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METABOLISMO CLÍNICO Y EXPERIMENTAL 6 4 ( 2 0 1 5 ) 1 4 6 – 1 5 6

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Metabolismo
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Tratamiento con leptina: hechos y expectativas

Gilberto Paz-Filhoa,⁎, Claudio A. Mastronardia,1, Julio Liciniob,2

aEscuela de Investigación Médica John Curtin, Universidad Nacional de Australia, Canberra, Australia
bInstituto de Investigación Médica y de Salud de Australia Meridional y Universidad de Flinders, Adelaide, Australia

INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO RESUMEN

Historial del artículo: La leptina tiene funciones clave en la regulación del equilibrio energético, el peso corporal, el
Recibido el 23 de mayo de 2014 metabolismo y la función endocrina. Los niveles de leptina son indetectables o muy bajos en
Aceptado el 29 de julio de 2014 pacientes con lipodistrofia, amenorrea hipotalámica y deficiencia congénita de leptina (CLD) debido a
mutaciones en el gen de la leptina. Para estos pacientes, la terapia de reemplazo de leptina con
Palabras clave: metreleptina (un análogo de leptina recombinante) ha mejorado o normalizado la mayoría de sus
Deficiencia congénita de leptina fenotipos, incluida la normalización de los ejes endocrinos, la disminución de la resistencia a la
Leptina insulina y la mejora del perfil lipídico y la esteatosis hepática. Se ha observado una notable pérdida
metreleptina de peso en pacientes con CLD. Debido a sus efectos, la terapia con leptina también se ha evaluado en
Mialept condiciones en las que los niveles de leptina son normales o altos, como la obesidad común, la
Obesidad diabetes (tipos 1 y 2) y el síndrome de Rabson-Mendenhall.

© 2015 Los autores. Publicado por Elsevier Inc. Este es un artículo de acceso abierto bajo la
Licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/).

1. Introducción [2], pero también tiene papeles fundamentales en la homeostasis de la

El tejido adiposo funciona como un órgano endocrino, donde se
sintetizan y secretan hormonas con acciones similares a las
citoquinas, llamadas adipoquinas.[1]. La leptina es una de las
adipoquinas más abundantes e importantes. El efecto más conocido
de la leptina es regular el peso corporal y el equilibrio energético.
glucosa y los lípidos, la reproducción, la inmunidad, la inflamación, la fisiología
ósea y la remodelación de tejidos. En su ausencia, se producen cambios
graves y potencialmente letales en la homeostasis corporal.[3].
La deficiencia de leptina se observa en condiciones específicas,
como síndromes de lipodistrofia, amenorrea hipotalámica, anorexia
nerviosa y deficiencia congénita de leptina (CLD) debido a

Abreviaturas:ALT, alanina transaminasa; AST, aspartato transaminasa; IMC, índice de masa corporal; CLD, deficiencia congénita de leptina; Cmax,
concentración sérica máxima; CYP450, citocromo P450; DXA, absorciometría de rayos X de energía dual; FGF21, factor de crecimiento de fibroblastos 21; FSH,
hormona estimulante del folículo; GH, hormona del crecimiento; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; TARGA, terapia antirretroviral de gran actividad;
HbA1c, hemoglobina A1c; IGF-1, factor 1 similar a la insulina; IGFBP, proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina; LH, hormona luteinizante; LRT,
terapia de reemplazo de leptina; NAFLD, enfermedad del hígado graso no alcohólico; EHNA, esteatohepatitis no alcohólica; Nf-κB, potenciador de la cadena ligera
kappa del factor nuclear de las células B activadas; SOCS3, supresor de señalización de citoquinas-3; POMC, proopiomelanocortina; PTP1B, proteína tirosina
fosfatasa 1B; Tmax, tiempo hasta la concentración máxima; TNFa, factor de necrosis tumoral α; TSH, hormona estimulante de la tiroides.
⁎Autor para correspondencia en:The JohnCurtinSchool ofMedical Research GarranRd, edificio 131, Acton, ACT0200, Australia. Teléfono: +61 2 6125 2380.
Correos electrónicos:gilbertjpf@hotmail.com (G. Paz-Filho),Claudio.mastronardi@anu.edu.au (CA Mastronardi),
julio.licinio@sahmri.com (J.Licinio).
1Garran Rd, Edificio 131, Acton, ACT 0200, Australia.
2Instituto de Investigación Médica y de Salud de Australia Meridional, PO Box 11060, Adelaide, SA 5001, Australia.

http://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2014.07.014
0026-0495/© 2015 Los autores. Publicado por Elsevier Inc. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://
creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/).
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Tabla 1 – Datos del fármaco metreleptina.

Estructura 146 aminoácidos (como en la leptina humana madura), con un residuo de metionilo adicional
en el extremo N-terminal de la proteína recombinante
Vía y frecuencia de administración Dosis inicial Subcutánea, una vez al día
recomendada para lipodistrofia generalizada 0,06 mg/kg/día (si el peso corporal≤40 kg)
2,5 mg/día (machos >40 kg)
5 mg/día (hembras >40 kg) 0,13 mg/kg
Dosis máxima (si el peso corporal≤40 kg) 10 mg/día
(si el peso corporal >40 kg) 4,0–4,3
Cmáx horas
Tmáx 4 horas (rango 2–8 horas) 4–5
Volumen de distribución veces el volumen plasmático
Vía de eliminación Renal
Media vida 3,8–4,7 horas
Reacciones adversas más frecuentes (≥10%) Cefalea, hipoglucemia, disminución de peso y dolor abdominal Obesidad
Contraindicaciones general no asociada a deficiencia congénita de leptina;
hipersensibilidad a la metreleptina
Seguridad durante el embarazo y la lactancia Incierto. Durante la lactancia, se debe interrumpir el tratamiento con metreleptina o la lactancia. Incierto; la
Uso en pacientes geriátricos >65 años selección de la dosis debe ser cautelosa y comenzar con la más baja
final del rango de dosificación
Interacciones con la drogas Potencial para alterar la formación de enzimas CYP450

Del prospecto de Myalept[11]. Cmax:

concentración máxima de leptina sérica.
Tmax: mediana del tiempo hasta la concentración máxima.

a mutaciones en el gen de la leptina. Las manifestaciones clínicas en
estas condiciones pueden incluir aumento de la resistencia a la insulina,
hiperglucemia, dislipidemia, trastornos endocrinos y enfermedad del
hígado graso. Además, se han informado casos de obesidad mórbida,
deterioro del desarrollo cognitivo e hiporreactividad de las células T
potencialmente letales en pacientes con EPC.[4].
El descubrimiento de la leptina en 1994[5], y la observación de que su
reemplazo revierte la obesidad mórbida en ratones con deficiencia de leptina
[6,7] y en humanos con CLD[8], llevó a especular que podría ser una
herramienta poderosa para tratar la obesidad común o para facilitar la
adherencia a la dieta y evitar una disminución en el gasto de energía[9]. Sin
embargo, debido al estado de resistencia a la leptina que se observa en
pacientes con obesidad común, ese no fue el caso. Los efectos de la terapia de
reemplazo de leptina (LRT) con leptina humana recombinante se han evaluado
ampliamente en humanos con CLD, para quienes la LRT es el único
tratamiento disponible. Más recientemente, el tratamiento con leptina ha sido
aprobado para el tratamiento de pacientes con lipodistrofia generalizada.[10].
Otros posibles usos terapéuticos de la leptina incluyen el tratamiento de la
amenorrea hipotalámica, formas parciales de lipodistrofia, diabetes,
trastornos neurodegenerativos, depresión y obesidad común con niveles
relativamente bajos de leptina en plasma.
2. Perfil del fármaco metreleptina
La forma de leptina que está actualmente disponible para la terapia
humana se conoce como metionil leptina humana recombinante
(metreleptina, Myalept®, Amylin Pharmaceuticals; adquirida
recientemente por Bristol-Myers Squibb, y posteriormente por
AstraZeneca plc), inicialmente disponible como Leptina A-100
( cuando su patente era propiedad de Amgen). La metreleptina es la
única forma farmacéutica de leptina y está compuesta por los 146
aminoácidos de la leptina humana madura, con un residuo de
metionilo adicional en el extremo N-terminal de la recombinante.
proteína. Es un polipéptido no glicosilado con un enlace disulfuro
entre Cys-97 y Cys-147 y un peso molecular de aproximadamente
16,15 kDa.
Myalept® ha sido aprobado recientemente por la FDA para el
tratamiento de la lipodistrofia generalizada congénita o adquirida
(no relacionada con el VIH), pero no para las formas parciales de la
enfermedad, para las que aún no se ha establecido la seguridad y la
eficacia. La dosis inicial recomendada varía según el sexo y el peso
corporal, hasta una dosis diaria máxima de 0,13 mg/kg si el peso
corporal≤40 kg y 10 mg/día si el peso corporal > 40 kg (tabla 1). La
metreleptina se administra una vez al día a la misma hora todos los
días, por vía subcutánea[11]. Debido a su corta vida media, algunos
investigadores prefieren dividir la dosis en dos inyecciones
subcutáneas cuando se trata a pacientes con CLD. Es necesario
evaluar periódicamente a los pacientes y recalcular las dosis para
evitar una pérdida de peso excesivamente rápida.
Los estudios farmacocinéticos se han realizado principalmente en
individuos sanos y pocos pacientes con lipodistrofia (tabla 1). Los datos
indican que el aclaramiento renal es la principal ruta de eliminación, sin
una contribución aparente del metabolismo sistémico o la degradación.
En presencia de anticuerpos anti-leptina, se espera que se retrase el
aclaramiento de metreleptina y que sus efectos biológicos se atenúen o
neutralicen por completo.[11].
Las reacciones adversas más comúnmente informadas (≥10%)
incluyen dolor de cabeza, hipoglucemia, disminución de peso y
dolor abdominal. También se ha notificado linfoma de células T en
pacientes con lipodistrofia generalizada adquirida tratados con
metreleptina.[12]. Sin embargo, no se ha establecido una relación
causal entre metreleptina y el desarrollo y/o progresión de linfoma,
ya que se han notificado trastornos linfoproliferativos, incluidos
linfomas, en pacientes con lipodistrofia parcial familiar.[13]y
lipodistrofia generalizada adquirida[14]no tratados con el fármaco.
Por lo tanto, los médicos deben considerar los beneficios y riesgos
del tratamiento con metreleptina en pacientes con anomalías
hematológicas significativas y/o lipodistrofia generalizada
adquirida. Por el riesgo de hipoglucemia[12], dosis
148 METABOLISMO CLÍNICO Y EXPERIMENTAL 6 4 ( 2 0 1 5 ) 1 4 6 – 1 5 6

Tabla 2 – Efectos de la terapia de reemplazo de leptina en humanos con deficiencia congénita de leptina por mutaciones en el gen de la
leptina.
Comportamiento y ↓Peso corporal[16,20,26,37,46] ↓Masa
efectos antropométricos grasa total[16,20,26,37,46] ↓La ingesta
de alimentos[16,31,37,38,48]
↓Hambre y ganas de comer[32,37,38,48] ↑
Plenitud después de comer[37,38,48] ↑
Actividad física[37]
Disminución atenuada del gasto energético tras la pérdida de peso[34] ↓
Efectos metabólicos triglicéridos[16,26,37,46] ↑Colesterol HDL[16,26,37,46]

↓insulina plasmática,↓secreción de insulina,↑extracción hepática de insulina[28,42] ↓

Glucosa plasmática, con resolución de diabetes tipo 2 en un paciente[37] ↑Sensibilidad
a la insulina[28,42,46]
↓Contenido de grasa en el hígado y en transaminasas séricas
Efectos endocrinos [46] Reversión del hipogonadismo hipogonadotrópico[37,47]
↑Cortisol sérico medio de 24 horas y cambios en el ritmo circadiano de cortisol[37] ↑
IGFBP-1 e IGFBP-2[35,37]
Resolución del hipotiroidismo subclínico[20] ↑
Cambios inmunológicos Recuento de glóbulos blancos[20]
Normalización del recuento de células CD4 (a partir de números reducidos) y de los recuentos de células B y CD8
(a partir de números aumentados)[dieciséis] Aumento de la

capacidad de respuesta de las células T[16,45]

Cambiar de la secreción predominantemente de citocinas Th2 a Th1[16,45]

Cambios en neuroimagen
↑Concentración de materia gris en la circunvolución del cíngulo anterior, el lóbulo parietal y el cerebelo medial[40] ↑
Concentración de materia gris en la mitad posterior del tálamo izquierdo (particularmente el núcleo pulvinar),
después de la suspensión/reinicio del tratamiento[39]
↓Activación de regiones vinculadas al hambre (ínsula, corteza parietal y temporal)[30] ↑
Activación de regiones vinculadas a la inhibición y la saciedad (corteza prefrontal)[30] ↑
Activación del lóbulo posterior del cerebelo[30]

puede ser necesario ajustar la insulina o los secretagogos de insulina, si están
en uso, y los niveles de glucosa en sangre deben controlarse de cerca en esos
pacientes. Dado que se ha observado progresión de trastornos autoinmunes
en pacientes tratados con metreleptina (hepatitis autoinmune y
glomerulonefritis membranoproliferativa)[12], se deben sopesar los beneficios
y los riesgos en pacientes con enfermedades autoinmunes. También se han
informado reacciones de hipersensibilidad (p. ej., urticaria o erupción cutánea
generalizada).[15].
Se han identificado anticuerpos anti-metreleptina en casi todos los
pacientes (> 95 %) tratados con metreleptina en dos estudios de los NIH
(estudios NIH 991265 y 20010769) y el estudio FHA101 (iniciado por el
patrocinador)[15], y cuyas consecuencias aún no han sido bien
caracterizadas. Los ensayos clínicos han informado de la pérdida del
control metabólico en presencia de anticuerpos contra la metreleptina.
[16,17], que podría inhibir la acción de la leptina endógena y provocar la
pérdida de eficacia del fármaco. Se observó actividad neutralizante en 7
de 741 pacientes tratados (solo una parte de ellos se analizó para
detectar anticuerpos anti-leptina)[15]. Además, en el prospecto, la
empresa recomienda realizar pruebas de anticuerpos anti-metreleptina
con actividad neutralizante en pacientes con infecciones graves o
pérdida de eficacia durante el tratamiento con metreleptina.
Las contraindicaciones para el tratamiento con metreleptina incluyen
obesidad general no asociada con deficiencia congénita de leptina e
hipersensibilidad a la metreleptina. No se han realizado estudios adecuados y
bien controlados con el fármaco en mujeres embarazadas. En mujeres
lactantes, se debe interrumpir el tratamiento con metreleptina o la lactancia.
No se han observado diferencias clínicamente significativas con respecto a la
eficacia y seguridad de metreleptina entre pacientes pediátricos y adultos. En
la población geriátrica, los ensayos clínicos existentes no han incluido un
número suficiente de participantes mayores de 65 años. Sin embargo, debido
a la disminución hepática,
función renal y/o cardíaca, la selección de la dosis debe ser cuidadosa y
comenzar en el extremo inferior del rango de dosificación[11].
No se han realizado estudios formales de interacción de
medicamentos. Sin embargo, la leptina es una citoquina que tiene el
potencial de alterar la expresión de las enzimas del citocromo P450
(CYP450). Por lo tanto, se recomienda precaución al prescribir
medicamentos metabolizados por CYP450, como anticonceptivos orales
y medicamentos con un índice terapéutico estrecho.[11]. Los datos clave
sobre la metreleptina se resumen entabla 1.
3. Terapia de reemplazo de leptina en pacientes con
deficiencia congénita de leptina
Los casos de CLD causados por mutaciones en el gen de la leptina
son raros. Hasta la fecha, se han informado 8 mutaciones diferentes
que conducen al fenotipo deficiente en leptina en un total de 34
individuos paquistaníes (n = 27)[16,18–22], egipcio (n = 1)[23],
austriaco (n = 1)[24], y orígenes turcos (n = 5)[25–27]. El modelo
humano de deficiencia de leptina debido a mutaciones en el gen de
la leptina es actualmente el mejor modelo humano que permite
comprender los efectos fisiológicos de la leptina en humanos no
expuestos previamente a la leptina endógena. Se han evaluado las
dosis fisiológicas de metreleptina en el tratamiento de la EPC en
pacientes de origen turco, pakistaní y austriaco. [8,16,20,26,28–48].
Los efectos de la LRT en estos pacientes se resumen enTabla 2.
Nuestro grupo ha estado siguiendo el tratamiento de la cohorte turca
durante más de 14 años. En estos pacientes, el tratamiento comenzó a los 5
años (niño), 27 (hombre), 35 y 40 (mujer). Inicialmente también se había
denunciado el caso de otra niña de la misma familia.[25,27],
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pero murió de sepsis antes de que pudiera iniciarse el tratamiento. El
tratamiento condujo a mejoras significativas en el peso, la función
endocrina y el comportamiento.[37]. El reemplazo de leptina salvó la
vida, ya que ocho miembros de esta familia con obesidad severa de
inicio temprano, que suponemos que tenían deficiencia de leptina,
murieron durante la infancia debido a infecciones y sepsis.
Para los pacientes con EPC, la dosis fisiológica inicial recomendada
de metreleptina es de 0,02 a 0,04 mg/kg/día, que se calcula para lograr
una concentración de leptina sérica prevista del 10 % en función del
sexo, la edad y el porcentaje de grasa corporal (cálculos basados en
farmacodinámica y datos farmacocinéticos de AMGEN, Thousand Oaks,
CA). La dosis administrada sigue siendo la misma si el peso se reduce o
se estabiliza. Si el peso aumenta durante dos períodos de meses
consecutivos, la dosis se aumenta para alcanzar el 20 % y,
posteriormente, el 50, 100 y 150 % de las concentraciones de leptina
sérica previstas.
En la cohorte turca de pacientes con EHC se inició tratamiento
con metreleptina 0,02-0,04 mg/kg/día, vía subcutánea una vez al
día, a las 18 h. Se eligió ese momento (es decir, por la noche) para
imitar el ritmo circadiano normal de la leptina, cuyo pico se produce
temprano en la mañana, alrededor de las 2 a. m.[49]. En adultos,
esta dosis aumenta la leptina sérica a niveles que se observan en
hombres adultos sanos con un 20 % de grasa corporal o en mujeres
adultas sanas con un 30 % de grasa corporal. La dosis media inicial
de los adultos turcos fue de 4,1 ± 1,2 mg/día: 2,8 mg para el hombre
mayor, 4,2 mg para la mujer más joven y 5,3 mg para la mujer
mayor.[37]. Después de 14 años de tratamiento, la dosis más actual
es de 1,95 ± 2,05 mg/día: 0,6 mg para el hombre mayor, 1,0 mg
para la mujer más joven y 5,0 mg para la mujer mayor. La dosis
inicial del niño fue de 1,36 mg/día.[26], y la dosis actual es de 1,2
mg/día. La hembra de mayor edad está bajo una dosis
considerablemente más alta, y se produjo una recuperación de
peso significativa al disminuir la dosis. Ese paciente tenía diabetes
tipo 2 antes del tratamiento, que se revirtió después del inicio de
metreleptina[26,37]. Es posible que sus requisitos de dosis más
altas se atribuyan a una mayor resistencia a la leptina, en el
contexto de la obesidad común combinada con la deficiencia de
leptina. Para los casos adicionales de CLD descritos por otros
investigadores, la dosis inicial de metreleptina se calculó de la
misma manera, pero algunos investigadores prefieren dividir la
dosis en dos inyecciones diarias o administrar una sola inyección
por la mañana. La eficacia no parece ser diferente cuando se
administra una sola inyección por día, pero hemos observado una
mayor adherencia a ese régimen.
3.1. Composición corporal, ingesta de alimentos y gasto energético
La terapia de reemplazo de leptina conduce a disminuciones significativas en
el peso corporal, el índice de masa corporal (IMC) y la masa grasa. El IMC
medio de nuestros pacientes adultos turcos fue de 51,2 ± 2,5 kg/m2antes del
tratamiento Después de 18 meses de tratamiento, los pacientes alcanzaron un
IMC medio estable de 26,9 ± 2,1 kg/m2, que se mantuvo bastante estable
desde entonces. El varón más joven también perdió una cantidad significativa
de peso, de un IMC de 39,6 kg/m2antes del tratamiento a los 5 años (BMI Z
Score 3,52), a 24,8 kg/m2a los 6 años (BMI Z Score 3.03), 23.8 kg/m2a los 7
años (BMI Z Score 2,46), 24,6 kg/m2a los 8 años (BMI Z Score 2,25), 22,6 kg/m2
a los 9 años (1,85), 24,5 kg/m2a los 10 años (BMI Z Score 2.01), 26.5 kg/m2a los
11 años (BMI Z Score 2.06), y 27.0 kg/m2a los 12 años (BMI Z Score 2.0). La
mayor parte de la disminución en el IMC se atribuyó a la pérdida de masa
grasa, medida por doble
149
Absorciometría de rayos X de energía (DXA)[37]. La pérdida de peso fue
concomitante a la disminución voluntaria de la ingesta energética, con relato
de menor hambre, menor deseo de comer y mayor saciedad, tanto antes
como después de las comidas. Los niveles de actividad física, medidos por
actigrafía, también se incrementaron voluntariamente.[37].
Antes del tratamiento, el gasto de energía y la oxidación de grasas eran
comparables a los de los controles emparejados por edad, sexo y peso. La
terapia con leptina no aumentó el gasto de energía, pero evitó la reducción de
la tasa metabólica asociada con la pérdida de peso[34]. Además, el mismo
estudio mostró que la terapia con leptina aumentó la oxidación de grasas
durante 24 horas a niveles más altos que los de los controles sanos con una
dieta baja en calorías de 9 a 20 semanas. Después de ajustar la oxidación de
grasas por el contenido de grasa corporal, la masa magra, el balance
energético y la composición de la dieta consumida, la oxidación de grasas
después de la terapia con leptina fue más alta de lo previsto en los pacientes
con CLD y mayor que en los controles. Se informaron resultados similares con
respecto a los cambios en el peso corporal y el gasto de energía en otras
cohortes, en las que la terapia con leptina no aumentó el gasto de energía.
[8,16].
3.2. Metabolismo de los lípidos y la glucosa
En la cohorte turca, el reemplazo de leptina normalizó los lípidos en
sangre (reduciendo los triglicéridos y aumentando el HDL) y redujo los
niveles de insulina y glucosa. Además, los niveles de glucosa en el
paciente de mayor edad, que tenía el diagnóstico de diabetes tipo 2
antes de la terapia con leptina, disminuyeron a niveles normales, de 7,3
mmol/L antes del tratamiento a 4,8 mmol/L después de 18 meses de
terapia con leptina.[37]. También se han observado efectos similares
sobre los triglicéridos, HDL e insulina en los otros pacientes.[16,20].
La leptina regula la función de las células β pancreáticas al reducir la
transcripción de insulina, estimular la proliferación de células β, inhibir la
secreción de insulina y suprimir la apoptosis de las células β[50]. Al medir la
glucosa, la insulina y el péptido C durante las pruebas de tolerancia a las
comidas y las pruebas de tolerancia oral a la glucosa, demostramos que la
metreleptina aumentó la sensibilidad a la insulina en al menos 5,7 veces,
aumentó la extracción hepática de insulina y disminuyó la secreción de
insulina.[28]. La abstinencia de leptina condujo a un aumento de peso
sustancial, hasta 10,0 kg después de 6 semanas sin leptina, lo que determinó
un aumento agudo y transitorio de la sensibilidad a la insulina mientras no se
tomaba leptina, ya que el tejido adiposo recién adquirido absorbía glucosa en
exceso[42].
3.3. esteatosis hepática
En la cohorte turca, las enzimas hepáticas y otros biomarcadores de la
función hepática eran normales antes y después de iniciar el reemplazo
de leptina. En el paciente austriaco, se notificó esteatosis hepática grave
antes del tratamiento. Después de 23 semanas de reemplazo de leptina,
el contenido de grasa en el hígado se redujo del 49,7 % al 9,4 %, con la
normalización concomitante de las transaminasas séricas[46].
3.4. Eje hipotálamo-pituitario-gonadal
La leptina juega un papel crucial en la reproducción, regulando la
secreción de GnRH en interacción con la pro-opiomelanocortina (POMC),
el neuropéptido Y/proteína relacionada con Agouti (NPY/AgRP) y las
neuronas Kiss1 en el núcleo arcuato[51]. Antes del tratamiento, los
adultos turcos eran hipogonadales: el hombre adulto era prepuberal a
los 27 años; la mujer más joven (35 años) tenía pubis normal
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y vello axilar, ovarios pequeños y volumen uterino limítrofe, y tejido
mamario disminuido; la mujer de más edad (40 años) tenía escaso vello
púbico y axilar, útero y ovarios pequeños y sin tejido mamario. Ambas
mujeres tenían menarquia espontánea retrasada entre los 29 y los 35
años, con menstruaciones irregulares. Las respuestas de gonadotropina
a la estimulación de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH)
fueron normales, compatibles con hipogonadismo hipogonadotrópico
[37].
Después del tratamiento, el efecto más notable fue el pleno
desarrollo de las características sexuales secundarias.[37], con el
inicio de la ovulación regular y períodos menstruales. En el varón
adulto, los niveles de testosterona y testosterona libre alcanzaron
valores normales para adultos, con desarrollo de acné facial y vello
facial, púbico y axilar, patrones normales de eyaculación y
crecimiento de pene y testículos. El varón más joven entró
espontáneamente en la pubertad a los 12 años.
Los efectos de la terapia con leptina sobre el aumento de los niveles
basales y estimulados de la hormona luteinizante (LH) y la hormona
estimulante del folículo (FSH) hasta los valores puberales, y sobre el
inicio de la pulsatilidad nocturna también se han descrito en la paciente
austriaca, cuya menarquia se produjo a los 16 años.3 años, 76 semanas
después de que se inició la leptina[47].
3.5. Eje hipotálamo-pituitario-suprarrenal y biomarcadores
de enfermedades cardiovasculares
Nuestros pacientes tenían niveles normales de cortisol sérico y urinario,
a diferencia de la hipercorticosteronemia que se observa en el ob/ob
ratones[37]. Los niveles séricos de cortisol se suprimieron por completo
con 1 mg de dexametasona[25]. Durante un muestreo de sangre
frecuente de 24 horas, el reemplazo de leptina aumentó los niveles
medios de cortisol sérico de 24 horas, de 111,46 ± 6,07 nmol/L a 164,71 ±
8,28 nmol/L, y alteró su ritmo circadiano, al disminuir el número de
pulsos, aumentando su amplitud, aumentando el pico de la mañana, y
aumentando la regularidad[37]. En los pacientes de origen pakistaní, los
niveles de cortisol urinario y sérico también estaban dentro de los
rangos normales, antes y durante la terapia con leptina.[dieciséis].
La leptina ejerce un efecto simpático-excitador, contribuyendo a la
hipertensión inducida por la obesidad. Además, contribuye a la
patogenia de la enfermedad cardiovascular al inducir un estado
proinflamatorio/protrombogénico, cambiar el metabolismo de los
lípidos, mejorar la generación de especies reactivas de oxígeno y alterar
la vasorrelajación.[52–54]. Los niveles de biomarcadores de inflamación,
coagulación, fibrinólisis y agregación plaquetaria fueron heterogéneos
en los tres pacientes turcos adultos. El reemplazo de leptina condujo a
cambios en la mayoría de esos biomarcadores, pero no se pudo
establecer un patrón. Sin embargo, la abstinencia de leptina tendió a
determinar cambios hacia una disminución del estado de trombogénesis
y aumento de la fibrinólisis.
[43], lo que sugiere que la ausencia de leptina puede proteger contra la
enfermedad cardiovascular, incluso en un estado de obesidad mórbida, y que
el exceso de leptina conduce a un estado proinflamatorio[55].
3.6. Eje somatotrópico hipotálamo-pituitario
Los pacientes adultos tenían estatura dentro del promedio familiar, sin antecedentes
de retraso o deterioro del crecimiento. Los niveles de hormona de crecimiento (GH)
fueron indetectables, y las respuestas a la hipoglucemia inducida por insulina y las
pruebas de ejercicio estuvieron ausentes en los hombres (nivel de glucosa nadir,
2,05 mmol/L; GH de 0,1 μg/L en ambas pruebas) y en
la mujer adulta más joven (nivel de glucosa nadir, 1,94 mmol/L; GH, 0,1 μg/L
en la prueba de hipoglucemia y 0,3 μg/L en la prueba de esfuerzo). Estos
resultados probablemente se atribuyan a la obesidad, dada la ausencia de
características clínicas de deficiencia de la hormona del crecimiento.[25].
Antes del tratamiento, la altura del varón más joven estaba en el
percentil 50 en la tabla de crecimiento, con una desaceleración del
crecimiento después de que se inició el tratamiento (del percentil 50 al
10), posiblemente debido al aumento de peso y los ajustes de dosis
inadecuados. Se ajustaron las dosis, y ahora el paciente está entre el
percentil 10 y el 25, dentro de la altura deseada. En pacientes de origen
paquistaní, el crecimiento fue normal antes y durante la terapia con
leptina, con niveles normales de factor de crecimiento similar a la
insulina-1 (IGF-1)[dieciséis].
En los adultos, todos los parámetros relacionados con el IGF se
encontraban dentro del rango normal, a excepción de una baja proteína de
unión al factor de crecimiento similar a la insulina posprandial-1 (IGFBP-1)[37].
El tratamiento no cambió los niveles de IGF-1, IGF-2, IGFBP-3 e IGFBP-6, y
aumentó los niveles de IGFBP-1 e IGFBP-2 en el mes 18[37]. En tres pacientes
con deficiencia de leptina de origen paquistaní, los niveles medios de IGFBP-2
basales fueron más bajos que los observados por nosotros, que aumentaron
en dos de los pacientes seis meses después de la terapia con leptina. Sin
embargo, los niveles de IGFBP-2 no fueron significativamente diferentes al
inicio y después de la terapia.[35]. El aumento de IGFBP-2 en algunos
pacientes podría estar asociado con la mejora de la sensibilidad a la insulina
hepática, pero otros sugieren que los efectos de la leptina sobre la resistencia
a la insulina son independientes de los niveles fisiológicos de IGFBP-2[56].
3.7. Eje hipotálamo-pituitario-tiroideo
La leptina tiene un papel en la regulación de la secreción de la hormona estimulante
de la tiroides (TSH), y su ausencia puede conducir a una disfunción tiroidea. La
leptina tiene un ritmo circadiano muy organizado, con un patrón similar al de la TSH:
un nadir al final de la mañana y un pico a primera hora de la mañana.[57]. Las
pruebas de función tiroidea fueron normales para todos nuestros pacientes turcos
[43], pero el varón adulto con deficiencia de leptina tenía patrones desregulados de
ritmos pulsátiles y circadianos de TSH
[57]. Además, la niña que murió antes de recibir tratamiento tenía
hipotiroidismo subclínico. El reemplazo de leptina en los pacientes
turcos no aumentó la T4 ni la T3 libres.[43], como se observó
previamente en tres niños de origen pakistaní con deficiencia de leptina
[dieciséis]. También se ha informado hipotiroidismo subclínico en otros
pacientes, que remitió al iniciar la terapia con leptina.[20].
3.8. Inmunidad
Se ha informado hiporreactividad de las células T en algunos pacientes con
CLD[dieciséis], pero no todos[24,45]. En el niño turco, las respuestas
proliferativas de linfocitos a los mitógenos fitohemaglutinina, concanavalina A,
hierba carmín y antígenos de tétanos y cándida fueron normales al inicio del
estudio (excepto para el tétanos). Dos y seis semanas después del
tratamiento, la leptina mejoró la capacidad de respuesta de las células T, como
lo demuestran los aumentos significativos de las respuestas a los antígenos, a
excepción del tétanos.[45].
No se observaron cambios en los recuentos sanguíneos
inmunológicos en los adultos turcos después de iniciar la terapia
con leptina. Además, no se detectaron reacciones de
hipersensibilidad ni enfermedades autoinmunes. No se han
observado anormalidades hematológicas que sugieran el desarrollo
de linfoma en casi 14 años de terapia con leptina.
 METABOLISMO CLÍNICO Y EXPERIMENTAL 6 4 ( 2 0 1 5 ) 1 4 6 – 1 5 6
Gibson et al. informaron que, en una niña paquistaní, el recuento de
glóbulos blancos se duplicó durante el primer mes de terapia y
permaneció elevado durante los primeros 3 meses, sin ninguna
evidencia de infección. Curiosamente, el paciente era asmático antes de
la terapia y no requirió visitas al hospital por asma en los 12 meses
posteriores al inicio de la terapia.[20]. Farooqi et al. informaron que otro
niño de origen paquistaní tenía un número total de linfocitos normal y
un número normal de células CD3, con un número reducido de células
CD4 y un aumento de células B y CD8, que se normalizó durante la
terapia con leptina[dieciséis].
3.9. Estructura y función del cerebro
La leptina tiene efectos notables en la estructura y función del cerebro.
Dieciocho meses de terapia con leptina aumentaron la concentración de
materia gris en tres regiones del cerebro de los adultos turcos: la
circunvolución del cíngulo anterior, el lóbulo parietal y el cerebelo medio[40].
La suspensión anual del reemplazo durante varias semanas revirtió este
efecto en la circunvolución del cíngulo anterior y el cerebelo medial, y el
reinicio del tratamiento condujo a un aumento inesperado en la concentración
de materia gris en la mitad posterior del tálamo izquierdo, particularmente en
el núcleo pulvinar, que son áreas implicado en los circuitos neuronales que
regulan el hambre y la saciedad[39].
En estudios funcionales, el reemplazo de leptina redujo la activación
de regiones relacionadas con el hambre (ínsula, corteza parietal y
temporal) y mejoró la activación de regiones relacionadas con la
inhibición y la saciedad (corteza prefrontal), así como el lóbulo posterior
del cerebelo, la región del cerebro con la mayor concentración de
receptores de leptina[30]. Estos resultados muestran que la leptina tiene
efectos extra-hipotalámicos en la regulación de la ingesta de alimentos,
alterando reversiblemente la estructura y función neuronal, y
modulando la fisiología cerebral dependiente de la plasticidad en
respuesta a las señales de alimentos.[29].
En el paciente austriaco, la terapia aguda con leptina no redujo la
actividad en las regiones relacionadas con el hambre, como informamos
anteriormente.[29]. En estudios funcionales, los investigadores
observaron activación en áreas relacionadas con la recompensa y la
comida (cuerpo estriado ventral y corteza orbitofrontal), y se observaron
efectos agudos y a largo plazo en el hipotálamo, cuerpo estriado,
amígdala, corteza orbitofrontal, corteza frontopolar y sustancia. nigra/
área tegmental ventral[32].
Los efectos procognitivos de la leptina se observaron en el paciente
masculino turco más joven, que mostró mejoras en varias subpruebas
dentro de las pruebas de funcionamiento neuropsicológico.[26].
4. Terapia de reemplazo de leptina en pacientes
con lipodistrofia
La terapia de reemplazo de leptina es el tratamiento de elección para la
lipodistrofia congénita generalizada o adquirida generalizada no
asociada con el uso de terapia antirretroviral altamente activa (HAART),
recientemente aprobada por la FDA[10,58]. Administrada como
inyección subcutánea una o dos veces al día, la metreleptina revierte las
anomalías metabólicas que se observan en la lipodistrofia (revisadas en
[58]). Se han informado reducciones significativas en la glucosa
plasmática en ayunas, así como en la insulina en ayunas, la hemoglobina
A1c (HbA1c), los triglicéridos séricos, el colesterol total y el colesterol
LDL. Además, se informaron mejoras significativas en la salud general
del hígado, con importantes
151
reducciones en el volumen hepático medio, en la alanina
transaminasa (ALT) y en la aspartato transaminasa (AST). La
metreleptina no ha sido aprobada por la FDA para el tratamiento de
pacientes con formas parciales de lipodistrofia, debido a la falta de
pruebas sólidas que respalden su seguridad y eficacia en un grupo
más heterogéneo. Asimismo, se ha demostrado que la metreleptina
mejora algunos parámetros metabólicos y reduce la grasa visceral
en pacientes con síndrome de lipodistrofia asociada al VIH/TARGA
[59,60], pero su aprobación por parte de la FDA depende de la
realización de grandes ensayos aleatorios controlados con placebo
[61].
5. Terapia de reemplazo de leptina en pacientes con
amenorrea hipotalámica
La amenorrea hipotalámica es un estado de privación de energía,
generalmente asociado con ejercicio extenuante o anorexia nerviosa, en
ausencia de enfermedad orgánica o insuficiencia ovárica. En esas
condiciones, los niveles reducidos de leptina conducen a una secreción
alterada de la hormona liberadora de gonadotropina y disfunción
reproductiva. En todas las condiciones (incluidas las formas no
deportivas de amenorrea hipotalámica), la masa grasa disminuye, lo que
determina reducciones sustanciales en los niveles de leptina sérica,
osteoporosis y anovulación en mujeres.[62].
Los efectos de la terapia de reemplazo de leptina en pacientes
con amenorrea hipotalámica se han demostrado en estudios
abiertos.[63]y ensayos aleatorizados doble ciego controlados con
placebo[64,65], con mejoría o normalización de los ejes tiroideo,
somatotrópico, suprarrenal y gonadal[64], y aumenta la densidad y
el contenido mineral óseo a nivel de la columna lumbar[sesenta y
cinco]. También se ha observado la restauración del recuento de
células T CD4+ y de su potencial proliferativo.[66], pero sin cambios
en los factores de angiogénesis[67].
6. Terapia de reemplazo de leptina en pacientes con
obesidad común
Aunque la terapia de reemplazo de leptina determina una pérdida
de peso impresionante en pacientes con mutaciones en el gen de la
leptina (y, en menor medida, en pacientes con lipodistrofia y
amenorrea hipotalámica), la metreleptina tiene un papel muy
limitado en el tratamiento de pacientes con obesidad común,
debido a el hecho de que estos pacientes son hiperleptinémicos y
tienen resistencia central a la leptina[68].
En el primer ensayo para evaluar los efectos de la leptina en la obesidad
común, se demostró una variabilidad considerable con respecto a la pérdida
de peso con dosis altas de metreleptina (hasta 0,3 mg/kg/día [media −7,1 kg,
DE 8,5])[69], con una mayor respuesta observada en pacientes que recibieron
dosis más altas de leptina. De manera similar, se observó ausencia de
respuesta en estudios posteriores con personas obesas tratadas con leptina y
a quienes se les recomendó adherirse a modificaciones en el estilo de vida.[70]
, y en el seguimiento de pacientes sometidos a bypass gástrico en Y de Roux
[71]. En pacientes obesos con diabetes tipo 2, 20 mg/día de metreleptina no
alteró el peso corporal
[72]. En un estudio prospectivo, simple ciego, la administración de
leptina durante el mantenimiento del 10 % de la pérdida de peso no
evitó el aumento de la resorción ósea y la disminución de la formación
ósea que se asocia con la pérdida de peso.[73]. La adicion
152 METABOLISMO CLÍNICO Y EXPERIMENTAL 6 4 ( 2 0 1 5 ) 1 4 6 – 1 5 6
de pramlintida (un análogo de la amilina de la hormona secretada por el
páncreas que provoca saciedad a corto plazo) a la terapia con
metreleptina aumentó la cantidad de pérdida de peso al 12,7 % (frente al
8,2 % con metreleptina sola)[74]. Sin embargo, este estudio fue
suspendido por Amylin Pharmaceuticals y Takeda Pharmaceuticals
debido al desarrollo de anticuerpos anti-metreleptina.
En caso de que las estrategias de sensibilización a la leptina con agentes
como la exendina-4 y el factor de crecimiento de fibroblastos 21 demuestren
ser efectivas en humanos, la metreleptina podría convertirse en una opción
terapéutica en pacientes con obesidad común, ya sea para conducir a la
pérdida de peso o para prevenir la recuperación de peso.[75]. Finalmente, se
necesitan ensayos clínicos para evaluar si la terapia con leptina es efectiva
para pacientes con niveles de leptina relativamente bajos en el contexto del
síndrome metabólico severo.[76], o pacientes que son heterocigotos para
mutaciones que inactivan la leptina[77].
7. Terapia de reemplazo de leptina en pacientes con
diabetes tipo 1 y tipo 2
La terapia con leptina es eficaz para mejorar los niveles de azúcar en la
sangre en animales, al disminuir la producción de glucosa hepática,
aumentar la absorción de glucosa, inhibir la secreción de glucagón y
modular la destrucción autorreactiva de las células beta inducida por
virus[78]. Hay muchas razones para emplear la leptina como adyuvante
de la insulina para la diabetes tipo 1, particularmente porque los
pacientes con esa afección tienen una deficiencia relativa de leptina[79].
Sin embargo, todavía se están realizando ensayos clínicos (identificador
de Clinical-Trials.gov: NCT01268644).
En pacientes con diabetes tipo 2, la terapia con leptina no afectó
significativamente el peso corporal, la composición corporal, la
sensibilidad a la insulina y la HbA1c[72,80], que puede atribuirse a la
resistencia a la insulina. Sin embargo, los pacientes diabéticos no obesos
con niveles de leptina normales o bajos pueden beneficiarse de este
abordaje terapéutico, ya que frecuentemente tienen una masa de tejido
adiposo baja y son más sensibles a la leptina.[79]. Varios estudios en
animales y humanos han demostrado que la leptina puede tener un
papel terapéutico en pacientes diabéticos y resistentes a la insulina
lipodistróficos y no lipodistróficos.[81].
8. Terapia de reemplazo de leptina para
otras condiciones
La metreleptina se ha administrado a pacientes con el síndrome de
Rabson-Mendenhall, causado por mutaciones que afectan al gen del
receptor de insulina, lo que provoca una resistencia a la insulina grave.
Los efectos de 1 año de la terapia con metreleptina se informaron en
cinco pacientes con ese síndrome (los efectos de 10 años también se
informaron en dos de estos pacientes), mostrando disminuciones en la
glucosa sérica, HbA1c, insulinemia (en los pacientes que no reciben
insulina), dosis de insulina, ingesta calórica y masa grasa[82].
Se ha demostrado que la leptina mejora la EHGNA (enfermedad del
hígado graso no alcohólico) en pacientes lipodistróficos[83]. Se ha
realizado un ensayo clínico para evaluar este efecto en pacientes no
lipodistróficos con esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) y niveles
circulantes de leptina relativamente bajos, pero los resultados de este
ensayo aún no están disponibles (identificador de ClinicalTrials.gov:
NCT00596934).
La deficiencia de leptina está asociada con la depresión en animales y
humanos[84], y la terapia con leptina tiene efectos conductuales similares a
los antidepresivos en roedores[85]. Del mismo modo, la deficiencia de leptina
también se ha asociado con la demencia.[86]. Dados sus notables efectos
neuroplásticos, la leptina puede convertirse en una herramienta terapéutica
en esas condiciones[87,88].
9. Perspectivas de futuro: Superación central
resistencia a la leptina
La resistencia a la leptina contribuye a la obesidad, la diabetes tipo 2 y la
hipertensión. El hipotálamo es el área principal del cerebro donde la leptina
actúa para controlar la ingesta de alimentos, el gasto de energía y la
homeostasis de la glucosa. Hay dos factores intracelulares cruciales que
controlan negativamente la señalización de leptina y que juegan un papel
clave en la resistencia a la leptina: 1) el supresor de la señalización de
citoquinas-3 (SOCS3), y 2) la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B). Los ratones
con deficiencia neuronal de SOCS3 o PTP1B muestran una mejor sensibilidad a
la leptina y la insulina, y son resistentes al aumento de peso corporal cuando
se exponen a una dieta rica en grasas[89].
Curiosamente, la evidencia acumulada respalda el concepto de que la
resistencia a la leptina surge de la neuroinflamación y la neurodegeneración
del hipotálamo. La ingesta calórica excesiva puede causar una inflamación
crónica de bajo grado, que afecta las vías moleculares periféricas y centrales,
lo que a su vez conduce a la obesidad, la resistencia a la insulina, la
intolerancia a la glucosa y la hipertensión[90].
La evidencia recopilada durante más de una década sugiere que la
neurogénesis hipotalámica adulta juega un papel clave en el control de la
ingesta de alimentos y el equilibrio energético. En estudios con roedores, se
demostró recientemente que una dieta rica en grasas inducía inflamación
hipotalámica, alteraba la neurogénesis hipotalámica e inclinaba la balanza
hacia un aumento de la ingesta de alimentos, una disminución del gasto
energético y un aumento de la resistencia a la insulina. El alto consumo de
calorías condujo a la astrogliosis hipotalámica y la activación microglial, y
provocó una reducción del 15 % de las neuronas de proopiomelanocortina
(POMC), que son activadas por la leptina para transmitir un comportamiento
anoréxico y un mayor gasto de energía[91]. Así, la neuroinflamación podría
causar resistencia a la leptina, alterando el equilibrio neuronal entre las
neuronas orexigénicas/anorexigénicas.
El factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de las células
B activadas (Nf-κB), un factor transcripcional con acciones
proinflamatorias bien establecidas, parece desempeñar un papel
decisivo durante la resistencia hipotalámica a la leptina inducida por una
dieta rica en grasas[90]. Al modificar el cerebro de ratones con
elementos clave que participan en la activación de Nf-κB, se demostró
que esta vía es esencial para desencadenar la resistencia central a la
leptina[90]. Ratones knockout de la proteína accesoria del receptor Toll
Myd88[92]o la quinasa IKKβ[93]demostraron prevenir la resistencia a la
leptina y el aumento de peso corporal durante la obesidad inducida por
una dieta alta en grasas. Su fenotipo mostró semejanza con los ratones
knockout neuronales SOCS3[94]. Por lo tanto, parece que la
sobrenutrición crónica conduce a la activación central de la vía Nf-κB,
provoca señalización intracelular alterada, disminuye la neurogénesis y
aumenta la neurodegeneración.[90]. En estudios con roedores, se
demostró recientemente que la inhibición de la inflamación hipotalámica
al dirigirse al receptor Tolllike-4 o la señalización del factor de necrosis
tumoral α (TNFα) demostró tener éxito en revertir la resistencia a la
insulina inducida por la dieta en el hígado.[95]. Estos últimos resultados
indican que las intervenciones antiinflamatorias a nivel hipotalámico
 METABOLISMO CLÍNICO Y EXPERIMENTAL 6 4 ( 2 0 1 5 ) 1 4 6 – 1 5 6
Tabla 3 – Usos potenciales de metreleptina.
Trastornos asociados Lipodistrofia generalizada⁎ lipodistrofia
con deficiencia de leptina parcial[58] Deficiencia congénita de
leptina por
mutaciones en el gen de la leptina[4]
Amenorrea hipotalámica[62–67]
Trastornos asociados Obesidad común (pacientes con
con niveles de leptina hipoleptinemia relativa)#
sérica normales o altos Obesidad común para la prevención
de recuperación de peso#
Diabetes tipo 1#
Diabetes tipo 2[72,80] Síndrome de
Rabson-Mendenhall[82] Enfermedad del
hígado graso no alcohólico#
Trastornos neurodegenerativos
y depresión#
⁎La metreleptina está aprobada por la FDA solo para la lipodistrofia generalizada no relacionada
con el VIH.
#
Se necesitan ensayos clínicos.
producir resultados metabólicos beneficiosos tanto en el sistema
nervioso central como en la periferia.
Presumiblemente, superar la resistencia a la leptina es uno de
los desafíos más importantes para emplear la leptina en los
tratamientos contra la obesidad. Estudios previos han demostrado
que la dieta y el ejercicio pueden modular la resistencia a la leptina.
Nueva evidencia también ha demostrado que la inflamación
hipotalámica es un factor etiológico clave en la fisiopatología de la
obesidad. Curiosamente, en un estudio reciente con roedores, se
demostró que la administración periférica diaria de un compuesto
vegetal, el ginsenósido Rb1, conocido por sus acciones
antiinflamatorias, disminuyó la inflamación hipotalámica y revirtió
algunos de los resultados asociados con el fenotipo obeso.[96].
Otros enfoques farmacoterapéuticos destinados a superar la resistencia a
la leptina emplearon la administración combinada de leptina y otras
hormonas que inducen la pérdida de peso, como la amilina.
[97], el péptido similar al glucagón de acción prolongada Exedin-4, o
factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21)[75]. Parece que la
eficacia de estos tres cotratamientos es similar. En el futuro, se deben
investigar más las intervenciones antiinflamatorias y la administración
combinada de leptina y hormonas reductoras de peso.
10. Conclusiones
La metreleptina tiene profundos efectos metabólicos en la regulación de
la ingesta de alimentos, el gasto de energía, el peso corporal, el
metabolismo de la glucosa y los lípidos, los ejes hipotálamo-pituitario
(tiroides, suprarrenal, somatotrópico y gonadotrópico), la inmunidad y la
estructura y función del cerebro. Actualmente, está aprobado por la FDA
solo para el tratamiento de pacientes con lipodistrofia generalizada no
relacionada con el VIH, pero sus efectos son potencialmente útiles en
pacientes con otras afecciones asociadas con niveles bajos, normales o
altos de leptina sérica (Tabla 3).
Se necesitan estudios continuos y nuevos sobre los efectos de la terapia
de reemplazo de leptina sola o en combinación con otras hormonas
reductoras de peso o fármacos antiinflamatorios en paradigmas
experimentales preclínicos y clínicos. Estos estudios sin duda proporcionarán
una mejor comprensión de la fisiología de la leptina.
153
El potencial de traslación de los resultados obtenidos en animales y
humanos sometidos a terapia de reemplazo de leptina es que, en el
futuro, los pacientes con EPC, lipodistrofia, amenorrea
hipotalámica, diabetes, obesidad común, NAFLD, depresión y
demencia pueden beneficiarse de nuevas estrategias terapéuticas
basadas en leptina. .
Contribuciones de autor
Todos los autores contribuyeron en la redacción de esta revisión.
Expresiones de gratitud
Los autores agradecen a AstraZeneca plc (anteriormente Amgen, Amylin
Pharmaceuticals y Bristol-Myers Squibb) por proporcionar metreleptina
para el tratamiento de nuestros pacientes con CLD. Nuestro trabajo ha
sido financiado por subvenciones institucionales de la Universidad
Nacional de Australia y subvenciones NIH RR-16996, HG-002500,
DK-58851, RR-017611 y K24-RR-016996 a J. Licinio.
Conflictos de interés
Los autores declaran no tener conflictos de intereses.
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