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Biopsias líquidas: comparables a las biopsias de tejidos

Kate Johnson |17 de junio de 2016
CHICAGO. Un análisis de DNA tumoral circulante [(ct)DNA] en más de 17.000 biopsias líquidas revela
mutaciones genéticas similares a las identificadas con la biopsia de tejido tradicional.

Los hallazgos, presentados en el Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2016,
"proporcionan evidencia importante sobre el camino que lleva a demostrar la utilidad clínica de las biopsias
líquidas, dijo a Medscape el director médico de la ASCO, Dr. Richard Schilsky.

El uso de secuenciación de nueva generación (NGS) del ctDNA de la sangre amplía las opciones para los
oncólogos por lo que respecta a personalizar el tratamiento del cáncer y vigilar la respuesta al tratamiento,
dijeron los expertos.

"Estamos aumentando el uso de datos genómicos diariamente en nuestras clínicas para guiar el tratamiento, y
pruebas como éstas proporcionan una alternativa útil a las pruebas realizadas en tejido", dijo en una
conferencia de prensa el vocero de la ASCO, el Dr. Sumanta Kumar Pal. Señaló que la facilidad de acceso y la
comodidad para obtener muestras seriadas representan ventajas de las biopsias líquidas en relación con las de
tejido.

Explicó: "Muchos de nuestros pacientes en la clínica tienen tumores de acceso difícil, como los que se localizan
en tejido óseo o en el cerebro; estas son zonas muy precarias para la biopsia de tejido. Contar con una prueba
que utilice muestras sanguíneas para evaluar el perfil genómico es decisivo. Es una forma mucho más fácil de
lograr acceso continuo a datos genómicos durante el curso del tratamiento, y ciertamente mucho más fácil que
someter al paciente a biopsias repetidas".

Otras pruebas similares disponibles

El estudio, en el que se utilizó la prueba de biopsia líquida Guardant360 "representa la experiencia más
extensa en este campo hoy día", dijo el Dr. Pal, explicando por qué la ASCO resaltó específicamente este
estudio cuando se dispone de otros diversos ensayos de biopsia líquida en el comercio que compiten por un
nicho en este campo del diagnóstico y tratamiento del cáncer.

"Se dispone de múltiples plataformas; no es la única modalidad tecnológica que se está evaluando. Es
prematuro decir cuál debiéramos utilizar", dijo el Dr. Don Dizon, del Centro de Cáncer del Hospital General de
Massachusetts en Boston, quien es presidente del Comité de Comunicaciones de Cáncer de la ASCO.

"Cynvenio Byosistems y Foundation Medicine, entre otros, cuentan con pruebas de biopsia líquida que utilizan
diferentes técnicas o perfiles de genes", dijo a Medscape el Dr. Pal. "En algún momento vamos a tener que
refinar nuestro método e identificar cuál prueba es mejor que las otras. Creo que está justificada cierta
yuxtaposición de estos análisis en un estudio clínico prospectivo".

Detalles del estudio

Los investigadores utilizaron 17.628 biopsias líquidas de 15.191 pacientes con más de 50 diferentes tipos de
cáncer en etapas avanzadas, entre ellos, de pulmón (37%), de mama (14%) y colorrectal (10%).

Se utilizó el análisis para caracterizar las principales clases de alteraciones de genes que favorecen el
crecimiento tumoral, incluyendo, EGFR, BRAF, KRAS, ALK, RET y ROS1.

Cuando se compararon los resultados con los patrones de mutación observados en 9077 biopsias de tejido en
El Atlas del Genoma del Cáncer (TCGA), "la detección de las mutaciones específicas para cada tipo de cáncer

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en muestras de ctDNA plasmático ocurrió con la frecuencia y distribución esperadas", informó el Dr. Philip
Mack, PhD, profesor y director de farmacología molecular en la Universidad de California, Centro Integral de
Cáncer.

En 49% de los pacientes, estos biomarcadores se relacionaron con fármacos de acción molecular específica
aprobados por la Food and Drug Administration (FDA) de Estados Unidos, y en 27% la biopsia líquida captó
"dianas de resistencia tratables", lo que significa mutaciones de resistencia para las cuales se dispone de
medicamentos aprobados, dijo.

Un ejemplo es el gen EGFR, que es "decisivamente importante para los pacientes con cáncer de pulmón. Si
albergan una de estas mutaciones, es probable que tengan una respuesta favorable a uno de los inhibidores
selectivos de tirosina cinasa del EGFR aprobados por la FDA", dijo el Dr. Mack.

Aunque la biopsia de tejido y la biopsia líquida identificaron mutaciones de EGFR similares en este gen, hubo
una excepción importante: la biopsia líquida demostró altos niveles de la mutación de resistencia T790M no
observados en la muestra de tejido.

Una advertencia importante en torno a esta comparación es que las muestras de tejido del TCGA se obtuvieron
antes del tratamiento en pacientes en todas las etapas de cáncer, en tanto que para las biopsias líquidas se
obtuvieron muestras de pacientes tratados (por lo general con fármacos de segunda línea o subsiguientes) a
una media de 748 días después del diagnóstico.

La mutación de resistencia T790M no suele estar presente en la biopsia inicial, sino que emerge a medida que
los pacientes avanzan en el tratamiento, explicó el Dr. Mack.

En este contexto, la biopsia líquida puede guiar la elección de un nuevo tratamiento, añadió.

En la clínica, el hallazgo de una mutación T790M significaría que el paciente con cáncer de pulmón es elegible
para el tratamiento con un inhibidor de EGFR de tercera generación, como lo es osimertinib. Este fármaco
inició su comercialización con una prueba diagnóstica complementaria (cobas EGFR Mutation Test v2) para
detectar la mutación T790M, pero la prueba se lleva a cabo en muestras de tejido tumoral. Las biopsias
líquidas ofrecen esta información en la sangre, pero también aportan información en torno a muchas otras
mutaciones, las cuales a este momento podrían no tener utilidad clínica.

Otra ventaja de la biopsia líquida es que puede superar los problemas que se afrontan ante las biopsias con
tejido insuficiente, dijo el Dr. Mack. En algunos casos, una vez que se utiliza una biopsia de tejido para el
diagnóstico y las pruebas iniciales, queda muy poco tejido para un análisis adicional, pero la biopsia líquida
permite obtener muestras seriadas, superando la limitación de la biopsia de tejido.

El Dr. Mack dijo que si bien muchos expertos consideran que la biopsia líquida desempeña un papel muy
importante, posiblemente servirá para complementar más que reemplazar a la biopsia de tejido.

"Las biopsias de tejido siempre van a tener una utilidad, es decir, la evaluación patológica de las características
morfológicas. Esta evaluación es aún el estándar de referencia para las pruebas de mutación", dijo el Dr. Dizon.
"Sin embargo, en muchos casos la muestra de tejido puede ser insuficiente en calidad o cantidad para permitir
una amplia serie de pruebas, y el análisis del plasma en dicha circunstancia puede representar una fuente de
información complementaria muy satisfactoria".

Un gran potencial, pero con problemas en relación con la utilidad

"El gran dilema para todos nosotros va a ser en torno a la cuestión de la utilidad", dijo el Dr. Dizon. "Antes que
siquiera seleccionemos una biopsia líquida, necesitamos plantearnos qué vamos a hacer con esa información".

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El hecho que se pueda efectuar una prueba, no significa que se deba realizar.

"El hecho que se pueda efectuar una prueba, no significa que se deba realizar, no significa que su realización
aporte información. Es responsabilidad de todos nosotros demostrar la verdadera utilidad de efectuar esta
prueba", dijo el Dr.

Schilsky. "Este es un campo en rápida evolución; necesitamos muchos datos que sirvan de guía sobre la
utilidad clínica de esta clase de pruebas. Este es un estudio importante con mucha nueva información relevante
que se está presentando y que nos conduce por ese camino, pero sigue siendo necesario obtener nuevos
datos".

"La vigilancia de las mutaciones que podrían desencadenar resistencia mediante los análisis genéticos del
ctDNA se ha vuelto obligatoria en el tratamiento de los pacientes con cáncer de pulmón de células no
pequeñas EGFR positivo, y es un campo de interés de avance rápido en melanoma, cáncer colorrectal y otros
tipos de tumores", señala en un artículo reciente (Nat Rev Clin Oncol. Publicado en versión electrónica el 1 de
junio de 2016 ) el Dr. Rafael Rosell, director del programa de biología del cáncer y medicina de precisión en el
Instituto Catalán de Oncología, y la Dra. Niki Karachaliou, PhD, directora del Servicio de Oncología Médica
Rosell, del Hospital Universitari Sagrat Cor, en Barcelona, España.

Los autores añaden: "Los oncólogos están muy emocionados por el análisis del ctDNA, aunque es necesario
refinar más estas técnicas".

Al detectar en la sangre mutaciones tratables, cabe esperar que contemos con una herramienta que pueda
incrementar el número de pacientes candidatos para tratamientos personalizados.

"Al detectar en la sangre mutaciones tratables, cabe esperar que contemos con una herramienta que pueda
incrementar el número de pacientes candidatos para tratamientos personalizados y para estudios clínicos que
anteriormente no eran considerados debido a los problemas inherentes de las biopsias del tumor, como riesgo,
costo y heterogeneidad".

Los Dres. Rosell y Karachaliou dijeron a Medscape, que la biopsia líquida tiene "una especificidad casi
perfecta y una gran sensibilidad" en comparación con la muestra de tejidos en el estudio.

"La genotipificación mediante muestras sanguíneas tiene un gran potencial como un método rápido para
realizar un tamizaje no invasivo que permita la detección de huellas digitales genéticas comunes de un cáncer
y a la vez evitar las dificultades de las cruentas biopsias tradicionales. Esto es incluso más importante para los
tumores como el cáncer de pulmón, donde en casi 25% de los casos el tejido de biopsias pequeñas es
insuficiente para llevar a cabo la totalidad de las pruebas de genotipificación recomendadas para el tratamiento
óptimo de los pacientes con este tipo de cáncer", dijo la Dra. Karachaliou.

El Dr. Schilsky, el Dr. Rosell y la Dra. Karachaliou han declarado no tener ningún conflicto de interés económico
pertinente. El Dr. Pal refiere relaciones económicas con Astellas Pharma, Medivation, Novartis, Aveo,
Bristol-Myers Squibb, Exelixic, Genentech, Myriad Pharmaceuticals y Pfizer. El Dr. Dizon refiere recibir
financiación para investigación de Aeterna Zentaris. El Dr. Mack informa relaciones económicas con Guardant
Health, MolecularMD, Apton Biosystems, AstraZeneca y Novartis, y Boehringer Ingelheim.

Referencias

1. Congreso Anual de la American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2016: Resumen LBA11501.

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Presentado el 7 de junio de 2016.

Citar este artículo: Biopsias líquidas: comparables a las biopsias de tejidos. Medscape. 17 de jun de 2016.

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