sector fetal, son: sincitiotrofoblasto recubierto
por una membrana microvellositaria en su lado apical
(en contacto con la sangre materna de la cámara interve-
llosa); citotrofoblasto: un tejido mesenquimal, y la pared
de los capilares fetales (células endoteliales) [14] . Además
de un papel establecido de secreción endocrina [15] , el
citotrofoblasto y el sincitiotrofoblasto (entre otros) consti-
tuyen la localización de numerosos transportadores que se
encuentran completamente implicados en el paso trans-
placentario de sustancias cruciales como las hormonas
tiroideas, los neurotransmisores, los aminoácidos, los azú-
cares y también muchas moléculas farmacológicas [16, 17] .
Desde un punto de vista más funcional, el paso de las
moléculas a través de esta «barrera» depende de otros fac-
tores complejos, como su peso molecular, su lipofilia, su
estado de ionización a pH fisiológico, así como de la expre-
sión de transportadores (que requieren ATP) que pueden
actuar de forma opuesta al gradiente de concentración.
Estos transportadores tienen una expresión que puede
variar significativamente durante el embarazo (cf infra),
lo que tendrá influencia en términos de paso transplacen-
tario y de crecimiento fetal.
Con el fin de estudiar el fenómeno del «crecimiento
fetal», los investigadores han tratado primero de dismi-
nuirlo mediante modelos experimentales de retraso del
crecimiento in utero (disminución del aporte nutricio-
nal materno, hipoxemia materna, disminución del flujo
uteroplacentario). Todos estos modelos de retraso del cre-
cimiento in utero tenían como denominador común la
disminución del aporte de glucosa y/o de oxígeno a la
unidad fetoplacentaria [18] . De este modo, se deduce que
la transferencia placentaria de los sustratos debe ser ade-
cuada cualitativa y cuantitativamente con respecto a las
necesidades nutricionales del feto, a fin de asegurar un cre-
cimiento satisfactorio; ello refuerza el importante papel
que desempeña la placenta en el fenómeno del creci-
miento fetal.
Metabolismo energético de la placenta
y transporte placentario de glucosa
Como para el conjunto de tejidos fetales, la glu-
cosa es el sustrato energético principal de la unidad

placentaria [18, 19] . La glucosa atraviesa la barrera pla-
centaria mediante difusión pasiva (ley de Fick), pero
el límite de transferencia se alcanza rápidamente, lo
que implica la presencia de transportadores específicos
que permiten una difusión facilitada que no requiere
energía. Este modo de transporte también implica un
gradiente de concentración (como la difusión pasiva) de
glucosa entre los compartimentos fetal y materno. Esta
familia de transportadores, denominada GLUT, incluye
14 isoformas (GLUT1-14) [20] , con un claro predomi-
nio de SLC2A1/GLUT1 en el trofoblasto humano [19, 21] .
Los principales GLUT transportan esencialmente glucosa,
galactosa, manosa, fructosa y otras hexosas [22] .
Habida cuenta de que el feto y la placenta necesi-
tan utilizar glucosa para su propio balance energético, el
resultado es un gradiente de concentración entre ambas
«unidades». Sólo la mitad de la glucosa captada por la
placenta se transfiere finalmente a la circulación fetal, y
este mecanismo proporcional a la glucemia materna tiene
lugar hasta valores elevados de ésta (3,6 g/l). Por encima
de estas concentraciones extremas, los transportadores de
glucosa se encuentran saturados.
La cantidad de nutrientes asignada al feto pueden variar
debido a cambios en factores como el tamaño o la mor-
fología de la placenta, modificando la abundancia de
transportadores o cambiando el gradiente transplacen-
tario involucrado en la difusión pasiva y facilitada (cf
supra, ley de Fick) [23] . Tal como se ha observado en varias
especies, el feto reduce su concentración de glucosa para
aumentar el gradiente de concentración y aumentar así
su aporte [24] . Paralelamente a este fenómeno, la canti-
dad de transportadores de glucosa involucrados en el
fenómeno de la difusión facilitada aumenta de forma sig-
nificativa [25] .
Para moderar estos fenómenos, la madre, por su parte,
disminuye su glucemia en ayunas, pero en menor medida
que el feto [25, 26] . Sin embargo, la glucemia materna (que
refleja su estado nutricional) modificará significativa-
mente el aporte de glucosa para el feto.
Con respecto a los aminoácidos indispensables para el
crecimiento fetal a través de la síntesis de proteínas, su
transferencia a través de la placenta requiere un modo
activo de transporte, cuyo número de transportadores
aumentará durante la gestación de forma concomitante
con la fase de crecimiento fetal exponencial de la última
parte del embarazo [27] .
Cuando se producen carencias nutricionales maternas,
el número de transportadores placentarios de aminoáci-
dos aumenta a fin de preservar en lo posible el crecimiento
fetal, incluida la placenta si es pequeña [23, 28] .
Estos cambios ontogenéticos inducidos por el estado
nutricional materno probablemente sean el resultado de
interacciones complejas entre señales maternas y feta-
les que resultan de un desequilibrio entre el crecimiento
fetal objetivo y las disponibilidades nutricionales a ambos
lados de la placenta [23, 27, 29] .
Metabolismo placentario de la glucosa
La placenta no sólo constituye una interfase entre dos
medios, sino que tiene su propio metabolismo con la utili-
zación preferente de glucosa, que le permite asegurar sus
propias necesidades de energía (60% de la glucosa cap-
tada en la circulación materna) [30] . La mitad de la glucosa
utilizada por la placenta se metaboliza en la vía de la glu-
cólisis con producción de lactatos [30] . Aunque la presencia
de mitocondrias en la placenta es importante, el metabo-
lismo oxidativo de la glucosa sólo constituye alrededor
del 10% del metabolismo placentario de la glucosa [31] .
El resto de la glucosa se utiliza para la biosíntesis y la
constitución de reservas en forma de glucógeno y triglicé-
ridos. Los datos disponibles señalan la probable ausencia
de gluconeogénesis placentaria [32] .
EMC - Ginecología-Obstetricia
Fisiología del crecimiento fetal ! E – 5-005-A-15
Esta distribución de los recursos de energía entre el feto
y la unidad uteroplacentaria (alrededor del 40% para el
primero y del 60% para la segunda) se altera en condicio-
nes patológicas como, por ejemplo, la malnutrición o la
hipoxia [23] . En estas situaciones, a pesar de que los aportes
energéticos se reducen globalmente, la placenta consume
una mayor proporción de los nutrientes disponibles [24] .
Cuando estas situaciones se prolongan en el tiempo y
amenazan al feto, la placenta modifica su metabolismo
a nivel celular y mitocondrial a fin de conservar el aporte
de oxígeno y glucosa para el feto en el futuro [33, 34] .
En condiciones patológicas extremas, el feto puede
incluso proporcionar nutrientes a la placenta para que
pueda mantener su metabolismo ya reducido [35] . Incluso
puede existir un conflicto entre la madre y el feto, con
interés de ambos por mantener el metabolismo placenta-
rio. En el extremo, si el embarazo está en peligro, puede
resultar en interés de la madre conservar los recursos por sí
misma, induciendo, en última instancia, la muerte fetal,
en lugar de compartirlos con un feto cuya salud posterior
no estaría garantizada [24] .
En cuanto a la regulación del metabolismo placentario
glucídico, no parece que la insulina tenga un efecto nota-
ble, a pesar, sin embargo, de la presencia del receptor de
la insulina en la placenta humana [31] .
! Metabolismo energético
del feto
El metabolismo energético del feto incluye el creci-
miento fetal, la creación de reservas de energía y las
necesidades oxidativas. El conjunto de sustratos energé-
ticos suministrados al feto a través de la circulación fetal
proviene de la sangre materna (glucosa, aminoácidos,
ácidos grasos libres) por medio de transportadores pla-
centarios o por difusión pasiva según la molécula de la
que se trate. Algunos sustratos, como el lactato, también
provienen de la unidad placentaria.
En el plano fetal, alrededor del 60% de la glucosa cap-
tada se utilizará en el metabolismo oxidativo, y el 40%
restante permitirá el crecimiento del feto y la produc-
ción de reservas (glucógeno y triglicéridos). Aunque el
aporte de glucosa aumente, el metabolismo oxidativo se
incrementa de forma débil y el exceso de aporte lleva al
aumento de la grasa corporal y del almacenamiento de
glucógeno.
El feto es completamente dependiente de la glucosa que
le aporta el organismo materno a través de la interfase pla-
centaria. De hecho, la producción de glucosa por el feto se
considera insignificante [36] . En condiciones fisiológicas, la
glucemia fetal está por debajo de la glucemia materna para
el establecimiento del gradiente de concentración entre
los compartimentos materno y fetal [27] .
En condiciones patológicas (retraso del crecimiento
fetal, anomalías nutricionales o metabólicas maternas),
el gradiente de concentración se altera, y se han descrito
consecuencias notables en el transporte de la glucosa [19] .
Estos datos sugieren que existe adaptación en el transporte
de la glucosa, regulada por diferentes mecanismos, cuyos
efectos dependen de su naturaleza [19] . De este modo,
la regulación del metabolismo de la glucosa se produce
a priori mediante la producción de insulina fetal, con
aumento de la insulinemia fetal después de hipergluce-
mias fetales [37] .
En cuanto a los aminoácidos, se transfieren a través de
los transportadores placentarios «activos», es decir, que
requieren energía en forma de ATP [38] . Así, gracias a estos
transportadores, la transferencia de aminoácidos se puede
hacer contra el gradiente de concentración. Es impor-
tante tener en cuenta al respecto que la concentración
de aminoácidos es máxima en la placenta, más alta que
las concentraciones fetal y materna [39] . El conjunto de
3
E – 5-005-A-15 ! Fisiología del crecimiento fetal
aminoácidos que se transferirán al feto le permitirá pro-
ducir proteínas y desarrollar su crecimiento [38] ; asimismo,
una parte de estas moléculas (lisina, tirosina, alanina, por
ejemplo) se utilizará como sustrato energético (metabo-
lismo oxidativo), sobre todo en caso de déficit en el aporte
de glucosa [40] .
El lactato, por su parte, es un sustrato energético impor-
tante para el feto. Una vez producido por la placenta,
el gradiente se hace favorable para el feto con desplaza-
miento del lactato hacia él. A continuación, el hígado fetal
oxida el lactato [41] . Sólo una pequeña parte de este lactato
se utilizará después en la vía de la gluconeogénesis.
! Impacto de la regulación
hormonal en el crecimiento
fetal
Las hormonas pueden favorecer durante el embarazo
el crecimiento fetal, pero también pueden inhibirlo [42] .
Regulan, a través de mecanismos complejos, el creci-
miento de los tejidos y el desarrollo de los órganos,
controlando la proliferación celular, la diferenciación
celular y la apoptosis. También permiten adaptar el aporte
nutricional en función del crecimiento fetal y transmi-
tir la información hacia la placenta [42] . De este modo,
tienen un efecto significativo sobre el metabolismo fetal
mediante mecanismos de acción catabólica o anabólica,
modificando la tasa de transferencia de determinados
nutrientes y, finalmente, modificando las funciones endo-
crinas de la placenta [42] . La regulación hormonal tiene,
pues, un impacto directo en la trayectoria de crecimiento
fetal y, por tanto, forma parte integral de la programación
fetal, concepto que se detallará más adelante.
Hormonas que estimulan el crecimiento
fetal
Varias hormonas favorecen el crecimiento fetal; las
principales son la insulina, los IGF (factores de creci-
miento tipo insulina) y las hormonas tiroideas, pero
también las hormonas hipofisarias. Su papel beneficioso
sobre el crecimiento fetal se ha demostrado experi-
mentalmente, ya que su ausencia induce trastornos del
crecimiento manifiestos [43] . En cambio, el papel de la hor-
mona del crecimiento (GH), así como el de la hormona
placentaria lactógena (hPL) aún no se han definido (y no
se tratarán aquí), ya que su ausencia no parece impedir un
crecimiento fetal normal.
Insulina
La insulina es un factor de crecimiento fetal crucial,
ampliamente descrito no sólo en los seres humanos, sino
también en un número importante de otras especies ani-
males.
Las células ! del páncreas secretan la insulina. Se trata
de una hormona polipeptídica y, por tanto, de alto peso
molecular y que no atraviesa la placenta (cf ley de Fick) [44] .
En consecuencia, la insulinemia fetal constituye el reflejo
directo de la secreción de insulina por el propio feto. Las
primeras hipótesis que sugirieron que la insulina era una
hormona anabolizante, es decir, que favorecía el creci-
miento fetal, llevaron a desarrollar numerosos modelos
experimentales para confirmar esta característica.
De este modo, se pusieron en práctica algunos modelos
experimentales en animales para reducir las concentra-
ciones de insulina como, por ejemplo, la invalidación de
los dos genes que codifican la insulina (Ins1 e Ins2) (ratón
knock out, KO) o la práctica de la pancreatectomía fetal,
etcétera [42] . En experimentos en ovejas, en particular, la
ausencia de insulina inducía el retraso del crecimiento
4 EMC - Ginecología-Obstetricia
que afectaba a la «globalidad» del feto (disminución del
crecimiento a la mitad), además con retraso en el cre-
cimiento que afectaba a todos los órganos de manera
uniforme [45] . Se han encontrado resultados similares en
la especie humana en pacientes con agenesia pancreática
o anomalías del receptor de la insulina [42] .
Por el contrario, las situaciones de hiperinsulinemia
fetal conducían a un crecimiento fetal (apenas) aumen-
tado en la mayoría de especies, probablemente debido a
que la insulina lleva al aumento de la grasa corporal, que
no presenta la misma proporción en todas las especies.
Así, el aumento del crecimiento fetal fue mayor en los
seres humanos, al tener una mayor proporción de masa
grasa que especies como las ratas, por ejemplo [42, 46] .
Por otra parte, la insulina desempeña un papel directo
en la multiplicación celular y, a priori, no posee efecto
sobre la diferenciación celular [47] .
Como se ha comentado anteriormente, la insulina es
una hormona con propiedades anabolizantes, a través del
metabolismo de los aminoácidos y de la glucosa [43] . La
insulina (tras su administración experimental) favorece la
transferencia intracelular de la glucosa y los aminoácidos,
lo que lleva al hundimiento de los niveles plasmáticos
fetales de glucosa y aminoácidos [48] . La insulina favorece
de este modo un importante gradiente de concentración
a uno y otro lado de la «barrera» placentaria que conduce
al aumento de la tasa de paso transplacentario de la glu-
cosa, a través de un mecanismo de difusión facilitada [49] .
La glucosa, una vez capturada por los tejidos fetales, se
utiliza en reacciones químicas oxidativas y no oxidativas
que desembocan en la producción de CO2 y en el alma-
cenamiento de energía en forma de glucógeno (cf supra).
Ambos mecanismos químicos se alteran en los fetos con
concentraciones plasmáticas de insulina reducidas [43] . Por
lo tanto, las tasas de oxidación de la glucosa están direc-
tamente relacionadas con la insulinemia y el crecimiento
fetal [49] .
Resulta interesante que, en los animales, la insulina no
parece desempeñar (o lo hace poco) su función a través
de la placenta y tampoco parece tener efecto sobre ella
(metabolismo de la glucosa placentaria sin cambios, no
se modifica el crecimiento placentario) [49] . Sin embargo,
datos contradictorios llevan a la idea de que, a pesar de
todo, la glucosa tendría por sí misma efectos sobre la
expresión de los transportadores placentarios de glucosa
(GLUT) y que la insulina tendría por lo tanto un papel
indirecto en estas inducciones [50] .
Familia de los factores de crecimiento tipo
insulina (IGF)
Los IGF son hormonas peptídicas codificadas por dos
genes (Igf1 e Igf2) que, como la insulina, estimulan el
crecimiento fetal [51] . Se expresan en el feto desde las pri-
meras etapas embrionarias y hasta los estadios tardíos de
la gestación [51] .
El papel de los IGF se ha visto apoyado por múltiples
invalidaciones génicas en ratones que siempre llegan a las
mismas conclusiones. Las deleciones de Igf1 o Igf2 condu-
cen en ratones a defectos de crecimiento fetal, incluido el
caso en que las deleciones génicas se focalizan en el recep-
tor del IGF en cuestión [42] . Sucede lo mismo en los seres
humanos con la mutación del gen Igf1 [51, 52] .
Por el contrario, los efectos de la sobreexpresión de los
IGF son menos conocidos. Sin embargo, parece que la
sobreexpresión del gen Igf2 causa macrosomía fetal y orga-
nomegalias específicas [52] . Los efectos son similares en el
feto humano, con síndrome de Beckwith-Wiedemann con
sobreexpresión de Igf2 [42] .
La administración de IGF1 a animales provoca un
aumento de peso en determinados órganos sin que, sin
embargo, aumente significativamente el peso fetal [53] . En
cambio, en fetos con anomalías de la perfusión placen-
taria, la administración de IGF1 aumenta su peso [51] . Por

otra parte, las concentraciones de IGF1 fetal al nacer corre-
lacionan estadísticamente con el peso fetal, al contrario
que las concentraciones de IGF2 [53] .
Los IGF son factores anabolizantes que provocan la
estimulación del metabolismo glucídico [43, 51] , aunque en
menor medida que la insulina [48, 49] .
La administración de IGF1 provoca la estimulación de
la síntesis de proteínas en todo el organismo fetal y, espe-
cíficamente, en determinados órganos (hígado, músculo
esquelético) [48, 54] .
Los IGF presentan múltiples acciones sobre el ciclo celu-
lar actuando sobre la multiplicación y la diferenciación
celular e incluso la apoptosis [51] . Los IGF son mitógenos en
muchos tejidos, con efectos que varían dependiendo del
tipo tejido. La diferenciación celular inducida por los IGF
afecta a músculos, cerebro, huesos o glándulas suprarre-
nales. Los IGF favorecen esta diferenciación celular en
particular al final de la gestación, con el fin de preparar
los tejidos fetales para la vida extrauterina [47, 55] .
La acción de los IGF probablemente se produzca a tra-
vés del crecimiento de la placenta, particularmente IGF2,
cuya acción endocrina y paracrina sobre la placenta se
ha estudiado en roedores [56] . Las deleciones de genes de
Igf2 provocan una disminución del peso de la placenta
de aproximadamente el 50%; a la inversa, la deleción del
receptor de Igf2 provoca un aumento significativo del cre-
cimiento placentario (hasta la duplicación del peso de la
placenta) [42] . Además de su acción sobre el crecimiento
de la placenta, Igf2 desempeña un papel en la estructura
placentaria (número y tamaño de las células, variedad de
tipos celulares) que puede llevar a modificaciones notables
de la «barrera» placentaria, con una reducción teórica del
60% de la difusión potencial a nivel de las vellosidades
coriónicas si se producen mutaciones en este gen [56, 57] .
Igf2 posee además efectos sobre la expresión de trans-
portadores placentarios (sobre todo, los transportadores
de aminoácidos) que permiten a la placenta satisfacer una
demanda fetal de nutrientes y mantener el crecimiento
fetal mientras sea posible cuando se ha deteriorado [42] .
Por el contrario, los efectos de IGF1 sobre la placenta
parecen modestos, tanto en términos de peso placentario
como de paso transplacentario [42, 52] .
En conclusión, los IGF desempeñan un papel crucial y
favorecen el crecimiento fetoplacentario, pero, a pesar de
sus homologías, su expresión y su acción específica son
diferentes.
Hormonas tiroideas
El papel de las hormonas tiroideas sobre el desarrollo
fetal es fundamental, sobre todo en lo que concierne a
su aspecto neurológico [58] . En cambio, los datos relati-
vos a su repercusión sobre el crecimiento fetal son menos
concluyentes [59] . El hipotiroidismo durante el embarazo y
también la tirotoxicosis fetal parecen estar asociados con
el retraso del crecimiento fetal [60, 61] , lo que deja entrever
que las hormonas tiroideas desempeñan un determinado
papel en el crecimiento fetal.
Recientemente, un equipo ha demostrado, en pacientes
con embarazo normal, que modificaciones menores de la
concentración de tiroxina (T4) fetal en el nacimiento esta-
ban significativamente asociadas a modificaciones en el
peso fetal (1 pmol/l de aumento de T4 plasmática corres-
pondía a un aumento en el peso fetal de 64 g) [59] . En el
mismo estudio, los autores hallaron la misma relación
entre los niveles de T4 y el peso placentario [59] . De igual
forma, otros autores han demostrado que, en fetos hipo-
tróficos, la T4 fetal estaba significativamente disminuida
y la tirotropina (TSH) más elevada en comparación con
fetos eutróficos [62] .
Además, Medici et al han demostrado muy reciente-
mente que el crecimiento fetal estaba significativamente
aumentado con la elevación moderada de la T4 fetal, lo
que confirma la hipótesis mencionada sobre la relación
entre la T4 fetal y el peso fetal [63] .
EMC - Ginecología-Obstetricia
Fisiología del crecimiento fetal ! E – 5-005-A-15
En cuanto al modo de acción de las hormonas tiroi-
deas, se unirían a receptores nucleares que favorecen
la expresión de determinados genes diana que regu-
lan el desarrollo del esqueleto fetal [64] . Por otra parte,
conociendo la relación entre el peso fetal y el peso placen-
tario [65] , las hormonas tiroideas jugarían un determinado
papel en el crecimiento fetal a través de su acción sobre la
propia placenta [59] .
Hormonas que inhiben el crecimiento
fetal
Las principales hormonas que desempeñan un papel
inhibitorio en el crecimiento fetal son los glucocorti-
coides [42] . Cumplen una función de señal de carencia
nutricional y su concentración aumenta en respuesta a
diferentes situaciones patológicas.
Se ha demostrado que la administración materna
o fetal de glucocorticoides provoca la disminución
del crecimiento fetal en muchas especies, incluida la
humana [42, 47] . Sus efectos son dependientes de la dosis,
pero también están en función del tipo de molécula uti-
lizada, la vía de administración, la edad gestacional en el
momento de administrarlos o el sexo del feto [55] .
Por ejemplo, en los animales, cuando se inhibe,
por medios quirúrgicos o farmacológicos, la secreción
máxima de corticoides (que tiene lugar en el período del
término del embarazo), los fetos tienden a incrementar su
peso y a no experimentar la disminución del crecimiento
fetal fisiológica observada durante este período [45, 55, 66] .
Además, se ha demostrado que existe un aumento en la
concentración de glucocorticoides en determinadas situa-
ciones específicas, como la hipoxia o la malnutrición
fetal, que llevan de facto a la insuficiencia de crecimiento
fetal [55] .
Del mismo modo, los corticoides inducen la disminu-
ción del crecimiento de la placenta, más acentuada que la
que se produce a nivel fetal [55] .
Finalmente, los corticoides desempeñan un papel en
la diferenciación celular de muchos tejidos (pulmones,
tejido adiposo, hígado, intestino), así como en la fisiolo-
gía celular (inducción de la expresión de transportadores
y de enzimas). Estas acciones inducidas por los glucocorti-
coides tienen poco o ningún efecto durante la vida fetal,
pero sí lo tendrán de forma crucial en la vida extraute-
rina y posteriormente [55] . Esta idea remite al concepto de
«programación fetal».
Papel de la leptina
A lo largo de los últimos 20 años, cada vez se ha docu-
mentado mejor el papel de la leptina en la fisiología del
crecimiento fetal. La leptina, cuyo nombre proviene del
griego «leptos», que significa «delgado», es una hormona
monodimérica de 16 kDa codificada por el gen ob. En el
adulto, actúa especialmente sobre el hipotálamo, centro
regulador de la saciedad y el hambre, a través de un meca-
nismo de retrocontrol.
Por otra parte, después de haberla hallado en numero-
sos tejidos fetales, se ha formulado también la hipótesis
de su papel en el crecimiento fetal. Sus concentraciones
en la sangre del cordón de recién nacidos a término se
han correlacionado directamente con la biometría fetal,
así como con el peso fetal [67] . Otros datos corroboran estos
hallazgos; la leptina también parece esencial para el con-
trol del peso fetal, ya que la mutación de su gen (o de su
receptor) desemboca en obesidad importante [68, 69] .
Se evidenció en primer lugar su presencia en la circula-
ción fetal de diferentes especies (incluidos los humanos)
a partir de la segunda mitad del embarazo [70, 71] y, a con-
tinuación, en la placenta, asociada a la presencia de su
receptor, lo que sugería no sólo una acción endocrina,
sino también una acción local de esta hormona [67] .
5
E – 5-005-A-15 ! Fisiología del crecimiento fetal
En los seres humanos, la leptina y su receptor se han
encontrado tanto en términos de ácido ribonucleico men-
sajero (ARNm) como de proteínas, a nivel de la placenta
por una parte, pero también en el tejido adiposo fetal y en
su sistema digestivo (esófago, estómago, intestino delgado
y colon) [67] .
En cuanto al «lugar» de producción de la leptina, por el
momento se desconoce por completo. De hecho, los datos
disponibles son contradictorios: algunos autores estiman
que la mayor parte de la producción es placentaria (con un
alto número de transcripciones detectadas), mientras que
otros encuentran un origen materno cuando se utiliza un
modelo de cotiledón perfundido [72, 73] . Para otros, la lep-
tina no parece atravesar la placenta en modelos in vitro de
estirpes celulares cancerosas [74] . Además, no parece haber
correlación entre las concentraciones materna y fetal de
leptina [75] .
Hasta el momento, los datos no son lo suficientemente
robustos como para determinar si la leptina pasa la pla-
centa para llegar a la circulación fetal o si existe una
señal materna que podría inducir su producción fetal adi-
posa [67] .
La producción de leptina depende de muchos factores
(por lo menos en los animales):
• el nivel de ARNm de leptina aumenta en situaciones de
hipernutrición materna [76] ;
• la disminución del flujo de las arterias umbilicales pro-
voca el aumento de la leptinemia [77] y de la hipoxia
materna crónica [78] ;
• otras enfermedades, como el hipotiroidismo fetal, pare-
cen inducir el aumento de la leptinemia [79] ;
• por último, algunos fármacos, como los corticoides
(dexametasona), inducen el aumento de la leptine-
mia, tanto cuando su administración es materna como
cuando es fetal [79] .
En cambio, la subnutrición materna no parece afectar
a la leptinemia [80] .
Además, la leptina podría desempeñar un determinado
papel en momentos cruciales del embarazo, con conse-
cuencias sobre la formación y activación de las redes
hipotalámicas responsables de la regulación del apetito
durante la vida neonatal y hasta la edad adulta, lo que
evoca el concepto de programación fetal.
Pocos estudios han apoyado el papel de la leptina sobre
el balance energético fetal, pero se ha demostrado que la
administración de la leptina en el feto de oveja induce
la disminución de glucógeno y las actividades enzimá-
ticas hepáticas de la gluconeogénesis o de la glucosa
-6-fosfatasa, sin que se modifique la insulinemia [81] .
Por último, la leptina podría tener un papel en la madu-
ración fetal al aproximarse el término, al ser un mediador
de la acción de los glucocorticoides (cuya concentración
aumenta durante este período de la gestación) [67, 79] .
En conclusión, la leptina desempeña un papel in utero
como señal endocrina del crecimiento fetoplacentario y
podría reflejar el estado energético del feto en la madre, la
placenta y otros órganos fetales [67] . Aunque las situaciones
experimentales que hacen variar sus concentraciones en el
organismo fetal en formación están fundamentadas, aún
no se conocen bien su papel específico ni su acción como
factor de crecimiento.
! Papel de la impronta
parental en los intercambios
maternofetales
El concepto de impronta genómica (o genes marcados
por la impronta genómica) apareció hace 30 años y se
muestra como un factor crucial en el desarrollo de los
mamíferos y del crecimiento fetal en particular.
Recuérdese que, en general, las dos copias de un gen
son «activas» de la misma manera (o «inactivas» de la
6 EMC - Ginecología-Obstetricia
misma manera). Un gen marcado por la impronta genó-
mica es un gen cuya actividad es diferente entre las dos
copias de este gen, aunque sea el mismo individuo su
portador. El modo de expresión de una u otra de estas
copias no es aleatorio en este caso, sino que depende
del origen materno o paterno de la copia. Estos genes
se expresan preferentemente en la placenta y la mayo-
ría de genes procedentes del padre tendrán un impacto
favorable sobre el crecimiento fetal y placentario, mien-
tras que los genes procedentes de la madre tendrán más
bien el efecto inverso [56, 82, 83] . Sin embargo, estos genes se
encuentran corregulados en un conjunto de genes igual-
mente marcados por la impronta genómica que permiten
el control preciso del crecimiento fetal [84] .
Es interesante observar que, aparte de tener un efecto
importante sobre el crecimiento fetal y placentario como
tal, los genes marcados por la impronta genómica tienen
un papel sobre la cantidad de transportadores placentarios
expresados, sobre la diferenciación de las células trofoblás-
ticas, sobre la vascularización placentaria y sobre el paso
transplacentario de forma más general [56] .
Uno de los genes marcados por la impronta genómica
más estudiado es Igf2. Este gen es de origen paterno
y codifica la proteína IGF2 (cf supra) [82, 85] . Al estudiar
las características del paso transplacentario en ratones
mutantes (que sobreexpresan o subexpresan Igf2), los
resultados sugieren que Igf2 permitiría señalar las discor-
dancias entre la demanda fetal de nutrientes y el aporte
proporcionado por la placenta [86, 87] . Además, este estudio
en ratones mostró que la transcripción Igf2P0 (específica-
mente placentaria) estaba implicada en la regulación de la
expresión de los transportadores de glucosa y de aminoá-
cidos. Curiosamente, en los ratones mutantes Igf2P0null,
no hubo adaptación de la tasa de transferencia fetal
de los aminoácidos en las situaciones de subnutrición
materna [85] .
Desde el punto de vista clínico, el fenómeno de la
impronta genómica se puede ilustrar con el síndrome
de Beckwith-Wiedemann (asociación de macrosomía,
macroglosia, hiperinsulinismo). Este síndrome está aso-
ciado con la sobreexpresión bialélica de Igf2 que, en el
estado normal, sólo debe expresarse a partir del alelo
paterno (el alelo materno es silencioso) [88] .
En cuanto a los mecanismos que conducen a la expre-
sión monoalélica de un gen y que, por lo tanto, hacen
posible el fenómeno de impronta genómica, el ácido
desoxirribonucleico (ADN) sufre cambios sin que se modi-
fique su secuencia primaria. Así, desde hace varios años
se ha emitido la hipótesis de la metilación del ADN en
sitios específicos (residuos de citosina de los islotes CpG
[citosina-fosfato-guanina]) [89] .
Hasta la fecha, se han descubierto en los seres humanos
muchos otros genes marcados por la impronta genó-
mica [89, 90] .
! Relaciones entre
crecimiento fetal
y enfermedades crónicas
del adulto
Hace 20 años, se mencionó el descubrimiento de la exis-
tencia de la relación entre la aparición de enfermedades
en los adultos y un posible origen fetal. Así, se han puesto
de manifiesto vínculos epidemiológicos intensos entre el
peso al nacer y, de un modo más preciso, el contexto
nutricional fetal y la aparición de enfermedades cardio-
vasculares en décadas posteriores [91] .
Desde el surgimiento de este concepto, el origen fetal de
enfermedades que aparecen en la edad adulta se ha impli-
cado en varias enfermedades y varios tipos de poblaciones.
Así, hasta la fecha, parece que existe relación estrecha y

estadísticamente significativa entre el crecimiento fetal
(y sobre todo el retraso del crecimiento fetal) y la apa-
rición de enfermedades crónicas en la edad adulta como
la hipertensión arterial, la resistencia a la insulina (sín-
drome metabólico X), la diabetes tipo 2 [92] o, incluso, de
enfermedades neoplásicas como el cáncer de pulmón, por
ejemplo [9] . Esta relación es más intensa (pero indepen-
diente) si los niños nacen hipotróficos y/o han presentado
un crecimiento posnatal muy importante [7, 93] . La ciné-
tica de crecimiento posnatal también es crucial para la
posterior aparición de enfermedades. De este modo, se ha
demostrado que cuanto más rápida es la cinética de cre-
cimiento posnatal en los niños hipotróficos (fenómeno
de recuperación ponderal), mayor es el riesgo de desa-
rrollar hipertensión arterial, dislipidemia o resistencia a
la insulina [93] .
Esta relación puede apoyarse en el hecho de que parece
existir relación entre el crecimiento durante la vida fetal (y
posnatal también) y la composición corporal que aparece
años más tarde [10, 92] .
El principal factor que subyace a estas anomalías del
crecimiento fetal formaría parte de los factores ambien-
tales, a saber, la nutrición fetal. Habida cuenta de que,
en las situaciones patológicas, el feto se enfrenta a la res-
tricción de sus recursos, debe jerarquizar sus necesidades.
De este modo, favorecerá y garantizará su desarrollo cere-
bral de forma prioritaria, mientras que el desarrollo renal
o pulmonar ocupará el último lugar en su jerarquía (ya
que estos dos órganos se utilizan poco o nada durante la
gestación). Por ejemplo, Barker et al han demostrado una
asociación significativa entre los niños nacidos hipotró-
ficos y la aparición de enfermedad pulmonar obstructiva
crónica en la edad adulta [94] .
Debe señalarse por último que, además de estas conside-
raciones sobre el peso al nacer y la cinética del crecimiento
posnatal, es posible que variantes genéticas implicadas en
el déficit de crecimiento fetal también estén relacionadas
con una predisposición a desarrollar ciertas enfermedades
en la edad adulta, como la diabetes tipo 2, por ejemplo [95] .
Sin embargo, los últimos datos disponibles en la literatura
no parecen corroborar esta hipótesis, al menos en lo que
se refiere a la diabetes tipo 2 [96] .
! Conclusión
Como se ha visto, la fisiología del crecimiento fetal es
el resultado de fenómenos intrincados y de alta comple-
jidad.
La placenta desempeña un papel fundamental en la
fisiología del crecimiento fetal, ya que, por un lado, cons-
tituye la interfase entre la madre y el feto, pero, por otro
lado, tiene su propio metabolismo y su propio enlace
de información del estado nutricional maternofetal. Esto
también explica la clara correlación entre crecimiento
fetal y crecimiento placentario.
Por otra parte, todo ello se encuentra sabiamente
orquestado por numerosas moléculas que favorecen el
crecimiento del feto y por otras que lo inhiben.
Otras sustancias de descubrimiento más reciente, como
la leptina, parecen desempeñar un papel crucial en el
fenómeno del crecimiento fetal, pero su papel y acción
aún no se han determinado con precisión.
Aparte de otras moléculas y de otros factores de cre-
cimiento, como se ha mencionado anteriormente, la
parte genética resulta de primer orden en el crecimiento
fetal. Sin embargo, esta idea de participación genética
ha tomado cuerpo en los últimos años con los sorpren-
dentes descubrimientos en el ámbito de la epigenética y
la impronta genómica. Esta faceta del crecimiento fetal
sugiere que se identificarán otros genes en un futuro cer-
cano para explicar algunas situaciones patológicas.
Por último, el crecimiento fetal y posnatal se muestran
como puntos cruciales, dado el impacto potencial sobre
EMC - Ginecología-Obstetricia
Fisiología del crecimiento fetal ! E – 5-005-A-15
la salud que pueden tener los crecimientos patológicos. El
concepto de programación fetal cobra de este modo toda
su importancia.
Para concluir, la fisiología del crecimiento fetal es tan
compleja que, por el momento, aún no se comprende del
todo. Conceptos recientes permiten abordar mejor esta
cuestión difícil y tan crucial, tan importante que capitali-
zaría el estado salud del futuro adulto, etc.
“ Puntos esenciales
El crecimiento fetal depende de varios factores:
genéticos, hormonales, maternos y ambientales.
El crecimiento ponderal fetal correlaciona con el
aumento de peso de la placenta.
El crecimiento fetal es un fenómeno continuo, que
puede evaluarse mediante la talla y el peso fetales
(o del órgano estudiado).
El crecimiento estatural se produce antes de la
ganancia de peso fetal.
La barrera placentaria es el lugar de intercam-
bio entre los sectores materno y fetal, con la
participación de varios modos de transporte trans-
placentario.
La glucosa y los aminoácidos son los principales
sustratos energéticos de la unidad fetoplacentaria.
Los factores hormonales que favorecen el creci-
miento fetal son principalmente la insulina, los
factores de crecimiento tipo insulina y las hormo-
nas tiroideas.
Los factores hormonales que inhiben el creci-
miento fetal son principalmente los glucocorticoi-
des.
La leptina es una hormona asociada al crecimiento
fetal cuya producción depende de muchos facto-
res.
El fenómeno de «impronta genómica» desempeña
un papel establecido en el fenómeno del creci-
miento fetal.
El concepto de «programación fetal» es crucial:
algunas enfermedades crónicas del adulto encon-
trarían sus orígenes en un déficit de crecimiento
durante el período fetal.
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Service de gynécologie–obstétrique, Maternité Port-Royal, 53, avenue de l’Observatoire, 75014 Paris, France.
Inserm UMR-S 767, Faculté des sciences biologiques et pharmacologiques, Université Paris Descartes Sorbonne Paris Cité, Paris, France.
Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención del artículo: Berveiller P. Fisiología del crecimiento fetal. EMC - Ginecología-
Obstetricia 2015;51(2):1-9 [Artículo E – 5-005-A-15].
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EMC - Ginecología-Obstetricia
Fisiología del crecimiento fetal ! E – 5-005-A-15
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Información Informaciones Auto- Caso
al paciente complementarias evaluación clinico
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