OBESIDAD

Dr. Enrique Morgado A.

La obesidad es el aumento anormal de la proporción de las células adiposas, especialmente

en las vísceras y en el tejido subcutáneo del cuerpo. Esta patología está incluida entre los
primeros diez problemas de Salud en la actualidad por la Organización Mundial de la
Salud, ya que predispone a una variedad de otras patologías: diabetes tipo II, ataques al
corazón, accidentes vasculares y algunos tipos de cáncer, que son frecuentes causas de
muerte.

La evaluación de la obesidad se hace calculando el índice de masa corporal (IMC):

IMC = peso (kg)/altura2(m2)

Los valores normales de IMC son inferiores de 25; los valores de IMC entre 25 y 30
indican sobrepeso, mientras los valores de IMC mayores de 30 indican obesidad (hay
algunas excepciones, como el embarazo, los efectos del ejercicio y componentes raciales).

El informe de la Organización Mundial de la Salud de Junio de 2016 señalaba que el

número de obesos en el mundo se ha doblado desde 1980. En 2014 se informaba de
1.600.000 de personas mayores de 18 años con sobrepeso (39 % de la población), de los
cuales 600 millones eran obesos (13 % de la población). El número de niños menores de 5
años con obesidad o sobrepeso era de 41 millones. En la mayoría de los países del mundo
está se muriendo por sobre peso más que por bajo peso.
En Chile, en el período 2009-2010 un 45.3 % de los hombres mayores de 15 años tenía
sobrepeso, siendo obeso un 19.2 %, y obeso mórbido un 1.3 %. En dicho periodo, de las
mujeres mayores de 15 años, un 33.6 % tenía sobrepeso, un 30.7 % era obesa y un 3.3 %
era obesa mórbida.
Hay muchos factores que provocan esta tendencia al aumento de la masa corporal.
Evolutivamente nuestros organismos están más adaptados a la lucha para ganar masa, que
para perderla. En los inicios de nuestra especie como cazadores recolectores se hacía
abundante ejercicio para obtener alimentos de muy poco valor energético. Es posible que en
dichas circunstancias se hayan seleccionado genes que promueven la apetencia por
alimentos grasos, ricos en calorías. Estos genes eran ventajosos entonces, pero constituyen
una desventaja en condiciones en que los alimentos son abundantes y baratos (al menos
para algunas poblaciones). Así, el consumo personal promedio de alimentos en Estados
Unidos de Norteamérica aporta 3.800 kcal/día, valor que es casi el doble de lo que requiere
un adulto normal. Las razones de este alto consumo son en gran parte debidas al modo de
vida, en una sociedad en la que priman la abundancia y prosperidad y en la cual el consumo
es alentado fuertemente.

Por otra parte, nuestro modo de vida ha cambiado, ya que casi no se hace ejercicio (uso de
automóviles, ascensores, escaleras eléctricas, televisión, computadores, juegos de video y
encierro por distintas razones), se cocina muy poco y se consume comida apetitosa, por lo
que la alimentación se ha desarrollado en base a las preferencias personales, la publicidad y
no a la buena salud.
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En la Tabla 1 se resumen las causas de obesidad. La causa de obesidad mas frecuente es el
excesivo consumo de alimentos pasado y/o presente, el cual puede tener distintos orígenes
distintas causas. En ausencia de otra patología este responde fundamentalmente a aspectos
culturales.

TABLA 1: CAUSAS DE OBESIDAD

FRECUENCIAS CAUSAS COMENTARIOS

Exceso de ingesta alimenticia

Comunes
pasada o presente

Hipotiroidismo:
espontáneo
secundario a uso de drogas
antitiroídeas
Síndrome de Cushing
iatrogénico:
Relativamente poco
dosis farmacológicas de
comunes
glucocorticoides
Síndrome del ovario
poliquístico
Cirugía transcraniana para
craniofaringiomas o
macroadenomas hipofisiarios

Muy pocos casos descritos.

Deficiencia de leptina Se tratan exitosamente con
leptina
Se ha comprobado exceso
Síndrome de Prader-Willy de expresión del gen de
Ghrelina
Síndrome de Semejante a mutación agutí
Lawrence-Moon-Biedl del ratón
Insulinoma
Síndrome de Cushing
Lesiones hipotalámicas
Muy raros
Pseudohipoparatiroidismo
Hipogonadismo
En niños, deficiencia de GH
(Growth Hormona = hormona
del crecimiento) e
hipotiroidismo que retardan
más el crecimiento en altura
que la ganancia de peso

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Entre las causas relativamente poco comunes estás distintas patologías endocrinas que
alteran el metabolismo: hipotiroidismo, el síndrome de Cushing, el síndrome del ovario
poliquístico y los resultados directos o de la intervención médica en casos de tumores
intracraneanos.

Las causas muy raras incluyen algunas alteraciones de los sistemas de regulación de la
masa corporal cuyos mecanismos se conocen desde hace relativamente poco tiempo: la
deficiencia de leptina, las alteraciones del receptor de leptina, el exceso de ghrelina (véase
Figura 1 y Tabla 2) y una patología genética semejante al síndrome agutí del ratón
(Síndrome de Lawrence-Moon-Biedle). En la última década se ha enfatizado la importancia
de la microbiota intestinal, que no solo desempeña funciones en la función normal, sino que
también puede colaborar en el desarrollo de obesidad.

Regulación de la masa corporal

La regulación de la masa corporal constituía, hasta no hace mucho uno de los campos
menos conocidos de la Fisiología humana. Se sabía de un modo muy general, que hay
sistemas de regulación de corto plazo, mientras otros lo hacen a plazos más largos. Sólo en
los últimos años se han descubierto las estructuras, las hormonas que participan y los
mecanismos comprometidos.

La regulación de la masa corporal es un proceso complejo en el que participan estructuras

nerviosas: el núcleo arcuato hipotalámico (NA), las neuronas MCH del hipotálamo lateral y
el núcleo del tracto solitario bulbar (NTS), que recibe aferencias de los nervios craneanos
facial, glosofaríngeo y vago, y hormonas producidas en distintos tejidos del tracto
gastrointestinal, glándulas anexas al tubo digestivo, y también del tejido adiposo (véase
Figura 1, basada en una revisión de 2017 que incluye nuevos protagonistas y excluye otros
que desempeñaban papeles en versiones anteriores).

Los estímulos que promueven la secreción de estas hormonas no están completamente

dilucidados, ya que algunos de los componentes desempeñan una variedad de funciones y
algunos de ellos pueden interactuar con la microbiota.
La hormona gástrica ghrelina (Ghr) se secreta siguiendo un patrón circadiano, cuyo
máximo se alcanza a las horas en que corrientemente se ingiere alimentos. Su secreción se
produce cuando el estómago está vacío y deja de secretarse cuando el fondo del estómago
está lleno de alimentos. La colecistoquinina obra como antagonista funcional, respondiendo
a la distensión gástrica. La ghrelina se consideraba la única hormona orexigénica
(promotora del apetito) que circula en la sangre. La visión actual incluye a hormonas
esteroidales como la testosterona y otros hormonas corticoadrenales. El éxito en mantener
baja la masa corporal en los obesos sometidos a by-pass se atribuye en parte a la exclusión
de las células productoras de ghrelina. El neuropeptido YY (NYY) se secreta por el
intestino cuando circulan alimentos en proceso por su lumen y actuaría también como un
antagonista funcional de la ghrelina. También se ha implicado a las citoquinas, (IL-1, IL-6,
FNT-α), que promoverían la secreción de serotonina por el núcleo arcuato. Este mediador
activaría el grupo POMC/CART (vía anorexígena) y deprimiría la actividad del grupo
AgRP/NPY (vía orexígena). Las citoquinas activarían directamente la vía anorexígena y
deprimirían la vía orexígena.
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Las hormonas liberadas periféricamente (leptina e insulina – no incluida actualmente-,
anorexígenas; ghrelina, orexígena) actúan en dos grupos neuronales del núcleo arcuato
hipotalámico: las neuronas AgRP/NPY (AgRP = Agouti related peptide; NPY =
Neuropeptide Y) y las neuronas POMC/CART (POMC = proopiomelanocortine; CART =
cocaine- and amphetamine-regulated transcript), que median las respuestas orexigénicas y
anorexigénicas, respectivamente.
El grupo de neuronas AgRP/NPY se inhibe por la acción de la leptina (secretada por el
tejido adiposo) y se activa por ghrelina, hormonas, como las orexinas y la hormona
concentradora de melanina (MCH), que originan sensación de hambre, y activan o
deprimen los componentes siguientes de ambas vías.

Figura 1: Regulación de la masa corporal

(para mayores detalles véase la Tabla 2)

La activación del segundo grupo de neuronas del núcleo arcuato (POMC/CART) deprime
la sensación de hambre. La leptina (e insulina) promueven la liberación de α-MSH, a partir
de la molécula precursora POMC (proopiomelanocortina). La α-MSH actúa en las neuronas
PVH/VMH (PVH, hipotálamo paraventricular; VMH, hipotálamo ventromedial) que
poseen el receptor MC4R, cuya activación deprime el apetito y promueve el gasto
energético, a través de la liberación de BDNF (brain derived neurothrophic factor). Los dos
grupos de neuronas (AgRP/NPY;POMC/CART) establecen complicados circuitos de
retroalimentación, en los que se inhiben mutuamente y activan o deprimen los componentes
siguientes de la vía. Así, la secreción de AgRP inhibe la descarga del grupo POMC/CART
y también antagoniza la acción de α-MSH en el receptor MC4R. En el ratón la proteína

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agutí simula los efectos de la proteína relacionada con agutí (AgRP) y antagoniza los
efectos de α-MSH en el receptor MC4R.

El grupo AgRP/NPY es estimulado por la hormona gástrica ghrelina, e inhibido por las
hormonas leptina (producida por el tejido adiposo), PYY (de origen intestinal) y citoquinas.
Anteriormente, la insulina (liberada por las células β de los islotes de Langerhans), se
consideraba un depresor directo del grupo AgRP/NPY. La estimulación de las células
AgRP/NPY induce la secreción por éstas de AgRP (proteína relacionada con agutí) y NPY
(neuropeptido Y). Estos mediadores activan neuronas de segundo orden en el hipotálamo
lateral, que promueven la sensación de hambre y también inhiben el centro de la saciedad
del núcleo del tracto solitario bulbar.

La vía AgRP/NPY inhibe la descarga del grupo POMC/CART por la liberación de GABA,
y también antagoniza la acción de α-MSH en el receptor MC4R. En el ratón, la proteína
agutí simula los efectos de la proteína relacionada con agutí (AgRP) y antagoniza los
efectos de α-MSH en el receptor MC4R.

El grupo AgRP/NPY es estimulado por la hormona gástrica ghrelina y hormonas

corticoesteroidales, e inhibido por las hormonas leptina (producida por el tejido adiposo),
PYY (de origen intestinal), citoquinas y eventualmente insulina (liberada por las células β
de los islotes de Langerhans). La estimulación de las células AgRP/NPY induce la
secreción por éstas de AgRP (proteína relacionada con agutí) y NPY (neuropeptido Y).
Estos mediadores activan neuronas de segundo orden en el hipotálamo lateral que
promueven la sensación de hambre y también inhiben el centro de la saciedad del núcleo
del tracto solitario bulbar.

El grupo de neuronas POMC/CART es estimulado por las hormonas leptina,

colecistoquinina, péptido YY (e insulina), y a su vez libera α MSH (hormona estimulante
de los melanocitos α), que actuaría activando las neuronas de segundo orden, que a su vez
estimularían el centro de la saciedad o directamente en el NTS, ejerciendo el mismo efecto.

El grupo de neuronas MCH del hipotálamo lateral liberan la hormona concentradora de

melanina (MCH), que aumenta la sensación de hambre. Esta acción es antagonizada por la
α MSH y promovida por la secreción de AgRP.

El centro de la saciedad del núcleo del tracto solitario puede ser activado directamente vía
nervio vago por la distensión gástrica o por la α MSH producida por las células
POMC/CART. Otras hormonas que estimulan el centro de la saciedad son la
colecistoquinina intestinal y el peptido PYY3-36 de origen intestinal. El PYY3-36 pertenece a
la misma familia que NPY, aunque antagoniza su acción, ocupando los receptores Y2 de las
neuronas del grupo AgRP/NPY.

De este modo se conoce en la actualidad una variedad de hormonas promotoras de la

sensación de hambre: ghrelina, peptido relacionado con agutí, MCH, neuropeptido Y,
orexinas y hormonas corticoesteroidales. Todas estas hormonas son de regulación a corto
plazo. Del mismo modo, un conjunto de hormonas se relacionan con la activación del
centro de la saciedad. De ellas, sólo la leptina y la insulina actúan en la regulación de la
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masa corporal a largo plazo, mientras las restantes (PYY, CCK, α MSH y PYY3-36, además
de otras recientemente descubiertas, como la obestatina, que es una porción de la
prohormona que contiene la ghrelina) lo hacen a corto plazo.

Las características principales de 10 de las hormonas mencionadas en el texto se resumen

en la Tabla 2. La existencia de tantos mediadores explica en parte la gran dificultad y los
fracasos terapéuticos en relación con el síndrome de obesidad. La dilucidación de los
complicados mecanismos de la regulación de la masa corporal se ha conseguido por una
variedad de técnicas que se complementan: ablación de tejidos de distintas zonas del
sistema nervioso, electrofisiología, uso de agonistas y antagonistas, animales “knockout”;
colocalización de mediadores y sus ARNm, entre otros.

Es interesante destacar que el descubrimiento de la leptina en 1994 originó grandes

esperanzas en desarrollar tratamientos efectivos para la obesidad. Los derechos de
producción de leptina fueron comprados en varios millones de dólares, aunque la hormona
sólo se había descrito en el ratón. En esta especie el fenotipo es idéntico en la mutación de
la estructura primaria de la hormona (ratones ob/ob) tanto como en la falla del receptor
(ratones db/db). La administración de leptina a ratones ob/ob disminuye notablemente la
obesidad, por lo que se pensó que esta hormona podría constituir un fármaco milagroso
para el tratamiento de la obesidad. Sólo posteriormente se encontró humanos deficientes de
leptina, los únicos obesos que responden satisfactoriamente
a la administración de esta hormona. La alteración del receptor de leptina también ha sido
descrita en humanos, aunque la hormona tiene también importantes efectos morfogénicos.

Se conoce en la actualidad una variedad de síndromes de obesidad de origen genético en los

seres humanos, entre ellos: deficiencia de leptina, deficiencia del receptor de leptina,
alteración del gen que codifica POMC, falla de la enzima que hidroliza POMC y genera α
MSH (enzima convertidota, PC1), falla del receptor MC4R y falla del gen SIM1 en el
núcleo paraventricular del hipotálamo. Este gen codifica un factor de transcripción esencial
para la formación de las neuronas del núcleo paraventricular del hipotálamo.

Los avances en la Biología molecular de la regulación del peso corporal han motivado
explicar la obesidad como una adicción. Uno de los mediadores de la saciedad es la CART
(cocaine- and amphetamine-regulated transcript), mediador cuya síntesis se indujo
inicialmente administrando cocaína o anfetamina a animales experimentales.
Posteriormente se descubrió que esta molécula se sintetiza normalmente en las neuronas del
núcleo arcuato, y se colocaliza con mediadores orexígenos, como MCH y anorexígenos,
como POMC. Se cree que CART ejerce un efecto tónico de depresión del apetito y de
aumento del gasto energético. La secreción de CART estaría sujeta a freno por anandamina,
un derivado de lípidos de membrana que actúa como un agonista endógeno de los
canabinoides (las estructuras químicas del tetrahidrocanabinol y la anandamina son muy
diferentes). Las acciones de los derivados del cáñamo en la promoción del apetito son
conocidos desde hace mucho.

El curso de potenciales de acción en esta vía activaría una enzima que liberaría anandamina
a partir de lípidos de la membrana celular. Esta molécula difundiría hasta la neurona
presináptica y frenaría la liberación de CART. Evidencia para este postulado es que ratones
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 TABLA 2: ALGUNAS HORMONAS QUE PARTICIPAN EN LA
REGULACIÓN DE LA MASA CORPORAL

HORMONA SITIO DE SITIO DE EFECTOS PERIODO DE

PRODUCCIÓN ACCIÓN REGULACIÓN
1) Leptina Tejido adiposo Inhibe células Disminuye el Largo
AgRP/NPY del apetito
núcleo arcuato Inhibe acetilCoA
(NA) carboxilasa
Activa células Inhibe gen SCD1
POMC/CART que codifica
del NA estearoil-CoA
desaturasa 1
2) PYY Tubo digestivo Inhibe células Disminuye el Corto
AgRP/NPY apetito
del NA
3) Insulina Células β de los Inhibe células Disminuye el Largo
islotes de AgRP/NPY apetito
Langerhans del NA
pancreáticos Activa células
POMC/CART
del NA
4) Tubo digestivo Células del centro Activa el centro de Corto
Colecistoquinina (intestino) de la saciedad del la saciedad del
(CCK) núcleo del tracto NTS
solitario (NTS) Disminuye el
apetito
5) α MSH Células ¿Activa células del Disminuye el ¿Corto?
POMC/CART centro de la apetito
del NA saciedad de NTS?
6) PYY3-36 Intestino Activa células del Antagoniza acción Corto
centro de la del NPY
saciedad de NTS Disminuye el
Inhibe secreción apetito
de AgRP/NPY del
NA
7) Neuropeptido Células AgRP/NPY Neuronas de Aumenta el apetito Corto
Y del NA segundo orden
(NPY) conectadas con el
NA
8) Ghrelina Tubo digestivo Activa células Libera NPY y Corto
(Ghr) (estómago) AgRP/NPY AgRP
del NA Aumenta el apetito
9) Proteína Células AgRP/NPY Neuronas de Aumenta el apetito Corto
relacionada del NA segundo orden
con agutí conectadas con el
(AgRP) NA
10) MCH Células MCH del Mediador del Aumenta el apetito Corto
hipotálamo lateral grupo AgRP/NPY
del NA
del NA

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deficientes de la hidrolasa de amidas de ácidos grasos, enzima que cataboliza la
anandamina, tienen niveles reducidos de CART en las neuronas que participan en la
regulación de la masa corporal.
Por otra parte, se ha comprobado que la anfetamina y también el alimento elevan los
niveles de dopamina en el núcleo accumbens de ratones. Este neurotransmisor se asocia con
sensaciones hedonistas. La distribución de receptores D2 de dopamina es distinta en
normales y obesos, y la afinidad de los receptores de dopamina es distinta si se comparan
en función del índice de masa corporal.

Es interesante conocer algunas hipótesis respecto de la generación de obesidad en nuestra

especie.

La Figura 2 da una visión general de las distintas proposiciones.

Figura 2: Hipótesis sobre el origen de la obesidad en humanos

La hipótesis del gen ahorrativo

Las presiones evolutivas han configurado un sistema que favorece el aumento de peso en
tiempos de hambre y los controles fisiológicos actúan principalmente para evitar la
inanición en lugar de a regular el aumento de peso. En tiempos cuando la comida es
abundante, esto conduce al aumento de peso.

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 La hipótesis de la programación fetal

La fuerza gobernante predominante es el ambiente fetal, con sobrenutrición o subnutrición

maternal que provoca una respuesta adecuada postnatal en el niño. Esto puede estar
mediado por mecanismos epigenéticos como impresión génica.

La hipótesis de la liberación de depredación

En la evolución temprana de los seres humanos, la obesidad habría sido seleccionada en

contra porque los seres humanos obesos habrían sido capturados más fácilmente por los
depredadores. Una vez que los seres humanos desarrollaron formas de defenderse fue
abolida esta presión evolutiva, y la deriva genética al azar ha llevado a la acumulación de
genes predisponentes en la población. Esta hipótesis contrasta abiertamente con la hipótesis
del gen ahorrador ya que sugiere que el hambre no ha sido una presión evolutiva
suficientemente fuerte en la historia de la humanidad.

La hipótesis del cambio étnico

Ciertos grupos étnicos tienen mayores tasas de obesidad que otras, por ejemplo, los
hispanoamericanos en comparación con los estadounidenses de origen europeo. Como la
proporción de hispanoamericanos ha aumentado, en general han aumentado las tasas de
obesidad. Esto puede o no puede deberse a diferencias genéticas.

La hipótesis de mayor aptitud reproductiva

El número de crías se correlaciona positivamente con el IMC en mujeres y una posible

razón para esto sería que la adiposidad aumenta la fecundidad, lo que conllevaría a que se
seleccionen variantes genéticas que predisponen a la obesidad.

La hipótesis de acoplamiento consensuado

Aunque la correlación entre el IMC de los cónyuges es baja, es estadísticamente

significativa, y se ha sugerido que se debe al apareamiento consensuado. La hipótesis
establece, que con el tiempo, el apareamiento consensuado en el contexto de variantes
genéticas que afectan a la obesidad contribuirá a un aumento de esta.

La hipótesis del sedentarismo

En los últimos 50 años se ha propuesto que el estilo promedio de vida ha sido afectado por
gran disminución de la actividad física y un aumento en la ingesta de alimentos ricos en
grasa y calorías. Sin embargo, evidencia actual indica que la actividad física no se ha
reducido significativamente, y que el efecto principal sobre la obesidad han sido los rápidos
cambios en la dieta.

9
Esto sugeriría que las enzimas metabólicas tienen un papel significativo en la
susceptibilidad a la obesidad.

La Tabla 3 muestra la disminución de la actividad física en la actualidad.

Tabla 3: Sedentarismo en el modo de vida moderno

EL IMPACTO DE LA SOCIEDAD MODERNA EN LA DISMINUCION DE LA

ACTIVIDAD FISICA.

Sitio o tipo de
Efecto de la modernización Impacto en la obesidad
actividad
Aumento del número de vehículos
propios
Disminución del caminar o
Transporte
andar en bicicleta
Incremento en uso del automóvil,
aún a cortas distancias
Aumento del uso de dispositivos: Disminución del trabajo
hornos microondas, manual
lavadoras de platos,
lavadoras de ropa,
aspiradoras.

Uso de comida preparada y

Hogar nuevos ingredientes Incremento del uso de
(mujeres han entrado al campo comida altamente calórica
laboral)

Aumento del número de

televisores, computadores y
juegos de video
Aumento de actividades
Trabajo ocupacionales sedentarias
(computación)
Aumento del uso de ascensores,
Sitios públicos escaleras mecánicas y puertas
automáticas
Aumento de la criminalidad en
Residencia urbana
áreas urbanas
Disminución del tiempo
gastado en realizar
recreación mas activa
Disminución de labores
manuales que implican
trabajo físico
Disminución de actividad
física rutinaria
(por ejemplo, subir
escaleras)
Disminución de actividades
fuera de casa,
especialmente en mujeres,
niños y ancianos

10
 La hipótesis compleja

Esta hipótesis sugeriría que no hay sola base genética para la obesidad, y que esta es una
consecuencia de la combinación de las hipótesis que se ha señalado anteriormente.

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