Continuum Neuromuscular Compressed 5

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ARTÍCULO DE REVISIÓN
 A Síntomas y signos
Acercamiento al paciente
AUDIO CONTINUO
ENTREVISTA DISPONIBLE
EN LÍNEA
Con neuromuscular
Debilidad
Por Nicholas J. Silvestri, MD, FAAN
ABSTRACTO
OBJETIVO DE LA REVISIÓN: La debilidad muscular es una característica común
de muchos trastornos neuromusculares. Este artículo describe un enfoque de síntomas
y signos del paciente que presenta debilidad neuromuscular, destacando aspectos
clave de la historia clínica y el examen.
HALLAZGOS RECIENTES: En los últimos años se ha observado un aumento dramático en

la capacidad de realizar pruebas para muchos trastornos neuromusculares hereditarios y
autoinmunes de manera más confiable y precisa. De manera similar, recientemente se han
CITA COMO:
CONTINUO (MINNEAP MINN) aprobado numerosas terapias dirigidas para tratar trastornos que antes no eran tratables.
2022;28(6, MUSCULAR Y Por lo tanto, un diagnóstico oportuno y preciso es esencial para que los pacientes puedan
UNIÓN NEUROMUSCULAR
TRASTORNOS): 15801595.
recibir la terapia adecuada, lo que en última instancia conduce a mejores
resultados clínicos.
Dirija la correspondencia al
Dr. Nicholas Silvestri, Universidad RESUMEN: La debilidad muscular es un síntoma común resultante de
de Buffalo, Facultad de
Medicina y Ciencias Biomédicas una disfunción que puede ocurrir en cualquier nivel del neuroeje y es una
Jacobs, 955 Main St, Buffalo, característica fundamental de muchos trastornos neuromusculares. Una
NY 14203, njs6@buffalo.edu.
anamnesis precisa y meticulosa y un examen neurológico completo son
DIVULGACIÓN DE RELACIÓN: El Dr. fundamentales para localizar la lesión con el fin de generar un diagnóstico
Silvestri ha recibido una compensación personal diferencial y guiar las pruebas auxiliares adecuadas. La edad del paciente al
en el rango de $500 a $4999 por formar parte
inicio de los síntomas, cualquier factor desencadenante identificado, el ritmo
de una junta de asesoramiento científico o de
monitoreo de seguridad de datos o en una oficina de progresión de los síntomas, el patrón de debilidad y los síntomas y signos
de oradores de Alexion Pharmaceuticals, asociados son pistas diagnósticas importantes en la evaluación de un paciente que presenta deb
argenx, Immunovant, Inc., Regeneron
Pharmaceuticals, Sarepta Therapeutics,

UCB. y Xeris Pharmaceuticals. El Dr. Silvestri
ha recibido regalías por una publicación
relacionada con el cuidado de la salud.
INTRODUCCIÓN
práctica. El diagnóstico diferencial de la debilidad es extenso

e incluye etiologías tanto centrales como periféricas. La clave
USO SIN ETIQUETA DE
para determinar el diagnóstico es realizar una anamnesis y
PRODUCTOS/INVESTIGACIÓN
La debilidad muscular es unaneurológico
un examen preocupación común en
exhaustivos pacientesenneurológicos.
y basados
DIVULGACIÓN DE USO:
El Dr. Silvestri no informa ninguna divulgación. hipótesis para localizar la lesión en el neuroeje y determinar su causa
mediante pruebas auxiliares específicas. Llegar a un diagnóstico
© 2022 Academia Estadounidense de preciso requiere obtener y sintetizar factores clave del caso, como la edad del
Neurología. paciente al inicio de los síntomas, el ritmo de desarrollo de los síntomas, el patrón de debilida
1580 DICIEMBRE 2022
Copyright © Academia Estadounidense de Neurología. Queda prohibida la reproducción no autorizada de este artículo.
PUNTOS CLAVE
condiciones médicas comórbidas, la presencia o ausencia de otros síntomas neurológicos
y los hallazgos del examen neurológico. Este artículo describe un enfoque de
• Es importante diferenciar
síntomas y signos del paciente que presenta debilidad muscular. el músculo verdadero.
debilidad por otros síntomas
como fatiga o malestar
LA HISTORIA CLÍNICA generalizado, o limitaciones
físicas debido a artralgia,
Los pacientes a menudo acuden a consulta neurológica con el principal motivo de preocupación: debilidad.
mialgia o falta de condición física.
En primer lugar, es fundamental diferenciar la verdadera debilidad muscular de otros síntomas
que las personas pueden confundir con una pérdida real de fuerza. Estos pueden incluir fatiga
o malestar generalizado; limitaciones físicas debido a artralgia, mialgia o falta de condición • Al evaluar a un paciente por debilidad
muscular, es instructivo preguntar
física; e incluso los efectos de la depresión. La debilidad se define más simplemente como una sobre el impacto de los síntomas en
reducción de la fuerza muscular. Cuando se habla de la preocupación de un paciente por la las actividades rutinarias para
debilidad, es instructivo preguntar sobre el impacto de los síntomas en las actividades
diferenciar la verdadera debilidad de
rutinarias para diferenciar la verdadera debilidad de las condiciones antes
otras condiciones.
mencionadas.1 Por ejemplo, los pacientes con pérdida de la fuerza de los músculos proximales
a menudo informan dificultad para peinarse, cepillarse el cabello y sus dientes, alcanzar objetos • La debilidad muscular puede
sobre su cabeza, levantarse de sillas, salir de un automóvil o subir escaleras. desarrollarse de forma aguda en horas
Cuando la debilidad afecta a los músculos más distales, los pacientes con frecuencia o días, de forma subaguda en
semanas o de forma crónica en meses.
describen dificultades con la destreza, como abrocharse los botones, escribir a máquina o
enviar mensajes de texto, o tropiezos frecuentes, lesiones en el tobillo o caídas secundarias
a pie caído o pies inestables. Los pacientes con debilidad de los músculos oculares
• La fatigabilidad se observa a menudo
describen visión borrosa que en este contexto se debe a diplopía no reconocida, diplopía franca en los trastornos de la unión
neuromuscular y debe
o ptosis del párpado. Aquellos con debilidad del músculo bulbar experimentan disartria,
diferenciarse de
disfonía, disfagia, dificultad para masticar y problemas para manipular la lengua, lo que
Cansancio o malestar
a menudo generalizado.
resulta en mordeduras frecuentes en la lengua o las mejillas.2 Como indican los
ejemplos en esta línea de preguntas, una historia detallada es esencial para identificar
con precisión una la fuente particular de debilidad del paciente. Además del patrón de debilidad
y el impacto de la debilidad en las actividades cotidianas de la persona, identificar la causa
subyacente requiere determinar la edad a la que los síntomas se manifestaron por primera
vez, el ritmo de desarrollo de los síntomas y la presencia o ausencia de síntomas asociados. .
La debilidad muscular puede desarrollarse de forma aguda en cuestión de horas o días,
de forma subaguda en semanas o de forma crónica en meses. Al extrapolar de la
categorización de neuropatías autoinmunes, como las polirradiculoneuropatías
inflamatorias agudas y crónicas, el inicio agudo y la progresión de la debilidad se pueden
definir como que ocurren hasta por 4 semanas, subagudas por 4 a 8 semanas y crónicas por
más de 8 semanas.3 La mayoría , Si no todos, los pacientes que experimentan un inicio
subagudo de debilidad pasan a experimentar síntomas crónicos, lo que resalta la naturaleza
algo artificial de esta categorización.
En esta línea, es importante determinar si la debilidad es progresiva o estática.
En la mayoría de los trastornos neurológicos, la debilidad es fija; sin embargo, en ciertos
trastornos como los que afectan la unión neuromuscular, las canalopatías musculares y ciertas
miopatías metabólicas, la debilidad puede ser episódica y típicamente es provocada por la
actividad física.4,5 Las causas de la debilidad episódica se enumeran en la TABLA 11. En los
casos de trastornos de la unión neuromuscular, la debilidad episódica a menudo se
denomina fatigabilidad y debe diferenciarse de la fatiga generalizada.6 Por ejemplo, un
paciente con miastenia gravis (MG) que experimenta fatigabilidad notará una disminución de la
fuerza con una actividad sostenida, como la desarrollo de diplopía con lectura prolongada o
mayor dificultad para masticar a medida que avanza la comida (CASO 11). Este síntoma
debe distinguirse
CONTINUUMJOURNAL.COM 1581
SIGNOS Y SÍNTOMAS ABORDAJE DE LA DEBILIDAD NEUROMUSCULAR
del de un paciente que informa que se siente generalmente débil o cansado o que tiene ganas de tomar una
siesta más tarde durante el día.
La mayoría de las causas de debilidad fija son progresivas si no se tratan; Para muchas causas de
debilidad neuromuscular, aún no existe un tratamiento eficaz. Sin embargo, con una progresión continua, la
debilidad puede parecer estática a medida que los músculos llegan a su etapa final y ya no pueden
contraerse. Este puede ser el caso en las últimas etapas de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) o la distrofia
muscular de Duchenne. Varias causas de debilidad son verdaderamente estáticas, incluidas las lesiones
nerviosas traumáticas o las que implican pérdida axonal permanente, así como la mayoría de las formas de
miopatía congénita.
También es importante determinar la edad del paciente al inicio de los síntomas, lo que incide
directamente en el diagnóstico diferencial. Aunque algunos pacientes acuden a atención médica en las
primeras etapas de su enfermedad, otros pueden haber experimentado
TABLA 11 Causas de la debilidad episódica
Neuropatías
• Porfiria aguda intermitente
• Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) (forma recurrente)
Trastornos de la transmisión neuromuscular.
• Miastenia gravis
• Síndromes miasténicos congénitos
• Síndrome miasténico de LambertEaton
Miopatías metabólicas
• Trastornos por almacenamiento de glucógeno
Deficiencia de miofosforilasa
Deficiencia de fosforilasa b quinasa
Deficiencia de fosfofructocinasa
Deficiencia de fosfoglicerato quinasa
Deficiencia de fosfoglicerato mutasa
Deficiencia de lactato deshidrogenasa
• Trastornos de la oxidación de ácidos grasos.
Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa tipo 2
Deficiencia de proteínas trifuncionales
Deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga
Deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena media
• Deficiencia de mioadenilato desaminasa
• Citopatías mitocondriales
Canalopatías musculares
• Parálisis periódica hiperpotasémica
• Parálisis periódica hipopotasémica
• Síndrome de AndersenTawil
1582 DICIEMBRE 2022
síntomas más sutiles durante un tiempo más largo, a veces décadas, antes de la
presentación. Es importante preguntar al paciente o a los padres sobre el ritmo de desarrollo de
los hitos motores durante la niñez, la capacidad atlética durante la niñez o la
adolescencia y cualquier limitación física experimentada a lo largo de la vida. La comparación
con compañeros o hermanos de edad similar puede resultar muy útil a este respecto.
También es importante obtener una historia de eventos desencadenantes o

desencadenantes. Por ejemplo, un historial de vacunas o enfermedades previas en las
semanas previas a la aparición de los síntomas, medicamentos recientemente iniciados o
exposición a toxinas ambientales pueden ser relevantes en casos de inicio agudo y progresión rápida de la debilidad.
Las reacciones a las vacunas o las infecciones del tracto gastrointestinal o respiratorio superior
ocurren de 2 a 3 semanas antes del desarrollo de síntomas neurológicos en
aproximadamente dos tercios de los pacientes diagnosticados con síndrome de Guillain
Barré (SGB).3 Los medicamentos que se sabe que causan debilidad muscular
incluyen el 3hidroxi3 . inhibidores de la metilglutaril coenzima A reductasa (estatinas),
corticosteroides (si se usan de forma crónica), amiodarona y varios agentes quimioterapéuticos.
Una mujer de 27 años presentó antecedentes de 2 meses de ptosis y diplopía intermitentes, CASO 11
que eran más notorias por la noche y después de trabajar en su computadora durante períodos
prolongados. Tres semanas antes de la presentación, experimentó disartria con
conversación prolongada y disfagia hacia el final de las comidas, con regurgitación ocasional
de líquido por la nariz y ataques de asfixia. Una semana después, empezó a tener problemas
para secarse el pelo y subir escaleras.
En el examen, tenía ptosis bilateral en reposo, que se acentuó después de 1

minuto de mirada sostenida hacia arriba. De manera similar, desarrolló mirada disconjugada y
diplopía con mirada sostenida hacia arriba. Tenía debilidad bifacial leve y debilidad
fatigable en ambos músculos deltoides y iliopsoas. El resto de su examen neurológico fue
normal, incluidas las pruebas sensoriales, de coordinación, de reflejos y de la marcha.
Los anticuerpos séricos contra el receptor de acetilcolina estaban elevados y las

imágenes de tórax no demostraron evidencia de timoma.
La debilidad en este paciente era tanto oculobulbar como de distribución predominante COMENTARIO
proximal y fatigable, todo lo cual apunta a un trastorno de la transmisión neuromuscular,

específicamente miastenia gravis (MG). La MG tiene una distribución por edades bimodal,
afectando más a las mujeres que a los hombres en la segunda y tercera décadas y a ambos
sexos aproximadamente por igual en la sexta y séptima décadas. Los anticuerpos
contra el receptor de acetilcolina están presentes en el 85% de los pacientes con MG
generalizada. Los timomas ocurren en 15% de los pacientes con MG y se recomiendan
imágenes de tórax en el momento del diagnóstico.
Los inhibidores de la acetilcolinesterasa, los esteroides y los inmunosupresores son opciones
de tratamiento disponibles. La timectomía suele realizarse en pacientes con timoma y en
pacientes de 50 años o menos con MG con receptor de acetilcolina positivo.
En casos de debilidad episódica, asociaciones de síntomas con dieta, ejercicio,

El descanso después del ejercicio, la temperatura ambiente y las enfermedades
subyacentes, como las infecciones, son pistas importantes para el diagnóstico. Las afecciones
que comúnmente provocan debilidad después del ejercicio incluyen no solo la MG sino también
las miopatías metabólicas como la deficiencia de miofosforilasa, la deficiencia de
fosfofructoquinasa, la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa tipo 2 y las citopatías
mitocondriales. Se sabe que las canalopatías musculares, incluida la parálisis periódica
hiperpotasémica, causan episodios de debilidad después de un período de descanso
después del ejercicio. Los episodios de parálisis periódica hipopotasémica suelen desencadenarse por el ejerci
CASO 12 Un hombre de 23 años presentó una historia de 10 años de episodios intermitentes de
debilidad muscular generalizada que ocurrieron con actividad física prolongada, como jugar
fútbol. Los episodios duraron entre 5 y 60 minutos y se resolvieron con reposo. Los episodios
se habían vuelto más frecuentes con el tiempo y no estaban asociados con cambios de
temperatura, estrés emocional, ingesta de alcohol o ingesta de alimentos específicos.
La madre de la paciente informó que ella también sufrió ataques similares pero menos graves
cuando era niña, al igual que su hermana, su madre y su tío.
El examen neurológico del paciente fue completamente normal. Rutina
la evaluación de laboratorio que incluyó hemograma completo, panel
metabólico completo y estudios de función tiroidea arrojaron resultados normales; además,
el nivel de creatina quinasa era normal y los anticuerpos contra el receptor de
acetilcolina eran negativos.
Los estudios de conducción nerviosa fueron normales, pero se encontró miotonía en todos
músculos muestreados en EMG. Las pruebas genéticas revelaron una mutación
patogénica en el gen SCN4A, compatible con un diagnóstico de parálisis periódica
hiperpotasémica.
COMENTARIO Este paciente tuvo episodios intermitentes de debilidad después de la actividad física, lo
que sugiere un trastorno de la transmisión neuromuscular, una canalopatía muscular o una
miopatía metabólica. Los antecedentes familiares de parientes igualmente afectados,
aunque levemente, sugerían un trastorno genético con un patrón de herencia autosómico
dominante. La presencia de miotonía en la EMG se puede observar en la distrofia miotónica
tipos 1 y 2, que también son trastornos autosómicos dominantes, pero que también se
acompañan de debilidad progresiva y afectación de otros sistemas orgánicos como el
cardíaco, pulmonar y gastrointestinal. La miotonía también se puede observar en trastornos
miotónicos no distróficos, como miotonía congénita, paramiotonía congénita y parálisis
periódica hiperpotasémica. Las pruebas genéticas pueden diferenciar entre
estos trastornos. Las técnicas avanzadas de estudio de la conducción nerviosa, como la
prueba de ejercicio prolongado, también pueden ayudar a distinguir las parálisis
periódicas por motivos electrofisiológicos. Este paciente tenía una mutación patogénica en el
gen SCN4A, que codifica los canales de sodio. Los niveles séricos de potasio suelen
elevarse sólo durante un ataque de debilidad. El tratamiento incluye modificación de la
dieta o uso de inhibidores de la anhidrasa carbónica.
1584 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
temperatura, estrés emocional, consumo de alcohol o comidas ricas en carbohidratos.
El aumento de la temperatura ambiente característicamente empeora los síntomas en pacientes con MG.
• La edad del paciente al inicio del
Aunque cualquier enfermedad o infección subyacente que aumente el entorno inflamatorio del cuerpo desarrollo muscular.
posiblemente pueda hacer que los síntomas debidos a una serie de trastornos neurológicos sean más También es importante determinar con
prominentes, esto es especialmente cierto en la MG y en los trastornos metabólicos de la oxidación precisión la debilidad, ya que afecta
directamente al diagnóstico
de ácidos grasos, incluida la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa tipo 2.
diferencial.
Muchos trastornos neuromusculares, como la ELA, la lesión del nervio frénico, la MG y la deficiencia • Las vacunas, los
de maltasa ácida, pueden provocar una debilidad temprana de los músculos respiratorios, incluidos el síntomas gastrointestinales o las
diafragma, los intercostales y los músculos accesorios. Por tanto, los pacientes pueden experimentar infecciones del tracto respiratorio
superior ocurren de 2 a 3
disnea en reposo o durante el esfuerzo. La ortopnea es a menudo un síntoma temprano, ya que el
semanas antes del
diafragma se coloca en desventaja mecánica en la posición supina. Por lo tanto, acostarse en decúbito desarrollo de síntomas neurológicos
supino a menudo produce hipoventilación nocturna temprana, lo que provoca un sueño no en aproximadamente dos
reparador, somnolencia diurna y dolores de cabeza matutinos debido a la hipercapnia. Los pacientes tercios de los pacientes
diagnosticados con síndrome de
también pueden experimentar tos débil y dificultad para manejar sus secreciones y tienen riesgo de
Guillain Barré.
aspiración, particularmente si hay afectación concomitante del músculo bulbar.7 Se debe obtener una
historia médica completa para identificar cualquier enfermedad concomitante que pueda causar o estar • En el caso de debilidad episódica, las
asociada con debilidad muscular. , como disfunción del sistema orgánico (p. ej., enfermedad tiroidea, asociaciones de los
síntomas con la dieta, el
hepática, renal o cardíaca), neoplasia maligna, trastornos del tejido conectivo o trastornos autoinmunes.
ejercicio, el descanso después del
El hipotiroidismo puede causar miopatía o síndrome del túnel carpiano y, con menos frecuencia,
ejercicio, la temperatura ambiente y
neuropatía generalizada. El estado de hipotiroidismo en sí mismo puede provocar una sensación de las enfermedades subyacentes, como
fatiga, malestar y debilidad generalizada, que debe diferenciarse de la pérdida real de fuerza. La las infecciones, son pistas
enfermedad renal crónica se ha asociado con el desarrollo de mononeuropatías, y tanto esta afección importantes para el diagnóstico.
como la enfermedad hepática, si es grave o crónica, pueden provocar caquexia generalizada.

• La ortopnea es a menudo un
La disfunción cardíaca puede limitar la capacidad de realizar actividad física debido a una falla de la síntoma temprano de
bomba y al desarrollo de edema, que puede afectar los tejidos periféricos o los pulmones, lo que provoca insuficiencia respiratoria neuromuscular,
disnea de esfuerzo. Las neoplasias malignas subyacentes o su tratamiento con quimioterapia sistémica ya que el diafragma se encuentra en
desventaja mecánica en la
o radioterapia a menudo provocan fatiga generalizada, malestar general y caquexia con atrofia muscular.
posición supina.
Los trastornos del tejido conectivo también pueden estar asociados con el desarrollo de neuropatía o
miopatía. El lupus eritematoso sistémico, por ejemplo, puede predisponer a una persona al desarrollo
de una miopatía inflamatoria como parte de un síndrome de superposición. Los trastornos del tejido • Es necesario un historial médico
completo para identificar
conectivo también pueden provocar una afectación importante de las articulaciones, y las deformidades
cualquier enfermedad concomitante
o el dolor resultantes debido a la artritis también pueden provocar limitaciones funcionales, que deben
que pueda estar asociada con
diferenciarse de la debilidad muscular. La presencia de un trastorno autoinmune predispone a una debilidad muscular, como
persona a desarrollar otro en mayor proporción que la población general. disfunción del sistema orgánico,
cáncer, trastornos del tejido
conectivo o trastornos autoinmunes.
Debido a que muchas enfermedades neurológicas que conducen a debilidad muscular se heredan, • Examinar a un miembro de la
familia igualmente afectado y con
es imperativo obtener una historia familiar detallada y precisa. Sin embargo, como es posible que otros
debilidad muscular puede resultar
miembros de la familia no tengan un diagnóstico neurológico identificado, es clave preguntar no sólo sobre invaluable para obtener
aquellos familiares a quienes se les ha diagnosticado formalmente un trastorno neurológico antecedentes familiares.
particular, sino también sobre cualquier miembro de la familia con afecciones potencialmente
no diagnosticadas, como aquellos con enfermedades funcionales. limitaciones o dificultad para caminar o
que hayan sido descritos como “torpes” o no atléticos.
Aunque estas características no siempre son signos de un trastorno neurológico subyacente, pueden ser
pistas útiles, especialmente para determinar el modo de herencia después de construir un pedigrí, ya que
difieren de un trastorno a otro (CASO 12 ) .
Examinar a un miembro de la familia potencialmente afectado de manera similar puede resultar invaluable.
Otros posibles problemas a considerar al obtener antecedentes familiares incluyen las

posibilidades de mutaciones espontáneas, penetrancia incompleta o paternidad falsa.
EVALUACIÓN DE LA DEBILIDAD MUSCULAR La
historia detallada debe conducir a una hipótesis razonable sobre el origen de la lesión responsable
de la debilidad del paciente. A continuación, se debe realizar un examen neurológico completo para
localizar mejor el proceso y refinar el diagnóstico diferencial.
La fuerza muscular se puede evaluar objetivamente mediante un examen utilizando la escala

MRC (TABLA 128 ). El patrón de debilidad debe determinarse mediante la anamnesis y la
exploración física. Utilizando una versión modificada del marco desarrollado previamente por
Barohn y colegas,9,10 la debilidad muscular se puede clasificar en uno de unos pocos
patrones, lo que puede ser de gran ayuda para refinar el diagnóstico diferencial. Estos patrones de
debilidad muscular incluyen predominio proximal, predominio distal, afectación proximal y
distal, afectación proximal en las extremidades superiores y afectación distal en las extremidades
inferiores, predominio oculobulbar y flexores o extensores aislados del cuello.
La debilidad muscular predominante proximal es la que afecta a los músculos del

cintura escapular y pélvica. En las extremidades superiores suele incluir afectación de los
deltoides, músculos periescapulares, bíceps braquial y tríceps braquial. En las extremidades
inferiores, los iliopsoas, los abductores de la cadera y los aductores de la cadera son los más
afectados. Los flexores y extensores del cuello también suelen verse afectados en cierta medida. La
mayoría de las miopatías y trastornos de la unión neuromuscular, incluido el síndrome miasténico

de LambertEaton (LEMS) y la MG, se presentan con este patrón, aunque en el último caso la
debilidad puede fluctuar. Las formas raras de neuropatía, como la neuropatía porfírica, también
pueden ser predominantemente proximales, al igual que la mayoría de las formas de trastornos
de las neuronas motoras, como la atrofia muscular espinal (AME). La TABLA 13 describe las
causas comunes de proximal
debilidad basada en la localización.
La debilidad de predominio distal afecta con mayor frecuencia a los músculos de los
antebrazos y las manos, los dorsiflexores de los tobillos y los dedos de los pies y los flexores
plantares. Este es el patrón que se observa con mayor frecuencia inicialmente en la ELA, así como
en la mayoría de las neuropatías como la enfermedad de CharcotMarieTooth y miopatías raras
(como ciertas miopatías “distales” congénitas, la distrofia miotónica tipo 1 y la miositis por cuerpos de inclusión).
TABLA 12 Consejo de Investigaciones Médicas Scalea
• 5: Fuerza total
• 4: Movimiento activo contra la gravedad y la resistencia.
• 3: Movimiento activo contra la gravedad
• 2: Movimiento activo sin gravedad
• 1: Parpadeo de movimiento o contracción
• 0: Sin contracción
a
Datos de O'Brien M, Elsevier.8
1586 DICIEMBRE 2022
[IBM]); ocurre raramente en MG. La TABLA 14 describe las causas comunes de debilidad
distal según la localización.
En algunos casos, la debilidad puede afectar por igual a los músculos proximales y
distales. Este patrón se observa con mayor frecuencia en neuronopatías motoras como ELA
y AME, neuropatías desmielinizantes autoinmunes como GBS y polirradiculoneuropatía
desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC), y las últimas etapas de miopatías progresivas,
como distrofinopatías y distrofias musculares de cinturas y extremidades.
Algunos trastornos pueden provocar debilidad proximal en las extremidades superiores y

debilidad distal en las extremidades inferiores, en lo que se ha denominado distribución
humeroperonea. Estos trastornos incluyen la distrofia muscular de EmeryDreifuss y la distrofia
muscular facioescapulohumeral. Por el contrario, la IBM característicamente conduce a
debilidad de la extremidad superior distal (que afecta preferentemente a los flexores
de la muñeca y los dedos) y debilidad de la extremidad inferior proximal (que afecta
predominantemente al cuádriceps). La TABLA 15 enumera las causas comunes de
debilidad proximal y distal según la localización.
La debilidad con predominio oculobulbar que conduce a ptosis, mirada disconjugada y
diplopía, disartria, disfagia o disfonía es típica de la MG, ciertas miopatías mitocondriales
y la distrofia muscular oculofaríngea. La debilidad bulbar ocurre con el tiempo, pero puede ser
la localización de presentación en hasta un tercio de las personas con ELA, así como en
aquellas con atrofia muscular espinobulbar.11 La TABLA 16 enumera las causas
comunes de debilidad oculobulbar.
La afectación aislada de los flexores o extensores del cuello, a menudo denominada
“síndrome de la cabeza caída”, puede ser la primera y temprana manifestación de ELA, MG,
diversas miopatías congénitas y, en raras ocasiones, distrofia miotónica tipo 1. También
puede ocurrir sola debido a una miopatía aislada de los extensores del cuello, que puede ser
de etiología inflamatoria o degenerativa.12
Causas de la debilidad proximalmente predominante TABLA 13
Neurona motora
• Atrofia muscular espinal
• Atrofia muscular espinobulbar
Nervio
• Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC)
• Porfiria aguda intermitente
• Parálisis por garrapatas
Unión neuromuscular
• Síndrome miasténico de LambertEaton
Músculo
• La mayoría de las miopatías, incluidas las distrofias musculares.
• Miopatías inflamatorias, congénitas, tóxicas y endocrinológicas.
• Parálisis periódicas
El hecho de que la debilidad sea simétrica o asimétrica al inicio también tiene importantes
implicaciones diagnósticas. Los trastornos notables que a menudo comienzan con una aparición
asimétrica de debilidad incluyen la mayoría de las formas de enfermedad de la neurona motora de
inicio en la edad adulta, como ELA, neuropatía motora multifocal (MMN), neuropatía
vasculítica, neuropatías por atrapamiento o traumáticas, IBM y distrofia muscular facioescapulohumeral.
La distribución de la debilidad en la ELA es inicialmente de naturaleza miotomal y luego se propaga
de forma contigua. La debilidad en MMN, por otro lado, está en la distribución de los nervios
nombrados, con mayor frecuencia en las extremidades superiores (CASO 13). La neuropatía
vasculítica se presenta con mayor frecuencia en un patrón de mononeuritis múltiple asimétrica
secuencial, pero puede adoptar un patrón simétrico o confluente con progresión continua si no se
trata.13 La TABLA 17 describe las causas comunes de debilidad asimétrica.
De manera similar, la debilidad muscular focal, a diferencia de la generalizada, tiene un

diagnóstico diferencial restringido e incluye formas raras de trastorno de la neurona motora, como
amiotrofia monomélica, plexopatías braquiales o lumbosacras y neuropatías por atrapamiento o
traumáticas.
SÍNTOMAS Y SIGNOS ASOCIADOS
En muchas afecciones que provocan debilidad, existen otros síntomas y signos asociados que
deben tenerse en cuenta. Desde el punto de vista del sistema motor, el tono muscular, el volumen
y la presencia de movimientos anormales son características importantes. En la mayoría de los
trastornos del sistema nervioso periférico, el tono muscular está reducido, como se esperaría
con una lesión de cualquier porción de la neurona motora inferior o de la unidad motora. En la
mayoría de los pacientes, un examinador puede evaluar fácilmente el tono pidiéndole que
se relaje y permita el movimiento pasivo de las extremidades.
La atrofia muscular, o reducción del volumen, también se observa generalmente en la distribución.
de la implicación muscular en la mayoría de los trastornos de las neuronas motoras inferiores.
En general, en las miopatías la debilidad aparece antes que la atrofia, ya que el tejido degenerado
suele ser sustituido primero por grasa. Lo contrario ocurre en los trastornos neurogénicos, en los
que la atrofia suele ocurrir antes de la debilidad clínica. Ocasionalmente, se observa hipertrofia
muscular en trastornos raros de aumento de la excitación muscular, como
TABLA 14 Causas de la debilidad predominantemente distal
Neurona motora
• Esclerosis lateral amiotrófica en etapas tempranas
• Atrofia muscular espinal distal (neuronopatía motora hereditaria)
Nervio
• La mayoría de las neuropatías
• Presentaciones raras de miastenia gravis
Músculo
• Miositis por cuerpos de inclusión
• Distrofia miotónica tipo 1
• Miopatías distales de Welander, Udd, MarkesberyGriggs, Nonaka, Laing, Miyoshi
1588 DICIEMBRE 2022
Se observa miotonía congénita y pseudohipertrofia en el complejo gastrocnemio sóleo en pacientes

con distrofia muscular de Duchenne.
La presencia o ausencia de movimientos musculares anormales también puede proporcionar información útil.
pistas diagnósticas. Las fasciculaciones o calambres musculares se encuentran con frecuencia
en los trastornos de las neuronas motoras, pero también se pueden observar en neuropatías como
la MMN.14 Las fasciculaciones se observan más fácilmente en la lengua y el primer
músculo interóseo dorsal. La miocimia, movimientos vermiculares visibles de un músculo, se
observa con mayor frecuencia con una lesión de la raíz nerviosa o del plexo, como puede ocurrir
en la plexopatía braquial inducida por radiación. Puede resultar difícil distinguir entre fasciculaciones
y miocimia en la inspección clínica. Mientras que las fasciculaciones son generalmente
movimientos breves e irregulares de los músculos, la miocimia es una contracción más
lenta de porciones de músculo que se produce de manera más regular, dando a la piel suprayacente
una apariencia ondulada. La miotonía, o relajación retardada después de la contracción
muscular, se observa a menudo en la distrofia miotónica tipos 1 y 2, así como en los trastornos
miotónicos no distróficos, incluida la miotonía congénita.
La miotonía de agarre se puede evaluar evaluando la facilidad con la que un paciente puede soltar
la mano después de un apretón de manos. La miotonía por percusión se puede provocar usando un
martillo de reflejos para golpear un grupo de músculos como la eminencia tenar, el extensor
del tercer dedo o el trapecio, que se contraen enérgicamente y luego se relajan lentamente.15
Finalmente, la ondulación muscular es rara, pero se puede observar en Brody . enfermedad y como
manifestación de caveolinopatía, una forma de distrofia muscular de cinturas.
Todos los pacientes que presenten debilidad muscular deben ser examinados con el paciente
en bata para que el examinador pueda observar directamente los músculos afectados, prestando la
atención adecuada a las técnicas de colocación adecuadas. La inspección directa también permite
la identificación de alas escapulares, deformidades articulares o cifoescoliosis.
Los síntomas sensoriales pueden ocurrir en casos de trastornos de la raíz nerviosa, el plexo o
nervios. Los pacientes pueden experimentar entumecimiento, parestesia o disestesia en la
distribución del territorio de la lesión. La afectación de fibras sensoriales de pequeño diámetro,
como en la polineuropatía diabética o amiloide, por ejemplo, o en hasta dos tercios de los
casos de SGB, puede provocar síntomas y signos autonómicos como ojos secos, boca seca,
ortostasis y presíncope resultante. saciedad temprana debido a gastroparesia, estreñimiento o
disfunción eréctil. Los síntomas y signos de disautonomía colinérgica también se informan con
frecuencia en pacientes con LEMS
Causas de debilidad combinada proximal y distal TABLA 15
Neurona motora
• Esclerosis lateral amiotrófica en etapa avanzada

Nervio
• Síndrome de GuillainBarré
• Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC)
• Botulismo
Músculo
• Distrofias musculares en etapa avanzada
debido a la alteración de la liberación de acetilcolina de los nervios autónomos preganglionares.

La ataxia y la pérdida del equilibrio también pueden ocurrir en el contexto de una polineuropatía
generalizada que involucra fibras sensoriales de gran diámetro. Por lo tanto, es imperativo examinar
la marcha y la postura. Los pacientes con pérdida propioceptiva grave a menudo presentan una
marcha escalonada o de "bofetadas" para activar las fibras del dolor en los pies para
compensar la pérdida del sentido de la posición de las articulaciones. Las personas con pie caído
severo hacen lo mismo para evitar tropezar con los pies o los dedos de los pies. La debilidad de los
músculos proximales en las extremidades inferiores a menudo conduce a una marcha como pato con
signo de Trendelenburg. Los pacientes también demuestran el signo de Gowers (en esta
maniobra, el paciente primero se levanta sobre las manos y las rodillas desde una posición boca abajo
y luego pasa las manos progresivamente por las piernas y los muslos hasta quedar de pie) en estas circunstancias.
La afectación concomitante de la neurona motora superior puede provocar una marcha
espástica o de tijera.
En los lactantes se pueden emplear varias maniobras que también son útiles para evaluar
la presencia de debilidad franca. Estos incluyen levantar a un bebé por los brazos desde la posición
supina para evaluar el retraso de la cabeza, usar una suspensión vertical para determinar si
un bebé se deslizará entre las manos del examinador y usar una suspensión horizontal para evaluar
si el cuerpo está cubierto. Los bebés hipotónicos también suelen adoptar una postura de “patas
de rana” con ambas extremidades inferiores en rotación externa y abducción cuando están
acostados en decúbito supino.16
TABLA 16 Causas de la debilidad oculobulbar
Neurona motora (solo debilidad bulbar)
• Esclerosis lateral amiotrófica
• Atrofia muscular espinal
• Atrofia muscular espinobulbar

Nervio
• Síndrome de GuillainBarré
• Síndrome de Miller Fisher
• Neuropatías craneales compresivas, infiltrativas o inflamatorias
• Síndromes miasténicos congénitos

• Botulismo
Músculo
• Oftalmoplejía externa progresiva crónica
• Síndrome de KearnsSayre
• Distrofia muscular oculofaríngea
• Miopatía miotubular
• Sólo ptosis
Distrofia miotónica tipo 1
Miopatía nemalínica
1590 DICIEMBRE 2022
En los trastornos con un componente de neurona motora superior, como la

ELA o las mieloneuropatías (p. ej., deficiencias de vitamina B12 o cobre,
adrenomieloneuropatía), también puede haber un aumento del tono o espasticidad.
De manera similar, los reflejos de estiramiento muscular están reducidos en la distribución de una
lesión de la motoneurona inferior independientemente de la causa, pero pueden exagerarse si hay
afectación concomitante de la motoneurona superior (p. ej., ELA).
Un hombre de 55 años presentó una historia de 8 meses de debilidad en la mano derecha CASO 13
que había progresado lentamente desde el inicio. El paciente notó dificultad para abotonarse la
camisa, escribir y enviar mensajes de texto en su teléfono. Negó haber experimentado
entumecimiento, hormigueo o dolor, pero admitió calambres musculares ocasionales en el
antebrazo derecho y movimientos espasmódicos de varios músculos de la mano derecha.
La exploración de los pares craneales fue normal. En el examen motor tenía

Fuerza de 4/5 en la flexión de los dedos del cuarto y quinto dedo y fuerza de 4/5 tanto en el
primer interóseo dorsal como en el abductor del mínimo derecho. La fuerza en los extensores del
dedo derecho fue de 4+/5. Los abductores y flexores del pulgar derecho tenían plena fuerza. Se
observó atrofia leve y fasciculaciones frecuentes tanto del primer interóseo dorsal derecho
como del abductor digiti minimi. La sensación fue normal en todo momento y los reflejos, la
coordinación y la marcha fueron normales.
Los estudios de conducción nerviosa de la extremidad superior derecha demostraron

desaceleración de la velocidad de conducción con bloqueo de la conducción y dispersión
temporal con estimulación del nervio cubital derecho en el punto de Erb y en la axila; no hubo
desaceleración en el codo. Los estudios de conducción del nervio motor del nervio radial derecho
también demostraron una velocidad de conducción más lenta y un bloqueo de la conducción en
el antebrazo. Los estudios de conducción nerviosa motora del nervio mediano derecho fueron
normales. Todos los estudios de conducción nerviosa sensitiva fueron normales, al igual
que la EMG. Los anticuerpos séricos antiGM1 estaban elevados.
Este paciente desarrolló debilidad progresiva, atrofia y fasciculaciones en su extremidad superior COMENTARIO
derecha en ausencia de síntomas sensitivos y sin afectación de otras extremidades. Si bien

los síntomas inicialmente eran preocupantes de una enfermedad de la neurona motora, en el
examen el paciente demostró debilidad en un patrón nervioso determinado (que involucra
los nervios cubital y radial), en lugar de un patrón miotomal como se vería en la esclerosis lateral
amiotrófica. La presencia de signos de desmielinización que incluyen velocidades de
conducción disminuidas y bloqueo de la conducción y dispersión temporal en ramas motoras
pero no sensoriales de nervios nombrados, junto con la ausencia de desnervación continua o
reinervación crónica en la EMG, es diagnóstica de neuropatía motora multifocal, una rara enfermedad
desmielinizante autoinmune. neuropatía. Los anticuerpos antiGM1 están presentes en el 50% de
los casos. El tratamiento estándar para la neuropatía motora multifocal es la
inmunoglobulina intravenosa (IgIV).
SÍNTOMAS SISTÉMICOS
Finalmente, los síntomas y signos sistémicos deben obtenerse y considerarse cuidadosamente.
La afectación del sistema respiratorio se analizó anteriormente. La afectación cardíaca
también puede provocar disnea de esfuerzo u ortopnea y se puede observar en muchas
formas de miopatía, incluidas varias distrofias y formas congénitas.17 En casos de
dermatomiositis se pueden observar erupciones cutáneas características que incluyen
erupción malar, signo del chal y pápulas de Gottron. . También es importante preguntar sobre
antecedentes de pigmenturia, ya que varias miopatías metabólicas o congénitas, entre las
que destaca la enfermedad del núcleo central, pueden provocar rabdomiolisis y
mioglobinuria.18 La ginecomastia a menudo ocurre en la atrofia muscular espinobulbar como
resultado de la insensibilidad a los andrógenos. La caída del cabello puede ser un signo de
disfunción tiroidea subyacente o, con menos frecuencia, toxicidad por arsénico. La
toxicidad por arsénico también se asocia con cambios característicos en las manos y los pies,
que pueden aparecer eritematosos e hinchados y presentar líneas de Mees en las uñas. Las
deformidades del pie, como el pie cavo y el dedo en martillo, se observan con
frecuencia en la enfermedad de CharcotMarie Tooth.
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA
Como se destacó anteriormente, la evaluación diagnóstica de la debilidad muscular de

un paciente depende completamente de la historia y el examen físico detallado. La ordenación
de las pruebas debe basarse en hipótesis basadas en el diagnóstico diferencial al que se llega
mediante la historia y el examen, en lugar de un "enfoque de disparo".
Evaluación de laboratorio
La evaluación de laboratorio suele ser un paso inicial crítico en el estudio. La mayoría de los
pacientes, si no todos, ya habrán obtenido un hemograma completo y un perfil metabólico
completo cuando lleguen a la consulta neurológica.
La debilidad generalizada puede ser causada por anemia grave, hipopotasemia o
TABLA 17 Causas de la debilidad asimétrica
Neurona motora
• Esclerosis lateral amiotrófica en etapas tempranas

Nervio
• Neuropatía motora multifocal
• Neuropatía vasculítica
• La mayoría de las neuropatías por atrapamiento o traumáticas
• Radiculopatías
• Plexopatías
• Miastenia gravis (oculobulbar)

Músculo
• Miositis por cuerpos de inclusión
• Distrofia muscular facioescapulohumeral
1592 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
hiperpotasemia, hipomagnesemia o hipermagnesemia, hipofosfatemia o insuficiencia renal o hepática aguda.
• El patrón de debilidad
En pacientes con sospecha de trastorno de la neurona motora, se recomienda determinar el nivel de creatina quinasa. muscular debe ser
a menudo obtenido; aunque a menudo está levemente elevado, este hallazgo no es lo suficientemente Se determina mediante la
sensible ni específico para diagnosticar estos trastornos. Los niveles de hormona estimulante de la tiroides anamnesis y el examen
neurológico.
(TSH) y hormona paratiroidea, electroforesis de proteínas séricas con electroforesis de inmunofijación y
electroforesis de proteínas en orina también deben enviarse ya que se ha informado que el hipotiroidismo o el
• La mayoría de las miopatías
hipertiroidismo y las neoplasias malignas hematológicas causan disfunción de la neurona motora. y trastornos de la
Los anticuerpos antiGM1 también se evalúan a menudo en la enfermedad con predominio de neurona motora unión neuromuscular causan
debilidad
inferior para evaluar la posibilidad de MMN.
predominante proximal.
En casos de sospecha de polineuropatía generalizada con evolución subaguda a crónica • La debilidad

Por supuesto, la hemoglobina glicosilada, la vitamina B12, el ácido metilmalónico y la homocisteína, predominantemente distal a
y los niveles de TSH, así como la electroforesis de proteínas séricas y la electroforesis de proteínas en menudo se observa
inicialmente en neuropatías y
orina, son parte de la evaluación recomendada.19 En casos de polineuropatía de desarrollo más agudo que
trastornos de las
no son consistentes con SGB, se debe considerar Se debe dar prioridad a la verificación de la recolección neuronas motoras; rara vez ocurre
de orina de 24 horas para detectar la presencia de metales pesados y, en el contexto clínico apropiado, la en miopatías y trastornos de la unión neuromuscula
evaluación de porfirinas en orina.
• La debilidad
oculobulbar predominante
Si se sospecha un trastorno de predominio de la neurona motora superior o mieloneuropatía,
que conduce a ptosis,
se deben evaluar los niveles de vitamina B12, ácido metilmalónico y homocisteína, cobre, zinc y mirada disconjugada y
ceruloplasmina; en hombres con antecedentes familiares de trastornos similares, se puede considerar la diplopía, disartria,
disfagia o disfonía es típica de
realización de pruebas de ácidos grasos de cadena muy larga para evaluar la adrenomieloneuropatía. Las pruebas
la miastenia gravis.
de detección del virus linfotrópico de células T humanas (HTLV) y del virus de la inmunodeficiencia humana
(VIH) también se pueden realizar en el contexto clínico apropiado. • La simetría o asimetría
de la afectación es una pista
En casos de sospecha de MG, se debe realizar una prueba de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina. diagnóstica importante en la
evaluación del músculo.
realizado. La evaluación de la tirosina quinasa específica del músculo (MuSK) y de los anticuerpos
debilidad.
proteicos relacionados con las lipoproteínas debe incluirse en aquellos pacientes con sospecha de MG y
anticuerpos negativos contra el receptor de acetilcolina, en particular en aquellos con afectación bulbar • Es necesario inspeccionar
profunda. También se debe realizar una evaluación de TSH, así como de los niveles de tiroxina, en pacientes con directamente los músculos del
paciente para evaluar la presencia
MG, ya que la enfermedad distiroidea rara vez puede provocar disfunción de la unión neuromuscular. También se
de atrofia, hipertrofia o movimientos
pueden analizar anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje, que causan LEMS. Finalmente, anormales.
en casos de sospecha de miopatía, se deben obtener los niveles séricos de creatina quinasa y aldolasa;
estos están elevados en la mayoría de los casos de enfermedades inflamatorias, distróficas y tóxicas. • Los síntomas sensoriales
pueden coexistir con
Los niveles de alanina transaminasa (ALT) y aspartato transaminasa (AST) también pueden estar elevados en la
debilidad muscular e indicar
miopatía; sin embargo, a diferencia de las elevaciones observadas en la enfermedad hepática, el nivel de γ
afectación de la médula espinal,
glutamil transferasa (GGT) no estará elevado. las raíces nerviosas o los nervios.
• Las pruebas auxiliares deben

solicitarse utilizando
Pruebas de electrodiagnóstico Los
un enfoque basado en hipótesis
estudios de electrodiagnóstico que incluyen estudios de conducción nerviosa y EMG también son herramientas basado en el diagnóstico
invaluables para ayudar en el diagnóstico de muchos trastornos neuromusculares que causan debilidad. Se diferencial al que se llega
conceptualizan mejor como extensiones de la anamnesis y el examen neurológico.20 Estos estudios mediante la historia y el examen.
ayudan enormemente al diagnóstico de los trastornos de las neuronas motoras. Aunque la AME y la atrofia
muscular espinobulbar se pueden diagnosticar mediante pruebas genéticas, este no es el caso para la mayoría
de los pacientes con ELA.
Por lo tanto, la EMG y los estudios de conducción nerviosa desempeñan un papel fundamental a la hora de
realizar este diagnóstico una vez que se hayan descartado todas las demás posibilidades razonables con otras
pruebas. En el contexto clínico adecuado, la presencia de denervación continua en el
La forma de potenciales de fibrilación y ondas agudas positivas, y la reinervación

crónica en forma de unidades motoras polifásicas de gran amplitud y larga duración, en más
de un nivel craneoespinal en la EMG, pueden facilitar este diagnóstico.
Las radiculopatías cervicales y lumbosacras se pueden identificar con hallazgos EMG
correspondientes al miotoma afectado, mientras que las plexopatías braquiales y lumbosacras
se pueden diagnosticar con los cambios apropiados en estudios de conducción nerviosa
sensitiva y motora, así como el patrón de afectación muscular en EMG. La presencia, gravedad,
cronicidad y fisiopatología (axonal o desmielinizante) de una polineuropatía generalizada
también se pueden determinar de manera confiable mediante pruebas de electrodiagnóstico. La
EMG de fibra única y la estimulación nerviosa repetitiva son útiles en el diagnóstico de trastornos
de la unión neuromuscular. Si bien no es específico, se observa un aumento de la
inquietud en la EMG de fibra única en MG, LEMS y botulismo.
La estimulación nerviosa repetitiva lenta (3 Hz) puede demostrar una disminución de más del
10% en el cuarto potencial en un tren de 6 a 10 respuestas en MG, y la estimulación repetitiva
rápida (50 Hz) o la facilitación postejercicio demuestra un incremento de más. del 100%
en LEMS y botulismo. En los casos de sospecha de MG generalizada, el electrodiagnóstico
es más útil en los casos en los que las pruebas de anticuerpos son negativas, lo que ocurre
aproximadamente en el 7% al 8% de los casos.21 Los estudios de electrodiagnóstico son aún
más importantes en los casos de MG ocular, en los que hay anticuerpos presentes. sólo en
aproximadamente el 50% de los casos. Finalmente, la EMG a menudo demuestra unidades
motoras polifásicas de pequeña amplitud y corta duración en los músculos afectados en
las miopatías. La miotonía eléctrica en la EMG es otra característica que puede resultar útil para
realizar el diagnóstico de trastornos como la distrofia miotónica.
Biopsia Muscular
La biopsia muscular continúa siendo un elemento esencial en la evaluación diagnóstica de la
miopatía, particularmente en casos de sospecha de etiologías inflamatorias. Cuando se
consideran las formas hereditarias de miopatía, como las distrofias musculares y las
miopatías metabólicas, las pruebas genéticas han obviado en gran medida la necesidad de
una biopsia. Las biopsias de nervios pueden ser especialmente útiles en el diagnóstico de
neuropatías amiloideas y vasculíticas; También pueden ser útiles en casos de PDIC que de
otro modo no serían sencillos. Se recomiendan biopsias combinadas de músculos
y nervios para el diagnóstico de neuropatía vasculítica.
La
resonancia magnética también puede tener un papel en la evaluación de la debilidad
muscular. En casos de afectación concomitante de la neurona motora superior, a menudo se
realizan imágenes para evaluar trastornos compresivos o inflamatorios de la médula espinal.
La ecografía nerviosa se ha utilizado ampliamente en el diagnóstico de neuropatías
compresivas y polineuropatías generalizadas durante la última década.22 La resonancia
magnética de nervios y músculos periféricos también está emergiendo como una
herramienta de diagnóstico útil y menos invasiva.
CONCLUSIÓN La
debilidad muscular es un síntoma común resultante de una disfunción que puede ocurrir en
cualquier nivel del sistema motor y es una característica fundamental de la mayoría de
los trastornos neuromusculares. Una anamnesis precisa y meticulosa y un examen neurológico
completo son fundamentales para localizar la lesión para generar un diagnóstico diferencial
y guiar las pruebas auxiliares adecuadas. La edad del paciente al
1594 DICIEMBRE 2022
PUNTO CLAVE
El inicio de los síntomas, los factores desencadenantes, el ritmo de progresión de los
síntomas, el patrón de debilidad y los síntomas y signos asociados en el examen
• Los estudios de conducción nerviosa y
son pistas diagnósticas importantes en la evaluación de un paciente que presenta la EMG son invaluables
debilidad muscular.
Herramientas para ayudar en el
diagnóstico de trastornos neuromusculares.
y se conceptualizan mejor como

extensiones de la anamnesis y el
REFERENCIAS
examen neurológico.
1 Amato A, Russell JA. Abordaje de los pacientes con enfermedad 12 Drain JP, Virk SS, Jain N, Yu E. Cabeza caída
neuromuscular. En: Trastornos neuromusculares. 2da síndrome: una revisión sistemática. Clin Spine Surg
ed. Nueva York: McGraw Hill, 2016:221. 2019;32(10):423429. doi:10.1097/BSD.
0000000000000811
2 Hehir MK. Síntomas oculares y bulbares. En: 13 Beachy N, Satkowiak K, Gwathmey KG. Neuropatías vasculíticas.
Silvestri Nueva Jersey, editor. Trastornos neuromusculares: Semin Neurol 2019;39(5):608619. doi:10.1055/
una aproximación de síntomas y signos al diagnóstico y s00391688990
tratamiento diferencial. 1ª edición. Nueva York: Springer,
14 Garg N, Park SB, Vucic S, et al. Diferenciar los síndromes
2018:123144.
de la motoneurona inferior. J Neurol Neurosurg
3 Gwathmey KG, Smith AG. Neuropatías inmunomediadas. Psychiatry 2017;88(6):474483. doi:10.1136/
Neurol Clin 2020;38(3):711735. doi:10.1016/ jnnp2016313526
j.ncl.2020.03.008
15 Biller J, Gruener G, Brazis P. Examen del sistema motor
4 Barnett C, Kassardjian C. Debilidad episódica e intolerancia al somático (excluyendo los nervios craneales). En: DeMyer
ejercicio. En: Silvestri Nueva Jersey, editor. el examen neurológico.
Trastornos neuromusculares: una aproximación de síntomas y Un texto programado. 7ª edición. Nueva York: McGraw Hill,
signos al diagnóstico y tratamiento diferencial. 1ª 2017:229306.
edición. Nueva York: Springer, 2018: 107122.
16 PinaGarza JE, James KC. El lactante hipotónico.
En: Neurología pediátrica clínica de Fenichel. 8ª ed.
5 Benatar M. Miopatía metabólica. En: Benatar M, editor. Filadelfia: Elsevier, 2019:150171.
Enfermedad neuromuscular: evidencia y análisis en
17 Silvestri Nueva Jersey, Ismail H, Zimmetbaum P, Raynor EM.
neurología clínica. 1ª edición. Totowa: Humana Press,
Afectación cardíaca en el músculo.
2006:397420.
distrofias. Nervio muscular 2018;57(5):707715. doi:10.1002/
6 Ruiter AM, Verschuuren JJGM, Tannemaat MR. mus.26014
Fatiga en pacientes con miastenia gravis: una revisión
18 Zutt R, van der Kooi AJ, Linthorst GE, et al.
sistemática de la literatura. Trastorno neuromuscular
Rabdomiólisis: revisión de la literatura.
2020;30(8):631639. doi:10.1016/j. nmd.2020.06.010
Trastorno neuromuscular 2014;24(8):651659. doi:
10.1016/j.nmd.2014.05.005
7 Silvestri Nueva Jersey, Provost K, Sheehan DW.
19 Inglaterra JD, Gronseth GS, Franklin G, et al.
Insuficiencia respiratoria neuromuscular. En: Silvestri Nueva
Parámetro de práctica: evaluación de la
Jersey, editor. Trastornos neuromusculares: una
polineuropatía simétrica distal: papel de las pruebas
aproximación de síntomas y signos al diagnóstico y tratamiento
genéticas y de laboratorio (una revisión basada en evidencia).
diferencial. 1ª edición. Nueva York: Springer, 2018:
Informe de la Academia Estadounidense de Neurología,
145162.
Asociación Estadounidense de Neuromuscular y
8 O'Brien M. Ayudas para el examen de la Medicina de Electrodiagnóstico y Academia
sistema nervioso periférico. 5ª edición. Londres: Elsevier, Estadounidense de Medicina Física y
2010. Rehabilitación. Neurología 2009;72(2):185192.
doi:10.1212/01.wnl.0000336370.51010.a1
9 Barohn RJ, Dimachkie MM, Jackson CE. Un enfoque de
reconocimiento de patrones para pacientes con 20 Preston BE, Shapiro DC. Aproximación a los estudios de
sospecha de miopatía. Neurol Clin 2014;32(3): 569593. conducción nerviosa, electromiografía y ecografía
doi:10.1016/j.ncl.2014.04.008 neuromuscular. En: Electromiografía y trastornos
neuromusculares: correlaciones clínicas
10 Barohn RJ, Amato AA. Reconocimiento de patrones
electrofisiológicasultrasonográficas. 4ª edición. Filadelfia:
Abordaje de la neuropatía y la neuronopatía.
Elsevier, 2020:110.
Neurol Clin 2013;31(2):343361. doi:10.1016/j.
ncl.2013.02.001 21 Gilhus NE. Miastenia gravis. N Engl J Med 2016;
375(26):25702581. doi:10.1056/NEJMra1602678
11 Shellikeri S, Karthikeyan V, Martino R, et al. El
Firma neuropatológica de la ELA de inicio bulbar: una revisión 22 González HL, HobsonWebb LD. Ultrasonido neuromuscular
sistemática. Neurosci Biobehav Rev 2017; 75:378392. en la práctica clínica: una revisión. Clin Neurofisiol Pract
doi:10.1016/j.neubiorev.2017.01.045 2019;4:148163. doi:10.1016/j. cnp.2019.04.006
Diagnóstico y

Administración de AUDIO CONTINUO
EN LÍNEA
Miastenia gravis
Por Michael K. Hehir II, MD; Yuebing Li, MD, PhD, FAAN
ABSTRACTO CITA COMO:

CONTINUO (MINNEAP MINN)
OBJETIVO DE LA REVISIÓN: Este artículo revisa los procedimientos de diagnóstico actualizados 2022;28(6, MUSCULAR Y
y las modalidades de tratamiento actualmente disponibles para la miastenia gravis (MG). UNIÓN NEUROMUSCULAR
HALLAZGOS RECIENTES: Los pacientes con MG se pueden clasificar según el Dirija la correspondencia al
estado de los anticuerpos y su presentación clínica; las respuestas al tratamiento Dr. Yuebing Li, 9500 Euclid Ave,
Desk S90, Neuromuscular
pueden diferir según los subtipos de enfermedad. Los métodos de diagnóstico Center, Cleveland Clinic,
mejorados y el reconocimiento de nuevos objetivos antigénicos, como la proteína 4 Cleveland, OH 44195, liy@ccf.org.
relacionada con las lipoproteínas, han llevado a una mayor eficiencia diagnóstica.
DIVULGACIÓN DE RELACIÓN:
Los corticosteroides siguen siendo la inmunoterapia de primera línea, pero existe
El Dr. Hehir ha recibido una
una tendencia a minimizar su uso en dosis altas y durante períodos compensación personal que oscila
prolongados. Los inmunosupresores orales como el micofenolato de mofetilo, la entre $500 y $4999 por desempeñarse
como consultor para Janssen y UCB
azatioprina y el tacrolimus siguen siendo útiles. Un ensayo aleatorizado internacional Pharma, entre $5000 y $9999 por
multicéntrico que comparó la timectomía más prednisona con prednisona sola desempeñarse como consultor
demostró que la timectomía mejora los resultados clínicos en pacientes para argenx y entre $10 000 y $49 999
por desempeñarse como consultor de
seleccionados con MG no timomatosa. La Administración de Alimentos y Alexion Pharmaceuticals. El Dr.
Medicamentos de los EE. UU. (FDA) aprobó recientemente eculizumab, efgartigimod Li ha recibido una compensación
y ravulizumab para pacientes adultos con MG generalizada que tienen anticuerpos contra elpersonal
receptorde entre $500 y
de acetilcolina positivos.
$4999 por trabajar como consultor
Estos medicamentos aprovechan nuevos mecanismos de acción y amplían las para Catalyst Pharmaceuticals,
opciones de tratamiento para pacientes con MG. Los datos sobre rituximab sugieren Immunovant y UCB Pharma
y entre $5000 y $9999 por trabajar
que puede ser una buena opción, especialmente para pacientes con MG que tienen como consultor para argenx. La
anticuerpos positivos contra la tirosina quinasa específica del músculo (MuSK). El institución del Dr. Li ha recibido
número de ensayos clínicos y fármacos en desarrollo para la MG aumenta constantemente.apoyo de investigación de
argenx.
RESUMEN: El diagnóstico de MG generalmente se puede realizar a partir de la historia

del paciente, un examen neurológico y pruebas de laboratorio y electrodiagnóstico. El
USO SIN ETIQUETA DE
tratamiento cuidadosamente seleccionado mejora los resultados en la MG. Es probable que DECLARACIÓN DE PRODUCTOS/USO EN
en un futuro próximo haya disponibles opciones de tratamiento adicionales para la MG. INVESTIGACIÓN: Los
Dres. Hehir y Li analizan el uso no
etiquetado/en investigación de azatioprina,

corticosteroides, ciclofosfamida, ciclosporina,
INTRODUCCIÓN inmunoglobulina intravenosa,

metotrexato, micofenolato de mofetilo,
recambio plasmático y tacrolimus, para el
Unión neuromuscular. En la MG, los autoanticuerpos dirigidos tratamiento de la miastenia gravis.
contra diversos componentes de la membrana muscular

postsináptica provocan una debilidad por fatiga característica de los
La miastenia músculos
gravisoculares,
(MG)bulbares,
es el respiratorios,
trastornoaxiales
másy de
común del
las extremidades.
Los pacientes suelen informar un empeoramiento de la disfunción muscular con el ejercicio o © 2022 Academia Estadounidense
hacia el final del día, lo que indica un factor de seguridad reducido en la unión neuromuscular. Acerca de
de Neurología.
DIAGNÓSTICO Y MANEJO DE LA MIASTENIA GRAVIS
dos tercios de los pacientes experimentan ptosis aislada, diplopía o ambas al inicio de la
enfermedad.1 Hasta el 75% de estos pacientes desarrollarán debilidad generalizada dentro de los 2 a 3
años posteriores al desarrollo de los síntomas.2
EPIDEMIOLOGÍA La
miastenia gravis está clasificada como una enfermedad rara. Sin embargo, su incidencia y
prevalencia han aumentado con el tiempo, probablemente debido a un mayor reconocimiento de la MG,
mejores pruebas de diagnóstico y un aumento en el número de tratamientos efectivos. Se
estima que la incidencia de MG está entre 5 y 30 casos por 1 millón de personasaño.3,4 La prevalencia
se estima entre 10 y 20 casos por 100.000 personas.5 Clásicamente se describe una distribución
bimodal por edades en la incidencia
de MG, con un pico alrededor de los 30 años y otro pico alrededor de los 50 años.6,7 En la
cohorte más joven, la incidencia de MG es más común en mujeres, mientras que en la cohorte de mayor
edad la incidencia es más igualitaria entre los sexos. Datos recientes indican que la incidencia de MG
puede ser mayor después de los 65 años.810
CLASIFICACIÓN DE LA MIASTENIA GRAVIS
Los pacientes con MG se clasifican según varias características clínicas que pueden informar las
discusiones sobre el pronóstico y las estrategias de tratamiento. La MG ocular se define como la
restricción de la debilidad a los músculos oculares, causando una combinación de ptosis, diplopía y
debilidad al cerrar los ojos.11 Los pacientes con MG generalizada experimentan debilidad en otras
distribuciones, incluidos los músculos bulbares, axiales, de las extremidades y respiratorios. La
evaluación y el tratamiento de los pacientes con MG ocular y generalizada difieren, como se analiza
más adelante en este artículo.
Los pacientes con MG también se clasifican según el tipo de autoanticuerpos.
medidos en suero, incluidos los anticuerpos contra el receptor de acetilcolina (AChR), la tirosina
quinasa específica del músculo (MuSK) y la proteína 4 relacionada con la lipoproteína (LRP4).12
Los pacientes sin autoanticuerpos medibles se clasifican como con MG seronegativa cuando el
diagnóstico puede confirmarse con otras pruebas o respuestas favorables al tratamiento. La clasificación
de los anticuerpos es importante, ya que los pacientes con anticuerpos antiAChR, antiMuSK y anti
LRP4 y aquellos con MG seronegativa pueden tener diferentes cursos clínicos y respuestas al
tratamiento. Los pacientes con MG antiMuSK suelen tener un fenotipo más grave en comparación
con otras formas de MG. Los pacientes con MG antiMuSK pueden tener afectación temprana de los
músculos bulbares, respiratorios y del cuello. Los pacientes con MG antiMuSK experimentan una
progresión más rápida de la debilidad, una mayor incidencia de crisis miasténica y una probabilidad
reducida de un fenotipo de MG ocular pura.13,14 Se discutirán las diferencias de tratamiento
entre estos subtipos.
Por último, se reconocen cada vez más las diferencias clínicas entre los pacientes con MG de
aparición tardía (normalmente definida como edad de aparición mayor de 50 años) y MG de aparición
temprana. Los pacientes con MG de aparición tardía pueden tener mejores resultados generales que
aquellos con aparición más temprana.8,10 Las comorbilidades médicas y los medicamentos
concurrentes para otras afecciones médicas en la población de mayor edad con MG pueden influir en
las estrategias de tratamiento y causar un mayor riesgo de efectos secundarios relacionados con el tratamiento.
HISTORIA Y EVALUACIÓN AL PEDIDO
Como ocurre con otras afecciones del sistema nervioso periférico o central, la historia clínica
proporcionará información suficiente para localizar la afección del paciente en el
1616 DICIEMBRE 2022
sistema nervioso. Debido a la vulnerabilidad selectiva de ciertos grupos de músculos en la MG, los PUNTOS CLAVE
pacientes experimentan un patrón distintivo de debilidad. Dos tercios de los pacientes

• Los pacientes con miastenia gravis
experimentan primero debilidad en los músculos oculares. Los pacientes con MG a menudo
(MG) desarrollan debilidad
describen visión doble variable o borrosa durante períodos de concentración visual prolongada, muscular característica que
como conducir, leer, trabajar en una computadora y mirar televisión. Los pacientes también pueden empeora con
describir la caída o el cierre de los párpados con el uso de los ojos o cuando están cansados. actividad y fatiga. La MG tiene
predilección por afectar los
Debido a la debilidad de los músculos bulbares, los pacientes pueden describir fatiga de los
músculos oculares, bulbares,
músculos de la mandíbula al masticar, pérdida de líquido por la nariz al beber, tos o aspiración al del cuello, respiratorios y de las
comer y dificultad para hablar con fatiga y calidad nasal. Los pacientes también pueden describir extremidades proximales más que
otros.
una falta de expresión facial. La debilidad de los músculos de las extremidades puede afectar la
capacidad de los pacientes para levantar los brazos por encima de la cabeza para actividades como
• Dos tercios de los pacientes con
lavarse el cabello o la cara, subir escaleras y levantarse de una silla baja sin la ayuda de las MG desarrollan una
extremidades superiores. combinación de diplopía y ptosis del
Una vez que se sospecha el diagnóstico de MG según la historia clínica, se pueden realizar párpado. Hasta el 75% de estos
pacientes progresarán a MG
una serie de maniobras sencillas junto a la cama en la clínica para comenzar a establecer el diagnóstico
generalizada dentro de los primeros 2 a
(CASO 31). El examen neurológico se utiliza para evaluar la debilidad fija y fluctuante en los músculos
3 años después de
que se sabe que están afectados en la MG. Las pruebas útiles a pie de cama incluyen pedir al paciente desarrollar los síntomas.
que mantenga la mirada fija en el plano horizontal o vertical para observar el desarrollo o empeoramiento
• La clasificación de los pacientes
de la visión doble o ptosis, comprobar la capacidad de retener aire en la boca con la mejilla para evaluar
según la edad, el estado de los
la debilidad facial inferior, preguntar al paciente contar en voz alta de 1 a 50 en una sola respiración
autoanticuerpos y la MG ocular
para evaluar la disartria fatigable, probar la flexión y extensión del cuello en las posiciones supina y versus generalizada es esencial para
prona, probar la abducción del hombro y la flexión de la cadera, y probar la capacidad del paciente para guiar el diagnóstico y las
pararse desde una posición sentada sin usando sus manos. Los pacientes con MG a menudo decisiones de tratamiento.
mostrarán un empeoramiento de la debilidad con el uso prolongado o repetido de los músculos. El

MG Core Exam adapta el examen clínico MG presencial para la telemedicina por video.15 El MG Core • Evaluación de pacientes con
Exam también se puede utilizar en persona y está diseñado para seguirse en el tiempo con sospecha de enfermedad generalizada.
resultados comparables en ambos entornos clínicos. También se puede realizar una prueba de bolsa MG apuesta por una combinación
de historia clínica, examen clínico,
de hielo en el consultorio o mediante telemedicina. El enfriamiento del tejido muscular aumenta la
cabecera
cantidad de acetilcolina presente en la unión neuromuscular, lo que mejora la probabilidad de que se maniobras, pruebas de
activen los AChR. En la prueba de la bolsa de hielo, la distancia desde el centro de la pupila hasta el autoanticuerpos séricos y pruebas
margen del párpado superior se mide al inicio. Luego se aplica una bolsa de hielo a la tapa durante de electrodiagnóstico.
2 minutos. Una mejora de 2 mm en la ptosis se define como prueba positiva. La prueba de la bolsa
• El examen MG Core se puede utilizar
de hielo tiene una sensibilidad del 80% al 95% y una especificidad del 79% al 97%.16,17 Realizar la para evaluar y seguir
prueba de la bolsa de hielo después de una mirada sostenida hacia arriba puede mejorar la sensibilidad pacientes en la clínica y a través
y especificidad de la prueba en pacientes con ptosis más sutil. 18 de video telemedicina.
• En pacientes con ptosis, la prueba

de la bolsa de hielo tiene una
sensibilidad del 80% al 95% y una
especificidad del 79% al 97%.
PRUEBAS DE DIAGNÓSTICO
• Los anticuerpos de unión al
Se puede utilizar una combinación de anticuerpos séricos y pruebas de electrodiagnóstico para
receptor antiacetilcolina pueden estar
confirmar o refutar el diagnóstico de MG (FIGURA 3119). Una vez confirmado el diagnóstico de MG, a elevados en alrededor del 75% al 90%
todos los pacientes se les debe realizar una tomografía computarizada o una resonancia magnética de los pacientes con MG
de tórax con contraste para evaluar un posible timoma asociado. generalizada. Con títulos bajos,
se pueden observar falsos positivos en
pacientes con otros trastornos
Prueba de anticuerpos
autoinmunes.
Los autoanticuerpos contra los AChR se pueden detectar en entre el 75% y el 90% de los pacientes
con MG generalizada. En la MG generalizada, la prueba de anticuerpos de unión a AChR tiene una
especificidad del 90%.17,20 Los títulos de anticuerpos más altos se asocian con una mayor
especificidad.21 Las pruebas de anticuerpos de unión a AChR con resultados falsos positivos se han descrito en
lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, fibrosis pulmonar

idiopática, eosinofilia primaria, hepatitis autoinmune y enfermedad granulomatosa; los falsos
positivos son más comunes con títulos bajos de anticuerpos.21 En pacientes con títulos
más bajos de anticuerpos de unión a AChR, la prueba refleja del anticuerpo modulador de
AChR mejoró la especificidad del 89% al 94% en un estudio.21 Esta prueba refleja
puede ser más útil en pacientes cuya presentación clínica no parece compatible con
MG. En casos raros de MG, la prueba de anticuerpos moduladores de AChR es positiva y
los resultados de anticuerpos de unión a AChR son negativos.21
CASO 31 Una mujer de 45 años presentó antecedentes de 6 meses de evolución de párpados
caídos intermitentes y visión doble al leer. Informó que tenía dificultades para sostener
los brazos por encima de la cabeza para lavarse el cabello en la ducha; tomó descansos
regulares durante esta actividad. Amigos y familiares describieron su discurso como
arrastrado a veces. Había experimentado algunos episodios de pérdida de líquido por la
nariz al beber agua. Todos los síntomas empeoraron al final del día y cuando estaba
cansada.
En el examen neurológico tenía ptosis bilateral moderada que empeoró a los 10
segundos de mirar sostenidamente hacia arriba. Tenía un signo de cortina positivo
bilateralmente, con ptosis contralateral que empeoraba al levantar un párpado. No tenía
ninguna desalineación ocular manifiesta en la mirada primaria. Desarrolló diplopía
binocular, con mejoría al cubrir cualquiera de los ojos y mirada desconjugada dentro de
los 20 segundos de mirada fija horizontal y 15 segundos de mirada fija hacia arriba.
Desarrolló disartria nasal al contar en voz alta hasta 25. Tenía una debilidad notable en
la flexión del cuello, la abducción del hombro, la flexión de la cadera y la abducción
de la cadera. No podía levantarse de una silla sin la ayuda de sus manos. miembro
distal
Los músculos eran fuertes.
Se realizaron pruebas de diagnóstico y la prueba de la bolsa de hielo junto a la
cama mostró una mejora modesta en la ptosis del paciente. Una semana después de
la presentación, las pruebas de anticuerpos de unión al receptor de acetilcolina
(AChR) y moduladores de AChR regresaron y mostraron títulos altos. Debido a las pruebas
de anticuerpos confirmatorias en un paciente con una presentación clínica compatible
con miastenia gravis (MG), no se realizaron pruebas de electrodiagnóstico adicionales,
incluida EMG de fibra única y estimulación nerviosa lenta y repetitiva.
COMENTARIO Este caso ilustra la presentación clínica clásica de un paciente con MG generalizada
positiva para anticuerpos AChR. El paciente describió déficits funcionales debido a la
debilidad fatigable característica de la MG. Su examen clínico demostró debilidad ocular,
bulbar, en flexión del cuello y debilidad proximal de brazos y piernas que empeoraba con
el uso. La combinación de la historia clínica, el examen de cabecera, la prueba de la
bolsa de hielo y la prueba de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina en
suero confirmaron el diagnóstico de MG generalizada.
1618 DICIEMBRE 2022
FIGURA 31
Abordaje diagnóstico de la miastenia gravis.
AChR = receptor de acetilcolina; LRP4 = proteína 4 relacionada con la lipoproteína MuSK = tirosina quinasa específica del músculo.
Modificado con autorización de Hehir MK, Ciafolini E, J. Wiley and Sons Inc.19 © 2011 Blackwell Publishing Ltd.
Los anticuerpos contra MuSK generalmente se controlan en pacientes en

quienes no se detectan anticuerpos antiAChR. Se han descrito casos raros de
pacientes con positividad concurrente tanto para anticuerpos antiAChR como
para anticuerpos antiMuSK.22,23 Los anticuerpos antiMuSK se detectan en aproximadamente
un tercio de los pacientes que son negativos para anticuerpos antiAChR, equivalente a
aproximadamente El 7% de todos los pacientes generalizados con MG.13 Los
anticuerpos antiMuSK son anticuerpos de la subclase IgG4 que no activan el
complemento. El tratamiento en estos pacientes es diferente del de los pacientes con
anticuerpos antiAChR
y de los pacientes seronegativos.24,25 En pacientes sin anticuerpos antiAChR y anti
MuSK medibles, se puede considerar la prueba de anticuerpos antiLRP4. Los anticuerpos
antiLRP4 se pueden detectar hasta en un 15% de los pacientes seronegativos generalizados con MG.26 Los pacientes que
PUNTOS CLAVE
positivos para anticuerpos antiLRP4 tienen un curso clínico y respuesta al tratamiento similar a
los pacientes con MG positivos para anticuerpos antiAChR26,27 .
• Los anticuerpos contra la
tirosina quinasa específica del Aunque no está clínicamente disponible en los Estados Unidos en el momento de la
músculo, la proteína 4 relacionada publicación, un ensayo de inmunofluorescencia celular para medir anticuerpos contra AChR
con la lipoproteína y los receptores agrupados puede ser positivo hasta en un 38% de los pacientes seronegativos generalizados
agrupados de acetilcolina se pueden
con MG.28,29 Los pacientes con anticuerpos mensurables contra AChR agrupados Los AChR
detectar en una gran proporción
de pacientes con MG
tienden a ser menores de 30 años, tienen más probabilidades de tener un fenotipo clínico leve y
generalizada sin anticuerpos anti de responder al tratamiento mejor que los pacientes verdaderamente seronegativos.28 Es
unión al receptor de probable que este ensayo se convierta en una parte importante del algoritmo de diagnóstico en el futuro.
acetilcolina.
Pruebas de electrodiagnóstico
• Estimulación nerviosa En pacientes con sospecha de MG con pruebas de anticuerpos negativas o pacientes con
repetitiva a velocidad lenta y pruebas de anticuerpos presuntamente positivas falsas, las pruebas de
La EMG de fibra única se puede
electrodiagnóstico de la función de la unión neuromuscular pueden ser útiles. La prueba de
utilizar para confirmar un diagnóstico
de MG en aquellos que no tienen
estimulación nerviosa lenta y repetitiva de dos a tres Hz tiene una sensibilidad del 40% al
datos medibles. 50% y una especificidad del 95% al 100% en pacientes con MG generalizada.30 (FIGURA 3231)
autoanticuerpos. Como regla general , es importante realizar estimulación nerviosa repetitiva en un músculo
débil o en un músculo cercano a un músculo débil; por ejemplo, la estimulación nerviosa repetitiva
del nervio facial debe realizarse
sobre la estimulación del nervio
mediano en un paciente con debilidad
principalmente ocular. Una descripción
de esta técnica está más allá del
alcance de este artículo.
En neuromuscular especializado
En estos centros también se puede
realizar una EMG de fibra única para
evaluar la unión neuromuscular. Debido
a la naturaleza especializada de
la EMG de fibra única, es mejor
realizar la prueba en un centro
que la administre de forma rutinaria. En
la MG generalizada, la sensibilidad
FIGURA 32
varía del 75% al 90% y la
Estimulación nerviosa lenta y repetitiva y EMG de fibra única. A,
especificidad del 60% al 90%.17,32 Estudio de conducción nerviosa repetitiva lenta normal de
Muchos centros han cambiado de 3 Hz. B, Estudio anormal de conducción nerviosa lenta y
un electrodo de aguja de fibra única repetitiva de 3 Hz que demuestra una amplitud decreciente del
especializado al electrodo de aguja potencial de acción motora compuesta (CMAP) con estimulaciones
sucesivas.
concéntrico estándar utilizado para la
La mayor caída en la amplitud ocurre entre la primera y la segunda
EMG de rutina.32,33 La EMG de fibra estimulación y la disminución máxima ocurre en la cuarta
única evalúa la activación asincrónica estimulación, produciendo la clásica curva en "forma de U".
C, EMG normal de una sola fibra del frontal. D, EMG
de fibras musculares de la misma
anormal de una sola fibra del frontal. Este estudio demuestra
unidad motora. En MG, estas fibras
la activación asincrónica de dos fibras musculares, registradas
se disparan de forma asincrónica, 100 veces simultáneamente, desde la misma unidad motora. Este
lo que resulta en un aumento de la hallazgo se denomina aumento de la inquietud.
fluctuación eléctrica. (FIGURA 32)

Los valores normales para el
Paneles A y B reimpresos con permiso de
jitter absoluto y el jitter medio Meriggioli MN, Marcel Dekker, Inc.31 © 2004,
están disponibles tanto para el Marcel Dekker, Inc.
1620 DICIEMBRE 2022
aguja de EMG de fibra única y la aguja concéntrica estándar.34,35 Estos valores también cambian
con la edad y los músculos que se estudian.36 Se pueden observar resultados falsos positivos en
otros trastornos neuromusculares como neuropatías, miopatías y enfermedades de la neurona
motora. La correlación entre la EMG de fibra única y la presentación clínica es esencial.
MIASTENIA GRAVIS OCULAR
Los pacientes con MG ocular tienden a ser mayores que los pacientes con MG generalizada y tienen
menos probabilidades de tener autoanticuerpos séricos mensurables específicos de MG37 (CASO 32).
Un hombre de 65 años presentó una historia de 9 meses de párpado caído intermitente y visión CASO 32
doble intermitente al mirar televisión y leer. La visión doble siempre mejoraba al cubrir cualquiera de
los ojos. Sus síntomas eran más prominentes cuando estaba cansado y al final del día; los
síntomas mejoraron con el descanso y el sueño. No tuvo dificultades para masticar o tragar, ni
dificultad para respirar ni debilidad en brazos o piernas.
El examen neurológico reveló ptosis bilateral moderada que empeoró a los 20 segundos
de mirar sostenidamente hacia arriba. El paciente tenía un signo de cortina positivo bilateralmente,
con ptosis contralateral que empeoraba al levantar un párpado. La ptosis mejoró al enfriar los ojos
con una bolsa de hielo durante 2 minutos. El paciente tenía mirada primaria conjugada. Desarrolló
diplopía y mirada disconjugada a los 20 segundos de mirar fijamente horizontalmente y
a los 15 segundos de mirar fijamente hacia arriba. El resto del examen neurológico fue normal.
Se realizaron pruebas diagnósticas. Como se señaló anteriormente, la cabecera

La prueba de la bolsa de hielo mostró una modesta mejoría en la ptosis del paciente.
No se detectaron en suero anticuerpos de unión al receptor de acetilcolina, anticuerpos
moduladores del receptor de acetilcolina ni anticuerpos antitirosina quinasa específicos del músculo
(MuSK). La estimulación nerviosa lenta y repetitiva del nervio facial fue normal sin detección de una
disminución eléctrica. La EMG voluntaria de una sola fibra del músculo frontal demostró
una inquietud anormal en 6 de 20 pares de fibras musculares registrados, compatible
con patología en la unión neuromuscular.
Este caso ilustra la presentación clínica clásica de un paciente con miastenia gravis ocular (MG) COMENTARIO
seronegativa. El examen neurológico demostró debilidad en los músculos extraoculares y

elevadores del párpado. La fuerza del bulbo, de los músculos del cuello y de la parte proximal de
brazos y piernas era normal. La combinación de la historia clínica, el examen de
cabecera y la prueba de la bolsa de hielo junto a la cama respaldaron un diagnóstico clínico de MG
ocular. Los resultados negativos de anticuerpos y las pruebas normales de estimulación nerviosa
lenta y repetitiva demuestran la baja sensibilidad de estas pruebas en pacientes con MG ocular pura.
Las pruebas de confirmación con EMG de fibra única en un músculo adyacente a los músculos
oculares afectados suelen ser útiles para respaldar el diagnóstico de MG ocular seronegativa.
Entre el 40% y el 70% de los pacientes con MG ocular progresarán a MG generalizada dentro de los 2 años
posteriores al desarrollo de los síntomas.37 Los pacientes con MG ocular con títulos mensurables de
anticuerpos antiAChR tienen más probabilidades de pasar a MG generalizada.37,38 El diagnóstico El
algoritmo es similar entre
pacientes con sospecha de MG ocular y aquellos con sospecha de MG generalizada. Sin embargo, la
sensibilidad y especificidad de las pruebas de diagnóstico son diferentes. A pesar de una especificidad del
98% en la MG ocular, la sensibilidad de las pruebas de anticuerpos de unión a AChR es sólo entre el 45% y el
65%.17 Por lo tanto, en muchos pacientes con MG ocular, el diagnóstico se basa en una combinación de la
historia clínica, la exploración, maniobras provocativas junto a la cama y pruebas de electrodiagnóstico.
Pruebas de cabecera
Las maniobras junto a la cama, como la prueba de la bolsa de hielo, son útiles para evaluar a un paciente con
sospecha de MG ocular. La prueba de la bolsa de hielo tiene una sensibilidad del 80% al 95% y una especificidad
del 79% al 97%.16,17 En pacientes con ptosis leve, la sensibilidad de la prueba de la bolsa de hielo puede ser tan
baja como el 25%; la sensibilidad se puede aumentar al 70% fatigando los músculos con la mirada sostenida
hacia arriba antes de realizar la prueba.18 La combinación de la prueba de la bolsa de hielo con una EMG
de fibra única puede aumentar tanto la sensibilidad como la especificidad.16
Pruebas de electrodiagnóstico Se
aplican principios similares para las pruebas de electrodiagnóstico del paciente con sospecha de MG
ocular; apuntar a un músculo débil o a un músculo cercano a un músculo débil requiere probar el nervio facial con
estimulación nerviosa repetitiva de frecuencia lenta y probar el frontal u orbicular de los ojos con EMG de
una sola fibra. En la MG ocular, la estimulación nerviosa repetitiva del nervio facial o del nervio espinal accesorio
conlleva una sensibilidad del 15% al 35% y una especificidad del 95% al 99%.30 Debido a la baja sensibilidad,
a menudo es necesario progresar a un único EMG de fibra en pacientes con sospecha de MG ocular. La
sensibilidad y especificidad de la EMG de fibra única varían entre pacientes que presentan ptosis aislada,
diplopía aislada o una combinación de ptosis y diplopía. En pacientes con ptosis aislada o ptosis y diplopía, la
sensibilidad de la EMG de fibra única varía del 80% al 98% y la especificidad varía del 75% al 85%.32,39
Aunque la especificidad sigue siendo alta en pacientes con diplopía aislada, la la sensibilidad cae al 30%.39 En
pacientes con diplopía aislada, si la EMG de fibra única se repite después de que se desarrolla ptosis varios
meses después, la sensibilidad aumenta a alrededor del 90% al 95%.39 Cuando hay una alta sospecha de MG
ocular, La EMG seriada de una sola fibra puede ser útil para confirmar el diagnóstico en pacientes con una
EMG de una sola fibra inicialmente normal. Una desventaja de la EMG de fibra única es su baja especificidad.
Como ocurre con todas las pruebas de electrodiagnóstico, los resultados deben interpretarse dentro del
contexto de la historia clínica y el examen del paciente. La especificidad de la EMG de fibra única puede
aumentar del 85% al 92% si se combina con una prueba positiva con bolsa de hielo.16
TRATAMIENTO DE LA MIASTENIA GRAVIS Las estrategias
de tratamiento para pacientes con MG están influenciadas por la edad de inicio, la gravedad de la enfermedad, la
tasa de progresión, la duración de la enfermedad, el estado de los anticuerpos, el potencial fértil, la comorbilidad
y el tiempo deseado de mejora. El objetivo del tratamiento es alcanzar un estado de remisión de la enfermedad,
que se define como estar libre de síntomas o signos de debilidad, o un estado de manifestación mínima, que es
1622 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
se define como la ausencia de síntomas o signos de debilidad funcionalmente limitantes, con efectos
secundarios mínimos o nulos relacionados con el tratamiento.11
• La confirmación del diagnóstico de
En lugar de proporcionar una discusión exhaustiva de todos los aspectos del tratamiento de MG ocular depende de
la MG, esta revisión pretende resaltar algunos de los aspectos importantes basados en la revisión de pruebas de cabecera y
la literatura y la experiencia personal de los autores. Se encuentran disponibles varias pautas electrodiagnósticos en muchos
pacientes debido a la baja sensibilidad
de tratamiento.11,4042
de las pruebas de anticuerpos
cuando los síntomas se limitan a los
Cuidado general músculos oculares.
El primer paso del tratamiento es la educación del paciente. Tanto la Myasthenia Gravis Foundation
of America como la Muscular DysTROPH Association ofrecen documentos educativos para pacientes • La estimulación nerviosa
repetitiva de frecuencia lenta tiene
(consulte “Sitios web útiles” al final de este artículo). Se debe informar a los pacientes sobre el curso
una alta especificidad pero
natural típico de la MG. El riesgo de exacerbación generalmente es mayor dentro de los primeros 3 años una baja sensibilidad en la MG ocular.
desde la aparición de los síntomas.
Los pacientes con MG tienen una esperanza de vida normal y el pronóstico general con tratamiento es • La EMG de fibra única tiene una
alta sensibilidad en la MG ocular.
excelente. A menudo es necesario revisar los síntomas específicos de la MG con el fin de reconocerlos
Sin embargo, la EMG de fibra única
rápidamente y evitar un tratamiento excesivo. Si se van a administrar medicamentos, una discusión
tiene la posibilidad de dar
previa sobre las dosis planificadas y los efectos secundarios comúnmente encontrados generalmente resultados falsos positivos en la
aumenta el cumplimiento. MG ocular debido a su menor
especificidad (75% a 90%).
Ejercicio para pacientes con miastenia gravis La

• La especificidad de la EMG
mayoría de los pacientes con MG toleran el ejercicio físico y experimentan los beneficios del ejercicio sin de fibra única se puede mejorar
deterioro. Esto es particularmente cierto para los pacientes con MG leve o estable.43 Los beneficios del combinándola con una prueba con
ejercicio incluyen fortalecer los músculos, contrarrestar la atrofia muscular, aumentar la resistencia y bolsa de hielo para pacientes con
síntomas oculares.
mejorar el bienestar psicológico.
Se debe fomentar el ejercicio aeróbico intercalado con períodos de descanso, siendo menos
preferido el ejercicio de resistencia prolongado, y el ejercicio debe realizarse en un ambiente • El tratamiento de la MG varía
confortable evitando las altas temperaturas. Un programa inicial razonable podría ser 150 minutos de acuerdo con muchas características
del paciente y consideraciones prácticas
de ejercicio de intensidad media por semana. Si un programa de ejercicios no es factible para pacientes
y debe individualizarse.
con enfermedades graves, simplemente estar de pie y minimizar el tiempo sedentario es igualmente
importante. También son adecuadas las terapias que incorporan ejercicios de estiramiento y equilibrio,
como el tai chi y el yoga. Se debe alentar a los pacientes con MG a encontrar actividades cuya • La educación del paciente sobre
los síntomas, la evolución, el
intensidad y duración puedan ajustar según la tolerabilidad.
pronóstico y el tratamiento
típicos de la MG es importante para
el éxito del tratamiento.
Fatiga La
fatiga se observa en hasta el 80% de los pacientes con MG en diversas etapas de su enfermedad. • El ejercicio físico es beneficioso
para los pacientes con MG y puede
La fatiga en la MG es multifactorial. Seguramente ocurre cuando hay debilidad muscular
modificarse según la tolerabilidad.
fluctuante, pero también puede ser indicativo de confusión cognitiva, mala higiene del sueño,
trastornos respiratorios durante el sueño, aumento de peso, falta de condición física y
cardiovascular, depresión o efectos secundarios de los medicamentos. La percepción de fatiga aún • La fatiga en la MG es
multifactorial y la percepción aislada
puede estar presente después de que los síntomas de MG se han controlado en gran medida, y el
de fatiga puede no requerir un
tratamiento de la fatiga aislada sin síntomas o signos específicos de MG puede no implicar un aumento
aumento de la medicación.
del tratamiento de la MG. La terapia cognitivoconductual, el ejercicio aeróbico, la reducción de peso,
la evaluación del sueño, el control del dolor y el tratamiento de estabilización del estado de ánimo pueden
ayudar a aliviar la fatiga en algunos pacientes con MG.44,45 • La percepción aislada de disnea
en reposo o con el esfuerzo no
indica crisis miasténica y rara vez
Disnea
necesita un aumento del tratamiento.
Aunque la dificultad para respirar puede ser un signo de insuficiencia respiratoria debida a debilidad
muscular en la MG, la disnea subjetiva aislada sin otras manifestaciones bulbares rara vez es
una indicación de una crisis miasténica inminente. Cuando
Al trabajar con pacientes con MG que reportan disnea de esfuerzo, es necesario

evaluar la debilidad coexistente de los músculos bulbares o del cuello y posiblemente realizar
pruebas de función pulmonar. La disnea subjetiva aislada rara vez indica la necesidad de
escalada del tratamiento. Los pacientes pueden informar una sensación de dificultad para respirar.
con MG que no tienen evidencia objetiva de debilidad de los músculos respiratorios o
debilidad notable de otros grupos de músculos esqueléticos. Los pacientes con MG pueden
presentan respiración superficial con tendencia a hiperventilar en reposo o con
mínimo esfuerzo. Los factores que contribuyen incluyen la falta de condición física, el aumento de peso,
apnea obstructiva del sueño y ansiedad relacionada con los corticosteroides. ejercicio físico o
TABLA 31 Medicamentos que se deben evitar o usar con precaución en la miastenia gravisa
Riesgo de empeoramiento
Miastenia gravis
Medicamento (MG) Comentarios
Antibióticos aminoglucósidos (p. ej., gentamicina, Moderado La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) emitió un
amikacina, tobramicina) recuadro de advertencia para parálisis muscular; usar con
precaución si no hay alternativa disponible
Bloqueadores beta Bajo Puede empeorar la MG; utilizar con precaución, especialmente en
crisis miasténica o entorno postoperatorio
Toxina botulínica Alto El uso local de pequeñas dosis podría empeorar la MG; evitar
Cloroquina e hidroxicloroquina Bajo Informes raros de empeoramiento de MG; utilizar con precaución
Fluoroquinolonas (p. ej., ciprofloxacina, levofloxacina, La FDA, probablemente moderada, emitió un recuadro de advertencia para su uso en MG; usar
ofloxacina) con cuidado
Inhibidores de puntos de control inmunológico (p. ej., ipilimumab, Alto Puede causar MG de novo o empeorar la preexistente.
nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab, mg; utilizar con extrema precaución si no hay alternativa,
cemiplimab, durvalumab, avelumab, dostarlimab, pero suspender si la MG empeora
relatlimab)
interferón alfa Bajo Puede empeorar o causar MG; utilizar con precaución
Agente de contraste yodado Bajo Informes raros de empeoramiento de MG; utilizar con precaución
Antibióticos macrólidos (p. ej., azitromicina, Probablemente moderado. Puede empeorar la MG; utilizar con precaución
claritromicina, eritromicina)
Magnesio IV Alto Puede empeorar la MG debido a su acción sobre

Unión neuromuscular; evitar
penicilamina Alto Puede causar MG; evitar
Quinina Bajo Informes raros de empeoramiento de MG; utilizar con precaución
Estatinas (p. ej., atorvastatina, pravastatina, simvastatina) Baja Informes raros de empeoramiento de MG; utilizar con precaución
teletromicina Alto Puede causar MG; La FDA emitió un recuadro de advertencia para
su uso en MG; evitar
Factor de necrosis antitumoral (p. ej., etanercept, Poco claro Los riesgos de causar o empeorar la MG probablemente sean bajos;
infliximab, adalimumab) algunos pacientes con MG mejoran; usar con
precaución
a
Datos de Narayanaswami P, et al, Neurology.40
1624 DICIEMBRE 2022
El entrenamiento de los músculos respiratorios, como la respiración diafragmática o con los labios fruncidos, PUNTOS CLAVE
puede ayudar a mejorar la resistencia de los músculos respiratorios y reducir la percepción de disnea.43
• Medicamentos enumerados
como “uso con precaución” en MG
Medicamentos que pueden desencadenar una exacerbación puede ser tolerado por pacientes con
Los factores que pueden empeorar los síntomas miasténicos incluyen enfermedades sistémicas, enfermedad leve y puede administrarse
infecciones, estado posparto, calor, malestar emocional y medicación.46 La TABLA 3142 a pacientes con debilidad
significativa bajo control cuidadoso si
proporciona una lista de medicamentos que pueden exacerbar la MG. Los medicamentos clasificados como
no existen alternativas.
“uso con precaución” pueden ser tolerados por la mayoría de los pacientes con MG con enfermedad leve o
en remisión estable. Estos medicamentos aún se pueden administrar a pacientes con MG con
debilidad más significativa cuando no hay otra alternativa disponible si se monitorea al paciente con • Los inhibidores de puntos de
control inmunológico pueden
regularidad. La evidencia que respalda la inclusión de algunos medicamentos (p. ej., betabloqueantes,
causar una combinación de
cloroquina, contraste yodado, quinina, estatinas) se limita a informes de casos anecdóticos o series de MG, miositis y miocarditis, y se
casos; Es probable que la posibilidad de que estos medicamentos induzcan una exacerbación de la MG sea necesita una estrategia de tratamiento
baja. Probablemente sea mejor evitar, si es posible, varias clases de antibióticos (es decir, aminoglucósidos, agresiva para estas
complicaciones.
macrólidos y fluoroquinolonas), pero a muchos pacientes estables con MG se les han administrado
macrólidos o fluoroquinolonas sin efectos nocivos.47,48 En el contexto del tratamiento de una infección, es
A veces es difícil atribuir un empeoramiento de los síntomas de MG a la infección subyacente o al uso de
antibióticos.
Los inhibidores de puntos de control inmunitario se utilizan cada vez más en el tratamiento de
diversas neoplasias malignas (TABLA 31). Varios inhibidores de puntos de control inmunológico pueden
inducir o agravar una variedad de afecciones neurológicas inmunomediadas, y se producen complicaciones
graves en aproximadamente el 1% de los pacientes que utilizan dichas terapias.49 La MG, la
miositis necrotizante, la miocarditis o la polineuropatía con predominio motor pueden ocurrir en
combinación o en combinación. aislamiento. Los síntomas generalmente ocurren dentro de los primeros
seis ciclos de tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunológico.49 La presentación puede ser
variable, ya que algunos casos son leves e indolentes, pero otros son rápidamente progresivos o incluso
fulminantes. El reconocimiento oportuno es fundamental porque la afección puede evolucionar rápidamente.
El diagnóstico de MG o de trastornos neuromusculares coexistentes en estos pacientes puede ser un
desafío. Muchos pacientes con MG de novo inducida por inhibidores de puntos de control inmunitarios
no tienen autoanticuerpos mensurables específicos de MG. Además de la disfunción de la unión
neuromuscular, los estudios de electrodiagnóstico pueden mostrar hallazgos de miopatía
irritativa y polirradiculoneuropatías inflamatorias concurrentes.49 La base del tratamiento es suspender la
terapia con inhibidores de puntos de control inmunitarios e iniciar inmunoterapia, especialmente
corticosteroides. Aunque muchos pacientes con MG responden a los corticosteroides, los pacientes con
miositis o miocarditis concurrente pueden tener un curso más agresivo de MG relacionada
con el sistema inmunológico, lo que requiere múltiples modalidades de inmunoterapia.49 Es esencial
trabajar con el oncólogo del paciente para abordar las complicaciones del punto de control inmunológico.
inhibidores. Muchos pacientes que reciben estas terapias tienen neoplasias malignas agresivas en
estadio avanzado sin otras opciones de tratamiento. Según la experiencia de los autores, los pacientes
con MG conocida y bien controlada pueden ser tratados con precaución con inhibidores de puntos de control
inmunológico.
Por lo general, damos seguimiento a estos pacientes a intervalos frecuentes y los alentamos a que llamen
si experimentan algún síntoma de empeoramiento de la MG.
Tratamiento médico para la miastenia gravis La miastenia

gravis se trata con una combinación de tratamiento sintomático (inhibidores de la acetilcolinesterasa),
medicamentos inmunosupresores, recambio plasmático y timectomía. Los inmunosupresores más
utilizados.
las terapias incluyen corticosteroides, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato,

ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamida, rituximab, eculizumab, ravulizumab, efgartigimod,
inmunoglobulina intravenosa (IgIV) e inmunoglobulina subcutánea.50 La TABLA 32 contiene
información detallada sobre cada uno de los mencionados anteriormente . tratamientos no
quirúrgicos.
En el momento de esta publicación, el número de tratamientos disponibles para pacientes con
MG está creciendo rápidamente.51 Recientemente se han aprobado tres tratamientos más nuevos
que aprovechan nuevos mecanismos de acción para tratar a pacientes adultos con MG generalizada
antiAChR. El eculizumab y el ravulizumab actúan como inhibidores del complemento
intravenoso y el efgartigimod es un inhibidor intravenoso del receptor Fc neonatal (FcRn). Actualmente
se están estudiando inhibidores del complemento e inhibidores de FcRn adicionales en ensayos
clínicos de fase 2 y 3. También se están evaluando en ensayos clínicos otros agentes específicos de
enfermedades. A medida que se aprueben más tratamientos para pacientes con MG, las decisiones
sobre qué tratamientos emplear probablemente serán impulsadas por los pacientes y sus médicos,
quienes sopesarán las diferencias en eficacia, tiempo para alcanzar un buen estado clínico,
eficacia comparativa, carga de la terapia (p. ej., frecuencia de infusiones), perfiles de eventos
adversos y costo.
AGENTES NO INMUNOSUPRESORES. La piridostigmina es el inhibidor de la

acetilcolinesterasa más utilizado. Por lo general, es eficaz para aliviar los síntomas de ptosis
y disartria. Se prefiere la forma de liberación regular de piridostigmina, ya que la formulación
de liberación lenta muestra una absorción errática y se reserva para el pequeño grupo de
pacientes con debilidad matutina que pueden beneficiarse de una dosis de la forma de
liberación lenta antes de acostarse. La piridostigmina se utiliza sola en la MG puramente
ocular y generalizada leve o en combinación con inmunoterapia en los casos más graves. En
la práctica, la necesidad de una dosis de piridostigmina de más de 180 mg a 240 mg al
día, los efectos secundarios intolerables y el empeoramiento de la debilidad son indicaciones
para iniciar la inmunoterapia. La piridostigmina debe administrarse con precaución ante una
crisis respiratoria inminente de MG, ya que puede aumentar las secreciones y complicar el
manejo de las vías respiratorias. Una vez que se controla la MG con
inmunoterapia, la piridostigmina se vuelve menos útil. La mayoría de los pacientes pueden
suspenderlo, usarlo sólo cuando sea necesario o tomarlo con poca frecuencia, principalmente por costumbre
La piridostigmina es generalmente segura y no presenta complicaciones a largo plazo.
Sin embargo, el exceso de piridostigmina puede provocar debilidad del músculo esquelético. Un
hecho que es menos conocido es que la piridostigmina (y en ocasiones los corticosteroides) pueden
modificar el empalme de la acetilcolinesterasa, limitando su propia eficacia. Esta alteración a nivel de
ARN puede explicar la disminución de la eficacia de la piridostigmina con el tiempo y en el contexto
de la inmunoterapia52.
Otras opciones de tratamiento sintomático incluyen albuterol, 3,4diaminopiridina,
y efedrina. Sin embargo, el papel de estos agentes en el tratamiento de la MG requiere mayor
confirmación.
INMUNOTERAPIA. Se debe considerar la inmunoterapia en pacientes con MG con síntomas

importantes o en aquellos con síntomas leves que no responden a agentes no inmunosupresores.
CORTICOSTEROIDES. El tratamiento con corticosteroides tiene un amplio efecto sobre el sistema
inmunológico y es rápidamente eficaz en todos los subtipos de MG. Algunos pacientes experimentan
un empeoramiento transitorio de la debilidad por MG durante los primeros 5 a 7 días después de iniciar
la terapia con corticosteroides o con grandes aumentos de dosis en pacientes que ya están tomando
1626 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
a ellos. Después de este período inicial, es típico que los pacientes con MG mejoren la fuerza.
Algunos expertos han argumentado que comenzar con una dosis más baja de
• La piridostigmina se usa sola en
corticosteroide seguida de un aumento lento de la medicación en lugar de comenzar con una la MG ocular y leve.
dosis más alta se asocia con un menor riesgo de desarrollar un empeoramiento transitorio. Sin o en combinación con
embargo, aún no está claro si el enfoque de “comenzar con poco” reduce el riesgo de inmunosupresores en casos
graves y puede minimizarse o
exacerbación inducida por corticosteroides.50 Aunque los efectos secundarios plantean
suspenderse una vez que los pacientes
desafíos importantes, los corticosteroides se recomiendan ampliamente como terapia de
mejoran con la inmunoterapia.
primera línea para pacientes con MG que requieren más tratamiento que la piridostigmina sola.
Los efectos secundarios asociados con los corticosteroides generalmente ocurren con dosis
• La prednisona sigue siendo la
más altas y una mayor duración del tratamiento con corticosteroides.
inmunoterapia de primera línea para la
La prednisona es el corticosteroide más utilizado para el tratamiento de la MG y puede
MG y la dosis inicial puede variar según
iniciarse con la dosis objetivo de 20 a 60 mg/día. Debido al riesgo de que la debilidad la gravedad de la enfermedad.
empeore al iniciar los corticosteroides, en pacientes con debilidad grave, especialmente Es posible que no sea necesaria una
aquellos con debilidad bulbar o respiratoria, el inicio de los corticosteroides debe retrasarse dosis más alta para una
enfermedad leve.
hasta que los pacientes se sometan a un ciclo de IgIV o intercambio plasmático y se observe
una mejoría en la fuerza. Para los pacientes con debilidad leve a moderada que se encuentran • La reducción gradual de la
con frecuencia en el ámbito ambulatorio, se podría considerar una dosis inicial de 20 a 30 mg/ prednisona debe ser lenta, con un
día con un ajuste de dosis posterior según la respuesta al tratamiento. Los resultados del objetivo de 5,0 a 7,5 mg/día
aproximadamente al año.
ensayo del Muscle Study Group sobre micofenolato mofetilo sugirieron que el 77% de los
pacientes con MG con enfermedad leve a moderada (Myasthenia Gravis Foundation of
America clase II o III) respondieron bien a la prednisona en dosis de 20 mg/d.53 A partir de Esta
dosis moderada de prednisona puede reducir el riesgo de desarrollar efectos secundarios.
Una vez que se ha producido una mejoría clínica significativa, se debe iniciar una reducción
gradual de la prednisona; puede ser necesario el uso simultáneo de un inmunosupresor no
corticosteroide para mantener un buen resultado clínico con dosis más bajas de prednisona.54
El uso de prednisona en días alternos es histórico y su beneficio sobre la dosis diaria nunca
se ha demostrado firmemente en la práctica clínica. El objetivo debe ser alcanzar una dosis de
prednisona menor o igual a 7,5 mg/día o su equivalente en días alternos al cabo de 1 año. Los
pacientes que toman 7,5 mg/día de prednisona con manifestaciones mínimas de la enfermedad
tienen más probabilidades de reportar una buena calidad de vida y menos probabilidades de
reportar efectos secundarios que los pacientes que reciben dosis más altas.55 Cuando
la prednisona alcanza una dosis tan baja mientras la enfermedad está bien controlada, A
menudo es necesario discutir los pros y los contras de una mayor reducción de la dosis con los pacientes.
Una interrupción exitosa de la prednisona a menudo depende de una multitud de factores,
incluida la gravedad de la enfermedad, la comorbilidad, el uso de otra inmunoterapia sin
corticosteroides y si el paciente se sometió a una timectomía.
MEDICAMENTOS INMUNOSUPRESORES NO CORTICOSTEROIDES.

Tradicionalmente, los medicamentos inmunosupresores no corticosteroides han incluido
azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus y
ciclofosfamida. La evidencia de la eficacia de la azatioprina y la ciclosporina como tratamientos
complementarios a los corticosteroides se basa en datos de ensayos controlados
aleatorios prospectivos.56,57 Los ensayos aleatorios de micofenolato de mofetilo, metotrexato
y tacrolimus no cumplieron con los criterios de valoración primarios para demostrar
eficacia o reducción de esteroides. propiedades ahorradoras.53,58,59 Sin embargo, los
datos retrospectivos sugieren que el micofenolato de mofetilo es un tratamiento eficaz para la
MG tanto en combinación con prednisona como en monoterapia, especialmente en el período
después del cual se adjudicó el criterio de valoración principal en los ensayos controlados
aleatorios. 60 La eficacia del metotrexato, tacrolimus y
TABLA 32 Resumen del tratamiento médico para la miastenia gravis
Medicamento Dosis inicial Dosis de mantenimiento Inicio de acción
piridostigmina 3060 mg 3 veces al día 60120 mg 4 veces al día mientras 3060 minutos
despierto
prednisona 2060 mg/día 2060 mg/día con disminución gradual 1020 días
azatioprina 50 mg/día 150 mg/día o 23 mg/kg/día 618 meses
Micofenolato 500 mg/día 5001500 mg 2 veces al día 312 meses

mofetilo
ciclosporina 100 mg 2 veces al día 35 mg/kg/d, dividido en 2 dosis 13 meses
tacrolimús 1 mg/día 3 mg/día divididos en 2 tomas 16 meses
metotrexato 2,5 mg/semana 1525 mg/semana 612 meses
ciclofosfamida 0,51,5 g/m2 de superficie corporal 0,51 g/m2 BSA mensual o 16 meses
(BSA) o 50100 mg/día por vía oral 50100 mg/día por vía oral
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1628 DICIEMBRE 2022
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Eventos adversos notables Supervisión Comentario
Calambres abdominales, diarrea, náuseas, lagrimeo o Esté atento a las secreciones excesivas en Administrado 30 minutos antes de las comidas si hay
salivación excesiva, fasciculaciones, calambres. pacientes con síntomas bulbares. disfagia; ajuste necesario con insuficiencia renal; Para
los efectos secundarios muscarínicos se pueden utilizar
glicopirrolato, hiosciamina o loperamida.
Aumento de peso, hiperglucemia, Hemoglobina A1c cada pocos meses, La exacerbación inducida por esteroides puede ocurrir en
hipertensión, enfermedades oculares, pérdida de densidad absorciometría anual de rayos X de un tercio de los pacientes; mayor riesgo en pacientes
ósea, úlcera gástrica, insomnio, trastornos del energía dual (DEXA), controles de la presión ancianos con debilidad bulbar; El manejo de los efectos
estado de ánimo arterial secundarios incluye control de la dieta, suplementos
de calcio y vitamina D y examen ocular
anual.
Reacción idiosincrásica similar a la gripe, Conteo completo de células sanguíneas (CBC), Es apropiada una dosificación una vez al día. Ajuste de
hepatotoxicidad, pancreatitis, supresión de la enzimas hepáticas 1 a 4 veces durante el primer dosis según el nivel de tiopurina S
médula ósea, riesgo de cáncer de piel y linfoma. mes, luego mensualmente durante 6 meses y metiltransferasa; reducción de dosis con la
luego cada 3 meses. coadministración de alopurinol o sulfasalazina;
Evite la reexposición en pacientes con

reacciones idiosincrásicas (fiebre, erupción
cutánea, función hepática anormal, pancreatitis),
hepatotoxicidad significativa o supresión de la médula
ósea.
Teratogenicidad, diverticulosis, supresión de la CBC cada 2 semanas durante el primer mes, Se necesita anticoncepción cuando se utiliza en
médula ósea, riesgo de cáncer de piel y linfoma raro luego mensualmente durante 6 meses y luego mujeres en edad fértil; debe tomarse 1 hora antes o 2
cada 3 meses; Evaluación de Riesgos y horas después de las comidas; ajuste de dosis con
Programa de Estrategia de Mitigación (REMS) para coadministración de colestiramina
mujeres en edad fértil
Hipertensión, nefrotoxicidad, Hemograma completo, enzimas hepáticas, El rápido inicio de acción es ventajoso, pero los efectos
hepatotoxicidad, neuropatía, temblor, riesgo de nitrógeno ureico en sangre/creatinina secundarios pueden limitar su uso; nivel mínimo
cáncer, interacción farmacológica mensualmente durante 3 meses, luego cada 3 meses objetivo de 100150 ng/ml, control del nivel de creatinina
para que no exceda 1,5 veces el valor inicial, es necesario
ajustar la dosis cuando se administra por vía parenteral
Hiperglucemia, hipomagnesemia, nefrotoxicidad, Perfil metabólico mensual durante 3 Nivel mínimo objetivo de 29 ng/ml; tomado con el estómago
temblor, supresión de la médula ósea, riesgo poco meses, luego de forma intermitente vacío; es necesario ajustar la dosis cuando se
frecuente de cáncer. administra por vía parenteral; menos efectos secundarios
que la ciclosporina
Hepatotoxicidad, estomatitis, náuseas, vómitos, CBC, enzimas hepáticas mensualmente, luego Contraindicado en el embarazo; se puede administrar
toxicidad pulmonar, teratogenicidad. cada 3 meses; detección intermitente de por vía oral o parenteral; El suplemento de folato o
enfermedad pulmonar intersticial ácido folínico puede ser beneficioso para evitar efectos
secundarios.
Teratogenicidad, infertilidad, náuseas, alopecia, Hemograma completo, perfil metabólico, enzimas hepáticas, Anticoncepción recomendada para los pacientes;
supresión de la médula ósea, cistitis, riesgo de análisis de orina mensual. se necesitan hidratación previa al tratamiento y
cáncer. antieméticos; monitorización necesaria para
detectar hematuria; la eficacia es de corta duración;
Puede estar indicado en casos raros de miastenia gravis
refractaria.
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PÁGINA 1629
Medicamento Dosis inicial Dosis de mantenimiento Inicio de acción
Rituximab 1 g cada 2 semanas para 2 dosis, o Ciclo repetido a intervalos de 6 meses. 13 meses
375 mg/m2 BSA semanalmente para si es necesario
4 dosis
Eculizumab 900 mg/semana durante 4 semanas 1200 mg cada 2 semanas 212 semanas
Ravulizumab 24003000 mg una vez basado en 30003600 mg una vez, según 1 semana o más tarde
peso peso, 2 semanas después de la carga,

luego cada 8 semanas
Efgartigimod 10 mg/kg/semana hasta Ciclo repetido ya a las 4 semanas. 12 semanas

1200 mg/semana durante 4 semanas después si es necesario
inmunoglobulina intravenosa 2 g/kg divididos en 25 días 0,41 g/kg cada 16 meses 310 días
(IgIV)
Subcutáneo 0,5 g/kg semanal Ajustar según la respuesta Aproximadamente 2 semanas

inmunoglobulina
Intercambio de plasma 11,5 volumen de sangre, 35 procedimientos 14 procedimientos mensuales para 25 días
mantenimiento
1630 DICIEMBRE 2022
Eventos adversos notables Supervisión Comentario
Supresión de la médula ósea, reacción a la CBC, perfil metabólico, posiblemente recuento de Generalmente se requiere un mínimo de dos ciclos de
perfusión, rara vez leucoencefalopatía multifocal linfocitos CD19 tratamiento; eliminado eficazmente mediante intercambio
progresiva plasmático; El mecanismo de acción depende del
complemento y, por lo tanto, no debe combinarse con la
terapia con inhibidores del complemento.
Mialgia, cefalea, nasofaringitis, infección Ninguno Debe administrarse la vacunación

meningocócica. meningocócica 2 semanas antes del inicio o cubrirse
con antibióticos; vacunación meningocócica de
mantenimiento necesaria para uso prolongado; ajuste
de dosis necesario con recambio plasmático
Dolor de cabeza, diarrea, náuseas, tendinitis, infecciones. Ninguno Mismo calendario de vacunación que
eculizumab; Es necesario ajustar la dosis para el

recambio plasmático y la IgIV.
Dolor de cabeza, infecciones urinarias o CBC La duración de la eficacia puede variar entre
respiratorias. pacientes; efectos secundarios a largo plazo no
establecidos
Dolor de cabeza, meningitis aséptica, Nitrógeno ureico/creatinina en sangre cada mes, con La detección de deficiencia de IgA es prácticamente
nefrotoxicidad, trombosis. una disminución a cada 3 meses con el innecesaria antes de su uso debido a la incidencia
tiempo. extremadamente baja de anafilaxia; evitar en pacientes
con evento trombótico reciente
Sensibilidad, hematomas o prurito en el lugar de la Nitrógeno ureico/creatinina en sangre cada mes, con El nivel de inmunoglobulina sérica alcanza su punto máximo
inyección; raramente reacciones sistémicas similares a la disminución a cada 3 meses con el tiempo alrededor de la semana 4; faltan datos sobre
IgIV su uso en la exacerbación aguda
Hipotensión, arritmia cardíaca, anemia, Hemograma completo y electrolitos en momentos Contraindicado en sepsis e hipotensión persistente;
hemorragia, infección asociada a líneas y trombosis. de recambio plasmático. menos efectos secundarios con el acceso a la vía
periférica; otra inmunoterapia necesaria
para evitar el rebote de la miastenia gravis
La ciclofosfamida se basa en datos de estudios no controlados con placebo.6163 Las

opiniones a menudo difieren con respecto al “orden de clasificación” de estos agentes, y su
selección a menudo depende de una multitud de factores, incluido el tiempo deseado de
mejora, la carga del tratamiento. , posibles efectos secundarios, costo, preferencia
del paciente y familiaridad de los proveedores. En los Estados Unidos, la azatioprina y el
micofenolato de mofetilo son los inmunosupresores no corticosteroides más
utilizados.64 Es necesario
hacer algunos puntos importantes con respecto al uso de los medicamentos antes mencionados.
agentes. En primer lugar, estos agentes inmunosupresores orales no corticosteroides no
suelen ser eficaces hasta 1 a 14 meses después de iniciar el tratamiento (TABLA 32).56,57,60
En segundo lugar, también se pueden administrar como monoterapia inicial azatioprina,
micofenolato de mofetilo, metotrexato y tacrolimus. para pacientes con enfermedad relativamente
leve o que tienen contraindicaciones para los corticosteroides (p. ej., diabetes mal controlada,
osteoporosis o elección del paciente). En pacientes más gravemente afectados en quienes
los corticosteroides están contraindicados, se puede considerar un ciclo de IgIV,
recambio plasmático, eculizumab, efgartigimod o ravulizumab para ayudar a los pacientes a
superar el tiempo hasta que los agentes orales no corticosteroides se vuelvan
eficaces. En tercer lugar, muchos fármacos inmunosupresores no corticosteroides requieren
vigilancia de laboratorio intermitente (TABLA 32). Generalmente se requiere un ajuste de la
dosis del medicamento cuando el recuento de glóbulos blancos es inferior a 3000/mm3 y
el recuento , o niveles de aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa
de neutrófilos es inferior a 1000/mm3 y excede 3 veces el límite superior normal. Se permite
cierta linfopenia en el rango de 500/mm3 a 1000/mm3 después del uso de algunos de estos medicamentos.
Cuarto, en pacientes cuya MG ha estado en remisión estable durante un mínimo de 3 a 5
años, se puede considerar la reducción de la dosis de estos agentes.11 El proceso de
disminución gradual debe ser lento para reducir el riesgo de recaída. Por ejemplo, la dosis
diaria no debe reducirse en más de 50 mg de azatioprina y 500 mg de micofenolato de mofetilo
anualmente.65,66 Una reducción más rápida de la dosis puede provocar una recaída de
MG.50,67 Los pacientes que experimentan una recaída normalmente mejorar si se aumenta la
dosis del inmunosupresor no corticosteroide.65 El uso prolongado de estos
medicamentos puede aumentar el riesgo de neoplasias malignas de la
piel, linfoproliferativas y de órganos sólidos.6872 Estos medicamentos deben reservarse
para aquellos que no han respondido bien a la prednisona. , que recaen con la reducción
gradual de prednisona o que tienen contraindicaciones claras para el uso de
corticosteroides. Puede que no haya una necesidad definitiva de cambiar a esta clase de
medicamentos si la MG se controla con una dosis de prednisona de 7,5 mg/día o menos, lo
que puede observarse en aproximadamente el 50% de los pacientes con MG generalizada.73
Sigue siendo discutible cuál de Las dos opciones siguientes se asocian con efectos adversos
más graves a largo plazo: dosis bajas de prednisona versus dosis completas de
medicamentos inmunosupresores no corticosteroides. En el momento de la publicación, se
están realizando investigaciones para abordar esta cuestión.
En algunos casos, es posible suspender completamente los corticosteroides y dejar en su
lugar los inmunosupresores no corticosteroides. En otros casos, tanto la prednisona como el
agente inmunosupresor no corticosteroide se mantienen en dosis bajas para lograr un control
estable, debido a posibles efectos sinérgicos. La remisión estable completa sin
necesidad continua de inmunoterapia sólo se puede lograr en aproximadamente el 10% al 20%
de los pacientes con MG generalizada y alrededor del 30% de los pacientes después de la
timectomía. En vista de la baja tasa de remisión estable completa, es aconsejable
consultar con los pacientes y equilibrar el riesgo de recaída con el uso de inmunoterapia de
mantenimiento en dosis bajas a largo plazo.
1632 DICIEMBRE 2022
RITUXIMAB. Rituximab se ha utilizado como tratamiento para la MG. Datos convincentes de estudios PUNTOS CLAVE
retrospectivos sugieren que rituximab es eficaz en la MG con anticuerpos antiMuSK positivos y

• La selección de
debe considerarse como una terapia temprana en estos pacientes.24,74 Resultados negativos de
agentes ahorradores de
un ensayo aleatorizado en pacientes con anticuerpos positivos para AChR y datos de una revisión corticosteroides depende de muchos
sistemática sugieren que rituximab puede ser menos efectivo pero aún útil en algunos pacientes con factores, incluida la preferencia del
anticuerpos contra AChR.74,75 Aunque a menudo se reserva para MG refractaria, resultados más paciente y la familiaridad de los
proveedores.
recientes sugieren que rituximab puede ser efectivo en MG antiAChR de nueva aparición y en pacientes
con inicio de MG antiAChR después de los 60 años.7678 Rituximab se administra fácilmente en • La reducción gradual de
ciclos (TABLA 32). A los pacientes se les puede volver a administrar la dosis cada 4 a 6 meses los agentes ahorradores de
según la recaída clínica o los recuentos de células B CD20 positivas. Rituximab mostró efectos corticosteroides en la MG debe ser lenta
para evitar una recaída.
secundarios mínimos o nulos en la mayoría de los pacientes. La leucoencefalopatía multifocal progresiva
(LMP) es una complicación temida que ocurre después de la reactivación del virus JC. Hasta la fecha,
• Para la terapia de mantenimiento de
sólo se ha notificado un caso de leucoencefalopatía multifocal progresiva en el contexto del tratamiento MG, los pacientes pueden recibir una
con rituximab para la MG, tras el uso de varios otros inmunosupresores durante períodos prolongados; dosis baja estable.
corticosteroide, un agente ahorrador
por lo tanto, el riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva asociada a rituximab en la población
de corticosteroides en dosis
con MG parece bajo. La pandemia de COVID19 también ha revelado que los pacientes tratados con
bajas o una combinación de ambos.
inhibición de células B tienen menos probabilidades de generar respuestas de anticuerpos efectivas a
la vacunación.79 En la práctica clínica, los autores recomiendan rituximab al comienzo del tratamiento
• Rituximab puede ser una
para pacientes con MG antiMuSK. Al sopesar los riesgos potenciales de infección, el rituximab también
opción para la MG refractaria y de
puede ser útil en una etapa más temprana del paradigma de tratamiento para pacientes con MG anti
nueva aparición, y la incidencia
AChR. de leucoencefalopatía multifocal
progresiva.
ECULIZUMAB Y RAVULIZUMAB. Eculizumab es el primer inhibidor del complemento aprobado por

parece raro.
la FDA para el tratamiento de la MG generalizada positiva para antiAChR (TABLA 32). Además, en
muchos países se acepta como tratamiento complementario para la MG refractaria. La mejoría clínica • Eculizumab y ravulizumab
tiende a aparecer dentro de las 2 semanas posteriores a la primera infusión, alcanza su máximo a los 3 tienen un inicio de acción rápido y
meses para la mayoría de los pacientes y permanece estable durante al menos 3 años.80,81 La su eficacia es duradera, pero el
costo es un factor limitante.
inhibición del complemento por eculizumab hace que los pacientes sean propensos a la infección
meningocócica, pero hasta ahora la incidencia de dicha infección parece poco común en la población
de MG. Los pacientes deben vacunarse tanto con la vacuna tetravalente como con la del grupo B contra
Neisseria meningitidis antes de iniciar el tratamiento con eculizumab y requieren refuerzos de estas
vacunas a intervalos regulares. El eculizumab es bastante caro; Se pueden evitar administraciones
costosas e innecesarias si no se observa ningún beneficio aparente dentro de los primeros 3 a 6
meses.82
Ravulizumab es una forma diseñada de eculizumab con una farmacocinética mejorada que da como
resultado una vida media prolongada que permite un intervalo de dosificación de mantenimiento de 1
infusión cada 8 semanas. Su eficacia y seguridad se demostraron en un ensayo fundamental de
fase 3 que condujo a la reciente aprobación por parte de la FDA de su uso en la MG generalizada
positiva para antiAChR en adultos.83 Sus efectos secundarios y precauciones siguen a los del eculizumab.
En este momento, los autores recomiendan que eculizumab y ravulizumab
Puede usarse en pacientes que están tomando prednisona y han probado uno o más
medicamentos inmunosupresores adicionales con control incompleto de la enfermedad, pacientes con
MG que progresa más rápidamente o pacientes que requieren el uso repetido de IgIV o recambio
plasmático.
EFGARTIGIMOD. Efgartigimod es el primer inhibidor de FcRn aprobado por la

FDA para el tratamiento de la MG generalizada positiva para antiAChR (TABLA 32).
En el ensayo ADAPT (NCT03669588), los pacientes con MG fueron tratados con ciclos de cuatro
infusiones semanales de efgartigimod.84 Después de la primera infusión de efgartigimod, la
mejoría clínica apareció a la semana y alcanzó su máximo a las 4 o 4 semanas.
CONTINUUMJOURNAL.COM
1633
5 semanas, y disminuyó gradualmente en las siguientes 4 semanas. En el ensayo ADAPT, los

ciclos posteriores se iniciaron una vez que los pacientes perdieron los beneficios clínicos; el
intervalo de dosis varió de 6 semanas a 12 semanas o más entre los pacientes tratados. Al
momento de esta publicación, aún existe incertidumbre sobre cómo se debe manejar de
manera óptima la dosificación de efgartigimod en la práctica clínica del mundo real. Efgartigimod
es una opción para pacientes con MG que tienen una exacerbación o cuya MG permanece mal
controlada. Sin embargo, no está claro cuándo se debe administrar el segundo ciclo de
tratamiento o si la administración de efgartigimod a intervalos regulares es una opción
persistentemente eficaz. La FDA ha recomendado que los ciclos de tratamiento posteriores de
efgartigimod se administren según la evaluación clínica y no antes de los 50 días desde el inicio del
ciclo de tratamiento anterior.
Efgartigimod es bien tolerado y se asocia con riesgos ligeramente mayores de infecciones del
tracto respiratorio y urinario. Existe un ligero riesgo de neutropenia y leucopenia, por lo que es
beneficioso realizar un seguimiento regular del hemograma completo.
Sin embargo, no se dispone de datos sobre la seguridad a largo plazo de efgartigimod y es
necesario estar atento al desarrollo de anticuerpos neutralizantes con el uso repetido de
efgartigimod.
Intercambio de plasma e inmunoglobulina intravenosa

El intercambio de plasma y la IgIV se pueden utilizar en los siguientes escenarios en el
tratamiento de la MG: (1) terapia a corto plazo para la MG de moderada a grave, con el objetivo de
proporcionar una mejora rápida y servir como tratamiento puente a la prednisona. u otros
inmunosupresores de inicio de acción lento; (2) tratamiento de mantenimiento en
pacientes que muestran mala respuesta o intolerancia a múltiples inmunosupresores; (3) terapia
preoperatoria para optimizar la fuerza del paciente; (4) Crisis y crisis inminentes de MG.
Aunque no se ha reportado evidencia de estudios prospectivos, controlados y doble ciego,

existe literatura anecdótica y retrospectiva sustancial que respalda el uso de IgIV como terapia de
mantenimiento en casos seleccionados. En comparación con la IVIg, la inmunoglobulina
subcutánea puede proporcionar niveles séricos de IgG más consistentes; La inmunoglobulina
subcutánea puede ser preferible en pacientes con acceso venoso deficiente, pacientes sin acceso
a un centro de infusión o servicios de infusión en el hogar y pacientes que desean autonomía
adicional.50 Sin embargo, la inmunoglobulina subcutánea requiere autoadministración
con agujas subcutáneas. El recambio plasmático de mantenimiento se ha utilizado con poca
frecuencia en pacientes con MG refractaria. La administración preoperatoria de IVIg o
plasmaféresis no es necesaria para pacientes con MG bien controlada.85 Las eficacias de
plasmaféresis y IVIg son comparables en pacientes con
enfermedad de moderada a grave. El recambio plasmático puede ser preferible en una crisis
miasténica o una crisis inminente debido a su inicio de acción más rápido.11 La elección entre el
recambio plasmático y la IgIV está influenciada principalmente por cuestiones prácticas
como la disponibilidad, la preferencia institucional, la comorbilidad o el acceso venoso. En casos
raros, estas dos modalidades de tratamiento se pueden administrar en secuencia, ya que los
pacientes pueden responder a una pero no a la otra. Para asegurar una mejoría a largo plazo, se
deben agregar medicamentos inmunosupresores o administrarlos en dosis más altas
que antes de la exacerbación de la MG.
Tratamiento de la crisis miasténica

La crisis miasténica se define como la aparición de debilidad de los músculos respiratorios y/o
bulbares relacionada con la MG que es lo suficientemente grave como para requerir intubación o
1634 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
Ventilación con presión positiva no invasiva. Los pacientes en crisis miasténica requieren
tratamiento en cuidados intensivos, evaluación concomitante para detectar posibles
• Efgartigimod tiene un inicio de acción
desencadenantes e inmunoterapias agresivas como plasmaféresis o IgIV. La MG grave rápido y está bien
con disnea o disfagia notable debe tratarse de manera similar a la crisis. Para los tolerado, pero faltan datos
sobre el tratamiento
pacientes que experimentan una crisis inminente, es necesario vigilar de cerca la aparición
óptimo a largo plazo.
de signos de respiración paradójica, ortopnea, uso de músculos accesorios y disminución
de la capacidad vital o fuerza inspiratoria negativa. La ventilación no invasiva puede ser • El intercambio de plasma y la
una estrategia de manejo a corto plazo antes de la intubación. inmunoglobulina intravenosa se pueden
utilizar para la exacerbación aguda o
Tanto el recambio plasmático como la IgIV pueden comenzar a producir mejoras clínicas
como terapia de mantenimiento.
en varios días. Es necesario aumentar la inmunoterapia inicial antes de que disminuya su
La inmunoglobulina
eficacia. Los medicamentos anticolinesterásicos generalmente se utilizan para reducir subcutánea tiene potencial
las secreciones orofaríngeas. como inmunoterapia de
Una vez que los pacientes inician la ventilación mecánica, normalmente es necesario mantenimiento en la MG.
continuó durante 5 a 7 días. Se recomienda un enfoque conservador para la

• Se debe vigilar estrechamente a los
extubación. La retirada del ventilador sólo debe considerarse cuando se observe una pacientes con crisis miasténica
mejora sustancial en la capacidad vital, la fuerza inspiratoria y la flexión del cuello. La tos inminente. La decisión sobre la
débil, la dificultad para eliminar las secreciones y la debilidad de los músculos del cuello extubación de
Los pacientes intubados con MG deben
son posibles factores predictivos de fracaso de la extubación. La paciencia es primordial
realizarse de forma
con estos pacientes, ya que la mayoría se recuperará con el tratamiento y el
conservadora.
tiempo adecuados.86
• Se debe considerar la timectomía
Timectomía El para la MG con anticuerpos positivos
para el receptor de acetilcolina
ensayo histórico MGTX (Ensayo de timectomía en pacientes con miastenia
de aparición temprana, y se pueden
gravis no timomatosa que reciben terapia con prednisona) comparó modalidades de utilizar abordajes endoscópicos para la
tratamiento con prednisona y timectomía versus prednisona sola. Los resultados mayoría de los pacientes con MG.
mostraron una eficacia clínicamente significativa y duradera de la timectomía en

pacientes no timomatosos con MG generalizada positiva para antiAChR hasta los 65 años.
Los candidatos ideales para la timectomía son mujeres jóvenes (de 50 años o menos)
con una enfermedad de corta duración de 1 a 2 años.87 La timectomía puede
considerarse en pacientes seronegativos, pero no se recomienda para pacientes con anti
MuSK o MG ocular. 25
Cuando está indicada la timectomía, se debe planificar tan pronto como el paciente
condición permite una cirugía segura. Lo ideal es mantener la prednisona en dosis
bajas (p. ej., <30 mg/día) antes de la timectomía para permitir una rápida cicatrización de
la herida. El uso preoperatorio de IVIg o plasmaféresis debe restringirse a aquellos
pacientes con MG generalizada grave y aquellos con debilidad respiratoria o bulbar
notable. En general, dicho tratamiento preoperatorio no es necesario para pacientes con
una capacidad vital forzada mayor o igual al 70% del valor previsto.85
La cirugía endoscópica se ha convertido en el abordaje preferido para la división del
esternón en muchos centros y se asocia con altas tasas de mejoría clínica, bajas tasas de
complicaciones, estancias hospitalarias más cortas, mejor apariencia estética y función
postoperatoria más preservada que la cirugía abierta.88,89 La cirugía endoscópica
se ha aplicado al tratamiento de la MG no timomatosa y del timoma no invasivo,
mientras que la timectomía abierta sigue siendo la técnica preferida para el timoma
invasivo. En presencia de un timoma, la cirugía tiene como objetivo extirpar el tumor y todo
el tejido tímico circundante, independientemente del subtipo de MG. Se podría considerar
la radioterapia posoperatoria o la quimioterapia adyuvante en el timoma con extensión
extracapsular o cuando la resección completa no es factible. Se necesita vigilancia
a largo plazo para detectar una posible recurrencia del timoma, que suele ser intratorácica.
Tratamiento de la miastenia grave ocular Cuando

los síntomas de la MG ocular son leves y poco frecuentes, puede ser mejor posponer el
tratamiento hasta que se vuelvan problemáticos. La piridostigmina debe ser el tratamiento
inicial para pacientes con MG ocular leve. La prednisona en dosis bajas puede ser
bastante efectiva para los síntomas oculares, y su uso temprano en la MG ocular puede
reducir el riesgo de generalización secundaria.90 Dado el impacto negativo de la mala
visión en la calidad de vida, los inmunosupresores no esteroides o las terapias
inmunosupresoras basadas en infusión (p. ej. , IgIV, rituximab) pueden estar indicados en
pacientes cuyos síntomas visuales son refractarios a los corticosteroides y la piridostigmina.
Si la ptosis o la dismotilidad extraocular no se revierte a pesar del tratamiento máximo durante
un período de dos años, las posibilidades de recuperación probablemente sean bajas. En
pacientes seleccionados, las cirugías de reparación de ptosis y estrabismo pueden ser beneficiosas. Otros e
CASO 33 Un hombre de 56 años presentó inicialmente ptosis alternante y diplopía vertical de 1 mes
de duración. La prueba de anticuerpos contra el receptor de acetilcolina fue positiva a 7,7
nM/l y la TC de tórax no mostró timoma. Se realizó el diagnóstico de miastenia gravis
ocular (MG). La piridostigmina, 60 mg 3 veces al día, eliminó todos los síntomas y el
paciente la suspendió después de 2 meses.
Tres años más tarde, los síntomas oculares recurrieron, junto con nuevos
síntomas de caída significativa de la cabeza, disartria fláccida, dificultad para masticar
y tragar y debilidad de las extremidades proximales. El nivel de glucosa sérica del paciente
era de 321 mg/dL y su nivel de hemoglobina A1c era del 12,0%.
Se realizaron diagnósticos de MG generalizada y diabetes de nueva aparición. Fue
tratado con inmunoglobulina intravenosa (IgIV) a 0,4 g/kg de peso corporal por día durante
5 días, y simultáneamente se inició azatioprina con una dosis total objetivo de 200 mg/d
(aproximadamente 2 mg/kg/d). Sus síntomas se resolvieron una semana después de la
infusión de IgIV y 6 semanas después se administró otro ciclo de tratamiento con IgIV a 1,0
g/kg debido a la recurrencia de síntomas menores.
Durante los cinco años siguientes, su MG estuvo bien controlada con una
combinación de piridostigmina y azatioprina. La piridostigmina se suspendió después
de 3 años de uso y la dosis de azatioprina se redujo a 150 mg/día. Cerca del final de
este período de 5 años, experimentó neumonía por COVID19 que requirió intubación
durante 7 días, pero no se observaron signos de exacerbación de MG y no fue necesario
ajustar el tratamiento de MG.
COMENTARIO Este caso ilustra el uso de un tratamiento de corta duración con IgIV como terapia de acción
rápida que conduce a una rápida mejoría de los síntomas significativos de MG. En este
paciente, la IgIV también sirvió como terapia puente a la azatioprina, evitando la necesidad
de corticosteroides, que estaban contraindicados debido a una diabetes mal controlada.
Sólo se administró IgIV de corta duración debido a la mejora del estado de MG del
paciente y se evitó el alto costo asociado con la terapia de mantenimiento a largo plazo con
IgIV.
1636 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
Las modalidades de tratamiento incluyen muletas o cinta adhesiva para la ptosis y un parche en el
ojo, lentes de contacto opacos o prismas para la diplopía.
• Si la ptosis o la dismotilidad
extraocular en la MG no se revierte
Tratamiento de pacientes con debilidad grave y miastenia gravis refractaria Cuando con el tratamiento máximo
se trata a pacientes con después de 2 años, se podrían
considerar opciones quirúrgicas en
MG de reciente aparición con debilidad grave, es preferible comenzar con IgIV, efgartigimod
pacientes seleccionados.
o recambio plasmático, seguidos de inmunosupresores de mantenimiento. Esta estrategia de casos.
tratamiento temprano de acción rápida se aplicó con éxito anteriormente, a veces evitando el uso de
corticosteroides en dosis altas.55 El CASO 33 ilustra un paciente típico que recibió dicho tratamiento • El tratamiento de acción rápida de
de acción rápida sin el uso de prednisona, que estaba contraindicado porque de su diabetes los síntomas de MG mediante
intercambio de plasma o
tipo 2 mal controlada.
inmunoglobulina intravenosa puede
evitar el uso de terapia con
La MG refractaria se define como (1) falta de respuesta o intolerancia a los corticosteroides y al corticosteroides en dosis altas.
menos un medicamento inmunosupresor en una dosis y duración adecuadas, o (2) incapacidad para
• Rituximab es particularmente eficaz
reducir la inmunoterapia sin recaída clínica o necesidad de terapia de rescate continua con IgIV. o
para la acción antimuscular.
intercambio plasmático. tirosina quinasa específica MG.
La MG refractaria ocurre en 10% a 15% de todos los pacientes con MG generalizada.
El tratamiento para la MG refractaria puede incluir el uso de eculizumab, ravulizumab, efgartigimod, • Se están desarrollando e investigando
a un ritmo rápido nuevos agentes
rituximab, ciclofosfamida y posiblemente una terapia en investigación. Al evaluar a estos
para tratar la MG.
pacientes, es necesario verificar que sus limitaciones funcionales sean específicas de MG, en
lugar de reflejar comorbilidades crónicas o efectos secundarios de la inmunoterapia. En raras
ocasiones, los pacientes con MG de larga duración desarrollan debilidad fija que ya no
responde a la inmunoterapia. Es necesario reconocer esa “debilidad agotada” para evitar
pruebas e intervenciones innecesarias.
Tratamiento de la miastenia gravis con tirosina quinasa antimúsculo específica En muchos

pacientes, la MG antiMuSK se asocia con una afectación más significativa de los
músculos bulbares y respiratorios y una progresión más rápida de la debilidad que la MG antiAChR.13
El tratamiento temprano con inmunosupresión suele ser necesario para pacientes con MG anti
MuSK. Las tres opciones de tratamiento eficaces para la MG antiMuSK son los corticosteroides,
el rituximab y el recambio plasmático.24,50,74 La piridostigmina puede no ser tan eficaz como en la MG
antiAChR y pueden producirse efectos secundarios importantes. El uso de rituximab a menudo
produce una mejoría espectacular de la MG antiMuSK, y se ha recomendado el uso temprano de
rituximab como un tratamiento importante en pacientes con MG antiMuSK. La eficacia de la IgIV en
la MG antiMuSK parece ser menor que la del recambio plasmático. Los inmunosupresores
tradicionales (es decir, azatioprina, micofenolato de mofetilo, metotrexato, ciclofosfamida y
tacrolimus) se han administrado con éxito en pacientes con MG antiMuSK como agentes ahorradores
de corticosteroides.
Tendencias y nuevas terapias Debido

a los rápidos avances en curso, la estrategia de tratamiento para la MG está evolucionando
rápidamente. También es evidente que el tratamiento con corticosteroides con dosis más altas (>60
mg/día) durante un período prolongado se asocia con una reducción de la calidad de vida.
Por tanto, la tendencia es minimizar dicha terapia en el tratamiento de la MG. El éxito de
eculizumab, ravulizumab y efgartigimod abrió las puertas a otros inhibidores del complemento y de
FcRn, y se están desarrollando y desarrollando activamente muchas otras terapias dirigidas
a componentes inmunológicos selectivos.
investigado a un ritmo rápido, como se describe en la TABLA 33. La mayoría de estos

agentes más nuevos tienen ventajas sobre el tratamiento inmunosupresor convencional
en términos de un inicio de acción más rápido y un perfil de efectos secundarios favorable.
Los primeros análisis de la rentabilidad de los nuevos tratamientos eculizumab y
efgartigimod están completos; Será importante determinar la rentabilidad de nuevos
tratamientos aún no aprobados.82
CONCLUSIÓN
La incidencia de MG está aumentando.91 Aunque hay muchos métodos de

diagnóstico más nuevos disponibles, se necesita una mayor precisión diagnóstica,
especialmente para el grupo de pacientes seronegativos para anticuerpos antiAChR
y antiMuSK. Se necesitan marcadores biológicos más sensibles y específicos para reflejar
la actividad de la enfermedad y los síntomas miasténicos residuales, incluida la
fatiga. Actualmente, existen muchas opciones de tratamiento para la MG y la mayoría de
los pacientes con MG logran resultados favorables con el tratamiento. Sin embargo,
quedan muchas cuestiones sin resolver, incluido cuándo y cómo interrumpir
la terapia inmunosupresora para evitar una recaída. Es necesario explorar el papel de
la timectomía en la MG pediátrica, seronegativa y de aparición tardía. Se necesitan
mejores estrategias para la fatiga. El desarrollo de nuevas terapias para la MG es
realmente emocionante, pero para la mayoría de los pacientes con MG, se requiere un
análisis de costoutilidad que permita a los médicos justificar el uso de estos costosos medicamentos.
TABLA 33 Lista parcial de tratamientos que se están investigando o considerando para la miastenia
Gravis
Inhibidor del complemento
• Zilucoplan
Inhibidor del receptor Fc neonatal
• Batoclimab, nipocalimab, rozanolixizumab
Terapia de agotamiento de linfocitos B
• Obinutuzumab, ofatumumab, ublituximab, blinatumomab, inebilizumab
Inhibidor de citocinas
• Satralizumab, tocilizumab
Inhibidor de Janus quinasa
• Ruxolitinib, baricitinib, tofacitinib
Inhibidor de proteosomas
• Bortezomib
Oligonucleótido antisentido contra la acetilcolinesterasa
• Monarsen
Trasplante de células madre hematopoyéticas
Terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CART)
1638 DICIEMBRE 2022
PÁGINAS WEB ÚTILES

ASOCIACIÓN DE DISTROFIA MUSCULAR FUNDACIÓN MIASTENIA GRAVIS DE AMÉRICA
La Asociación de Distrofia Muscular proporciona recursos La Myasthenia Gravis Foundation of America brinda acceso
para aprender más sobre la MG, los tratamientos para la MG y los a una aplicación para teléfonos inteligentes que incluye una lista
ensayos de investigación en curso en la MG. de "medicamentos de precaución" en MG, entre otros recursos,
que un paciente puede proporcionar a otros profesionales médicos
mda.org
que puedan estar tratándolo por afecciones distintas a la MG.
miastenia.org
REFERENCIAS
1 Grob D, Arsura EL, Brunner NG, Namba T. El curso de la 12 Gilhus NE. Miastenia gravis. N Engl J Med 2016;
miastenia gravis y las terapias que afectan el resultado. 375(26):25702581. doi:10.1056/NEJMra1602678
Ann NY Acad Sci 1987;505: 472499. doi:10.1111/
13 Pasnoor M, Wolfe GI, Nations S, et al. Clínico
j.17496632.1987.tb51317.x
Hallazgos en miastenia gravis positiva para anticuerpos
2 Grob D, Brunner N, Namba T, Pagala M. Evolución de por vida MuSK: una experiencia estadounidense. Nervio muscular
de la miastenia gravis. Nervio muscular 2008; 37(2):141149. 2010; 41(3):370374. doi:10.1002/mus.21533
doi:10.1002/mus.20950
14 Guptill JT, Sanders DB, Evoli A. AntiMuSK
3 McGrogan A, Sneddon S, de Vries CS. El Miastenia gravis con anticuerpos: hallazgos clínicos y
Incidencia de miastenia gravis: una revisión sistemática respuesta al tratamiento en dos grandes cohortes.
de la literatura. Neuroepidemiología 2010;34(3): 171183. Nervio muscular 2011;44(1):3640. doi:10.1002/
doi:10.1159/000279334 mus.22006
4 Carr AS, Cardwell CR, McCarron PO, McConville J. Una revisión 15 Guidon AC, Muppidi S, Nowak RJ, et al.
sistemática de estudios epidemiológicos poblacionales Visitas de telemedicina en miastenia gravis: orientación de
sobre miastenia gravis. expertos y Myasthenia Gravis Core Exam (MGCE). Nervio
BMC Neurol 2010;10:46. doi:10.1186/ muscular 2021;64(3):270276. doi:10.1002/mus.27260
147123771046
5 Phillips IZQ 2do. La epidemiología de la miastenia gravis. Ann 16 Giannoccaro MP, Paolucci M, Zenesini C, et al.
NY Acad Sci 2003;998:407412. doi:10.1196/ Comparación de la precisión diagnóstica de la prueba de
anales.1254.053 la bolsa de hielo y la EMG de fibra única en pacientes remitidos
por ptosis miasténica. Neurología 2020;95(13): e1800
6 Heldal AT, Owe JF, Gilhus NE, Romi F.
e1806. doi:10.1212/WNL.
Miastenia gravis seropositiva: un estudio epidemiológico
0000000000010619
a nivel nacional. Neurología 2009;73(2): 150151.
doi:10.1212/WNL.0b013e3181ad53c2 17 Benatar M. Una revisión sistemática de diagnóstico
Estudios en miastenia gravis. Trastorno neuromuscular
7 Andersen JB, Engeland A, Owe JF, Gilhus NE.
2006;16(7):459467. doi:10.1016/j.nmd.2006.05.006
Miastenia gravis que requiere tratamiento con
piridostigmina en una cohorte de población nacional. Eur J 18 Kee HJ, Yang HK, Hwang JM, Park KS. Evaluación y validación
Neurol 2010;17(12):14451450. doi:10.1111/ de la mirada sostenida hacia arriba combinada con la
j.14681331.2010.03089.x prueba de la bolsa de hielo para la miastenia gravis
ocular en asiáticos. Trastorno neuromuscular 2019;29(4):
8 CortesVicente E, ÁlvarezVelasco R, Segovia S, et al.
296301. doi:10.1016/j.nmd.2018.12.011
Características clínicas y terapéuticas de la miastenia
gravis en adultos según la edad de inicio. Neurología 19 Hehir MK, Ciafaloni E. Miastenia gravis. En:Tawil R, Venance
2020;94(11):e1171e1180. doi:10.1212/ S, eds. Neurología en la práctica: trastornos
WNL.0000000000008903 neuromusculares. J. Wiley and Sons Inc; 2011:188125.
9 Aragonés JM, Bolibar I, Bonfill X, et al. Miastenia gravis: una

incidencia superior a la esperada en personas mayores. 20 Meriggioli MN, Sanders DB. Avances en el
Neurología 2003;60(6):10241026. Diagnóstico de trastornos de la unión neuromuscular.
doi:10.1212/01.wnl.0000050461.05432.c5 Am J Phys Med Rehabil 2005;84(8):627638. doi:
10.1097/01.phm.0000171169.79816.4c
10 Aragonès JM, RouraPoch P, Hernández
Ocampo EM, et al. Miastenia gravis: una enfermedad de los 21 Shelly S, Paul P, Bi H, et al. Mejora de la precisión de las
muy ancianos. J Am Geriatr Soc 2014;62(1): 196197. pruebas de autoanticuerpos de miastenia gravis mediante un
doi:10.1111/jgs.12629 algoritmo reflejo. Neurología 2020;95(22):e3002e3011.
doi:10.1212/WNL.0000000000010910
11 Sanders DB, Wolfe GI, Benatar M, et al.
Guía de consenso internacional para el 22 Bokoliya SC, Kumar VP, Nashi S, et al. Coexistencia de
tratamiento de la miastenia gravis: resumen ejecutivo. anticuerpos antiAChR, MuSK y LRP4: un subtipo raro y
Neurología 2016;87(4):419425. doi:10.1212/ distinto de miastenia gravis del subcontinente indio. Clin
WNL.0000000000002790 Chim Acta 2018;486: 3435. doi:10.1016/j.cca.2018.07.011
23 Zouvelou V, Kyriazi S, Rentzos M, et al. Miastenia 36 Balci K, Turgut N, Nurlu G. Valores normales para
gravis doblemente seropositiva. Nervio muscular parámetros EMG de fibra única del músculo frontal
2013;47(3):465466. doi:10.1002/mus.23645 en sujetos sanos mayores de 70 años. Clin
Neurofisiol 2005;116(7):15551557. doi: 10.1016/
24 Hehir MK, HobsonWebb LD, Benatar M, et al.
j.clinph.2005.03.001
Rituximab como tratamiento para la
miastenia gravis antiMuSK: revisión 37 Peeler CE, De Lott LB, Nagia L, et al. Utilidad clínica de
prospectiva multicéntrica ciega. Neurología la prueba de anticuerpos contra el receptor de
2017;89(10): 10691077. doi:10.1212/WNL.0000000000004341 acetilcolina en la miastenia gravis ocular. JAMA
Neurol 2015; 72(10):11701174. doi:10.1001/jamaneurol.2015.1444
25 Clifford KM, HobsonWebb LD, Benatar M, et al.
La timectomía puede no estar asociada con una mejoría 38 Hendricks TM, Bhatti MT, Hodge DO, Chen JJ.
clínica en la miastenia gravis MuSK. Nervio muscular Incidencia, epidemiología y transformación de la
2019;59(4):404410. doi:10.1002/mus.26404 miastenia gravis ocular: un estudio poblacional. Am J
Ophthalmol 2019;205:99105. doi:10. 1016/
26 Rivner MH, Quarles BM, Pan JX, et al. Características
j.ajo.2019.04.017
clínicas de la miastenia gravis positiva para
LRP4/anticuerpo agrin: un estudio multicéntrico. Nervio 39 Giannoccaro MP, Di Stasi V, Zanesini C, et al.
muscular 2020;62(3):333343. doi:10.1002/ La sensibilidad y especificidad de la EMG de fibra única
mus.26985 en el diagnóstico de miastenia ocular varían
según la presentación clínica. J Neurol
27 Zisimopoulou P, Evangelakou P, Tzartos J, et al. Un
2020;267(3):739745. doi:10.1007/
análisis exhaustivo de la epidemiología y las s00415019096313
características clínicas del antiLRP4 en la miastenia
gravis. J Autoinmune 2014;52:139145. doi:10.1016/ 40 Evoli A, Antonini G, Antozzi C, et al.
j.jaut.2013.12.004 Recomendaciones italianas para el diagnóstico
y tratamiento de la miastenia gravis. Neurol Ciencia
28 Rodríguez Cruz PM, AlHajjar M, Huda S, et al.
2019; 40(6):11111124. doi:10.1007/s10072019037461
Características clínicas y utilidad diagnóstica de los
anticuerpos contra los receptores de acetilcolina 41 Gronseth GS, Barohn R, Narayanaswami P.
agrupados en el diagnóstico de miastenia gravis Asesoramiento para la práctica: timectomía para la
seronegativa. JAMA Neurol 2015;72(6):642649. miastenia gravis (actualización de parámetros de
doi:10.1001/jamaneurol.2015.0203 práctica): Informe del Subcomité de Desarrollo,
Difusión e Implementación de Directrices de la Academia
29 Rodríguez Cruz PM, Huda S, LópezRuiz P,
Estadounidense de Neurología. Neurología 2020;94(16):
Vincent A. Uso de ensayos celulares en la
705709. doi:10.1212/WNL.0000000000009294
miastenia gravis y otras enfermedades mediadas por
anticuerpos. Exp Neurol 2015;270:6671. doi:10.1016/ 42 Narayanaswami P, Sanders DB, Wolfe G, et al.
j.expneurol.2015.01.011 Guía de consenso internacional para el
tratamiento de la miastenia gravis: actualización
30 Cordero CJ, Rubin DI. Sensibilidad y especificidad de la
2020. Neurología 2021;96(3):114122. doi:10.1212/
estimulación nerviosa repetitiva con límites más bajos
WNL.0000000000011124
para la disminución anormal en la miastenia gravis.
Nervio muscular 2020;62(3):381385. doi:10.1002/ 43 O'Connor L, Westerberg E, Punga AR. Miastenia gravis y
mus.26999 ejercicio físico: un paradigma novedoso.
Frente Neurol 2020;11:675. doi:10.3389/
31 Meriggioli MN. Pruebas diagnósticas de fneur.2020.00675
trastornos de la unión neuromuscular. En: Meriggioli
MN, Howard JF, Harper CM, eds. Trastornos de la unión 44 Veenhuizen Y, Copa EHC, Jonker MA, et al. Ser
neuromuscular: diagnóstico y tratamiento. El programa de gestión mejora la participación en
Marcel Dekker; 2003:5999 pacientes con enfermedades neuromusculares:
un ensayo controlado aleatorio. Neurología 2019;
32 Sanders DB, Arimura K, Cui L, et al. Directrices para EMG
93(18):e1720e1731. doi:10.1212/WNL.
de fibra única. Clin Neurofisiol 2019;130(8): 14171439. 0000000000008393
doi:10.1016/j.clinph.2019.04.005
45 Ruiter AM, Verschuuren J, Tannemaat MR.
33 Sarrigiannis PG, Kennett RP, Read S, Farrugia ME.
Fatiga en pacientes con miastenia gravis. Una
EMG de fibra única con electrodo de aguja
revisión sistemática de la literatura. Trastorno
concéntrica: validación en miastenia gravis.
neuromuscular 2020;30(8):631639.
Nervio muscular 2006;33(1):6165. doi:10.1002/
doi:10.1016/j. nmd.2020.06.010
mus.20435
46 Sanders DB, Guptill JT. Miastenia gravis y síndrome
34 Sanders DB, Stalberg EV. Minimonografía AAEM #25:
miasténico de LambertEaton.
electromiografía de fibra única. Nervio muscular
Continuo (Minneap Minn) 2014; 20(5
1996;19(9):10691083. doi:10.1002/(SICI)1097
trastornos del sistema nervioso periférico):
4598(199609)19:9<1069::AIDMUS1>3.0.CO;2Y
14131425. doi:10.1212/01.CON.0000455873.
35 Stalberg E, Sanders DB, Ali S, et al. Referencia 30438.9b
Valores de fluctuación registrados por electrodos de
aguja concéntricos en controles sanos: un estudio
multicéntrico. Nervio muscular
2016;53(3):351362. doi:10.1002/mus.24750
1640 DICIEMBRE 2022
47 Jones SC, Sorbello A, Boucher RM. 60 Hehir MK, Burns TM, Alpers J, et al.
Exacerbación de la miastenia gravis asociada a Micofenolato de mofetilo en la miastenia gravis
fluoroquinolonas: evaluación de informes poscomercialización positiva para anticuerpos AChR: resultados en 102
del sistema de notificación de eventos adversos de la FDA de pacientes. Nervio muscular 2010;41(5):593598. doi: 10.1002/
EE. UU. y revisión de la literatura. Drogas Saf mus.21640
2011;34(10): 839847. doi:10.2165/1159311000000000000000
61 Heckmann JM, Rawot A, Bateman K, et al. Un ensayo
48 Sheikh S, Alvi U, Soliven B, Rezania K. Fármacos que inducen simple ciego de metotrexato versus azatioprina como
o causan el deterioro de la miastenia gravis: una agentes ahorradores de esteroides en la miastenia
actualización. J Clin Med 2021;10(7):1537. doi:10.3390/ gravis generalizada. BMC Neurol 2011; 11:97.
jcm10071537 doi:10.1186/147123771197
49 Dubey D, David WS, Reynolds KL, et al. Toxicidad 62 Cruz JL, Wolff ML, Vanderman AJ, Brown JN. El papel
neurológica grave de los inhibidores de puntos de emergente del tacrolimus en la miastenia gravis.
control inmunológico: espectro creciente. Ann Neurol 2020; Ther Adv Neurol Disord 2015;8(2):92103.
87(5):659669. doi:10.1002/ana.25708 doi:10.1177/1756285615571873
50 Morren J, Li Y. Inmunosupresión de mantenimiento en la 63 Buzzard KA, Meyer NJ, Hardy TA, et al. Ciclofosfamida
miastenia gravis, una actualización. J Neurol Sci intravenosa de inducción seguida de inmunosupresión
2020;410:116648. doi:10.1016/j.jns.2019.116648 oral de mantenimiento en la miastenia gravis
refractaria. Nervio muscular 2015; 52(2):204210. doi:10.1002/
51 Farmakidis C, Dimachkie MM, Pasnoor M, Barohn RJ. Terapias
mus.24536
inmunosupresoras e inmunomoduladoras para enfermedades
neuromusculares. Parte II: agentes nuevos y novedosos. 64 Cortador G, Xin H, Aban I, et al. Análisis transversal del
Nervio muscular 2020;61(1): 1725. doi:10.1002/mus.26711 Registro de pacientes con miastenia gravis:
discapacidad y tratamiento. Nervio muscular 2019;60(6):707715.
doi:10.1002/mus.26695
52 Angelini C, Martignago S, Bisciglia M. Nuevo
Tratamientos para la miastenia: un enfoque en oligonucleótidos 65 HobsonWebb LD, Hehir M, Crum B, et al. ¿Se puede reducir
antisentido. Drug Des Devel Ther 2013;7: 1317. de forma segura el micofenolato de mofetilo en la
doi:10.2147/DDDT.S25716 miastenia gravis? Un análisis retrospectivo y multicéntrico.
53 Grupo de estudio de músculos. Un ensayo de micofenolato
mus.24694
mofetilo con prednisona como inmunoterapia inicial en la
miastenia gravis. Neurología 2008;71(6): 394399. 66 Gupta A, Goyal V, Srivastava AK, et al. Remisión y recaída de
doi:10.1212/01.wnl.0000312373.67493.7f la miastenia gravis con azatioprina a largo plazo: un estudio
ambispectivo. Nervio muscular 2016;54(3):405412.
54 Sharshar T, Porcher R, Demeret S, et al.
doi:10.1002/mus.25052
Comparación de regímenes de reducción gradual de
67 Oskarsson B, Rocke DM, Dengel K, Richman DP.
corticosteroides en la miastenia gravis: un ensayo clínico aleatorizado.
JAMA Neurol 2021;78(4):426433. doi:10.1001/ Exacerbación de la miastenia gravis después
jamaneurol.2020.5407 de suspender el micofenolato: un estudio de cohorte de un
solo centro. Neurología 2016;86(12):11591163.
55 Utsugisawa K, Nagane Y, Akaishi T, et al. Estrategia de
doi:10.1212/WNL.0000000000002405
tratamiento temprano de acción rápida contra la
miastenia gravis generalizada. Nervio muscular 68 McGurgan IJ, McGuigan C. Concientización sobre el riesgo
2017;55(6):794801. doi:10.1002/mus.25397 de cáncer de piel no melanoma en pacientes con miastenia
gravis tratados con azatioprina. Comportamiento cerebral
56 Palace J, NewsomDavis J, Lecky B. Un ensayo aleatorio doble
2015; 5(10):e00396. doi:10.1002/brb3.396
ciego de prednisolona sola o con azatioprina en la miastenia
gravis. Grupo de estudio de miastenia gravis. Neurología 69 Finelli PF. Linfoma primario del SNC en pacientes miasténicos
1998;50(6): 17781783. doi:10.1212/wnl.50.6.1778 tratados con azatioprina a largo plazo. J Neurooncol 2005;
74(1):9192. doi:10.1007/s1106000456761
57 Tindall RS, Phillips JT, Rollins JA, et al. Un ensayo clínico 70 Yeh JH, Lin CC, Chen YK, et al. Riesgo excesivo de cáncer
terapéutico de ciclosporina en la miastenia gravis. Ann NY y, en particular, de neoplasia maligna linfoide en pacientes
Acad Sci 1993;681:539551. doi:10.1111/ con miastenia gravis: un estudio de cohorte poblacional.
j.17496632.1993.tb22937.x Trastorno neuromuscular 2014;24(3): 245249. doi:10.1016/
j.nmd.2013.11.007
58 Sanders DB, Hart IK, Mantegazza R, et al. Un ensayo
internacional aleatorizado de fase III sobre micofenolato 71 Rozsa C, Lovas G, Fornadi L, et al. Seguridad del
de mofetilo en la miastenia gravis. tratamiento inmunosupresor combinado a largo plazo
Neurología 2008;71(6):400406. doi:10.1212/ en la miastenia gravis: análisis de los efectos adversos
01.wnl.0000312374.95186.cc de 163 pacientes. Eur J Neurol 2006;13(9):947952.
doi:10.1111/j.14681331.2006.01382.x
59 Yoshikawa H, Kiuchi T, Saida T, Takamori M.
Estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo
de tacrolimus en la miastenia gravis. J Neurol Neurosurg 72 Evoli A, Batocchi AP, Tonali P, Marciano M. Riesgo de cáncer
Psychiatry 2011;82(9):970977. doi:10. 1136/jnnp2011300148 en pacientes con miastenia gravis. Ann NY Acad Sci
1998;841:742745. doi:10.1111/
j.17496632.1998.tb11011.x
73 Abuzinadah AR, Jabari D, Jawdat O, et al. 83 Vu T, Meisel A, Mantegazze R, et al. Terminal

Respuesta satisfactoria al lograr el inhibidor del complemento ravulizumab en la miastenia
mantenimiento de prednisona en dosis gravis generalizada. NEJM Evid 2022;1(5).
bajas en la miastenia gravis generalizada. doi:10.1056/EVIDoa2100066
J Clin Neuromuscul Dis 2018;20(2):4959. doi:10.1097/
84 Howard JF Jr, Bril V, Vu T, et al. Seguridad, eficacia y
CND.0000000000000219
tolerabilidad de efgartigimod en pacientes con miastenia
74 Tandan R, Hehir MK 2.º, Waheed W, Howard DB. gravis generalizada (ADAPT): un ensayo de
Tratamiento con rituximab de la miastenia gravis: fase 3 multicéntrico, aleatorizado y controlado con
una revisión sistemática. Nervio muscular 2017;56(2): placebo. Lancet Neurol 2021;20(7):526536. doi:10.1016/
185196. doi:10.1002/mus.25597 S14744422(21)001599
75 Nowak RJ, Coffey CS, Goldstein JM, et al. Ensayo de 85 Gámez J, Salvado M, Carmona F, et al.
fase 2 de rituximab en la miastenia gravis La inmunoglobulina intravenosa para prevenir
generalizada positiva para anticuerpos contra el la crisis miasténica después de la timectomía y otros
receptor de acetilcolina: el estudio BeatMG. Neurología procedimientos puede omitirse en pacientes con
2021;98(4): e376e389. doi: 10.1212/WNL.0000000000013121. miastenia gravis bien controlada. Ther Adv Neurol
Disord 2019;12:1756286419864497.
76 Brauner S, ErikssonDufva A, Hietala MA, et al.
doi:10.1177/1756286419864497
Comparación entre el tratamiento con rituximab para
la miastenia gravis generalizada de nueva aparición y 86 Carr AS, Hoeritzauer AI, Kee R, et al. Insuficiencia
la miastenia gravis generalizada refractaria. JAMA respiratoria neuromuscular aguda: un
Neurol 2020;77(8):974981. doi:10.1001/ estudio poblacional de etiología y resultados en
jamaneurol.2020.0851 Irlanda del Norte. Postgrado Med J
2014;90(1062):201204. doi:10.1136/postgradomedj
77 Sahai SK, Maghzi AH, Lewis RA. Rituximab en la 2013132105
miastenia gravis de aparición tardía es seguro
y eficaz. Nervio muscular 2020;62(3):377380. 87 Wolfe GI, Kaminski HJ, Aban IB, et al. Ensayo aleatorizado
doi:10.1002/mus.26876 de timectomía en la miastenia gravis. N Engl J Med
2016;375(6):511522. doi:10.1056/
78 Doughty CT, Suh J, David WS, et al. Análisis retrospectivo NEJMoa1602489
de seguridad y resultados de rituximab para la miastenia
gravis en pacientes ≥65 años. 88 Brenna G, Antozzi C, Montomoli C, et al. A
Nervio muscular 2021;64(6):651656. doi:10.1002/ Análisis de puntuación de propensión para comparar
mus.27393 T3b y VATET en la miastenia gravis. Neurología 2017;
89(2):189195. doi:10.1212/WNL.
79 Magliulo D, Wade SD, Kyttaris VC.
0000000000004082
Inmunogenicidad de la vacunación contra el SARS
CoV2 en pacientes tratados con rituximab: efecto del 89 SolísPazmino P, Baiu I, LincangoNaranjo E, et al.
momento y parámetros inmunológicos. Clin Immunol Impacto del abordaje quirúrgico de la timectomía sobre
2022;234: 108897. doi:10.1016/j.clim.2021.108897 las tasas de remisión estable y completa en la
miastenia gravis: un metanálisis. Neurología
80 Howard JF Jr, Utsugisawa K, Benatar M, et al.
2021;97(4):e357e368. doi:10.1212/
Seguridad y eficacia de eculizumab en la
WNL.0000000000012153
miastenia gravis generalizada refractaria positiva para
anticuerpos contra el receptor de acetilcolina 90 Benatar M, McDermott MP, Sanders DB, et al.
(REGAIN): un estudio multicéntrico de fase 3, Eficacia de la prednisona para el tratamiento de la
aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. miastenia ocular (EPITOME): un ensayo controlado
Lancet Neurol 2017;16(12):976986. aleatorio. Nervio muscular 2016;53(3): 363369.
doi:10.1016/ S14744422(17)303691 Doi:10.1002/mus.24769
81 Muppidi S, Utsugisawa K, Benatar M, et al. Seguridad y 91 Bubuioc AM, Kudebayeva A, Turuspekova S, et al.
eficacia a largo plazo de eculizumab en la La epidemiología de la miastenia gravis. J Med Life
miastenia gravis generalizada. Nervio muscular 2021 eneromarzo;14(1):716. doi:10.25122/
2019;60(1):1424. doi:10.1002/mus.26447 jml20200145.
82 Trice JA, Touchette DR, Nikitin D, et al.

Eculizumab y efgartigamod para el tratamiento de la
miastenia gravis: eficacia y valor; reporte final. Instituto
de Revisión Clínica y Económica 2021. icer.org/wp
content/uploads/2021/03/ICER_Myasthenia
Gravis_Draft EvidenceReport_072221.pdf
1642 DICIEMBRE 2022
Miositis por cuerpos de inclusión


Por Namita A. Goyal, MD, FAAN AUDIO CONTINUO
EN LÍNEA
RESUMEN
PROPÓSITO DE LA REVISIÓN: Este artículo destaca las características clínicas y diagnósticas
de la miositis por cuerpos de inclusión (IBM) y proporciona información reciente sobre
los mecanismos patogénicos y las estrategias terapéuticas de la enfermedad.
HALLAZGOS RECIENTES: IBM es un subtipo de miopatía que a menudo se diagnostica

erróneamente. Debido al inicio insidioso y la lenta progresión de la debilidad muscular, a menudo
CITA COMO:
puede descartarse como un signo de envejecimiento, como se presenta comúnmente en los adultos mayores.
Si bien es difícil reconocerlo en la evaluación clínica inicial, el reciente reconocimiento 2022;28(6, MUSCULAR Y
de tinciones especializadas que resaltan las características observadas en la UNIÓN NEUROMUSCULAR
TRASTORNOS): 1663–1677.
patología muscular, el uso de herramientas de diagnóstico como el
biomarcador de anticuerpo anticitosólico 5'nucleotidasa 1A y la capacidad de las imágenes Dirija la correspondencia a la
Dra. Namita Goyal, UC IrvineMDA
musculares para detectar patrones. de afectación muscular preferencial observada ALS and Neuromuscular Center,
en IBM ha permitido un diagnóstico más temprano de la enfermedad de lo que era posible anteriormente.
200 S Manchester Ave,
Si bien la patogénesis de IBM históricamente no se ha comprendido bien, Ste 110, Orange, CA 92868,
namitag@hs.uci.edu.
varios estudios en curso apuntan hacia mecanismos de autofagia y
células T citotóxicas altamente diferenciadas que se postulan como DIVULGACIÓN DE RELACIÓN:
patógenas en IBM. El Dr. Goyal ha recibido una compensación

personal de entre 500 y 4999 dólares por
formar parte de una junta de asesoramiento
RESUMEN: Los avances generales en nuestra comprensión de IBM han científico o de supervisión de la seguridad de
resultado en mejoras en el manejo de la enfermedad y son la base de varias los datos o de una oficina de
oradores de Abcuro, Alexion
estrategias para los ensayos de fármacos terapéuticos novedosos actuales Pharmaceuticals, Anexon, argenx,
y futuros en IBM. AstraZeneca, CSL Behring, Kezar Life
Sciences, Sanofi, y UCB. La
institución del Dr. Goyal ha recibido apoyo
para la investigación de Alexion
Pharmaceuticals, Amylyx, Anelixis
INTRODUCCIÓN Pharmaceuticals, Anexon,
BrainStorm Cell
Therapeutics, Cytokinetics, Fulcrum
(IBM) es la enfermedad muscular adquirida más común en la población que Therapeutics, HEALEY ALS Platform
Trial, Kezar Life Sciences,
envejece. Los rasgos característicos de debilidad y atrofia muscular a
MediciNova, Mitsubishi Tanabe Pharma y
menudo afectan predominantemente de forma asimétrica al cuádriceps y a los Transposon Therapeutics.
Afecta a personas
flexoresmayores de sin
de los dedos; 45 embargo,
años, miositis
a medidapor
quecuerpos
avanza lade inclusión
enfermedad,
en casos avanzados pueden verse afectados todos los músculos de las extremidades, faciales
y diafragmáticos. La enfermedad se caracteriza por una alta discapacidad y morbilidad, El Dr. Goyal ha recibido
a menudo debido a la debilidad del diafragma y los músculos faríngeos, lo que resulta en regalías por una publicación
relacionada con la atención
insuficiencia respiratoria, disfagia y riesgos de neumonía por aspiración. Sin embargo, sanitaria.
no se conoce ninguna terapia probada que detenga o incluso retrase eficazmente la
progresión de la enfermedad. USO SIN ETIQUETA DE
Las prevalencias estimadas publicadas de la enfermedad han variado según el país, oscilando DIVULGACIÓN DE USO:
entre 33 y 182 por millón1,2; sin embargo, dado que IBM a menudo afecta a la población de El Dr. Goyal no informa ninguna divulgación.
adultos mayores, los síntomas de debilidad pueden atribuirse al envejecimiento, lo que

resulta en un subreconocimiento y subnotificación de la enfermedad. En consecuencia, la © 2022 Academia Estadounidense de
verdadera prevalencia puede ser mucho mayor. IBM a menudo es inicialmente diagnosticado erróneamente como
Neurología.
MIOSITIS DEL CUERPO DE INCLUSIÓN
polimiositis u otra afección en 40% a 50% de los pacientes, lo que lleva a un retraso
diagnóstico de hasta 5 años, y el paciente promedio se somete a una odisea diagnóstica
y terapias inmunosupresoras injustificadas.3 Si bien las características de los procesos
inflamatorios y neurodegenerativos se observan en la histopatología la patogénesis de la
enfermedad sigue sin estar clara y hasta ahora la enfermedad ha sido refractaria a la inmunoterapia
estándar. Varios estudios de diagnóstico más nuevos pueden mejorar nuestra
comprensión de la enfermedad y ayudar a un reconocimiento y diagnóstico más tempranos,
reduciendo así el riesgo de efectos secundarios debido a una inmunosupresión innecesaria y
aumentando el potencial para el descubrimiento de fármacos, todos los cuales se
revisan en este artículo.
CARACTERÍSTICAS
CLÍNICAS La debilidad muscular en la IBM tiene un inicio insidioso, es indolora y progresa lentamente.
La debilidad a menudo se atribuye y se descarta como un signo de envejecimiento, lo que dificulta
su reconocimiento en personas mayores de 45 años. Algunos de los primeros síntomas que se
describen a menudo son dificultad para levantarse de una silla (que requiere un empujón
desde el reposabrazos) o subir escaleras (que requiere la ayuda de una barandilla para
levantarse), relacionados con la debilidad del cuádriceps que se desarrolla. Con frecuencia se
producen cambios en la marcha, con alto riesgo de caídas debido al pandeo de la rodilla
(secundario a la debilidad del cuádriceps) y tropiezos (debido a la debilidad de la dorsiflexión). La
debilidad en el agarre o los cambios en la coordinación fina de las manos (que se manifiestan
como dificultad para abotonarse, atarse los cordones de los zapatos, escribir o abrir frascos) son
el resultado de la debilidad de los flexores de los dedos que progresa con el tiempo. La disfagia,
otro síntoma poco informado que puede surgir al interrogar directamente al paciente durante la
anamnesis, se caracteriza inicialmente como una sensación de "atasque" al tragar pastillas,
que progresa a asfixia y tos, o incluso aspiración franca. Si bien la disfagia es un síntoma
autoinformado en el 46% de los pacientes con IBM, si se evalúa formalmente mediante
videofluoroscopia, puede detectarse hasta en el 79% de estos pacientes.4 Es importante tener
en cuenta esta discrepancia ya que las complicaciones de la disfagia son una de las principales causas de morta
En la exploración se observa atrofia asimétrica notable del cuádriceps (FIGURA 51A)
y flexores mediales del antebrazo, asociados con el extensor de la rodilla y
FIGURA 51
Características clínicas de la miositis por cuerpos de inclusión. A, Atrofia muscular profunda observada en el examen
visual de los músculos vasto lateral y medial de ambos muslos. B, Debilidad asimétrica de los flexores profundos de los
dedos, que afecta más predominantemente al quinto dedo (flecha), al intentar cerrar el puño.
1664 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
Debilidad de los flexores de la muñeca/dedos, que puede ser desproporcionadamente mayor que
la de los flexores de la cadera y los abductores del hombro. Este patrón de debilidad muscular
• La miositis por cuerpos de inclusión es
asociado con atrofia muscular profunda ayuda a distinguir la enfermedad de otros subtipos de la enfermedad muscular adquirida más
miositis, como polimiositis, dermatomiositis y miopatía necrotizante. Aunque con frecuencia se común entre la población de edad
pasa por alto, una perla clínica radica en la atención astuta a la exploración de los flexores avanzada y afecta a personas
mayores de 45 años.
profundos de los dedos o flexor profundo de los dedos con detección de debilidad en la
flexión de las yemas distales de los dedos, que a menudo afecta al quinto dedo (FIGURA 51B ) . • La miositis por cuerpos de inclusión a
Al principio de la enfermedad, el músculo flexor profundo de los dedos es desproporcionadamente menudo se diagnostica inicialmente
más débil que otros músculos de la mano (incluidos el flexor superficial de los dedos y los erróneamente como polimiositis u otra
afección en entre el 40% y el 50% de
músculos interóseo y abductor del pulgar). Este hallazgo de debilidad del flexor profundo
los pacientes, lo que lleva a
de los dedos puede alertar al médico sobre un posible diagnóstico de IBM sobre otros subtipos de un retraso diagnóstico de hasta
miositis o esclerosis lateral amiotrófica (ELA). Más adelante en el curso de la enfermedad, tanto cinco años y el paciente promedio
los flexores profundos como los superficiales de los dedos quedan esencialmente paralizados, lo sufre una odisea diagnóstica
y un diagnóstico injustificado.
que dificulta sostener objetos y da como resultado la apariencia terminal de la mano de
IBM (FIGURAS 52A y 52B). El examen de las extremidades inferiores también puede revelar Terapias inmunosupresoras.
tempranamente debilidad en la dorsiflexión, además de debilidad de los extensores de la rodilla.
Los estadios avanzados de la enfermedad se caracterizan por una afectación difusa de todos
los músculos esqueléticos con profunda atrofia muscular y debilidad muscular, afectando incluso • En la miositis por cuerpos de
inclusión se produce una notable
a los músculos faciales, faríngeos y diafragmáticos.
atrofia asimétrica del cuádriceps y de
los flexores mediales del
antebrazo, asociada con debilidad
Varias enfermedades que imitan pueden inducir al médico evaluador a otro diagnóstico. de los extensores de la rodilla y de los
flexores de la muñeca y los dedos.
Estas afecciones incluyen polimiositis (un diagnóstico erróneo común debido a la debilidad de los
músculos proximales que se observa en ambas afecciones, especialmente cuando se pasa por • El músculo flexor profundo de
alto la debilidad de los flexores de los dedos), ELA (ya que la atrofia muscular puede ser los dedos es
pronunciada, pero la rápida progresión en la ELA debería ser un argumento en contra de la desproporcionadamente más débil
que otros músculos de la mano en
IBM) y la miotónica. distrofia (dados los hallazgos de debilidad de los flexores de los dedos)
Miositis por cuerpos de inclusión. Este
(FIGURA 53). Las características clínicas adicionales que argumentan en contra de IBM incluyen
hallazgo de debilidad del flexor
una edad de inicio muy temprana (como en 30 años o menos) o antecedentes familiares, que profundo de los dedos puede alertar
pueden observarse en miopatías hereditarias como la glucosamina (UDPNacetil)2epimerasa/N al médico sobre un posible
diagnóstico de miositis por
Miopatía por acetilmanosamina quinasa (GNE) o proteína que contiene valosina (VCP).
cuerpos de inclusión sobre otros subtipos
de miositis.
FIGURA 52
Debilidad avanzada de la mano en la miositis por cuerpos de inclusión. A, A medida que avanza la debilidad, se afectan los flexores
distales y proximales de los dedos, lo que dificulta escribir y sostener objetos. B, Con el tiempo, todos los flexores de los dedos
quedan prácticamente paralizados.
EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA Hay
varios estudios de diagnóstico

disponibles para ayudar a confirmar
el diagnóstico de IBM, incluidos
análisis de sangre, estudios de
electrodiagnóstico, resonancia
magnética muscular y biopsia muscular.
Creatina quinasa sérica y

Estudios de electrodiagnóstico
FIGURA 53
Si bien la historia de debilidad
Debilidad de los flexores de los dedos en la distrofia miotónica.
lentamente progresiva y los hallazgos
La debilidad de los flexores de los dedos también se observa
característicos del examen clínico de
en la distrofia miotónica tipo 1 y debe considerarse en el
diagnóstico diferencial al evaluar a los pacientes por una posible debilidad asimétrica que
miositis por cuerpos de inclusión (IBM). afecta preferentemente a los
Curiosamente, en este paciente con distrofia miotónica
flexores profundos de los dedos y a los
tipo 1, el segundo dedo (flecha) está más afectado que el quinto
extensores de la rodilla pueden
dedo comúnmente afectado en el IBM.
ser suficientes para generar una fuerte
sospecha clínica de IBM, el diagnóstico
se confirma con pruebas musculares.
histopatología. Estudios adicionales como la creatina quinasa sérica (CK), estudios de

electrodiagnóstico, pruebas de autoanticuerpos e imágenes musculares también pueden
proporcionar evidencia de apoyo, lo cual es importante ya que las características clínicas o
patológicas no siempre están presentes en las primeras etapas del curso de la enfermedad. Las
concentraciones séricas de CK pueden estar moderadamente elevadas; sin embargo, en algunos
pacientes con IBM los niveles de CK pueden ser normales, lo que confunde al médico que
puede esperar niveles elevados de CK en todos los procesos miopáticos. Los estudios de
electrodiagnóstico a menudo revelan conducción nerviosa sensitiva y motora normal; sin embargo,
algunos pacientes pueden tener una polineuropatía subyacente reflejada por potenciales de acción
nerviosos sensitivos bajos. La EMG con aguja puede mostrar actividad espontánea anormal con
potenciales de fibrilación y ondas agudas positivas en músculos débiles. Con la activación
del músculo, el examen con aguja revela potenciales unitarios motores de corta duración y baja
amplitud, con un patrón de reclutamiento temprano indicativo de un proceso miopático. Sin embargo,
en algunos músculos se puede observar una subpoblación mixta de potenciales de unidad motora
polifásicos de alta amplitud y larga duración (que normalmente se esperan en una condición
neurogénica), lo que aumenta aún más la incertidumbre diagnóstica si los médicos no reconocen
esta característica electrodiagnóstica. .
Autoanticuerpos en la miositis por cuerpos de inclusión

En 2013, dos grupos diferentes de investigadores identificaron el anticuerpo anticitosólico 5'
nucleotidasa 1A (antiNT5C1A) en el suero de pacientes con IBM como un posible biomarcador de
diagnóstico.5,6 Si bien la presencia del Inicialmente se informó que el anticuerpo antiNT5C1A
tenía una sensibilidad del 60 % al 70 %, pero tenía una especificidad de hasta más del 90 % en
IBM, ya que el anticuerpo se detectó solo en el 5 % al 10 % de otros subtipos de miositis (es decir, ,
dermatomiositis y polimiositis).5,6 Posteriormente, otros grupos informaron un amplio rango de
sensibilidad diagnóstica de los ensayos de anticuerpos antiNT5C1A en IBM, que oscilaba entre el 37%
y el 76%,7,8, posiblemente relacionado con la metodología de prueba del ensayo utilizada.
Además, la presencia del anticuerpo antiNT5C1A se ha descrito en otras enfermedades autoinmunes
(síndrome de Sjögren y lupus eritematoso sistémico) e incluso en enfermedades de la neurona motora9–
11.
1666 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
Curiosamente, existen informes contradictorios sobre posibles diferencias
fenotípicas entre pacientes seropositivos y seronegativos con IBM. Algunos grupos han
• Los niveles séricos de creatina
informado que los pacientes seropositivos para el anticuerpo pueden tener un peor quinasa pueden estar levemente
pronóstico y una supervivencia general reducida12,13; sin embargo, un estudio de 2021 de elevados en la miositis por cuerpos de
249 pacientes con IBM encontró que la seropositividad para el anticuerpo NT5C1A no se inclusión; sin embargo, en algunos
pacientes con miositis por cuerpos de
correlacionaba con ningún factor pronóstico o supervivencia.14 A pesar de las preocupaciones
inclusión, los niveles de creatina quinasa
controvertidas sobre la sensibilidad y la utilidad, muchos expertos coinciden en que este pueden ser normales.
anticuerpo es una evaluación útil, no invasiva y complementaria. que puede ayudar a un
diagnóstico más temprano y más confiable de IBM cuando la sospecha clínica es alta. La • La EMG con aguja de un músculo
prueba de anticuerpos antiNT5C1A es especialmente valiosa en pacientes que clínicamente débil en pacientes con miositis por
cuerpos de inclusión puede mostrar una
parecen tener IBM cuando su histopatología muscular no cumple con los criterios de
población mixta de potenciales de
diagnóstico patológico para confirmar un diagnóstico de IBM. unidades motoras de corta
duración y baja amplitud y de larga
La resonancia duración y alta amplitud.
magnética por imágenes musculares se ha convertido en una modalidad no invasiva

útil para evaluar pacientes con miopatía inflamatoria. La resonancia magnética tiene varios • El anticuerpo anticitosólico
propósitos, ya que puede (1) delinear el alcance y la gravedad de la afectación muscular en 5'nucleotidasa 1A en el suero de
función de la intensidad de la señal, con edema muscular (detectado por hiperintensidad pacientes con miositis por cuerpos de
inclusión es un posible biomarcador de
en secuencias cortas de recuperación de inversión de tau [STIR]) que sugiere un proceso
diagnóstico.
de enfermedad inflamatoria activa versus atrofia muscular. o infiltración grasa (vista como
hiperintensa en secuencias potenciadas en T1) que implica un proceso crónico o en etapa
terminal; (2) caracterizar el patrón de afectación muscular, dando una idea del subtipo • El anticuerpo anticitosólico
5'nucleotidasa 1A es un método útil, no
de miopatía; y (3) proporcionar orientación sobre el músculo afectado para la biopsia.15
invasivo y
Un estudio informó que el uso de resonancia magnética muscular como prueba
prueba complementaria que puede
complementaria en pacientes con una biopsia muscular previamente no diagnóstica demostró ayudar a un diagnóstico más
disminuir temprano y fiable de la miositis por
la tasa de falsos negativos de la biopsia de 0,23 a 0,06. .16 En la IBM, ciertos cuerpos de inclusión cuando la
sospecha clínica es alta.
patrones distintos de afectación muscular en la resonancia magnética pueden predecir la
enfermedad, lo que ayuda a diferenciar la IBM de otros subtipos de miopatía,
particularmente cuando se observa superposición clínica o patológica. La infiltración • La infiltración grasa en la resonancia
grasa en la resonancia magnética es más común que la inflamación, y los músculos afectados magnética es más común que
la inflamación en pacientes con

con mayor frecuencia incluyen el flexor profundo de los dedos en el antebrazo y los
miositis por cuerpos de inclusión, siendo
músculos del compartimento anterior del muslo, sin afectar el recto femoral y la afectación los músculos los más afectados.
grave del compartimento medial del gastrocnemio. Este patrón de afectación puede ser frecuentemente involucrado,
indicativo de IBM (FIGURA 54).17 Otro estudio encontró una precisión diagnóstica del 95% incluido el flexor profundo
de los dedos en el antebrazo, los
(con 100% de especificidad) al aplicar el reconocimiento de patrón típico de los hallazgos
músculos del compartimento
de la resonancia magnética para distinguir IBM de otros síntomas adquiridos de inicio
anterior del muslo sin afectar el recto
tardío. (inflamatorias) o genéticas con características superpuestas.18 Curiosamente, al femoral y afectación grave del
comienzo del curso de la enfermedad, estos patrones de anomalías musculares en la compartimento medial del gastrocnemio.
resonancia magnética pueden observarse de manera subclínica, incluso antes de una

debilidad detectable del flexor profundo de los dedos.17 El uso de la resonancia magnética
también ha atraído atención como un biomarcador potencialmente útil para
monitorear la progresión de la enfermedad neuromuscular en ensayos clínicos
de IBM, con la
posible capacidad de detectar un efecto terapéutico en el músculo antes de una
mejora funcional visible en los pacientes.19 Dadas las ventajas de ser fácilmente
accesible, portátil y barato, el ultrasonido ha sido estudiado en IBM; sin embargo, la principal
limitación de la ecografía es la gran dependencia del operador a la hora de interpretar los
diversos factores que afectan la ecogenicidad del músculo. En un pequeño estudio de
pacientes con IBM, la ecografía del flexor profundo de los dedos mostró una ecogenicidad significativamente mayor y fue el músculo más dis
FIGURA 54
RMN axial ponderada en T1 de los músculos del muslo de un paciente con miositis por cuerpos de inclusión.
Se observa una hiperintensidad significativa indicativa de infiltración grasa en los músculos del compartimento anterior del
muslo, que afecta predominantemente al vasto lateral (flecha negra) y al vasto medial, pero con relativa preservación del
recto femoral (flecha roja) y los músculos del compartimento posterior.
para ayudar a distinguir IBM de otras miopatías inflamatorias y controles.20 Un estudio

de 2021 de 12 pacientes con IBM que se sometieron a ultrasonido y resonancia magnética el
mismo día encontró una precisión significativa de la ecografía en comparación con la
resonancia magnética para la detección de anomalías musculares (con una sensibilidad
del 84% y una especificidad del 100%).21 Estos estudios han indicado que la ecografía puede
ser una herramienta valiosa junto a la cama si se pueden superar sus limitaciones técnicas.
Histopatología muscular La
biopsia de un músculo afectado por IBM puede revelar varios hallazgos patológicos (FIGURA
55). Infiltración inflamatoria de células mononucleares del endomisio.
FIGURA 55
Histopatología de la miositis por cuerpos de inclusión. Tinción con hematoxilina y eosina (H&E) que muestra infiltrado
inflamatorio endomisial (A, puntas de flecha) y vacuolas con borde (miofibras que contienen vacuolas con borde, A,
flecha) con características miopáticas graves que incluyen una variación significativa del tamaño de las fibras, fibrosis
endomisial y necrosis y regeneración (no se muestran) . Tinción con tricrómico de Gomori modificado (mGT) que muestra
linfocitos que invaden una miofibra no necrótica (B, centro de la imagen) y vacuolas con borde (C, centro de la imagen).
Presencia de acumulación de proteínas detectada mediante inmunohistoquímica de la proteína 43 de unión al ADN TAR
(TDP43) (D, punta de flecha).
Patología mitocondrial demostrada por muchas miofibras azules de citocromo c oxidasa negativas/succinato
deshidrogenasa positivas (COX/SDH) (E). Fuerte y difusa regulación positiva sarcolemal y sarcoplásmica del complejo mayor
de histocompatibilidad (MHC) clase I (F).
Figura cortesía de Mari Perez Rosendahl, MD.
1668 DICIEMBRE 2022
con linfocitos que rodean o invaden específicamente una miofibra no necrótica es una característica PUNTOS CLAVE
importante que se observa en IBM en la tinción con hematoxilina y eosina (H&E); cuando la
• Infiltración inflamatoria
inmunohistoquímica muestra que las células mononucleares son células T CD8+, estos hallazgos de células mononucleares
sugieren IBM.22 Un hallazgo clave que se busca al hacer el diagnóstico patológico de IBM del endomisio con linfocitos que
es la presencia de vacuolas con borde dentro de las miofibras (observadas en H&E o tinción rodean o invaden específicamente
tricrómica). ; el desafío, sin embargo, es que las vacuolas con borde están ausentes en 20% a una miofibra no necrótica es una
característica patológica importante que
40% de las biopsias musculares de pacientes con IBM, a pesar de las características clínicas
se observa en la inclusión
típicas.22,23 A menudo se detecta patología mitocondrial en IBM, caracterizada por hallazgos de
fibras dispersas que se muestran ausentes o actividad reducida del citocromo c oxidasa y aumento miositis corporal.
de la tinción con succinato deshidrogenasa, así como fibras rojas irregulares que se observan
• Un hallazgo clave que se
en el tricrómico. Las características no específicas adicionales de la tinción H&E incluyen
busca al realizar el diagnóstico
variabilidad del tamaño de las fibras, núcleos internalizados, atrofia de las fibras tipo 2 e inclusiones
patológico de miositis por cuerpos
citoplasmáticas ocasionales. Se pueden observar inclusiones congofílicas en la tinción con rojo de inclusión es la presencia de
Congo. La microscopía electrónica puede ayudar a revelar inclusiones vacuolas con borde dentro de las
tubulofilamentosas e intranucleares. miofibras; el desafío, sin embargo, ha
sido que las vacuolas con borde
Las tinciones inmunohistoquímicas muestran hallazgos característicos de la
tinción del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I (MCHI) y MHC clase II (MHCII) Se informa que están ausentes en el
en IBM. Las moléculas de MHCI desempeñan un papel en la citotoxicidad mediada por células T 20% al 40% del músculo.
específicas de antígeno, mediando una respuesta contra los antígenos de superficie de las biopsias de pacientes con miositis por
cuerpos de inclusión a pesar de
miofibras,24 y la expresión de MHCII es necesaria para activar las células T auxiliares para iniciar
las características clínicas típicas.
una respuesta inmune.25 En IBM, La sobreexpresión de MHCI y MHCII está bien informada:
el MHCI es denso y tiñe de manera difusa el sarcoplasma además del sarcolema, y el MHC
II tiñe de manera irregular o difusa el sarcolema de las miofibras.26 Mientras que la sobreexpresión • La sobreexpresión del complejo
mayor de
de MHCI muestra una alta sensibilidad en las miopatías inflamatorias, tiene una
histocompatibilidad (MHC)I muestra una
especificidad muy baja (demostrada tanto en miopatías inflamatorias como no inflamatorias, así alta sensibilidad en las miopatías
como en trastornos neurogénicos); por el contrario, la tinción con MHCII tiene una inflamatorias pero tiene una baja
especificidad mucho mayor para las miopatías inflamatorias, especialmente IBM.25 La especificidad. Por el contrario, la
tinción con MHCII tiene una
inmunotinción p62, un marcador para la proteína adaptadora de autofagia, muestra agregados
especificidad mucho mayor
gruesos positivos para p62 localizados dentro de las vacuolas, perinuclearmente y en regiones
para las miopatías inflamatorias,
subsarcolémicas en los músculos IBM. , lo que sugiere que puede ocurrir un proceso de especialmente la miositis
desregulación autofágica de la homeostasis de las proteínas en IBM.27 Además, otras tinciones por cuerpos de inclusión.
de proteínas relacionadas con la autofagia para las proteínas asociadas a microtúbulos

1A/1B, la cadena ligera 3B y la proteína de unión al ADN TAR 43 pueden demostrar agregación
de proteínas.28, 29
Criterios de diagnóstico para la miositis por cuerpos de

inclusión A lo largo de los años, se han publicado varios criterios de diagnóstico con fines de
investigación basados en reuniones que involucraron opiniones consensuadas de expertos y
desarrollados entre 1995 y 2011. Estos criterios se han basado en características clínicas,
patológicas y de laboratorio. Si bien estos criterios de diagnóstico se han utilizado tradicionalmente
para definir los criterios de inclusión para los ensayos clínicos de IBM, un estudio que evaluó los
esquemas de categorización de constructos señaló que muchos de estos criterios publicados
tenían especificidades excelentes (97% o más), pero una amplia gama de sensibilidades
(algunas tan bajas). como 11%),30 lo que sugiere que cuando estos criterios se utilizan
clínicamente, muchos pacientes con IBM podrían ser subdiagnosticados, mal diagnosticados o tener un retraso en el diagnóstico.
Los criterios publicados más recientemente, los criterios del Centro Neuromuscular Europeo
(ENMC) de 2011, definen tres categorías: IBM clínicamente definido, IBM clínicamente
definido e IBM probable; las dos últimas categorías ponen mayor énfasis en las características
clínicas y de laboratorio y con criterios patológicos menos estrictos. criterios debido al
reconocimiento de que las características patológicas pueden
estar ausente en algunos pacientes con IBM.31 Los criterios ENMC 2011 tuvieron una de
las categorías de mejor desempeño, con una sensibilidad del 84% para la categoría probable
de IBM (que combina debilidad del flexor del dedo y del cuádriceps con un hallazgo
patológico de inflamación endomisial o vacuolas con borde), pero sólo una sensibilidad del
15% para la categoría IBM clínicopatológicamente definida (que requiere todas las
características patológicas de inflamación endomisial, vacuolas con borde y acumulación
de proteínas o filamentos de 15 a 18 nm), lo que sugiere que las características
patológicas especializadas en esta categoría pueden ser demasiado restrictivas. .30
Ni la prueba de anticuerpos antiNT5C1A en sangre ni la resonancia magnética muscular
se han incorporado hasta la fecha a los criterios diagnósticos actuales (CASO 51).
FISIOPATOLOGÍA
Se ha sugerido repetidamente que el mecanismo patogénico de la IBM es bastante

complejo, con una interacción potencial entre el estrés celular, la inflamación, la
acumulación de proteínas y la degeneración que alimenta un círculo vicioso que, en
última instancia, conduce al daño de las fibras musculares.32 La pregunta clave que queda
es si la la inflamación es un proceso autoinmune primario o un proceso secundario que es
consecuencia de la vía degenerativa. La falta de una respuesta actual a esta pregunta ha
dificultado la identificación de objetivos terapéuticos. Se han propuesto argumentos
convincentes que respaldan ambos lados de la cuestión. Las características
autoinmunes están respaldadas por la presencia de células T citotóxicas inflamatorias
(CD8+) que invaden fibras no necróticas, la regulación positiva de los antígenos de
clase MHCI y mediadores inflamatorios, y la presencia del anticuerpo antiNT5C1A; por
otro lado, las características degenerativas están respaldadas por los hallazgos
patológicos de vacuolas con borde con degeneración mionuclear asociada,
agregados de proteínas citoplasmáticas de miofibras y anomalías mitocondriales, junto
con la evidencia clínica de una mayor incidencia de IBM observada en la población que
envejece y la falta de de la capacidad de respuesta a la inmunoterapia estándar.33
Además, los marcadores histoquímicos degenerativos de p62, las proteínas asociadas a
los microtúbulos 1A/1B, la cadena ligera 3B y la proteína de unión al ADN TAR
43 en el músculo IBM han proporcionado información sobre las posibles funciones
mecanicistas del estrés celular, la activación de la vía autofágica y alteraciones en el
metabolismo del ARN.28,34,35 En los últimos
años, cada vez hay más evidencia que respalda un proceso mediado por células T
con descripción de la expansión clonal de las células T y de las células T CD4+ y CD8+
impulsadas hacia células T efectoras altamente diferenciadas. poblaciones de células en
la sangre y los músculos de pacientes con IBM.36,37 Se han detectado subpoblaciones
de células CD8+ CD57+ , siendo CD57 un marcador de la exposición de las células T
al antígeno y la agresividad de las células T, invadiendo miofibras en IBM y se han
correlacionado con poblaciones aberrantes de linfocitos granulares grandes, lo que lleva
a la asociación de IBM con leucemia linfocítica granular grande de células T.37
Además, un estudio que evaluó el receptor tipo lectina G1 de células asesinas
(KLRG1), un marcador de memoria efectora altamente diferenciada y células efectoras
terminalmente diferenciadas, demostró la correlación de la expresión del gen KLRG1
con la citotoxicidad de los linfocitos e identificaron que las células CD8+ KLRG1+ parecen
patógenas en IBM.38 Por último, se ha especulado que una etiología viral desempeña un
papel en la patogénesis de IBM. Existen varios informes sobre asociaciones entre el
desarrollo de características clínicas de IBM en pacientes infectados con el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH), el virus linfotrópico de células T humanas tipo 1
(HTLV1) o la hepatitis C, lo que sugiere un vínculo patomecánico entre las condiciones.39 –41 Curiosamen
1670 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
son VIH positivos pueden presentar signos característicos de polimiositis, que incluyen tener
menos de 45 años, niveles altos de CK y debilidad proximal; sin embargo, con el tiempo los • De los diferentes criterios
hallazgos evolucionan hacia características más clásicas de IBM con debilidad de los flexores de de diagnóstico para la miositis
los dedos, vacuolas con borde en la biopsia y anticuerpos antiNT5C1A.39 Se ha por cuerpos de inclusión, los criterios
planteado la hipótesis de que estas infecciones retrovirales crónicas pueden desencadenar que del Centro Neuromuscular Europeo
de 2011 tuvieron una de las categorías
las células CD8+ específicas del virus invadan las fibras musculares en IBM; sin embargo, los
con mejor rendimiento, con una
intentos de amplificar los retrovirus del VIH directamente desde el músculo han fracasado y sensibilidad del 84 % para la
todavía se necesitan datos más concluyentes.42 categoría de probable miositis por
cuerpos de inclusión.
Genética
Como la patogénesis de la IBM puede ser multifactorial, también se ha demostrado que los • La pregunta clave que queda es
factores genéticos pueden predisponer a los individuos al riesgo de desarrollar enfermedades. Un si la inflamación en la inclusión
gran estudio genético que analiza genes relacionados con el sistema inmunológico en
La miositis muscular corporal es un
IBM identificó fuertes asociaciones con variantes dentro del locus del antígeno leucocitario
proceso autoinmune primario
humano (HLA) que alcanzan importancia en todo el genoma, siendo HLADRB1*03:01 la o un proceso secundario que es
asociación más significativa con IBM y aminoácidos específicos. posiciones en los alelos HLA consecuencia de la vía
DRB1 que pueden explicar el riesgo.43 Debido a que IBM comparte características patológicas degenerativa.
degenerativas con otras afecciones, como la miopatía de cuerpos de inclusión con enfermedad
de Paget y la demencia frontotemporal (una proteinopatía multisistémica) y la miopatía
• Un estudio que evalúa el receptor
hereditaria de cuerpos de inclusión, se ha generado interés en estudiar una posible similitud entre tipo lectina G1 (KLRG1) de células
mutaciones de genes que regulan la homeostasis de las proteínas. Este concepto asesinas, un marcador de memoria
efectora altamente diferenciada
condujo a un estudio de secuenciación de genes basado en candidatos que evaluó la
y células efectoras terminalmente
superposición de trastornos neurodegenerativos y musculares hereditarios que descubrió variantes
diferenciadas, ha demostrado la
raras sin sentido en varios genes, incluida la proteína que contiene valosina (VCP) y el correlación de la expresión del gen
sequestosoma 1 (SQSTM1, también conocido como p62), que desempeñan un papel integral en KLRG1 con la citotoxicidad de los
la autofagia.44 Además, un enfoque proteómico imparcial que utiliza la secuenciación del linfocitos e identificó que las células
CD8+ KLRG1+ parecen patógenas
exoma completo de genes que codifican proteínas de vacuola con borde identificó variantes
en el cuerpo de inclusión .
en el gen FYCO1, otro gen implicado en el transporte de autofagosomas por microtúbulos.45 miositis.
Debido a la patología mitocondrial conocida que se observa en el músculo En la histología de
pacientes con IBM, una proteína mitocondrial bajo investigación ha sido la translocasa de
• Un gran estudio genético que
la membrana mitocondrial externa 40 (TOMM40). A través del Consorcio Internacional de
analiza genes relacionados con el
Genética IBM, un estudio que involucró a una cohorte de 158 pacientes con IBM no encontró
sistema inmunitario en la miositis
asociación entre un genotipo de apolipoproteína E (APOE)TOMM40 y el riesgo de desarrollar por cuerpos de inclusión identificó
IBM; sin embargo, el estudio encontró que se observó que los pacientes con IBM que portan el fuertes asociaciones con variantes.
alelo TOMM40 muy largo tenían una edad de inicio más tardía en el desarrollo de la dentro del locus del antígeno leucocitario
humano (HLA) que alcanza importancia
enfermedad.46 Se necesitan más estudios sobre el papel de estas posibles implicaciones
en todo el genoma, con HLA
genéticas, que pueden mejorar nuestro conocimiento de la enfermedad. causalidad en IBM. DRB1*03:01
mostrando la asociación más significativa
con la inclusión
MANEJO Y ENSAYOS CLÍNICOS RECIENTES miositis corporal.
En IBM se han probado varias estrategias inmunoterapéuticas; sin embargo, hasta ahora ninguno • Se han
ha demostrado una eficacia sostenida y sólida o incluso ha ralentizado eficazmente la tasa de probado varias estrategias
progresión de la enfermedad. Si bien no existe evidencia clara de que la esperanza de vida inmunoterapéuticas en la miositis por
cuerpos de inclusión; sin embargo,
se vea afectada por la IBM, los pacientes sí tienen una mayor discapacidad, un mayor
hasta el momento ninguno ha mostrado
uso de sillas de ruedas y una alta morbilidad como resultado de un mayor riesgo de neumonía resultados sólidos y sostenidos.
por aspiración debido a la disfagia.47 Actualmente, la base del tratamiento para los eficacia o desaceleró
pacientes con IBM implica un enfoque multidisciplinario de la atención con objetivos de mejorar efectivamente la tasa de enfermedad
progresión.
la calidad de vida, proporcionar un mayor acceso a dispositivos de asistencia y reducir las
hospitalizaciones. Además del neurólogo tratante que monitorea la progresión de la enfermedad
(con pruebas de fuerza muscular y evaluación de la salud general), el
CASO 51 Un hombre de 47 años se presentó para evaluación por un historial de 2 años de “cedimiento” y
caída de su pierna izquierda mientras jugaba tenis. Describió que su rodilla izquierda se doblaba
y desarrolló dolor en la rodilla izquierda acompañado de atrofia del músculo del muslo izquierdo.
Negó dolor o debilidad en sus extremidades superiores.
Debido a la atrofia muscular y antecedentes de caídas de 2 años, fue remitido por su neurólogo a
consulta de subespecialidad neuromuscular
por un tema de esclerosis lateral
amiotrófica (ELA).
En el examen neuromuscular, el paciente

tenía una atrofia muscular prominente que
afectaba los músculos anteriores del muslo
izquierdo pero también afectaba
levemente el muslo derecho. Las pruebas
de fuerza revelaron debilidad en las
siguientes áreas (derecha/izquierda): flexores
del codo 4+/5, extensores del codo 4+/5, flexores
de la cadera 5/4+, extensores de la rodilla
4+/4 y dorsiflexores 5/4+. No se detectó agarre
ni debilidad profunda de los flexores de los
dedos. Las mediciones de dinamometría
de agarre fueron de 80 libras en el lado
derecho y 90 libras en el izquierdo.
Los reflejos tendinosos profundos fueron 1+ en
el tríceps derecho, 2+ en el resto de los
brazos y 1+ tanto en la rótula como en los
tobillos.
El nivel de creatina quinasa (CK) del paciente
estaba inicialmente levemente elevado a 301 U/
L; sin embargo, cuando se repitió 9 meses
después, fue normal en 167 U/L.
Debido a su dolor de rodilla, inicialmente fue
atendido por un cirujano ortopédico; La resonancia
magnética de su rodilla no mostró
anomalías articulares, pero sí reveló una
infiltración grasa significativa de los músculos
vasto lateral y vasto medial en secuencias
ponderadas en T1 con relativa preservación de
FIGURA 56
los músculos posteriores del muslo. Corte coronal, resonancia magnética de
La EMG con aguja mostró fibrilación. recuperación de inversión tau corta (STIR) del
potenciales con una población mixta de músculo del antebrazo en un paciente con miositis por
cuerpos de inclusión en una etapa temprana de la enfermedad.
potenciales de unidades motoras de corta
Se observa una sutil hiperintensidad que sugiere
duración y baja amplitud y potenciales de edema en los músculos del compartimiento flexor
unidades motoras de larga duración y alta medial del antebrazo (flecha).
amplitud en varios músculos de las extremidades inferiores.
Estos hallazgos estaban presentes antes de que el
paciente desarrollara debilidad clínica.
La biopsia muscular del vasto lateral realizada
antes de la derivación se informó inicialmente PHR = posterior/cabeza/derecha; AFL = anterior/
como posible polimiositis con pie/izquierdo.
1672 DICIEMBRE 2022
se observa inflamación endomisial rodeando las fibras no necróticas; sin embargo, tras
una nueva revisión durante esta consulta neuromuscular, se observaron miofibras
ocasionales con vacuolas rebordeadas. La resonancia magnética muscular del antebrazo
mostró una leve hiperintensidad de la señal de recuperación de la inversión tau corta (STIR)
en los músculos del compartimento flexor medial del antebrazo (FIGURA 56). Se envió la
prueba de anticuerpos antiNT5C1A y fue positiva. El paciente fue diagnosticado con
miositis por cuerpos de inclusión (MCI).
Este caso destaca varios de los dilemas diagnósticos que a menudo enfrenta un paciente COMENTARIO
con IBM. La ELA se planteó inicialmente como un posible diagnóstico debido a la

edad relativamente temprana de inicio, la corta duración de los síntomas, la atrofia muscular
profunda observada en el examen, la falta de elevación marcada de CK y las unidades
motoras grandes, posiblemente neurogénicas (debido a las grandes unidades motoras). vistos
en el examen con aguja, todas características que pueden generar preocupación
sobre la ELA. Por el contrario, la falta de características de la neurona motora superior y
el reconocimiento de que una población mixta de potenciales de unidades motoras pequeñas
y grandes eran señales de alerta contra un diagnóstico de ELA mantuvieron a IBM en el
diferencial. Posteriormente, el informe de patología muscular inicialmente solo
destacó la inflamación endomisial y se interpretó como posible polimiositis; sin embargo,
tras una nueva revisión, se observaron vacuolas con borde muy ocasionales pero presentes,
lo que generó aún más sospechas sobre IBM. Curiosamente, si bien el paciente no
tenía síntomas de debilidad en el agarre o debilidad detectable de los músculos flexores
profundos de los dedos, la resonancia magnética muscular mostró una hiperintensidad sutil
de los músculos del compartimiento flexor medial del antebrazo, destacando la capacidad
y utilidad de la resonancia magnética para detectar la afectación subclínica del músculo
incluso antes de que el examen clínico pueda provocar debilidad.
Seis años más tarde, el paciente desarrolló una clara debilidad en los flexores de los dedos
y su dinamometría de agarre en el lado derecho disminuyó de 80 libras a 45 libras. La prueba
positiva de anticuerpos antiNT5C1A también proporcionó al paciente una mayor seguridad
de que su diagnóstico estaba completo.
el equipo de atención óptima a menudo incluye un fisioterapeuta para evaluar la necesidad de

dispositivos de movilidad (p. ej., aparatos ortopédicos para tobillo y pie, bastón, andador, silla de
ruedas) y guiar los regímenes de ejercicio; un logopeda para evaluar el riesgo de cambios en la
deglución y recomendar modificaciones en la dieta a medida que avanza la disfagia;
un neumólogo o terapeuta respiratorio para realizar pruebas de función pulmonar y controlar la
necesidad de ventilación no invasiva (como presión positiva de dos niveles en las vías
respiratorias [BiPAP]) cuando surge insuficiencia diafragmática; un nutricionista para asesorar
sobre las fuentes óptimas de ingesta calórica en pacientes con disfagia grave; y un trabajador
social para ayudar con los recursos de cuidado. Además, no se deben subestimar los beneficios
del ejercicio, ya que combinar entrenamiento aeróbico y de resistencia podría afectar
positivamente las vías metabólicas, promoviendo la regeneración y reparación de las fibras
musculares.48
Debido a la creciente prevalencia de la enfermedad entre la población que envejece y la alta
morbilidad asociada con IBM, existe una importante necesidad insatisfecha para el desarrollo
de intervenciones terapéuticas. Recientemente se han probado o se están probando en ensayos
clínicos varios nuevos agentes en investigación. Bimagrumab, un anticuerpo monoclonal
que se une competitivamente a los receptores de activina tipo II con mayor afinidad que la
activina y la miostatina, lo que produce hipertrofia del músculo esquelético, fue un
agente prometedor probado en IBM debido a su potencial para tratar la atrofia muscular
profunda observada en la enfermedad. Un estudio de fase 2b, aleatorizado y
controlado con placebo en el que participaron más de 250 pacientes, el mayor ensayo
realizado hasta la fecha en IBM, evaluó la seguridad y eficacia de tres dosis de bimagrumab. Si
bien el fármaco mostró un efecto dependiente de la dosis sobre la masa corporal magra, lo
que confirma su actividad biológica, no mostró un cambio significativo en la distancia de caminata
de 6 minutos u otras medidas funcionales desde el inicio hasta la semana 52 en ninguno de los
grupos tratados con bimagrumab. versus placebo, poniendo fin a la búsqueda por parte del
patrocinador de una indicación para el fármaco en IBM.49 Arimoclomol, otro agente
investigado en IBM, que se postulaba para aumentar la expresión de proteínas de choque
térmico y mejorar la supervivencia celular y el mal manejo de proteínas, se probó en
una prueba de concepto ensayo controlado con placebo de 24 pacientes y demostró ser
seguro y bien tolerado.50 Estos hallazgos llevaron al estudio de fase 2 recientemente
completado de arimoclomol en 150 sujetos con IBM (NCT02753530). Los resultados
principales del estudio publicado en marzo de 2021 revelaron que el estudio no cumplió con
el criterio de valoración principal (puntuación de calificación funcional de IBM) ni con otras medidas de resultado
La atención y la esperanza se han desplazado ahora hacia otros dos medicamentos que
actualmente se encuentran en fase de prueba. El sirolimus (también conocido como rapamicina),
un agente que se cree que restaura las vías autofágicas (degradación de proteínas) aberrantes,
se probó en un estudio de fase 2b aleatorizado y controlado con placebo en Francia con 44
pacientes con IBM. Si bien el estudio no mostró una diferencia significativa en el resultado
primario (fuerza del cuádriceps) a los 12 meses, el grupo tratado sí mostró significativamente
menos reemplazo graso en el músculo cuádriceps (mediante resonancia magnética cuantitativa)
y efectos beneficiosos significativos en la distancia de caminata de 6 minutos. y capacidad
vital forzada.52 Estos resultados alentadores llevaron a una evaluación adicional de la eficacia
de sirolimus en un gran ensayo de fase 3, que está en curso (NCT04789070). Por
último, los hallazgos recientes que indican que las células T CD8+ citotóxicas
altamente diferenciadas expresan KLRG1 y son patógenas en IBM38 han convertido a
KLRG1 en un objetivo terapéutico atractivo. En Australia se está llevando a cabo un estudio
de fase 1 que utiliza ABC008, un anticuerpo antiKLRG1 capaz de agotar las células T
citotóxicas altamente diferenciadas que se encuentran en IBM (NCT04659031).
1674 DICIEMBRE 2022
PUNTO CLAVE
CONCLUSIÓN
IBM es una enfermedad muscular adquirida común en adultos mayores que se asocia con morbilidad • La base del tratamiento
y discapacidad significativas. Históricamente, los pacientes frecuentemente pasan por una odisea para pacientes con miositis por cuerpos
de inclusión es la atención de apoyo
diagnóstica, a veces durante años, antes de que se haga un diagnóstico de IBM y, en algunos casos,
que implica un enfoque de
con años de inmunosupresión injustificada. Con un mejor reconocimiento de las características clínicas
equipo multidisciplinario.
más destacadas, la atención al examen cuidadoso de los flexores profundos de los dedos y el uso de
herramientas de diagnóstico más nuevas (anticuerpos NT5C1A y resonancia magnética muscular)
cuando el examen y la biopsia muscular no son definitivos, la tasa de diagnóstico erróneo de IBM
puede aumentar. disminución. Si bien las terapias intervencionistas actuales no han mostrado una
mejoría sostenida, los pacientes se han beneficiado de la atención multidisciplinaria y el
ejercicio. En los últimos años, varios estudios han tenido como objetivo mejorar la comprensión de los
mecanismos patogénicos de la enfermedad, lo que ha dado lugar a que se estén probando varios
agentes novedosos en IBM. A medida que estos esfuerzos continúen, se prevé el desarrollo de
terapias prometedoras.
REFERENCIAS
1 Shelly S, Mielke MM, Mandrekar J, et al. 9 Lloyd TE, ChristopherStine L, PinalFernández I, et al. 5'
Epidemiología e historia natural de la miositis por cuerpos nucleotidasa 1A citosólica como objetivo de autoanticuerpos
de inclusión: un estudio poblacional de 40 años. circulantes en enfermedades autoinmunes. Arthritis
Neurología 2021;96(21):e2653e2661. doi:10.1212/ Care Res (Hoboken) 2016;68(1): 6671. doi:10.1002/acr.22600
WNL.0000000000012004
2 Molberg Ø, Dobloug C. Epidemiología de la miositis esporádica 10 Rietveld A, van den Hoogen LL, Bizzaro N, et al.
por cuerpos de inclusión. Curr Opin Rheumatol Autoanticuerpos contra la 5'nucleotidasa 1A citosólica en el
2016;28(6):657660. doi:10.1097/BOR. síndrome de Sjögren primario y el lupus eritematoso
0000000000000327 sistémico. Frente Inmunol 2018;9:1200. doi:10.3389/
fimmu.2018.01200
3Greenberg SA. Miositis por cuerpos de inclusión: características
clínicas y patogénesis. Nat Rev Rheumatol 2019;15(5):257272. 11 Liewluck T. 5'nucleotidasa anticitosólica 1A
doi:10.1038/s415840190186x (cN1A) autoanticuerpos en enfermedades de las neuronas motoras.
Neurología 2017;89(19):20172018. doi:10.1212/
4 Cox FM, Verschuuren JJ, Verbist BM, et al.
WNL.0000000000004610
Detección de disfagia en la miositis por cuerpos de inclusión.
J Neurol 2009;256(12):20092013. doi:10.1007/ 12 Goyal NA, Cash TM, Alam U, et al. La seropositividad para el
s0041500952299 anticuerpo NT5c1A en la miositis por cuerpos de inclusión
esporádica predice una afectación motora, bulbar y respiratoria
5 Larman HB, Salajegheh M, Nazareno R, et al.
más grave. J Neurol Neurosurg Psychiatry
Autoinmunidad citosólica 5'nucleotidasa 1A en la miositis
2016;87(4):373378. doi:10.1136/jnnp 2014310008
esporádica por cuerpos de inclusión. Ann Neurol
2013;73(3):408418. doi:10.1002/ana.23840
13 Lilleker JB, Rietveld A, Pye SR, et al. Perfil de
6 Pluk H, van Hoeve BJA, van Dooren SHJ, et al.
autoanticuerpos citosólicos 5'nucleotidasa 1A y
Autoanticuerpos contra la 5'nucleotidasa 1A citosólica en la
características clínicas en la miositis por cuerpos de inclusión.
miositis por cuerpos de inclusión. Ann Neurol 2013;73(3):
Ann Rheum Dis 2017;76(5):862868. doi:10.1136/
397407. doi:10.1002/ana.23822
annrheumdis2016210282
7 Herbert MK, StammenVogelzangs J, Verbeek
14 Ikenaga C, Findlay AR, Goyal NA, et al. Utilidad clínica del
MM, et al. Especificidad de la enfermedad de los
anticuerpo anticitosólico 5'nucleotidasa 1A en
autoanticuerpos contra la 5'nucleotidasa 1A citosólica
miopatías inflamatorias idiopáticas.
en la miositis por cuerpos de inclusión
Ann Clin Transl Neurol 2021;8(3):571578.
esporádica versus enfermedades autoinmunes conocidas.
doi:10.1002/acn3.51294
Ann Rheum Dis 2016;75(4): 696701. doi:10.1136/annrheumdis2014206691
15 Malartre S, Bachasson D, Mercy G, et al. Resonancia magnética
8Greenberg SA. Autoanticuerpos citoplásmicos 5'
e imágenes musculares para miopatías inflamatorias
nucleotidasa en la miositis por cuerpos de inclusión:
idiopáticas. Brain Pathol 2021;31(3):e12954.
isotipos y utilidad diagnóstica. Nervio muscular
doi:10.1111/bpa.12954
2014;50(4):488492. doi:10.1002/mus.24199
16 Van De Vlekkert J, Maas M, Hoogendijk JE, et al.
La combinación de resonancia magnética y biopsia
muscular mejora la precisión del diagnóstico en
la miopatía inflamatoria idiopática de inicio subagudo.
Nervio muscular 2015;51(2):253258. doi:10.1002/mus.24307
17 Cox FM, Reijnierse M, van Rijswijk CSP, et al. 28 Nakano S, Oki M, Kusaka H. El papel de p62/SQSTM1 en
Imágenes por resonancia magnética de músculos esqueléticos la miositis esporádica por cuerpos de inclusión.
en miositis por cuerpos de inclusión esporádica. Trastorno neuromuscular 2017;27(4):363369.
Reumatología (Oxford) 2011;50(6):11531161. doi:10.1016/j.nmd.2016.12.009
doi:10.1093/reumatología/ker001
29 Hiniker A, Daniels BH, Lee HS, Margeta M.
18 Tasca G, Monforte M, De Fino C, et al. Reconocimiento de Utilidad comparativa de la inmunohistoquímica LC3, p62
patrones de imágenes por resonancia magnética en y TDP43 en la diferenciación de la miositis por cuerpos
miositis esporádica por cuerpos de inclusión. Nervio muscular de inclusión de la polimiositis y miopatías inflamatorias
2015;52(6):956962. doi:10.1002/mus.24661 relacionadas. Acta Neuropathol Commun 2013;1:29.
doi:10.1186/ 20515960129
19 Morrow JM, Sinclair CDJ, Fischmann A, et al. Evaluación de
biomarcadores por resonancia magnética de la progresión de la
enfermedad neuromuscular: un estudio de cohorte observacional 30 Lloyd TE, Mammen AL, Amato AA, et al.
prospectivo. Lancet Neurol 2016;15(1):6577. doi:10.1016/ Evaluación y construcción de criterios diagnósticos de miositis
S14744422(15)002422 por cuerpos de inclusión. Neurología 2014;83(5): 426433.
doi:10.1212/WNL.0000000000000642
20 Leeuwenberg KE, van Alfen N, ChristopherStine L, et al. La
ecografía puede diferenciar la miositis por cuerpos de 31 Rose MR, Grupo de Trabajo ENMC IBM. 188º Taller Internacional
inclusión de las enfermedades que imitan. Nervio muscular ENMC: miositis por cuerpos de inclusión, 24 de diciembre de
2020;61(6):783788. doi:10.1002/ mus.26875 2011, Naarden, Países Bajos.
Trastorno neuromuscular 2013;23(12):10441055. doi:10. 1016/
j.nmd.2013.08.007
21 Guimaraes JB, Cavalcante WCP, Cruz IAN, et al.
Ultrasonido musculoesquelético en miositis por cuerpos de 32 Schmidt K, Schmidt J. Miositis por cuerpos de inclusión:
inclusión: un estudio comparativo con la resonancia avances en el diagnóstico, mecanismos patogénicos y
magnética. Ultrasonido Med Biol 2021; 47(8):21862192. tratamiento. Curr Opin Rheumatol 2017;29(6): 632638.
doi:10.1016/j.ultrasmedbio. 2021.04.019 doi:10.1097/BOR.0000000000000436
33 Weihl CC, Mammen AL. Miositis esporádica por cuerpos de

22 Ikenaga C, Kubota A, Kadoya M, et al. inclusión: una enfermedad miodegenerativa o una
Características clínicopatológicas de pacientes con miositis miopatía inflamatoria. Neuropathol Appl Neurobiol
con patología del complejo CD8MHC1. Neurología 2017;43(1):8291. doi:10.1111/nan.12384
2017;89(10):10601068. doi:10.1212/WNL.
34 Vittonatto E, Boschi S, ChiadòPiat L, et al.
0000000000004333
Diagnóstico diferencial de biopsias de músculo
23 van de Vlekkert J, Hoogendijk JE, de Visser M. vacuolar: uso de inmunohistoquímica p62, LC3 y
La miositis con invasión de células endomisiales indica miositis LAMP2. Acta Myol 2017;36(4): 191198.
por cuerpos de inclusión incluso si no se cumplen otros criterios.
Trastorno neuromuscular 2015;25(6): 451456. doi:10.1016/
35 Cortese A, Plagnol V, Brady S, et al. Deterioro generalizado del
j.nmd.2015.02.014
metabolismo del ARN en la miositis por cuerpos de
24 Nagaraju K, Raben N, Merritt G, et al. Las células del músculo inclusión esporádica TDP43proteinopatía.
esquelético humano normal expresan una variedad de Neurobiol Envejecimiento 2014;35(6):14911498. doi:10.1016/
citoquinas y moléculas de superficie inmunológicamente j.neurobiolaging.2013.12.029
relevantes bajo estímulos proinflamatorios. Clin Exp
36 Dimitri D, Benveniste O, Dubourg O, et al. Expansiones de células
Immunol 1998;113(3):407414. doi:10.1046/
T CD8+ en sangre y músculos compartidos en la miositis
j.13652249.1998.00664.x
por cuerpos de inclusión. Cerebro 2006;129(Parte 4):
25 Rodríguez Cruz PM, Luo YB, Miller J, et al. Un análisis de la 986995. doi:10.1093/cerebro/awl020
sensibilidad y especificidad de la tinción inmunohistoquímica
37 Greenberg SA, Pinkus JL, Amato AA, et al.
MHCI y MHCII en biopsias musculares para el
Asociación de miositis por cuerpos de inclusión con leucemia
diagnóstico de miopatías inflamatorias. Trastorno neuromuscular
linfocítica granular grande de células T. Cerebro 2016; 139
2014;24(12):10251035. doi:10.1016/j.nmd. 2014.06.436
(parte 5): 13481360. doi:10.1093/cerebro/aww024
38 Greenberg SA, Pinkus JL, Kong SW, et al. Altamente

Células T citotóxicas diferenciadas en la miositis por cuerpos de
26 Uruha A, Goebel HH, Stenzel W. Actualizaciones sobre la
inclusión. Cerebro 2019;142(9):25902604.
inmunopatología en las miopatías inflamatorias idiopáticas.
doi:10.1093/cerebro/awz207
Curr Rheumatol Rep 2021;23(7):56. doi:10.1007/
s11926021010177 39 Lloyd TE, PinalFernández I, Michelle EH, et al.
Características superpuestas de la polimiositis y la
27 Nogalska A, Terracciano C, D'Agostino C, et al.
miositis por cuerpos de inclusión en pacientes infectados por el VIH.
p62/SQSTM1 se sobreexpresa y se acumula de forma
Neurología 2017;88(15):14541460. doi:10.1212/WNL.
destacada en inclusiones de fibras musculares de
0000000000003821
miositis por cuerpos de inclusión esporádicas y puede ayudar
a diferenciarla de la polimiositis y la dermatomiositis. Acta 40 Matsuura E, Umehara F, Nose H, et al. Miositis por cuerpos de
Neuropathol 2009;118(3): 407413. doi:10.1007/ inclusión asociada con infección por virus
s0040100905646 linfotrópico T humano tipo I: once pacientes de un área
endémica en Japón.
J Neuropathol Exp Neurol 2008;67(1):4149. doi:10.1097/
nen.0b013e31815f38b7
1676 DICIEMBRE 2022
41 Uruha A, Noguchi S, Hayashi YK, et al. Infección por el virus de la 47 Cox FM, Titulaer MJ, Sont JK, et al. Un 12 años
hepatitis C en miositis por cuerpos de inclusión: un estudio Seguimiento en miositis esporádica por cuerpos de inclusión: una
de casos y controles. Neurología 2016;86(3):211217. doi:10.1212/ etapa terminal con discapacidades importantes. Cerebro
WNL.0000000000002291 2011; 134 (parte 11): 31673175. doi:10.1093/cerebro/awr217
42 Dalakas MC, Schmidt J. Virus en IBM: 48 Talotta R, Porrello I, Restuccia R, Magaudda L.

¿Atropellar y huir, esconderse y persistir, o irrelevante? Actividad física en miopatías inflamatorias idiopáticas: dos
Neurología 2016;86(3):204205. doi:10.1212/WNL. propuestas de intervención basadas en la revisión de la
0000000000002295 literatura. Clin Rheumatol 2022;41(3): 593615. doi:10.1007/
s10067021059547
43 Rothwell S, Cooper RG, Lundberg IE, et al.
El análisis de matrices inmunitarias en la miositis por cuerpos de 49 Hanna MG, Badrising UA, Benveniste O, et al.
inclusión esporádica revela heterogeneidad de Seguridad y eficacia del bimagrumab intravenoso en la miositis
aminoácidos HLADRB1 en todo el espectro de la miositis. por cuerpos de inclusión (RESILIENT): un ensayo de
Artritis reumatol 2017;69(5):10901099. doi:10.1002/ fase 2b aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.
art.40045 Lancet Neurol 2019;18(9):834844. doi:10.1016/
S14744422(19)302005
44 Weihl CC, Baloh RH, Lee Y, et al. Dirigido
Secuenciación e identificación de variantes genéticas en miositis 50 Ahmed M, Machado PM, Miller A, et al. Dirigirse a la homeostasis
por cuerpos de inclusión esporádica. Trastorno neuromuscular de las proteínas en la miositis por cuerpos de inclusión
2015;25(4):289296. doi:10.1016/j. nmd.2014.12.009 esporádica. Sci Transl Med 2016;8(331):331ra41.
doi:10.1126/scitranslmed.aad4583
45 Güttsches AK, Brady S, Krause K, et al. 51 Machado M, Barohn R, McDermott M, et al. Un estudio
La proteómica de las vacuolas con borde define un nuevo alelo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de
de riesgo en la miositis por cuerpos de inclusión. Ann Neurol arimoclomol en pacientes con miositis por cuerpos de inclusión.
2017; 81(2):227239. doi:10.1002/ana.24847 Neurol 2022;98(Suplemento 18): S23.010
46 Gang Q, Bettencourt C, Machado PM, et al. Los efectos de un

polimorfismo intrónico en los genotipos TOMM40 y APOE en la 52 Benveniste O, Hogrel JY, Belin L, et al. Sirolimus para el
miositis por cuerpos de inclusión esporádica. Neurobiol tratamiento de pacientes con miositis por cuerpos de inclusión:
Envejecimiento 2015;36(4): 1766.e11766.e3. un ensayo de fase 2b, aleatorizado, doble ciego, controlado
doi:10.1016/j.neurobiolaging. con placebo, de prueba de concepto.
2014.12.039 Lancet Rheumatol 2021;3:4048. doi:10.1016/
S26659913(20)302800
La cintura del miembro


AUDIO CONTINUO
EN LÍNEA
Distrofias musculares
Por Nicholas E. Johnson, MD, FAAN; Jeffrey M. Statland, MD
CITA COMO:
ABSTRACTO
2022;28(6, MUSCULAR Y OBJETIVO DE LA REVISIÓN: Las distrofias musculares de cinturas (DGM) son un
UNIÓN NEUROMUSCULAR grupo de trastornos musculares hereditarios con una característica común de patrón de
debilidad de cinturas, causado por más de 29 genes individuales. Este artículo describe
Dirija la correspondencia al Dr.
el esquema de clasificación, los subtipos comunes y el tratamiento de personas
Nicholas E. Johnson, Virginia con LGMD.
Commonwealth University, 1101
East Marshall St, Box 980599,
Richmond, VA 23298, Nicholas. HALLAZGOS RECIENTES: Los avances en las pruebas genéticas y los
johnson@vcuhealth.org. paneles de secuenciación de próxima generación que contienen todos los genes
LGMD han llevado a una confirmación genética más temprana, pero también a
DIVULGACIÓN DE LA RELACIÓN: El Dr.
Johnson ha recibido una compensación más individuos con variantes de significado incierto. Las LGMD incluyen trastornos
personal en el rango de $500 a $4999 por con herencia autosómica recesiva, que a menudo se deben a mutaciones de pérdida de
trabajar como consultor para Acceleron
función en proteínas estructurales o reparadoras del músculo y que típicamente tienen
Pharma, Avidity Biosciences, Dyne
Therapeutics, Entrada Therapeutics, edades de inicio más tempranas y presentaciones más rápidamente progresivas,
Juvena Therapeutics, Sarepta Therapeutics, y aquellos con herencia autosómica dominante, que pueden tener
Triplet Therapeutics y Vertex Pharmaceuticals
y por trabajar en un consejo
enfermedades más antiguas. edades de presentación y cursos crónicos
científico asesor o de progresivos de la enfermedad. Todos causan discapacidad progresiva y pérdida potencial
seguimiento de la seguridad de los
de la capacidad para caminar o mantener un trabajo debido a la atrofia muscular
datos para Biogen; en el rango de $10,000 a
$49,999 por servir como consultor para Arthex
progresiva. Ciertas mutaciones están asociadas con afectación cardíaca o respiratoria.
Biotech; y en el rango de $50,000 a La Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) no ha aprobado
$99,999 por servir como consultor para ML Bio
ninguna terapia que altere la enfermedad para las LGMD y el tratamiento estándar utiliza
Solutions.
un modelo clínico multidisciplinario, pero las LGMD recesivas son potencialmente
susceptibles a terapias sistémicas de reemplazo de genes, que ya se están probando en
ensayos clínicos para Mutaciones de sarcoglicano y FKRP. Las LGMD
El Dr. Johnson posee acciones de ML Bio dominantes pueden ser susceptibles de enfoques terapéuticos basados en ARN.
Solutions y ha recibido intereses de
propiedad intelectual de un descubrimiento

o tecnología relacionada con el cuidado de RESUMEN: Se están realizando esfuerzos internacionales para caracterizar mejor las
la salud. La institución del Dr. Johnson LGMD, ayudar a resolver variantes de importancia incierta, proporcionar estándares
ha recibido apoyo para la investigación
de AMO Pharma, Dyne Therapeutics, Entrada

de atención consistentes y mejores y prepararse para futuros ensayos clínicos.
Therapeutics, Fulcrum
Continúa en la página 1714
t
INTRODUCCIÓN
Las distrofias musculares de cinturas (DGM) fueron descritas

originalmente por John Walton y FJ Nattrass en 1954 para distinguir los
USO SIN ETIQUETA DE
trastornos musculares del patrón de cinturas, que pueden afectar a
DIVULGACIÓN DE USO: hombres o mujeres, de la distrofia muscular de Duchenne ligada al
Los doctores Johnson y Statland no informan
cromosoma X.1 El nombre definía el patrón de debilidad y ayudó a distinguirlo de otros
ninguna divulgación.
distrofias comunes, como la distrofia muscular facioescapulohumeral y la
© 2022 Academia Estadounidense de distrofia miotónica. Se han identificado más de 29 subtipos diferentes de
Neurología.
LGMD, pero todos comparten varias características: (1) todos son autosómicos
1698 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
heredado; (2) normalmente pueden presentarse desde la niñez hasta la edad adulta; y (3) dan como
resultado una debilidad proximal progresiva. Fuera de estas características, varias
• Las distrofias musculares de
características diferencian a los LGMD. Lo más importante para los médicos es la variación en
cinturas y extremidades se pueden
la herencia dominante o recesiva y el impacto del subtipo en la función cardíaca o pulmonar. heredar en patrones autosómicos
dominantes o recesivos.
Este artículo revisa las LGMD comenzando con su esquema de clasificación, analiza
enfoques de diagnóstico y destaca los subtipos que se observan comúnmente o que
cinturas afectan a niños y adultos, y
requieren un tratamiento específico. El artículo concluye con una evaluación de los estándares de tanto a hombres como a mujeres.
atención actuales y una discusión sobre posibles nuevas direcciones terapéuticas.

CLASIFICACIÓN
cinturas autosómicas
El esquema de clasificación de las LGMD ha sido revisado recientemente. Históricamente, se recesivas afectan las proteínas
subdividían por herencia autosómica dominante o recesiva. El esquema de clasificación original estructurales, de mantenimiento o de
denotaba herencia dominante como LGMD1 y herencia recesiva como LGMD2, seguida de reparación de los músculos.
una letra para indicar el subtipo designado por la mutación genética, en orden de descubrimiento (p.
ej., LGMD2A). Sin embargo, periódicamente se descubrieron y clasificaron nuevos subtipos de LGMD,
cinturas y extremidades
y en 2016 las formas recesivas se numeraron de LGMD2A a LGMD2Z. La preponderancia de subtipos autosómicas dominantes
y la falta de nuevas letras para los genes LGMD2 estimularon un movimiento para revisar la definición son menos prevalentes que las
LGMD autosómicas recesivas,
de mutaciones que causan enfermedades y el esquema de clasificación. En la nueva
tienden a afectar a personas de
nomenclatura, las formas dominantes son LGMDD y las formas recesivas son LGMDR. En un intento
mayor edad y son crónicamente
controvertido de restringir las LGMD a su definición original, se eliminaron cinco subtipos limitando
progresivas.
el fenotipo predominante al patrón de debilidad de cintura y extremidades. En todos los casos, la
patología muscular de los subtipos eliminados no demostró un proceso verdaderamente
cinturas autosómicas
distrófico, o los genes encajan dentro de categorías alternativas, como miopatía metabólica o
recesivas a menudo tienen una
miofibrilar.2 Como se muestra en la TABLA 71, la nueva nomenclatura también incluye una edad de inicio más temprana, una
descripción descriptiva adicional. elemento relacionado con la mutación genética. En la pérdida de fuerza más rápida y una
práctica, los médicos suelen utilizar estos esquemas de clasificación indistintamente, por lo que creatina quinasa más alta que las
autosómicas dominantes.
presentamos ambos aquí. Finalmente, es importante reconocer que aunque las
LGMD.
distrofias musculares de Duchenne y Becker son clínicamente similares a las LGMD, se consideran
por separado. Las LGMD demuestran tanto heterogeneidad genética, donde múltiples mutaciones
en diferentes genes conducen a fenotipos similares, como pleiotropía genética, donde mutaciones
en el mismo gen conducen a diferentes presentaciones fenotípicas. Ciertas miopatías distales
o distrofias musculares congénitas comparten la misma causa genética que las LGMD, con la
diferencia que es el patrón de presentación muscular o la edad de aparición y, de hecho, en
última instancia, pueden representar simplemente un espectro genético del mismo trastorno.
De manera similar, la amplia disponibilidad de pruebas genéticas ha colapsado algunos trastornos
que originalmente se definían clínicamente por separado en un espectro de presentaciones genéticas
para el mismo trastorno, como en la miopatía distal de Myoshi y la disferlina LGMDR2 relacionada,
donde grandes estudios de resonancia magnética han revelado un espectro superpuesto. de
afectación muscular.3 Por definición, si la presentación clínica predominante es debilidad
del patrón de cinturas, se clasificarían como LGMD.
Las LGMD autosómicas dominantes tienden a tener una edad de inicio más avanzada, una
progresión relativamente más lenta y, a menudo, una elevación mínima o nula de la creatina quinasa (CK).
Representan aproximadamente el 10% de las LGMD (TABLA 72). Las LGMD autosómicas
recesivas tienen una edad de inicio más temprana y una progresión relativamente más rápida,
pueden tener una elevación significativa de la CK y son, con mucho, las formas más prevalentes de
LGMD.
LAS DISTROFIAS MUSCULARES DE CINTAS
EPIDEMIOLOGÍA
Las LGMD representan una colección de más de 29 trastornos diferentes. En un estudio de

Más de 4600 personas en los Estados Unidos que participaron en un programa patrocinado.
programa de pruebas genéticas, LGMDR1 fue el subtipo observado con mayor frecuencia,
seguida por LGMDR2.4 En conjunto, las LGMD tienen una estimación mundial
prevalencia de 0,8 a 6,9 casos por 100.000 personas. Esto produce un conservador
estimación de 2800 a 24,150 personas afectadas en los Estados Unidos. Predominio
estimaciones tomadas de una variedad de bases de datos públicas y utilizando modelos bayesianos
sugieren la posibilidad de que ciertas LGMD puedan ser más prevalentes que clínicamente
apreciado, siendo el subtipo estimado más prevalente LGMDR12 (2L).5
Los límites a las estimaciones de prevalencia incluyen la escasez de programas de pruebas genéticas gratuitas
antes de 2014, y la falta de un registro central para rastrear las LGMD.
SÍNTOMAS Y SIGNOS
Como conjunto de trastornos relacionados, las LGMD se presentan con debilidad proximal que es
lentamente progresivo. La debilidad afecta inicialmente a la cintura escapular y a la cadera.
faja y se extiende a otros músculos. En cuanto a la cintura escapular, los pacientes pueden
reportan fatiga en el brazo al levantar la mano o incapacidad para levantar objetos por encima de la cabeza.
TABLA 71 Nomenclatura asociada con la distrofia muscular de cinturas
Gene Nomenclatura antigua Nomenclatura propuesta
CAPN3 LGMD2A/LGMD1I LGMDR1/D4 relacionado con calpaína3
DSYF LGMD2B LGMDR2 relacionado con disferlina
SGCA LGMD2D LGMDR3 relacionado con αsarcoglicano
SGCB LGMD2E LGMDR4 relacionado con βsarcoglicano
SGCG LGMD2C LGMDR5 relacionado con γsarcoglicano
SGCD LGMD2F LGMDR6 relacionado con δsarcoglicano
TCAP LGMD2G Relacionado con la teletonina LGMDR7
TRIM32 LGMD2H LGMDR8 relacionado con TRIM32
FKRP LGMD2I LGMDR9 relacionado con FKRP
ttn LGMD2J LGMDR10 relacionado con la titina
POMT1 LGMD2K LGMDR11 relacionado con POMT1
ANO5 LGMD2L LGMDR12 relacionado con anoctamina5
FKTN LGMD2M LGMDR13 relacionado con fukutina
POMT2 LGMD2N LGMDR14 relacionado con POMT2
POMGnT1 LMGD2O LGMDR15 relacionado con POMGnT1
DAG1 LGMD2P LGMDR16 relacionado con αdistroglicano
plec LGMD2Q Relacionado con la plectina LGMDR17
1700 DICIEMBRE 2022
Es posible que necesiten apoyar el brazo sobre una mesa para llevarse la mano a la boca o
Puede informar incapacidad para levantar objetos del suelo, como una mochila o una bolsa de supermercado.
La fuerza de prensión manual generalmente se conserva hasta más adelante en el curso de la enfermedad. Gente
con LGMD pueden notar pérdida de masa muscular. En cuanto a las caderas, los pacientes
pueden informar dificultades para levantarse del suelo (es decir, tener que darse la vuelta y usar sus
brazos en una maniobra de Gowers modificada) o la necesidad de usar una silla para bajar del
piso. Es posible que tengan problemas para subir o bajar escaleras y necesiten la barandilla para
estabilidad o pérdida de la capacidad de subir escaleras con un patrón de marcha recíproco. Gente
con LGMD pueden tener dificultades para practicar deportes o notar que sus piernas fallan
superficies desiguales. La fuerza de los músculos alrededor del tobillo generalmente se conserva.
hasta más adelante en el curso de la enfermedad, pero en ciertos subtipos la incapacidad para pararse en el
los dedos de los pies pueden ser una presentación temprana de LGMD, seguida más tarde por debilidad de la cintura cadera
(p. ej., relacionado con disferlina LGMDR2). En algunos subtipos, el patrón de los músculos.
afectada fuera de la cintura es específica, como se detalla a continuación. En formas recesivas
de LGMD, la progresión de la debilidad a menudo conduce a la necesidad de movilidad
dispositivos. En las formas dominantes de LGMD, la necesidad de dispositivos de movilidad es menor
frecuente debido a la edad más tardía de inicio. Dependiendo del subtipo, los pacientes pueden
desarrollar insuficiencia respiratoria más adelante en el curso de la enfermedad. Esta debilidad respiratoria
Gene Nomenclatura antigua Nomenclatura propuesta
TRAPPC11 LGMD2S LGMDR18 relacionado con TRAPPC11
GMPPB LGMD2T LGMDR19 relacionado con GMPPB
ISPD LGMD2U LGMDR20 relacionado con ISPD
COL6A1,2,3 Miopatía de Bethlem LGMDR22/D5 relacionado con el colágeno 6
LAMA2 LGMDR23 relacionado con laminina α 2
POMGNT2 LGMDR24 relacionado con POMGNT2
ADNJB6 LGMD1D LGMDD1 relacionado con DNAJB6
TNP03 LGMD1F LGMDD2 relacionado con TNP03
HNRNPDL LGMD1G LGMDD3 relacionado con HNRNPDL
miot LGMD1A Miopatía miofibrilara
DES LGMD1E/2R Miopatía miofibrilara
LMNA LGMD1B Distrofia muscular de EmeryDreifuss
CAV3 LGMD1C Enfermedad de los músculos onduladosa
GAA LGMD2V enfermedad de Pompea
PINCH2 LGMD2W Miopatía relacionada con PINCH2a
BVE LGMD2X Miopatía relacionada con BVESa
TOR1AIP1 LGMD2Y Miopatía relacionada con TOR1AIP1a
a
Reclasificado según los criterios del Centro Neuromuscular Europeo Revisado (ENMC).
a menudo sigue a la debilidad de la cintura pélvica, volviéndose más común una vez que el paciente tiene
perdió la capacidad de caminar. Los pacientes pueden informar una tos debilitada, dificultad para tomar
respiraciones profundas o malestar al estar acostado en la cama. La afectación diafragmática es
más prominente en las LGMD relacionadas con sarcoglicanos (R3 a R6). Miocardiopatía
puede desarrollarse a medida que avanza la enfermedad, pero el corazón generalmente no se afecta en la mayoría de los casos.
LGMD. Las excepciones incluyen las LGMD relacionadas con sarcoglicanos (R3 a R6),
LGMD relacionada con FKRP (R9) y LGMD relacionada con teletonina (R7).
El dolor, cuando está presente, suele ser de naturaleza musculoesquelética y puede ser
relacionados con cambios compensatorios de postura en los hombros o la espalda o relacionados con
Articulaciones inestables (por ejemplo, las rodillas). Además, el dolor puede desarrollarse con la inmovilidad.
o contracturas. La cognición no suele verse afectada, lo que diferencia las LGMD
de distrofias musculares congénitas en trastornos alélicos. Las excepciones a esto son
Se observa comúnmente en trastornos relacionados con αdistroglicano, algunos de los cuales pueden ser
experimentado como un continuo de gravedad desde distrofias musculares congénitas hasta
las LGMD.
ENFOQUE DE DIAGNÓSTICO
La llegada de paneles de secuenciación de próxima generación patrocinados por farmacéuticas

empresas o grupos de defensa de los pacientes hace casi una década revolucionaron la
Enfoque diagnóstico para LGMD. Históricamente, el diagnóstico de LGMD se basaba en
diagramas de flujo de diagnóstico que incluían ramas para patrones sospechosos de
herencia o prevalencia supuesta de tipos de mutación. Normalmente, esto comenzaba con
un examen motor para detectar el patrón de debilidad, antecedentes del paciente para determinar la edad de aparición
y patrón de herencia, evaluación de CK sérica, imágenes musculares y un músculo
biopsia (FIGURA 71). Para LGMD autosómicas recesivas, biopsias musculares
que demuestran la ausencia de proteína sarcolemal mediante inmunohistoquímica fueron
diagnóstico, confirmado mediante pruebas de un solo gen. Pero estas pruebas y enfoques habían
sensibilidad o especificidad limitada. La CK sérica es más útil cuando es mayor
más de 1000, lo que es altamente sugestivo de un trastorno muscular o una enfermedad autosómica
LGMD.6 recesivo EMG es más útil cuando se descartan diagnósticos alternativos o
cuando los hallazgos no son concluyentes, por ejemplo, para distinguir entre pacientes miopáticos
y causas neurogénicas de debilidad. La biopsia muscular tiene una sensibilidad de alrededor del 70%.
Hasta un 80% para enfermedades musculares, pero con baja especificidad y es más importante cuando se trata de enfermedades genéticas.
Las pruebas no son concluyentes.7 La ecografía muscular o la resonancia magnética pueden ayudar a construir el argumento.
TABLA 72 Formas dominantes y recesivas de distrofia muscular de cinturas
Característica Distrofia muscular dominante de cinturas y extremidades Distrofia muscular recesiva de cinturas
Herencia Dominante autosómico Autosómica recesiva
Población % 10% del total de pacientes 90% del total de pacientes
Subtipos 5 24
Edad típica de aparición Adolescencia hasta la edad adulta tardía Niñez hasta la edad adulta joven
debilidad de las extremidades Leve Moderado a severo
Niveles de creatina quinasa Normal a ligeramente elevado De leve a muy elevado
1702 DICIEMBRE 2022
FIGURA 71
Algoritmo diagnóstico de la distrofia muscular de cinturas. A, El enfoque diagnóstico anterior se
basaba en la biopsia muscular y la secuenciación dirigida. B, El enfoque más nuevo se centra
en pruebas genéticas de panel grande. Esta prueba suele estar patrocinada y es gratuita para los pacientes.
NCS = estudio de conducción nerviosa; VUS = variante de significado incierto.
para LGMD al mostrar una clara afectación muscular o por el patrón de afectación muscular,
o ayudando a seleccionar un músculo para la biopsia. En conjunto, una CK sérica superior a
1000, una EMG miógena y una resonancia magnética sugestivas de afectación
muscular tienen una sensibilidad y especificidad para la enfermedad muscular de
aproximadamente 89% y 88%, respectivamente, pero aún requerirían pruebas genéticas para
su confirmación.8 Es importante destacar que una Se puede observar una presentación similar
en enfermedades musculares tanto hereditarias como adquiridas, incluida la distrofia
miotónica tipo 2, la distrofia muscular facioescapulohumeral, los trastornos de la
unión neuromuscular, las miopatías inflamatorias, las miopatías metabólicas y algunas miopatías congénitas.
Grupos de defensa de los pacientes, como la Asociación de Distrofia Muscular y la Fundación
Jain, patrocinaron paneles de secuenciación de próxima generación que hicieron que las
pruebas genéticas fueran accesibles y asequibles en la atención clínica de rutina. Los
programas gratuitos de secuenciación de próxima generación varían con el tiempo, pero se
pueden encontrar en perkinelmergenomics. com/testingservices/sponsoredtesting
programs/thelanternproject/ o invitae.com/en/physician/tests/03304/. Esto ha llevado a un
cambio dramático en el orden de las pruebas de diagnóstico, y muchos médicos
comienzan con un panel de secuenciación LGMD de próxima generación en pacientes con
debilidad proximal lentamente progresiva. Un panel de secuenciación LGMD de
próxima generación junto con un examen clínico característico es diagnóstico en
aproximadamente una cuarta parte de las personas; sin embargo, si bien la secuenciación
de próxima generación ha aumentado el número de personas diagnosticadas con LGMD en
general, también ha creado un nuevo problema: aproximadamente la mitad de las personas
tendrán una variante de significado incierto en un gen de interés. En un gran programa de
secuenciación de más de 4.600 individuos, el 27% tenía una mutación patogénica
4 Se identificaron
confirmada, y el resultado relativo de las pruebas genéticas LGMD en los variantes
EE. UU.de
sesignificado
muestra en la TABLA 73.
incierto en más del 73% de la cohorte. Las variantes de significado incierto representan un
resultado de prueba indeterminado. En el marco de una variante de incertidumbre
importancia, las pruebas familiares, las pruebas de CK sérica, las imágenes musculares o la
biopsia muscular se vuelven importantes. A veces, las pruebas de panel grande identificarán
múltiples variantes de significado incierto. En estos casos, el médico debe planear priorizar
aquellas variantes más consistentes con el fenotipo y el diagnóstico potencial. La
estandarización de los informes de pruebas genéticas ha permitido la interpretación
inicial de variantes de significado incierto en el entorno clínico. En el informe de pruebas
genéticas, se proporcionan datos sobre la frecuencia de los alelos de la población (consulte
la base de datos de agregación del genoma, gnomad.broadinstitute.org) y el resultado
previsto de la variante. En los casos en que la variante sea poco común en la población general
y el análisis computacional sugiera un efecto nocivo o indeterminado, puede ser necesario
realizar pasos adicionales para resolver la importancia de la variante. La FIGURA 72 describe
un enfoque para resolver variantes de significado incierto. Es importante identificar si el
número de variantes en un gen representa el patrón de herencia apropiado (dominante
versus recesivo); una única variante heterocigota de significado incierto o una única
mutación patogénica en un gen asociado con LGMD autosómica recesiva significaría un
diagnóstico incorrecto o que existe otra mutación en una región no cubierta por el panel de
secuenciación de próxima generación (p. ej., mutación intrónica).
La secuenciación dirigida de miembros de la familia afectados y no afectados puede

ayudar a identificar si estas variantes se segregan adecuadamente con la enfermedad.
Además, en los trastornos autosómicos recesivos en los que se identifican dos
mutaciones en el mismo gen, sigue siendo importante determinar si las mutaciones están en
cis o trans (es decir, en el mismo alelo parental o en alelos diferentes). Si las variantes
de significado incierto se observan en el probando y solo en uno de los padres, están en
cis y es poco probable que sean patógenas. Aparte de las pruebas familiares,
puede estar justificada una biopsia muscular para demostrar la pérdida inmunohistoquímica
de la proteína involucrada. Alternativamente, puede ser necesaria una transferencia
Western para demostrar la pérdida de proteínas. Se debe informar a los pacientes de los
resultados no concluyentes si estos enfoques no logran confirmar el diagnóstico genético. En
las visitas de seguimiento, corresponde al médico consultar recursos en línea como ClinVar
(ncbi.nlm.nih.gov/clinvar) para ver si la variante ha sido reclasificada como patógena o probablemente patógen
Los trastornos de expansión o contracciones repetidas no se detectan con la corriente.
paneles de secuenciación de próxima generación; por lo tanto, dos de las tres distrofias
musculares más prevalentes (distrofia miotónica y distrofia muscular facioescapulohumeral)
no se detectarían en una secuenciación LGMD de próxima generación.
TABLA 73 Resultado de un gran programa de secuenciación para músculos de extremidades y cinturas
distrofia
Resultado de la prueba Porcentaje (%)
Variante de significado desconocido 72
Variante patogénica 23
Variante patogénica probable 3
Alelo de pseudodeficiencia 0,7
a
Datos de Nallamilli BRR, et al, Ann Clin Transl Neurol.4
1704 DICIEMBRE 2022
FIGURA 72
Enfoque para resolver una variante de significado incierto (VUS) como patógena o benigna.
panel. Es importante prestar especial atención a qué genes se analizan (y cuáles no) y al área de
cobertura en caso de un resultado negativo de la prueba. En algunos casos, se pueden
considerar otras modalidades de secuenciación, incluida la secuenciación del exoma completo,
la secuenciación del genoma completo y la secuenciación del ARN. El hecho de que estas otras
modalidades de secuenciación mejoren la sensibilidad de las pruebas genéticas varía, pero está
relacionado con la coincidencia relativa del fenotipo clínico, la profundidad de la secuenciación del
panel de cobertura original y la amplitud de los genes en el panel original. En el momento de la
publicación de este artículo, los paneles de secuenciación de próxima generación para LGMD
incluyen más de 100 genes, por lo que el mayor rendimiento de un diagnóstico genético utilizando
enfoques de exoma completo es probablemente incremental y puede que solo cambie el
diagnóstico después de los paneles de secuenciación de próxima generación en menos de
5 % de pacientes. Hay programas de investigación activos que estudian la sensibilidad de
los métodos de secuenciación del genoma completo y del ARN.
Resonancia magnética y distrofias musculares de cinturas

y extremidades El mayor uso de neuroimagen en las distrofias musculares también ha impactado la
comprensión de las LGMD. Muchos estudios han intentado definir patrones de diagnóstico de
afectación muscular para los subtipos de LGMD, pero la resonancia magnética ha sido más útil
para comprender mejor el espectro de afectación muscular asociada con las LGMD, que pueden
tener una presentación de debilidad tanto proximal como distal. Como se muestra en la
FIGURA 73, los diferentes subtipos de LGMD tienen diferentes patrones de afectación. Por
ejemplo, en LGMDR2 (consulte la sección Distrofia muscular recesiva de cinturas y extremidades
tipo 2), la afectación temprana de los gastrocnemios es bastante común y también se ha descrito
una miopatía distal (es decir, miopatía de Miyoshi).
Sin embargo, estudios de historia natural más recientes han sugerido que estas
presentaciones aparentemente dispares existen en un espectro, con el fenotipo predominante
consistente con LGMD.10 También se ha propuesto la resonancia magnética como una medida de
resultados para ensayos clínicos, donde características como la fracción de grasa de una
determinada Este grupo de músculos tiene más probabilidades de mostrar la evolución de la
enfermedad en periodos de tiempo de 1 año, un periodo de tiempo típico para los ensayos clínicos.
En estos casos, los investigadores han adoptado los mismos biomarcadores de resonancia
magnética cuantitativa que se observan en la distrofia muscular de Duchenne, pero su uso en la práctica clínica aún es limitado.
Algunos subtipos de LGMD tienen patrones bien reconocidos de afectación muscular y la
identificación de estos patrones puede suplir la necesidad de obtener una prueba confirmatoria.
biopsia muscular; sin embargo,

el paso de diagnóstico inicial
sigue siendo la prueba
genética. El uso de MRI versus
biopsia muscular después
de este paso depende
significativamente del lugar de
práctica (p. ej., en Estados Unidos o Europa).
SUBTIPOS COMUNES DE
LA CINTURA DE MIEMBROS
DISTROFIAS MUSCULARES En
esta sección describimos los
subtipos más comunes de distrofias
musculares de cinturas,
comenzando con la forma
dominante antes de pasar a las
formas recesivas comunes.
En general, los subtipos
dominantes tienden a tener una
edad de inicio más temprana
y una progresión más lenta que los
subtipos recesivos. Los paneles
FIGURA 73 de pruebas genéticas
Patrones de resonancia magnética muscular en la disponibles actualmente
distrofia muscular de cinturas (LGMD), que identificarán los subtipos
muestran la propensión relativa de diferentes subtipos
que se describen a continuación
de LGMD a afectar diferentes grupos de músculos. La
con mayor frecuencia. Es
figura muestra imágenes de resonancia magnética de
muestra que demuestran el patrón de reemplazo de posible que se identifiquen
grasa por subtipo de LGMD, junto con un gráfico formas ultrararas de LGMD; la
estilizado que muestra el patrón de reemplazo de grasa historia natural publicada de
(blanco) en comparación con el músculo preservado
(negro). A, Afectación del compartimento posterior en estas formas de LGMD es escasa
LGMDR1. B, implicación más amplia de los compartimentos y los médicos deben seguir
posterior y anterior en LGMDR2. C, En LGMDR4, el mismo tratamiento general que
la afectación proximal es mayor que la distal. D, para las formas más comunes.
Afectación muscular amplia en LGMDR9 con
preservación del tibial anterior. E, Afectación temprana del cuádriceps en LGMDR12.
Reimpreso con autorización de Straub et al, Elsevier.39
La distrofia muscular
© 2011 Elsevier Ltd. dominante de cinturas y
extremidades tipo 1 LGMDD1
(anteriormente 1D) es causada
por una mutación en el gen
DNAJB6, que tiene una función de acompañante. Este trastorno se hereda de forma
autosómica dominante. Al igual que con otras formas dominantes de LGMD, la edad típica
de aparición es entre los 30 y los 40 años, aunque pueden producirse variaciones
considerables, incluido el inicio en la niñez. El patrón de debilidad es típico de las LGMD,
con mayor afectación de los músculos posteriores que de los anteriores, y puede incluir
una debilidad prominente de los músculos distales. La necesidad de una silla de ruedas
puede ocurrir en una etapa avanzada de la enfermedad. La CK suele estar levemente
elevada. En la biopsia muscular, los individuos con LGMDD1 pueden tener
vacuolas y agregados bordeados.11 No suele ocurrir afectación del sistema cardíaco o pulmonar.
1706 DICIEMBRE 2022
La distrofia muscular recesiva de cinturas y extremidades tipo 1 PUNTOS CLAVE
LGMDR1 es causada por mutaciones bialélicas en el gen CAPN3.12,13 Se cree que la calpaína 3
• La afectación cardíaca, aunque
está relacionada con el control de la salida de calcio en el retículo sarcoplásmico14; sin
rara, sugiere distrofias musculares de
embargo, también se ha demostrado que afecta la reparación de la membrana. Se han asociado cinturas particulares.
muchos cientos de mutaciones con LGMDR1 y se han identificado poblaciones fundadoras
en los Amish y en la región vasca.15,16 Como ocurre con otras enfermedades autosómicas recesivas,
• Los nuevos paneles de
la edad de aparición es más temprana, a menudo en la adolescencia. Si bien algunos individuos
secuenciación de próxima
pueden presentar debilidad característica de la cintura escapular y de la cadera, se han identificado generación pueden incluir todos
varios otros patrones de debilidad, incluida la debilidad temprana de la escápula y la debilidad los genes de la distrofia muscular de
peronea. Los cuádriceps suelen quedar intactos. La presentación muscular puede ser asimétrica cinturas y han cambiado
los diagramas de flujo tradicionales
y confundirse con distrofia muscular facioescapulohumeral. Las contracturas, particularmente en los
de diagnóstico, ya que las
tobillos, pueden desarrollarse temprano en el curso de la enfermedad. La pérdida de pruebas genéticas se realizan antes.
deambulación es común en LGMDR1. La afectación respiratoria es poco común y generalmente sigue
a la debilidad de la cintura pélvica una vez que un individuo requiere una silla de ruedas. Por lo
general, no se informa afectación cardíaca y el nivel de CK puede estar muy elevado. Los
hallazgos de la biopsia muscular son variables y pueden incluir características distróficas (p. ej.,
necrosis y regeneración) o pueden mostrar inflamación endomisial que se confunde con una miositis.
El estándar de oro para el diagnóstico es la confirmación genética; sin embargo, puede ser necesario
confirmar variantes de significado incierto mediante Western blot (CASO 71).
LGMDD4 es una forma autosómica dominante extremadamente rara de LGMD asociada con
CAPN3 en la que la debilidad se desarrolla más tarde y progresa más lentamente.1719
La distrofia muscular recesiva de cinturas y extremidades tipo 2

LGMDR2 es causada por la pérdida de función del gen de la disferlina. Se cree que la disferlina
participa en la fusión y reparación de membranas.20 Varias mutaciones comunes de DYSF causan
LGMDR2, aunque en las poblaciones japonesas existen varias mutaciones fundadoras asociadas con
un fenotipo más leve o más grave.21 LGMDR2 tiene un patrón distintivo de debilidad. Aparte de la
debilidad progresiva de la cintura escapular y cadera, el gastrocnemio se ve afectado. En el examen,
las personas con LGMDR2 a menudo no pueden caminar de puntillas. De hecho, la miopatía
de Miyoshi también es causada por mutaciones en DSYF. Los esquemas de clasificación anteriores
se centraban en si la debilidad se desarrollaba de manera proximal (y, por lo tanto, podía clasificarse
como LGMDR2) o permanecía distal (miopatía de Miyoshi). Estudios de historia natural más
recientes sugieren que este esquema de clasificación es en realidad un continuo, y la mayoría de los
pacientes tienen una combinación de debilidad distal y proximal (CASO 72).22 La misma mutación
puede presentarse como LGMDR2 o miopatía de Miyoshi.
Se ha informado que el ejercicio aeróbico temprano puede desencadenar la

presentación de la enfermedad.23 Los músculos cardíacos no suelen verse afectados, pero es
posible desarrollar insuficiencia respiratoria a medida que avanza la enfermedad. Muchas
personas pierden la deambulación durante el curso prolongado de la enfermedad. Al igual que en
LGMDR1, la CK puede ser muy alta en LGMDR2. La biopsia muscular demuestra características distróficas.
La tinción inmunohistoquímica de disferlina debe demostrar una tinción reducida o ausente.
Alternativamente, la cuantificación de proteínas puede demostrar una reducción de proteínas en los
monocitos.24
Distrofia muscular recesiva de cinturas y miembros tipos 3 a 6 Las

sarcoglicanopatías forman un complejo en la membrana sarcolemal. Una mutación con pérdida
de función de cualquier subunidad da como resultado una forma grave de LGMD. La pérdida de α
sarcoglicano da como resultado LGMDR3 (2D), la pérdida de βsarcoglicano da como resultado
LGMDR4 (2E), la pérdida de δsarcoglicano causa LGMDR6 (2F) y la pérdida

de γsarcoglicano causa LGMDR5 (2C). LGMDR3 es el más común y LGMDR6
es el menos común.25 LGMDR4 tiene una población fundadora en la población Amish
y LGMDR5 tiene una mutación fundadora en Túnez y el norte de África.26,27
Combinadas, las sarcoglicanopatías son el cuarto subtipo más común de LGMD.
En muchos casos, estos individuos tienen un curso de enfermedad más grave y
pueden presentarse temprano en la niñez. Dada la edad de aparición y la CK elevada,
los niños con sarcoglicanopatías pueden ser diagnosticados erróneamente con la
distrofia muscular de Duchenne, más común. La debilidad sigue un patrón LGMD
característico. La pérdida de la deambulación puede ocurrir durante la adolescencia.
La insuficiencia respiratoria es una característica común de la enfermedad tardía. Por lo general, la
función cardíaca no se ve afectada clínicamente, aunque rara vez puede verse afectada en etapas muy
avanzadas del curso de la enfermedad, especialmente en LGMDR4.28 La CK suele ser muy alta en pacientes
CASO 71 Una mujer de 35 años se presentó para una evaluación neurológica por
debilidad. La primera vez que notó dificultades para levantarse del suelo tenía
veintitantos años, y tenía que darse la vuelta y empujar hacia arriba con los
brazos. Notó dificultad para subir escaleras, con atrofia en la parte posterior de los
muslos y posteriormente hiperextensión de rodilla al caminar. Más tarde notó
dificultad para alcanzar la altura de la cabeza y pérdida de volumen en los bíceps
bilateralmente. No tenía antecedentes familiares de distrofia muscular.
En el examen, tenía un patrón de debilidad de cinturas y extremidades con
aleteo escapular y pérdida de volumen en los muslos. Una biopsia muscular,
realizada antes de su visita, mostró cambios distróficos progresivos crónicos
inespecíficos, variabilidad en el tamaño de las fibras, aumento del tejido conectivo y
cierto reemplazo graso. Un panel de secuenciación de próxima generación de
distrofia muscular de cinturas y extremidades (LGMD) reveló una mutación patogénica
en CAPN3 y una variante de significado incierto. Además, tenía una variante de
significado incierto en DYSF. Se realizaron pruebas adicionales para ayudar
a resolver la variante de significado incierto. Su creatina quinasa sérica era de
800 U/L y el EMG mostró una miopatía crónica.
Otras pruebas genéticas de sus padres revelaron que las mutaciones en CAPN3
estaban en posición trans. La tinción inmunohistoquímica realizada en su
biopsia muscular mostró una tinción de disferlina normal. Se realizó una
transferencia Western y reveló ausencia de CAPN3.
Le diagnosticaron calpaína LGMDR1 heterocigótica compuesta relacionada:
mostró una presentación común de debilidad en la cintura y las extremidades, sin
antecedentes familiares conocidos, y las pruebas genéticas arrojaron una variante
patogénica y una variante de significado incierto, lo que requirió pruebas
adicionales para confirmar el diagnóstico.
COMENTARIO Este caso de LGMDR1 demuestra una presentación típica de la enfermedad

autosómica recesiva, que incluye alas escapulares como característica distintiva, y
describe una posible vía para resolver variantes de significado incierto
mediante pruebas parentales y cuantificación de proteínas.
1708 DICIEMBRE 2022
estos individuos. Los hallazgos de la biopsia muscular incluyen un patrón distrófico.

La tinción inmunohistoquímica que demuestra la pérdida de la subunidad relevante del
sarcoglicano es diagnóstica. Como estas proteínas se presentan en un complejo, la
pérdida de una subunidad puede provocar una tinción reducida o ausente de múltiples
subunidades. Las pruebas genéticas son el estándar de oro.

LGMDR9 (2I) es causada por una pérdida de función del gen FKRP. FKRP es parte de la vía
enzimática responsable de la glicosilación del αdistroglicano. Como resultado, a menudo se
hace referencia a LGMDR9 como una de las αdistroglicanopatías. Es muy común en
Escandinavia y partes de Inglaterra, a menudo con una mutación homocigótica común (L276I).29
Una mutación fundadora en México (c.1387A>G) se asocia con un fenotipo de enfermedad
más grave.30 En general, las mutaciones homocigotas resultan en un curso de la
enfermedad menos grave que las mutaciones heterocigotas compuestas (CASO 73).31 La
debilidad a menudo se desarrolla en la adolescencia, aunque esto es variable y en cierto modo
está relacionado con la mutación. Es común la debilidad de la cintura escapular y cadera
proximal. La hipertrofia de la pantorrilla está presente en la mayoría de los pacientes. Se ha
informado que el ejercicio induce síntomas y, en múltiples casos, la presentación inicial
fue rabdomiólisis o mioglobinuria.32,33 En comparación con otras formas de LGMD, los
pacientes a menudo informarán dolor inducido por el ejercicio. La pérdida de la
deambulación suele ocurrir entre los 20 y los 30 años, en particular con mutaciones
heterocigotas. La función respiratoria se ve afectada en una etapa más temprana del curso de
la enfermedad en comparación con muchos otros subtipos. Los pacientes también pueden
desarrollar miocardiopatía leve. La CK es alta, pero menos que en LGMDR1 a LGMDR6. La
biopsia muscular puede mostrar una tinción reducida de αdistroglicano. Las pruebas
genéticas son el estándar de oro.
Un hombre de 21 años acudió a una consulta neurológica por debilidad progresiva. CASO 72
La primera vez que notó dificultades para ponerse de puntillas fue cuando estaba en la
escuela primaria. A esto le siguió una pérdida de volumen en los músculos de la
pantorrilla. Al principio de la escuela secundaria tuvo problemas para subir escaleras o correr,
y en la universidad desarrolló dificultades para estirarse por encima de la cabeza. Refirió
dolor en ambas piernas con la actividad y entre los omóplatos.
En el examen tenía un patrón de debilidad en la cintura y las extremidades y no podía
cerrar las piernas cuando estaba sentado. La creatina quinasa sérica fue de 10.000 U/L. Un
panel de secuenciación de próxima generación de distrofia muscular de cinturas (LGMD)
reveló solo una mutación patogénica en DYSF. Una biopsia muscular reveló ausencia de
tinción con disferlina y una prueba de la enzima disferlina reveló una actividad
disminuida. A este paciente se le diagnosticó LGMDR2 relacionado con disferlina.
Este caso muestra que algunas LGMD se presentan con debilidad distal antes que la COMENTARIO
proximal, y para LGMDR2, aproximadamente entre una sexta y una quinta parte de los
individuos solo tendrán una mutación patogénica en las pruebas genéticas, lo que requerirá
pruebas adicionales para confirmar la ausencia de tinción con disferlina o actividad enzimática.

LGMDR12 (2L) se debe a una pérdida de función en ANO5. La pérdida de anoctamina 5 puede
provocar una reparación defectuosa de la membrana.34 LGMDR12 es común en el norte de
Europa. A diferencia de otras formas recesivas de LGMD, LGMDR12 tiene una edad de inicio
más tardía y posiblemente una tasa de progresión más lenta.35 Al momento de la presentación,
los pacientes pueden tener atrofia y debilidad significativas del cuádriceps. Las piernas suelen
verse más afectadas que los músculos proximales del brazo. LGMDR12 también puede
causar una miopatía distal similar a Miyoshi (distrofia muscular de Myoshi 3), que es común en
Finlandia. De manera similar a LGMDR9, los pacientes pueden sentir dolor con el
ejercicio y pueden presentar rabdomiólisis. Con una edad de inicio más tardía y una
progresión más lenta, es poco común que los pacientes pierdan la deambulación. Las funciones
respiratoria y cardíaca generalmente no se ven afectadas. La CK es muy variable y puede ser normal o muy elev
La biopsia muscular puede ser normal o demostrar características distróficas. Las pruebas
genéticas son el estándar de oro.
CASO 73A Los padres del paciente A notaron un retraso en los hitos motores cuando se estaba
desarrollando: solo comenzó a caminar a los 2 años, y a los 6 años tenía dificultades
para levantarse del suelo, tenía que usar una maniobra de Gowers y tenía problemas para
alcanzar por encima de su cabeza. La debilidad era progresiva y a los 15 años necesitaba
ayuda para deambular, usar una silla de ruedas para recorrer distancias y, al final de su
adolescencia, usaba una silla de ruedas todo el tiempo. Él notó
Disminuyó su capacidad para respirar profundamente en su adolescencia y comenzó a utilizar
ventilación no invasiva al final de su adolescencia. Su cardiólogo notó una caída en su fracción
de eyección a mediados de la adolescencia y le recetó un inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina y un betabloqueante para reducir su poscarga. No tenía
antecedentes familiares conocidos de trastornos similares.
CASO 73B La paciente B nunca fue deportista, pero a los 15 años notó problemas al intentar correr
distancias cortas o al subir escaleras. Cuando tenía poco más de veinte años, notó dificultades
para levantarse del suelo sin ayuda y tenía que apoyar los brazos en la pared de la ducha
para lavarse el cabello. Comenzó a usar un andador cuando tenía veintitantos años y, a los
40, usaba una silla de ruedas para recorrer distancias. Tenía una prima materna afectada
y su familia era de ascendencia holandesa.
El paciente en el caso 73A era heterocigoto compuesto para mutaciones patógenas sin
sentido en FKRP (~15% del total de mutaciones de FKRP), y el paciente en el CASO
73B era homocigoto para la mutación común de FKRP (826C>A; >70% del total de
mutaciones FKRP).
COMENTARIO Las mutaciones heterocigotas compuestas en FKRP se asocian con una presentación más
grave, similar a la de Duchenne, mientras que la mutación homocigota más común se asocia
con un curso crónico progresivo, con pérdida de la deambulación que a menudo ocurre
después de los 40 años. La afectación cardíaca puede ser común en LGMDR9.
1710 DICIEMBRE 2022
TRATAMIENTO DE LAS DISTROFIAS MUSCULARES DE CINTURAS No se conocen PUNTO CLAVE
terapias modificadoras de la enfermedad para las LGMD, aunque la investigación ha llevado a nuevas • La atención estándar aborda la
posibilidades, como se describe a continuación. De manera similar a la distrofia muscular de debilidad y cualquier otra área de
Duchenne, los esteroides se han propuesto como tratamiento para ciertos subtipos con una presentación discapacidad relacionada con
la distrofia muscular de cinturas y
progresiva temprana similar a la de Duchenne (LGMDR9) o CK alta e inflamación en la biopsia
extremidades y se realiza con
(LGMDR2); sin embargo, ningún estudio ha confirmado la eficacia del uso de esteroides para alterar la
mayor frecuencia en clínicas
progresión de la enfermedad. multidisciplinarias.
El tratamiento es de apoyo y se realiza mejor en una clínica multidisciplinaria con acceso a disciplinas
afines. En cada visita, se recomienda una evaluación exhaustiva de las capacidades motoras actuales y
una revisión de las adaptaciones funcionales, incluidas evaluaciones tanto de fisioterapia como
de terapia ocupacional. Puede ser necesario el uso de dispositivos de asistencia (p. ej., ortesis tobillo
pie, andadores, sillas de ruedas) para mejorar la movilidad y la independencia.
La monitorización de la función cardíaca mediante ecocardiograma o resonancia magnética cardíaca es altamente

dependiendo del subtipo. Se puede observar afectación cardíaca en LGMDR3 a LGMDR6,
LGMDR10 y, más comúnmente, en LGMDR9 y LGMDR11.
El seguimiento es similar a otras formas de distrofia muscular y generalmente implica
ecocardiogramas anuales o con la frecuencia que determine el cardiólogo. La atención a
pacientes con miocardiopatía es similar a la atención a otros adultos con insuficiencia cardíaca
y debe incluir los principios básicos de reducción de la poscarga y reducción de la carga de
trabajo cardíaca mediante el uso de medicamentos como inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina, betabloqueantes e inhibidores de
la aldosterona. . En pacientes sin diagnóstico genético, es razonable realizar un seguimiento
de la miocardiopatía cada 5 años.
De manera similar, la función pulmonar debe evaluarse al inicio del estudio y la frecuencia seriada
de las pruebas de detección está determinada por el diagnóstico del subtipo. En ausencia de un
subtipo, se recomienda la evaluación anual de la función pulmonar y, por lo general, la evaluación
debe realizarse una vez que alguien comienza a perder la capacidad de caminar de forma independiente.
Si bien se han observado algunos de los subtipos de LGMD autosómica recesiva

asociaciones entre el ejercicio y una edad más temprana de inicio o el ejercicio y la
mioglobinuria, aún se desconoce el papel del ejercicio en la progresión de la LGMD.
En general, se considera que el ejercicio aeróbico es beneficioso para la salud cardiopulmonar y las
recomendaciones individuales deben basarse clínicamente en el paciente y su situación.
Las personas con poca movilidad corren el riesgo de sufrir osteopenia u osteoporosis.
Se recomienda la suplementación con vitamina D y calcio. Las exploraciones seriadas de
absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA) para evaluar la osteoporosis pueden estar indicadas
en personas no ambulantes.
LGMD es un trastorno genético y es importante que los médicos proporcionen

Asesoramiento adecuado a los familiares sobre el riesgo de padecer la afección. Para las LGMD
autosómicas dominantes, el riesgo es del 50% para cada hijo de un padre afectado; para las LGMD
autosómicas recesivas, el riesgo de transmitir la enfermedad depende de la frecuencia de los alelos
patógenos en la población general, ya que el individuo afectado transmite un alelo patógeno y los niños
suelen ser portadores. Al igual que en todos los trastornos autosómicos recesivos, si ambos padres
son portadores, el riesgo de que un segundo hijo se vea afectado es del 25%. A los pacientes o familiares
que planean tener hijos se les puede aconsejar sobre pruebas genéticas previas a la implantación con
fertilización in vitro para evitar transmitir la mutación al embrión.
PUNTOS CLAVE
INVESTIGACIÓN El desarrollo de terapias de reemplazo genético administradas por retrovirus

• Se están desarrollando
terapias sistémicas de reemplazo de
sistémicos es prometedor. En este enfoque, los vectores de virus adenoasociados (AAV) se
genes para muchas enfermedades modifican para contener un plásmido no integrador que expresa el gen de interés. Este
autosómicas recesivas. enfoque es más prometedor para las formas recesivas de LGMD, en las que se puede
distrofias musculares de
reemplazar una mutación con pérdida de función. El desafío de las terapias basadas en AAV
cinturas y extremidades,
es desarrollar el tropismo muscular para evitar la hepatotoxicidad en adultos. Sin
incluidos ensayos clínicos en curso
para mutaciones de sarcoglicano embargo, actualmente se están llevando a cabo ensayos clínicos de fase inicial para
y FKRP. LGMDR4, LGMDR5 y LGMDR9.36,37 El enfoque para las enfermedades autosómicas
dominantes es menos claro, pero el uso de terapias basadas en ARN, como los enfoques
de eliminación antisentido, puede brindar algunas oportunidades para aplicar estos
cinturas y extremidades
autosómicas dominantes
estrategias modificadoras de la enfermedad en estos trastornos. Aparte de los enfoques de
pueden ser susceptibles de tratamiento basado enmodificación
ARN. genética, se está realizando un ensayo clínico para un precursor de la
terapias moduladoras. ribosa, el ribitol, como suplemento para LGMDR9.38 Un desafío con el desarrollo terapéutico
en las LGMD es el número total de subtipos y la escasez de datos de historia natural para
informar la diseño de prueba. Los esfuerzos del Consorcio GRASPLGMD (Resolución
genética y evaluaciones para resolver fenotipos en LGMD, grablgmd.org) están en curso
para desarrollar datos de historia natural para respaldar el desarrollo de ensayos clínicos.
En este consorcio, los investigadores adoptaron un enfoque de plataforma, estudiando
múltiples subtipos a la vez. Un elemento central de este esfuerzo es la hipótesis de que se
observará la misma tasa de progresión en los resultados clínicos en múltiples subtipos, lo
que permitirá que los ensayos de terapia génica avancen rápidamente hacia los subtipos más raros.
CONCLUSIÓN
Las LGMD comprenden un grupo de trastornos con la presentación común de debilidad
del patrón extremidadcintura. Las formas autosómicas recesivas más comunes de LGMD se
deben a mutaciones de pérdida de función que afectan a las proteínas implicadas en la
estructura o reparación muscular. Las LGMD autosómicas recesivas son potencialmente
susceptibles de terapia de reemplazo genético sistémica, y ya se están realizando ensayos
clínicos para las sarcoglicanopatías. Las LGMD autosómicas dominantes tienden a tener
un curso más leve y una edad de aparición más tardía. Las terapias basadas en ARN pueden
proporcionar enfoques novedosos para tratamientos futuros, y la LGMD autosómica dominante
más común, LGMDD1, puede ser susceptible de enfoques dirigidos a proteínas chaperonas.
Si bien en conjunto las LGMD representan el cuarto tipo más común de distrofia
muscular, individualmente son raras, y mejores estudios de historia natural y una mejor
comprensión de los trastornos medidos mediante evaluaciones clínicas estándar pueden
conducir a una mejor atención clínica y preparar el campo para ensayos clínicos inminentes.
REFERENCIAS
1 Murphy AP, Straub V. Clasificación, historia natural y 2 Straub V, Murphy A, Udd B, grupo de estudio del
tratamiento de las distrofias musculares de cinturas. J taller LGMD. 229º taller internacional ENMC:
Neuromuscul Dis 2015;2(s2):S7S19. doi:10.3233/ distrofias musculares de cinturas: nomenclatura y
JND150105 clasificación reformada
Naarden, Países Bajos, 1719 de marzo de 2017.
Trastorno neuromuscular 2018;28(8):702710.
doi:10.1016/j.nmd.2018.05.007
1712 DICIEMBRE 2022
3 Harris E, Bladen CL, Mayhew A, et al. El estudio de resultados 16 Urtasun M, Sáenz A, Roudaut C, et al. Distrofia muscular de
clínicos para la disferlinopatía. Neurol Genet cinturas en Guipúzcoa (País Vasco, España). Cerebro
2016;2(4):e89. doi:10.1212/ 1998;121(Parte 9):17351747. doi: 10.1093/cerebro/121.9.1735
NXG.0000000000000089
4 Nallamilli BRR, Chakravorty S, Kesari A, et al. 17 MartínezThompson JM, Niu Z, Tracy JA, et al.
Panorama genético y nuevos mecanismos de Calpainopatía autosómica dominante por CAPN3
enfermedad de una gran cohorte de LGMD de 4656 heterocigoto C.643_663del21. Nervio muscular
pacientes. Ann Clin Transl Neurol 2018;5(12): 2018;57(4):679683. doi:10.1002/mus.25970
15741587. doi:10.1002/acn3.649
18 Cerino M, CampanaSalort E, Salvi A, et al. Nueva variante de
5 Liu W, Pajusalu S, Lake Nueva Jersey, et al. Estimando CAPN3 asociada con una calpainopatía autosómica
Prevalencia de la distrofia muscular de cinturas según dominante. Neuropathol Appl Neurobiol
bases de datos públicas de secuenciación. Genet Med 2020;46(6):564578. doi:10.1111/nan.12624
2019;21(11):25122520. doi:10.1038/s4143601905448
19 GonzálezMera L, Ravenscroft G, Cabrera

6 Constantinides VC, Papahatzaki MM, Papadimas GK, et al. Serrano M, et al. Variantes heterocigotas de CAPN3 sin
Precisión diagnóstica de la biopsia muscular y la sentido que causan calpainopatía autosómica
electromiografía en 123 pacientes con trastornos dominante en siete familias no relacionadas.
neuromusculares. En Vivo 2018;32(6): 16471652. Neuropathol Appl Neurobiol 2021;47(2):283296. doi:10.1111/
doi:10.21873/invivo.11427 nan.12663
7 Paganoni S, Amato A. Electrodiagnóstico 20 Lennon Nueva Jersey, Kho A, Bacskai BJ, et al. disferlina
Evaluación de miopatías. Phys Med Rehabil Clin N Am interactúa con las anexinas A1 y A2 y media en la cicatrización
2013;24(1):193207. doi:10.1016/j. de heridas sarcolemales. J Biol Chem 2003;
pmr.2012.08.017 278(50):5046650473. doi:10.1074/jbc.
M307247200
8 Cardy CM, Potter T. El valor predictivo de la creatina
quinasa, EMG y MRI en el diagnóstico de enfermedades 21 Takahashi T, Aoki M, Tateyama M, et al. Mutaciones de
musculares. Reumatología (Oxford) 2007; 46(10):16171618. disferlina en la miopatía de Miyoshi japonesa: relación
doi:10.1093/reumatología/ kem211 con el fenotipo. Neurología 2003; 60(11):17991804.
doi:10.1212/01. wnl.0000068333.43005.12
9ClinVar [Internet]. Citado el 14 de diciembre de 2021.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/clinvar/ 22 Harris E, Bladen CL, Mayhew A, et al. El estudio de resultados
clínicos para la disferlinopatía: un estudio
10 DíazManera J, FernándezTorrón R, LLauger J, et al.
multicéntrico internacional. Neurol Genet 2016;2(4):e89.
Resonancia magnética muscular en
doi:10.1212/NXG.0000000000000089
pacientes con disferlinopatía: reconocimiento de
patrones e implicaciones para los ensayos clínicos. J Neurol 23 Moore UR, Jacobs M, FernándezTorrón R, et al.
Neurosurg Psychiatry 2018;89(10):10711081. doi:10.1136/ El ejercicio en adolescentes se asocia con una aparición
jnnp 2017317488 más temprana de los síntomas de la
disferlinopatía: un estudio de cohorte retrospectivo. J Neurol
11 Harms MB, Sommerville RB, Allred P, et al. La secuenciación
Neurosurg Psychiatry 2018;89(11):12241226. doi:10.1136/
del exoma revela mutaciones en DNAJB6 en la
jnnp 2017317329
miopatía de herencia dominante. Ann Neurol
2012;71(3):407416. doi:10.1002/ana.22683 24 Ho M, Gallardo E, McKennaYasek D, et al. Un nuevo
ensayo de diagnóstico basado en sangre para la distrofia
12 Sáenz A, Leturcq F, Cobo AM, et al. LGMD2A: correlaciones
muscular de cinturas 2B y la miopatía de Miyoshi.
genotipofenotipo basadas en un gran estudio mutacional
Ann Neurol 2002;51(1):129133. doi:10. 1002/ana.10080
en el gen calpaína 3.
Cerebro 2005;128(Parte 4):732742. doi:10.1093/cerebro/
awh408 25 AlonsoPérez J, GonzálezQuereda L, Bello L,
et al. Nuevas correlaciones genotipofenotipo en una gran
13 Barp A, Laforet P, Bello L, et al. Estudio europeo de resonancia
cohorte europea de pacientes con
magnética muscular en distrofia muscular de cinturas tipo
sarcoglicanopatía. Cerebro 2020;143(9):26962708.
R1/2A (LGMDR1/LGMD2A). J Neurol 2020;267(1): 4556.
doi:10.1093/cerebro/awaa228
doi:10.1007/s0041501909539y
26 Driss A, Amouri R, Ben Hamida C, et al. Un nuevo locus
14 Kramerova I, Kudryashova E, Wu B, et al. Novedoso
para la distrofia muscular de cinturas autosómica
Papel de la calpaína3 en el complejo proteico asociado a la
recesiva en una gran familia consanguínea tunecina se
tríada que regula la liberación de calcio en el músculo
asigna al cromosoma 19q13.3.
esquelético. Hum Mol Genet 2008;17(21):32713280.
Trastorno neuromuscular 2000;10(45):240246. doi:
doi:10.1093/hmg/ddn223
10.1016/s09608966(00)000997
15 Allamand V, Broux O, Bourg N, et al. Heterogeneidad
27 Duclos F, Broux O, Bourg N, et al. Beta
genética de la distrofia muscular de cinturas
sarcoglicano: análisis genómico e identificación de una nueva
autosómica recesiva en un aislado genético (Amish) y
mutación sin sentido en el aislado Amish LGMD2E.
evidencia de un nuevo locus.
Trastorno neuromuscular 1998;8(1): 3038. doi:10.1016/
Hum Mol Genet 1995;4(3):459463. doi:10.1093/ hmg/
s09608966(97)001351
4.3.459
28 Politano L, Nigro V, Passamano L, et al. Evaluación de la 34 Chandra G, Defour A, Mamchoui K, et al.

afectación cardíaca y respiratoria en sarcoglicanopatías. La homeostasis del calcio desregulada previene la
Trastorno neuromuscular 2001; 11(2):178185. doi:10.1016/ reparación de la membrana plasmática en las células
s09608966(00)001747 musculares de pacientes con deficiencia de Anoctamin 5/
TMEM16E. Muerte celular Discov 2019;5:118. doi:10.1038/
29 Sveen ML, Schwartz M, Vissing J. Alta prevalencia
s414200190197z
y correlaciones fenotipogenotipo de distrofia
muscular de cinturas tipo 2I en Dinamarca. Ann Neurol 35 Magri F, Del Bo R, D'Angelo MG, et al. Frecuencia y
2006;59(5): 808815. doi:10.1002/ana.20824 caracterización de mutaciones de anoctamina 5 en una cohorte
de pacientes italianos con distrofia muscular de cinturas.
Trastorno neuromuscular 2012;22(11): 934943.
30 Lee AJ, Jones KA, Butterfield RJ, et al. Clínico,
doi:10.1016/j.nmd.2012.05.001
Caracterización genética y patológica de la mutación fundadora
mexicana de FKRP c.1387A>G. Neurol Genet 2019;5(2):e315. 36 Mendell JR, RodinoKlapac LR, RosalesQuintero X, et al. La
doi:10.1212/NXG. 0000000000000315 terapia génica 2D para la distrofia muscular de cinturas y
extremidades restaura el alfasarcoglicano y las proteínas
asociadas. Ann Neurol 2009;66(3): 290297. doi:10.1002/
31 Gedlinske AM, Stephan CM, Mockler SRH, et al.
ana.21732
Medidas de resultado motor en pacientes con mutaciones
FKRP: un seguimiento longitudinal. Neurología 37 Pozsgai ER, Griffin DA, Heller KN, et al. La administración
2020;95(15):e2131e2139. doi:10.1212/WNL. sistémica de βsarcoglicano mediada por AAV dirigida al
0000000000010604 músculo cardíaco y esquelético mejora los déficits
histológicos y funcionales en ratones LGMD2E. Mol Ther
32 Lindberg C, Sixt C, Oldfors A. Episodios de mialgia y
2017;25(4):855869. doi:10.1016/j. ymthe.2017.02.013
orina oscura inducida por el ejercicio en LGMD 2I. Acta
Neurol Scand 2012;125(4):285287. doi:10.1111/
j.16000404.2011.01608.x 38 Cataldi MP, Lu P, Blaeser A, Lu QL. Ribitol restaura el
αdistroglicano funcionalmente glicosilado y
33 Brun BN, Mockler SRH, Laubscher KM, et al.
mejora la función muscular en ratones distróficos con mutación
Actividad infantil sobre la progresión en la distrofia muscular
FKRP. Nat Commun 2018;9(1):3448. doi:10.1038/
de cinturas 2I. J Child Neurol 2017;32(2): 204209.
s4146701805990z
doi:10.1177/0883073816677680
39 Straub V, Carlier PG, Mercuri E, editores. Taller TREAT NMD:
Reconocimiento de patrones en enfermedades musculares
genéticas mediante resonancia magnética muscular,
25 y 26 de febrero de 2011, Roma, Italia. Elsevier,
2012: T42S53.
DIVULGACIÓN
Viene de la página 1698 el rango de $ 5000 a $ 9999 por formar parte de una junta
de asesoramiento científico o de monitoreo de seguridad de datos
Therapeutics, ML Bio Solutions, Terapias génicas de para Fulcrum Therapeutics; y en el rango de $10,000 a
Novartis, Sarepta Therapeutics, Triplet Therapeutics $49,999 por formar parte de una junta de asesoramiento
y Vertex Pharmaceuticals. científico o de monitoreo de seguridad de datos para Dyne
El Dr. Statland ha recibido una compensación personal de entre Therapeutics. La institución del Dr. Statland ha recibido apoyo
500 y 4999 dólares por trabajar como consultor para para la investigación de Friends of FSH Research, FSHD
Arrowhead Pharmaceuticals, Mitsubishi Tanabe Pharma Canada, FSHD Society, Muscular DysTROphie
y ML Bio Solutions, y por formar parte de una junta de Association y los National Institutes of Health.
asesoramiento científico o de seguimiento de la seguridad
de los datos de Avidity Biosciences; en
1714 DICIEMBRE 2022
facioescapulohumeral

Distrofia muscular
Por Karlien Mul, MD, PhD
AUDIO CONTINUO
EN LÍNEA
ABSTRACTO
OBJETIVO DE LA REVISIÓN: Este artículo revisa el conocimiento actual sobre las
características clínicas y el mecanismo de la enfermedad de la distrofia muscular
facioescapulohumeral (FSHD), así como los avances en el desarrollo de terapias dirigidas.
HALLAZGOS RECIENTES: La FSHD tiene una amplia gama de gravedad, aunque

tiene un fenotipo distinto caracterizado por debilidad de los músculos faciales, de los
hombros y de la parte superior del brazo, seguida de debilidad de los músculos del
tronco y las piernas. Puede ser causado por dos mecanismos genéticos que
comparten una vía posterior común, a saber, la desrepresión epigenética y la
posterior expresión errónea del factor de transcripción miotóxico DUX4. Actualmente,
el tratamiento es de apoyo y se describe en pautas basadas en evidencia. Los
avances en la comprensión del mecanismo patogénico de la FSHD están
allanando el camino para el desarrollo de terapias dirigidas. Los enfoques de terapias
dirigidas para reducir la expresión de DUX4 que se están explorando actualmente
incluyen moléculas pequeñas, oligonucleótidos antisentido, interferencia de ARN
basada en vectores y terapia génica. En previsión de más ensayos clínicos, se
necesita “preparación para ensayos clínicos”, incluido el desarrollo de biomarcadores
sensibles y medidas de resultados clínicos.
CITA COMO:
RESUMEN: Los pilares del diagnóstico de FSHD son la observación CONTINUO (MINNEAP MINN)
2022;28(6, MUSCULAR Y
clínica y las pruebas genéticas. Actualmente, el tratamiento es de apoyo, pero el UNIÓN NEUROMUSCULAR
progreso en la comprensión del mecanismo de la enfermedad ha desplazado TRASTORNOS): 17351751.
el campo de la FSHD hacia el desarrollo de terapias dirigidas.

Karlien Mul, Geert
Grooteplein Zuid 10, Neuroologie,
Route 664, 6525GA Nijmegen,
INTRODUCCIÓN Países Bajos, karlien.
F
mul@radboudumc.nl.
La distrofia muscular acioescapulohumeral (FSHD) es uno de los trastornos
musculares hereditarios más prevalentes y ocurre en 5 a 12 de cada 100.000 DIVULGACIÓN DE RELACIÓN:
La institución del Dr. Mul ha recibido una
personas.1 En 1885, Landouzy y Dejerine informaron un fenotipo
compensación personal
distinto que consistía en debilidad facial y debilidad muscular progresiva, de entre 500 y 4999 dólares por
y atrofia en sentido descendente. curso a lo largo de las extremidades y el desempeñarse como consultor de Avidity
Biosciences.
tronco.2 Desde entonces, el cuadro clínico de esta enfermedad, que ahora se conoce
como FSHD, se ha perfeccionado aún más. Los estudios moleculares han revelado que
la FSHD puede ser causada por dos vías genéticas diferentes que convergen en un USO SIN ETIQUETA DE
mecanismo común.3 Si bien el tratamiento de la FSHD actualmente solo es de PRODUCTOS/INVESTIGACIÓN

apoyo, los avances en la comprensión del mecanismo de la enfermedad han allanado el El Dr. Mul no informa ninguna divulgación.
camino para el desarrollo de tratamientos dirigidos. terapias. Para poder probar eficazmente
terapias recientemente desarrolladas, ahora se están dedicando esfuerzos a la preparación © 2022 Academia Estadounidense de
de futuros ensayos clínicos.4 Neurología.
1735
DISTROFIA MUSCULAR FACIOSCAPULOHUMERAL
Este artículo proporciona una descripción general de las características clínicas de la

FSHD, las consideraciones de diagnóstico y el tratamiento actual. Además, se analizan los
dos mecanismos genéticos y los avances en el desarrollo de terapias.
CUADRO CLINICO
La FSHD tiene un patrón característico de afectación muscular, que a menudo comienza
con debilidad asimétrica y atrofia de los músculos de la cara, la cintura escapular y
CASO 91 Una joven de 16 años acudió a la clínica ambulatoria con molestias en el hombro
derecho que comenzaron después de que accidentalmente se le cayera una bolsa pesada,
lo que le estiró demasiado el hombro. En los días posteriores al incidente, notó problemas
para levantar el brazo derecho. Ella no experimentó dolor.
En el examen neurológico se observó un aleteo escapular bilateral, más pronunciado
en el lado derecho. Pudo levantar su brazo derecho a 90 grados y su brazo izquierdo a 120
grados. Se observó atrofia del músculo pectoral mayor derecho y pliegue axilar
horizontal. Tenía los ojos muy abiertos y la boca asimétrica. El examen de su rostro
reveló una signe de cils (la incapacidad de enterrar completamente las pestañas al
cerrar los ojos con fuerza) y
un puchero asimétrico en los
labios (FIGURA 92).
Se sospechó de distrofia
muscular facioescapulohumeral
(FSHD) y las pruebas genéticas
revelaron un tamaño de
fragmento D4Z4 de 25 kb, lo
que confirma un diagnóstico de
FSHD tipo 1. Después de
FIGURA 92 este diagnóstico, sus padres fueron
Debilidad facial en el paciente del CASO 91. A, Signo de examinados. Su madre, de 46
cils bilateral, incapacidad para enterrar las pestañas por años, tenía debilidad facial
completo al cerrar los ojos con fuerza, más pronunciada en aislada y, de hecho, portaba
el lado derecho. B, Labios asimétricos en posición de reposo.
el fragmento acortado D4Z4.
C, Puchero asimétrico de los labios (debilidad del lado derecho).
COMENTARIO Los pacientes con FSHD pueden presentarse de muchas maneras que pueden no
desencadenar directamente la búsqueda de un trastorno muscular hereditario,
especialmente aquellos sin antecedentes familiares positivos. Las presentaciones
iniciales incluyen, entre otras, síndrome de columna doblada, debilidad (unilateral) de
las extremidades, como pie caído, caídas frecuentes y una variedad de molestias en los
hombros. En este caso, un neurólogo observador reconoció signos leves de debilidad
facial, lo que llevó a un diagnóstico rápido. Muchos pacientes con FSHD no son conscientes
de su debilidad facial y rara vez la informan espontáneamente como un síntoma. Además,
este caso ilustra la gran variabilidad en la aparición de los síntomas y el curso de la
enfermedad entre miembros de una misma familia.
1736 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
parte superior de los brazos.5 En etapas posteriores de la enfermedad, el tronco, la cintura pélvica y los
músculos de las piernas a menudo también se ven afectados. El inicio de la debilidad muscular suele
• La distrofia muscular
producirse entre los 15 y los 30 años, aunque varía desde la infancia hasta la edad adulta tardía.
facioescapulohumeral (FSHD) es una
La gravedad de la enfermedad varía sustancialmente, incluso dentro de las familias. El espectro de de las formas más comunes de distrofia
gravedad varía desde portadores de genes asintomáticos que sólo muestran signos menores de la muscular con una prevalencia de 5 a 12
por 100.000 personas.
enfermedad en el examen físico, hasta debilidad generalizada grave. La debilidad muscular progresa
lentamente a lo largo de la vida, aunque los pacientes individuales a menudo informan períodos de rápido
deterioro de músculos selectivos seguidos de períodos de estabilización de la actividad de la • La FSHD tiene un fenotipo
enfermedad. La esperanza de vida generalmente no se reduce, pero la morbilidad puede ser significativa; muy característico que comienza
aproximadamente el 20% de los pacientes eventualmente se vuelven dependientes de la silla con debilidad asimétrica de los
músculos faciales, de los hombros
de ruedas.6 En
y de la parte superior del brazo, y
la mayoría de los casos, está presente un patrón de herencia autosómico dominante. más tarde de los músculos del
Sin embargo, los antecedentes familiares pueden ser negativos, ya que entre el 10% y el 30% de los tronco y las piernas.
casos son causados por mutaciones de novo y una forma genética más rara de FSHD (FSHD2) La gravedad, la edad de inicio y la
tasa de progresión de la
tiene un modo de herencia digénica (consulte la sección Mecanismo de la enfermedad).7,8
debilidad muscular varían mucho.
Además , Se pueden encontrar portadores de genes no penetrantes y mínimamente afectados en hasta
el 30% de los miembros de una familia en ciertas familias.9
En aproximadamente el 10% de los pacientes, la enfermedad se manifiesta antes de los 10 años. • En la mayoría de los casos de FSHD,
hay antecedentes familiares
Este subgrupo de los llamados “casos infantiles” tiene un curso más grave de la enfermedad, y el
positivos. Sin embargo, los
40% depende de la silla de ruedas durante la niñez.10 Las manifestaciones extramusculares de
antecedentes familiares pueden ser
la FSHD son raras, pero pueden incluir vasculopatía retiniana (que a veces progresa hasta el síndrome negativos debido a mutaciones
de Coats), pérdida auditiva neurosensorial, enfermedad pulmonar restrictiva y bloqueo (incompleto) de novo, penetrancia incompleta o una
forma genética de FSHD con un patrón
de rama derecha, aunque todos son en su mayoría subclínicos. La miocardiopatía y la afectación de
de herencia digénica (FSHD2).
los músculos respiratorios generalmente no se asocian con la FSHD. Los casos infantiles tienen
mayor riesgo de afectación extramuscular.
• La forma infantil de FSHD se
caracteriza por un inicio temprano de la
PISTAS CLÍNICAS EN LA SALA DE EXAMEN enfermedad (antes de los 10 años) con

debilidad muscular
Aunque la FSHD tiene un fenotipo muy característico, los signos clínicos específicos pueden ser sutiles, generalizada y rápidamente
especialmente en las primeras etapas de la enfermedad o en casos leves. La FSHD se puede diagnosticar progresiva y una mayor
basándose en observaciones clínicas y confirmación mediante pruebas de ADN. Por lo tanto, es probabilidad de complicaciones
extramusculares.
importante que los neurólogos reconozcan este trastorno y eviten retrasos diagnósticos innecesarios
(CASO 91). Para facilitar el reconocimiento rápido, la siguiente descripción general proporciona
síntomas y signos que pueden sugerir, o en ocasiones casi patognomónicos, FSHD (FIGURA 91). • Las manifestaciones de
enfermedades extramusculares en la FSHD son
principalmente subclínica y puede
incluir retina
Rostro
vasculopatía, pérdida auditiva
La debilidad de los músculos faciales es uno de los primeros signos de FSHD.5 Los pacientes rara neurosensorial, enfermedad pulmonar
vez informan síntomas de debilidad facial de forma espontánea y los médicos fácilmente lo pasan por restrictiva y bloqueo (incompleto) de
alto durante el examen. Los más comúnmente afectados son los músculos circulares alrededor rama derecha.
La miocardiopatía no está
de los ojos (orbicularis oculi) y la boca (orbicularis oris).11 Los médicos deben preguntar activamente
asociada con FSHD.
si hay síntomas de debilidad facial, como dormir con los ojos (parcialmente) abiertos o
incapacidad para fruncir el ceño, silbar o beber con una pajita. La dificultad para levantar las comisuras
de la boca debido a la debilidad del músculo cigomático mayor hace que la boca se mueva
horizontalmente al intentar sonreír, lo que provoca la llamada "sonrisa transversal".
La debilidad facial puede ser muy sutil en aproximadamente el 10% de los pacientes.11 Debido al
cambio en la expresión facial, los pacientes pueden ser percibidos falsamente como arrogantes o de mal
humor. No se produce ptosis ni afectación de los músculos extraoculares.
en FSHD.
Hombros y brazos
Otro signo muy característico de
la FSHD es el aleteo escapular
asimétrico, que se debe a la debilidad
de los músculos fijadores
escapulares, en particular,
el serrato anterior y
músculos trapecios. Los pacientes
con FSHD a menudo no pueden
levantar los brazos a 180 grados.
Los músculos humerales (bíceps
FIGURA 91
y tríceps) generalmente se
Signos característicos de la distrofia muscular
atrofian sin afectar los músculos
facioescapulohumeral.
Reimpreso con autorización de Mul K, et al, Pract Neurol.5 del antebrazo, lo que da como
© 2016, BMJ Publishing Group Ltd. resultado brazos en forma de
"Popeye". Los músculos
supraespinoso e
infraespinoso generalmente se
conservan.12,13 El desgaste selectivo de los músculos puede resultar en el típico signo de
“policolina” (FIGURA 93).14 Las “colinas” consisten en (1) una combinación de atrofia de
el músculo trapecio y el movimiento ascendente de la escápula, (2) desplazamiento de la
articulación acromioclavicular y (3) una combinación de atrofia de la parte proximal del
músculo deltoides y bíceps y preservación de la parte distal del músculo deltoides.
FIGURA 93
Escapular alado y signo de policolina. Alas escapulares bilaterales pronunciadas, pero asimétricas.
Obsérvese la configuración típica de policolina en el hombro derecho causada por (1) atrofia del
músculo trapecio, (2) ángulo superior de la escápula superior, (3) articulación acromioclavicular
desplazada, (4) atrofia del músculo deltoides proximal y (5) preservación del músculo deltoides distal.
1738 DICIEMBRE 2022
Tronco PUNTOS CLAVE
Un síntoma a menudo subestimado de la FSHD es la afectación de los músculos

• Se producen dos formas
abdominales, lo que puede causar dificultad para levantarse de una posición supina a una sentada, genéticas de FSHD, FSHD1 y
un abdomen protuberante e hiperlordosis lumbar. A menudo existe una afectación predominante de FSHD2, que comparten un mecanismo
los músculos abdominales inferiores, lo que causa el signo de Beevor, que es un movimiento hacia común de "ganancia de
función", a saber, la expresión
arriba del ombligo al flexionar el cuello en posición supina.15 La afectación del músculo
errónea del gen miotóxico DUX4.
pectoral mayor es
común y produce un pliegue axilar horizontal. Muchos pacientes tienen debilidad de los Clínicamente, las dos formas son
músculos paraespinales que, cuando es grave, puede provocar el síndrome de columna doblada.16 indistinguibles.
• FSHD1 es causado por una

contracción del D4Z4
repita la matriz en el
Piernas Aunque el nombre de la enfermedad sugiere lo contrario, la mayoría de los pacientes con cromosoma 4q35 de 1 a 10 unidades
FSHD tienen al menos cierto grado de debilidad en las extremidades inferiores, especialmente en las D4Z4, lo que da como resultado
una estructura de cromatina
etapas posteriores de la enfermedad. Clínicamente, la primera manifestación de afectación de los
más abierta que permite
músculos de las piernas es a menudo la aparición de pie caído. Sin embargo, los estudios de la expresión del gen DUX4. Un
imágenes musculares han revelado que la afectación de otros músculos de las piernas comienza polimorfismo permisivo
antes de que se note la debilidad.13,17 Esto incluye la afectación subclínica de los músculos proporciona una secuencia de
poliadenilación para estabilizar la
isquiotibiales, aductores, recto femoral y gastrocnemio medial. Debido a que estos músculos
transcripción DUX4.
funcionan como parte de un grupo de músculos, la funcionalidad probablemente se preserva
mediante la compensación de otros músculos del mismo grupo.
• En pacientes con FSHD2, la
MECANISMO DE LA relajación de la cromatina D4Z4 es
causada por mutaciones en los
ENFERMEDAD Existen dos formas genéticas de FSHD, FSHD tipo 1 (FSHD1) y FSHD tipo 2
genes modificadores de la cromatina
(FSHD2), que comparten una presentación clínica similar.8,18 Tanto en FSHD1 como en FSHD2, la (más a menudo SMCHD1) en ausencia
muerte de las células musculares es causada por un mecanismo común en sentido descendente, a de una contracción repetida.
Debido a la secuencia de
saber, , la expresión errónea del gen doble homeobox 4 (DUX4), que normalmente está
poliadenilación requerida en el
silenciado epigenéticamente en la mayoría de los tejidos somáticos (FIGURA 9419).
cromosoma 4, FSHD2 tiene un patrón
Una copia del gen DUX4 está incrustada dentro de cada unidad de la matriz de de herencia digénico.
repetición de macrosatélites D4Z4 en el cromosoma 4q35.18 Esta matriz de repetición D4Z4 varía
entre 8 y 100 unidades de repetición en la población sana. En FSHD1, la forma más común de
FSHD que representa aproximadamente el 95 % de los pacientes, el tamaño de esta matriz de
repetición D4Z4 se reduce de 1 a 10 unidades de repetición. Esta contracción repetida da como
resultado una estructura de cromatina más abierta de la matriz repetida en células somáticas, lo que
permite la expresión del gen DUX4. Sin embargo, para que el transcrito DUX4 sea estable, se requiere
una señal de poliadenilación que solo esté presente en un haplotipo 4qA permisivo a la
enfermedad distal a la repetición D4Z4. Una contracción repetida D4Z4 en el igualmente
común haplotipo 4qB no causa FSHD.
Aproximadamente el 5% de todos los pacientes con FSHD muestran relajación de la
cromatina D4Z4 y desrepresión somática de DUX4 sin tener una contracción repetida de D4Z4.8
Estos pacientes con FSHD2 generalmente tienen conjuntos de repeticiones D4Z4 de 11 a 30 unidades
de repetición, que es más corto que la población general. En FSHD2, las variantes patógenas
en los genes modificadores de la cromatina provocan la hipometilación de D4Z4 y, por tanto, una
estructura de cromatina más abierta de D4Z4. Más del 85% de todos los casos de FSHD2 son
causados por mutaciones heterocigotas en el gen SMCHD1 (mantenimiento estructural de
los cromosomas con dominio de bisagra flexible que contiene 1) en el cromosoma 18. Otras
causas raras que se han identificado son mutaciones heterocigotas en la ADN metiltransferasa 3
beta (DNMT3B). gen y mutaciones homocigotas en el gen LRIF1 (factor 1 que interactúa con el
receptor nuclear dependiente de ligando) .20,21 Al igual que en FSHD1, se requiere un haplotipo 4qA
permisivo para estabilizar el
FIGURA 94
Mecanismos genéticos de la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD). En los controles, la matriz de repetición
D4Z4 (triángulos) en el cromosoma 4q varía entre 8 y 100 unidades y adopta una estructura de cromatina reprimida (líneas
onduladas rojas) caracterizada por una alta metilación de CpG (me).
Cada repetición D4Z4 contiene una copia del gen DUX4, sin señal de poliadenilación (PAS).
Solo en los cromosomas 4qA (y no en los cromosomas 4qB) la última unidad repetida es seguida por un tercer exón que
contiene una señal de poliadenilación que puede estabilizar la transcripción DUX4 de la última unidad repetida. La FSHD
está relacionada con la relajación de la cromatina (líneas onduladas verdes) de la matriz de repetición D4Z4, lo que facilita la
expresión estable de DUX4 a partir de un cromosoma 4qA. La FSHD tipo 1 (FSHD1) es causada por una contracción de la
matriz de repetición D4Z4 a un tamaño de 1 a 10 unidades.
La FSHD tipo 2 (FSHD2) es causada por una mutación en un gen modificador de la cromatina, con mayor frecuencia
SMCHD1 y, a veces, DNMT3B o LRIF1. Las mutaciones en los genes modificadores de la cromatina también pueden actuar
como modificadores de la gravedad de la enfermedad en FSHD 1.
Reimpreso con autorización de Mul K, et al, Curr Opinion Neurol.19 © 2016 Wolters Kluwer Health, Inc.
1740 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
Transcripción DUX4. Debido a la combinación requerida de una variante patogénica en un modificador
de cromatina y una matriz de repeticiones D4Z4 de tamaño límite en un haplotipo permisivo, FSHD2
• En FSHD1, los pacientes con
tiene un patrón de herencia digénica (CASO 92).
tamaños de matriz de repetición D4Z4
muy cortos, de 1 a 3 unidades, tienen
CORRELACIONES FENOTIPOGENOTIPO Con el un mayor riesgo de un fenotipo
grave, mientras que los pacientes
conocimiento actual del mecanismo de la enfermedad, la gran variabilidad en la gravedad de la
con 7 a 10 unidades repetidas tienden a
enfermedad en la FSHD puede explicarse parcialmente. En FSHD1 existe una correlación inversa tener un curso de la enfermedad
aproximada entre el número de unidades repetitivas D4Z4 residuales y la gravedad clínica, pero más leve y una disminución
incluso entre miembros de la familia con el mismo número de unidades repetitivas, a menudo se penetrancia.
observa variabilidad en la gravedad de la enfermedad.2224 Pacientes con tamaños de matriz de

• El diagnóstico de FSHD se basa
repeticiones muy cortos de 1 a 3 unidades tienen una mayor probabilidad de tener un fenotipo "infantil"
en la observación clínica
con debilidad muscular severa y un mayor riesgo de sufrir daño extramuscular.
y las pruebas genéticas. Las
complicaciones.25,26 Por otro lado, los pacientes con 7 a 10 unidades repetidas tienden a verse investigaciones
afectados más levemente, o incluso tienen posibilidades de permanecer asintomáticos (sin auxiliares, como la creatina quinasa en
sangre, las pruebas
síntomas en la historia, pero signos de debilidad muscular en el examen) o no penetrantes
de electrodiagnóstico y la histología
(sin signos en el examen).9,27 muscular, muestran hallazgos
Además de causar FSHD2, se ha demostrado que las variantes patogénicas en el gen SMCHD1 inespecíficos y sólo son útiles para
actúan como un modificador de la enfermedad en familias donde tanto FSHD1 como FSHD2 excluir otros diagnósticos.
ocurrieron mutaciones (FIGURA 94).28 Los miembros de la familia con un tamaño de matriz
repetida D4Z4 de 8 a 10 unidades y una mutación SMCHD1 se vieron más gravemente afectados en
comparación con los miembros de la familia con cualquiera de las dos mutaciones.
DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Se debe
considerar un diagnóstico de FSHD en todos los pacientes que presentan debilidad facial (leve),
aleteo escapular y debilidad asimétrica de los músculos de las extremidades.
Aunque el alcance y la distribución exacta de la debilidad muscular varían entre pacientes, el
fenotipo de FSHD está bien definido. Cualquiera de los siguientes signos o señales de alerta hace
que la FSHD sea muy improbable y debería justificar investigaciones para otros diagnósticos:
ptosis o afectación de los músculos extraoculares, disfagia prominente o afectación de los músculos
masticatorios, contracturas, debilidad de los músculos distales del brazo en las primeras etapas de la
enfermedad, afectación respiratoria temprana o miocardiopatía.
La consideración de diagnóstico diferencial más importante es la distrofia muscular de

cinturas tipo 2A (calpainopatía), que puede presentarse con un ala escapular pronunciada. Otros
trastornos que pueden parecerse a la FSHD incluyen la enfermedad de Pompe (deficiencia de maltasa
ácida), las miopatías mitocondriales y la miositis por cuerpos de inclusión.
La mayoría de las investigaciones auxiliares, como pruebas de electrodiagnóstico, creatina sérica
la medición de quinasa (CK) y la biopsia muscular tienen poco valor añadido en el diagnóstico
de FSHD. Estas pruebas sirven principalmente para excluir otras condiciones. Los niveles de CK en
sangre son normales o ligeramente elevados (nunca más de 5 veces lo normal). De manera similar,
las pruebas de electrodiagnóstico pueden ser normales o revelar características miopáticas
inespecíficas y, a veces, signos de denervación posiblemente relacionados con fibras en
regeneración o inflamación muscular. Los hallazgos de la biopsia muscular incluyen cambios
miopáticos inespecíficos, como variabilidad del tamaño de las fibras, núcleos internos, fibrosis, fibras
en regeneración y reemplazo graso. Ocasionalmente se encuentran infiltrados inflamatorios.
PRUEBAS GENÉTICAS
En pacientes con un fenotipo clásico de FSHD y un familiar de primer grado con FSHD1
genéticamente confirmada, un diagnóstico clínico de FSHD es suficiente. En todos los demás
casos en los que exista sospecha clínica de FSHD, están indicadas las pruebas genéticas.
En la mayoría de los protocolos, el tamaño de la contracción repetida D4Z4 en el cromosoma 4 es

evaluado primero.29 Los pacientes con FSHD1 portan fragmentos de entre 10 kb y 38 kb, mientras
que en individuos sanos se encuentran fragmentos de más de 38 kb. Sólo cuando la presentación
clínica es atípica para FSHD se requiere la confirmación del haplotipo A en el alelo 4q contraído.
Si la prueba de FSHD1 es negativa (es decir, la matriz de repetición D4Z4 tiene más de 38 kb),
se puede evaluar el grado de metilación de la región subtelomérica 4q35. Una metilación muy baja,
inferior al 20 % en un haplotipo 4qA, confirma el diagnóstico de FSHD2. En la mayoría de estos
pacientes, mediante la secuenciación de Sanger se puede encontrar una variante patogénica en un
gen modificador de la cromatina, más a menudo el gen SMCHD1. Como FSHD2 es una
enfermedad digénica, la presencia de una mutación SMCHD1 por sí sola no es suficiente para
confirmar el diagnóstico.
CASO 92 Un hombre de 30 años presentó debilidad muscular de extremidades lentamente progresiva.
Nunca había podido levantar los brazos por encima de la cabeza. Tropezó con regularidad
debido a la dificultad para levantar el pie izquierdo y se cayó varias veces durante el último año. En
los últimos meses, notó una progresión más rápida de la debilidad y el desgaste de los
músculos de la parte superior del brazo derecho. Ningún miembro de la familia informó
preocupaciones similares.
En la exploración neurológica presentaba dificultad para cerrar los ojos y sonrisa transversal.
Tenía un ala escapular prominente con un signo de policolina y solo podía levantar los brazos
a 90 grados. Su bíceps derecho estaba atrofiado y débil, con masa muscular conservada y
fuerza de los músculos del antebrazo (brazos de Popeye). No podía levantarse de una posición
supina a una sentada sin el uso de sus brazos. Había debilidad leve de los músculos isquiotibiales
de la pierna izquierda y debilidad más pronunciada de los dorsiflexores del tobillo
izquierdo.
Debido a la alta sospecha clínica de distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD),

se realizaron pruebas genéticas que mostraron un tamaño de fragmento D4Z4 de 50 kb
(aproximadamente 14 unidades), inconsistente con un diagnóstico de FSHD tipo 1 (FSHD1). A
continuación, se realizó un análisis de metilación y reveló un grado reducido de metilación del
15%. La secuenciación de Sanger identificó la presencia de una variante patogénica en el gen
SMCHD1, confirmando así un diagnóstico de FSHD tipo 2 (FSHD2).
Pruebas genéticas adicionales de miembros de la familia mostraron que el paciente había heredado
la matriz repetida D4Z4 de 14 unidades en un alelo 4qA permisivo de su padre, y la variante
patogénica SMCHD1 de su madre, quienes no estaban clínicamente afectados (FIGURA 95) .
1742 DICIEMBRE 2022
Es de destacar que FSHD1, al ser causada por una contracción repetida, no es detectada por
Técnicas de secuenciación de alto rendimiento como la secuenciación del exoma completo. Por
lo tanto, solicitar paneles de secuenciación genética de diagnóstico sobre enfermedades musculares
no está indicado en caso de sospecha clínica de FSHD.
GESTIÓN ACTUAL
Actualmente, no hay cura ni tratamientos farmacológicos disponibles para la FSHD; el

tratamiento se centra en medidas de apoyo y vigilancia de las complicaciones extramusculares. Los
pacientes pueden encontrar útiles los dispositivos ortopédicos como corsés para soporte de la
espalda y refuerzos para las piernas u ortesis para el pie caído.30
Una guía basada en evidencia desarrollada por la Academia Estadounidense de
Neurología (AAN) y la Asociación Estadounidense de Neuromuscular y
FIGURA 95
Pedigrí del paciente en el CASO 92. Los cuadros superiores
representan el estado de la mutación de SMCHD1 [variante de
SMCHD1 presente o tipo salvaje (WT)]. Los cuadros inferiores
muestran el número de unidades repetidas D4Z4 y el haplotipo 4q
(A o B). El paciente (cuadrado negro) heredó tanto una
variante patogénica del gen SMCHD1 de su madre como un
haplotipo 4qA permisivo a la enfermedad de su padre. La
presencia de una variante patogénica de SMCHD1 por sí sola no
causa síntomas de distrofia muscular facioescapulohumeral.
FSHD2 tiene un fenotipo clínico idéntico al FSHD1 pero tiene un patrón de herencia digénico. COMENTARIO
La herencia digénica es una forma no mendeliana de herencia en la que las variantes

patogénicas en dos genes distintos son necesarias para causar una enfermedad, y una
variante patogénica en cualquiera de los dos genes por sí sola es insuficiente para provocar una
patología. En consecuencia, en los casos de FSHD2, los antecedentes familiares suelen ser
negativos. En FSHD2, se encuentran tamaños de matriz de repetición D4Z4 de 8 a 30 unidades de
repetición, que es más largo de lo que generalmente se vería en FSHD1, pero más corto que en la
población general. Para causar la enfermedad, se requieren tanto una serie de repeticiones D4Z4
de 8 a 30 unidades en un haplotipo 4qA como una variante patogénica en un gen
modificador de la cromatina (con mayor frecuencia SMCHD1).
Se dispone de medicina electrodiagnóstica para el tratamiento de la FSHD.29 Las

recomendaciones incluyen, entre otras, obtener pruebas de función pulmonar basales en todos los
pacientes con FSHD y monitorear la función respiratoria regularmente en pacientes con debilidad proximal
severa, cifoescoliosis, dependencia de silla de ruedas o condiciones comórbidas que puedan afectar
ventilación. No está indicado el cribado cardíaco de rutina. Los pacientes con un inicio de síntomas en la
infancia, tamaños de matriz de repetición D4Z4 muy cortos (1 a 3 unidades), o ambos, deben ser evaluados
para detectar pérdida auditiva.
y enfermedad vascular de la retina.
Los ensayos clínicos han demostrado efectos beneficiosos del ejercicio aeróbico sobre la salud física.
condición física y fatiga crónica.3133 La actividad física puede incluso retardar la progresión de
la enfermedad en los músculos de las piernas.34 Por lo tanto, se debe alentar a los pacientes con FSHD a
realizar ejercicio aeróbico de baja intensidad, que puede ser cualquier actividad de su elección, incluida,
entre otras. andar en bicicleta, caminar o nadar.
El entrenamiento de fuerza de intensidad moderada parece no causar daño, pero no hay evidencia
suficiente para concluir que ofrece beneficio.35 El dolor musculoesquelético
crónico es una queja frecuente y está indicado preguntar sobre el dolor en cada visita a la clínica. Los
pacientes pueden ser remitidos a un fisioterapeuta o recibir tratamiento farmacológico con fármacos
antiinflamatorios no esteroides para el dolor agudo, o antidepresivos seleccionados o medicamentos
anticonvulsivos para el dolor crónico.29 Un grupo limitado de pacientes puede beneficiarse
de la fijación
escapular, un procedimiento quirúrgico para fijar la escápula. escápula a la pared torácica. Estos
incluyen pacientes con fuerza deltoides conservada, en quienes la fijación escapular manual en el
examen de cabecera produce un aumento significativo en la amplitud de movimiento del hombro.
Como el procedimiento es extenso y conlleva riesgo de complicaciones como hemotórax o neumotórax,
pseudoartrosis y disminución de la capacidad pulmonar, se debe ofrecer con precaución a pacientes
seleccionados.
DESARROLLO DE TERAPIA DIRIGIDA
En el pasado, se realizaron varios ensayos clínicos sobre intervenciones farmacológicas no

dirigidas en FSHD, y todos mostraron resultados decepcionantes.
Los ensayos clínicos con albuterol, corticosteroides, creatina, diltiazem e inhibidores de miostatina no
lograron mostrar beneficios clínicos.3643
La comprensión avanzada de que la expresión errónea de DUX4 es el mecanismo

subyacente a la FSHD ha generado oportunidades para el desarrollo de terapias dirigidas que tratan la
FSHD desde su raíz. Se están explorando varias estrategias para abordar la expresión de DUX4 o sus
efectos posteriores.
Un compuesto que actualmente se está sometiendo a pruebas clínicas es un inhibidor oral
selectivo de molécula pequeña de la proteína quinasa activada por mitógenos p38α/β llamado losmapimod.
Utilizando análisis farmacológicos de bibliotecas químicas, se identificaron agonistas
adrenérgicos β2 como inhibidores de la expresión de DUX4, como lo demuestra la reducción de los
niveles del gen diana DUX4 en los miotubos FSHD.44 Durante la búsqueda de la señalización implicada en
la represión de DUX4 por agonistas β2, parecía que Las proteínas quinasas activadas por mitógenos p38 se
activan mediante señalización adrenérgica β2.
La inhibición de la expresión de DUX4 por los inhibidores de p38 parece ser independiente de los agonistas
β2. Varios estudios preclínicos confirmaron que losmapimod reduce significativamente la expresión de
DUX4.45 Recientemente se completó un ensayo clínico multicéntrico de fase 2, aleatorizado, doble
ciego y controlado con placebo sobre losmapimod (ReDUX4).46 Ochenta pacientes con FSHD1 fueron
aleatorizados para recibir losmapimod (15 mg oral 2 veces al día) o placebo durante 48 semanas. El
1744 DICIEMBRE 2022
No se cumplió el criterio de valoración principal, un cambio en la expresión del gen impulsado PUNTOS CLAVE
por DUX4 en biopsias musculares. Sin embargo, se encontraron diferencias a favor de los
• Como la FSHD1 es causada por
pacientes tratados con losmapimod en la resonancia magnética muscular (progresión más
una contracción repetida, no se detecta
lenta de la infiltración de grasa muscular) y en múltiples medidas de resultados clínicos (mejora mediante técnicas de
en el espacio de trabajo accesible, escala de Impresión Global de Cambio de los Pacientes y secuenciación de alto rendimiento,
dinamometría fija de varios músculos). Además, losmapimod parece ser seguro y bien tolerado. como paneles de secuenciación de
genes o secuenciación del exoma completo.
Tras estos resultados prometedores, se llevarán a cabo más estudios sobre losmapimod.
• El manejo de la enfermedad de
Como se mencionó anteriormente, recientemente se ha demostrado que los FSHD actualmente respalda y se
agonistas β2adrenérgicos inhiben la expresión de DUX4.44 Sin embargo, los ensayos describe en pautas basadas en
evidencia publicadas por la Academia
clínicos con el agonista β2 albuterol solo mostraron un pequeño beneficio en algunas de las
Estadounidense de Neurología (AAN).
medidas de resultados clínicos. Probablemente esto se deba a que la dosis de albuterol
necesaria para suprimir la expresión de DUX4 interfiere con la regeneración muscular.3638
El clenbuterol, un agonista β2 más potente, podría ser potencialmente interesante como • Los enfoques de terapias dirigidas
para reducir la expresión de DUX4
alternativa sin este efecto adverso sobre la miogénesis.44
que se están explorando
Otra forma de modular la expresión de DUX4 es apuntar al ARNm de DUX4.
actualmente incluyen moléculas
Un enfoque es el uso de oligonucleótidos antisentido que se unen a secuencias pequeñas, oligonucleótidos
complementarias de ARNm, enmascarando así la secuencia del aparato de traducción o antisentido, interferencia de ARN
basada en vectores y
iniciando la degradación del ARNm.4751 Se ha demostrado que los
terapia génica.
oligonucleótidos antisentido reducen eficazmente la expresión de DUX4 tanto en miocitos
inmortalizados como en un xenoinjerto de ratón. modelo.47,49,50,52 Sin embargo, un
desafío importante que debe superarse para que los oligonucleótidos antisentido se consideren
un enfoque terapéutico viable es su escasa capacidad de penetración celular, lo que impide
una administración suficiente al tejido muscular in vivo.51
Otro enfoque para interferir directamente con el ARNm de DUX4 está basado en vectores.
Interferencia de ARN. La interferencia de ARN es un proceso en el que pequeños ARN
no codificantes (microARN) silencian la expresión de otros genes. Los microARN
pueden diseñarse artificialmente para apuntar específicamente al ARNm de DUX4 y luego
empaquetarse dentro de vectores virales adenoasociados para su administración al tejido
muscular.53 Estas estrategias de interferencia de ARN basadas en vectores tienen la ventaja
de una administración relativamente fácil al tejido muscular mediante el uso de Serotipos de
vectores virales adenoasociados con alto tropismo por el músculo. Los estudios de prueba de
concepto en ratones sobre un microARN mediado por virus adenoasociado contra DUX4
mostraron resultados prometedores con niveles reducidos de expresión de DUX4 y un aumento
en la fuerza de agarre después del tratamiento.54 Un estudio toxicológico posterior en
ratones para dos microARN dirigidos a DUX4 demostró la dosis toxicidad muscular dependiente
en uno pero no en el otro, lo que enfatiza la necesidad de una investigación rigurosa de la
toxicidad
y los efectos fuera del objetivo.53 CRISPR/Cas9 (repeticiones palindrómicas cortas
agrupadas y regularmente espaciadas/proteína 9 asociada a CRISPR) se está explorando
como terapia génica. enfoque para FSHD. Esta tecnología de edición de genes permite la
alteración de secuencias de ADN y la función genética modificada. Se ha aplicado en
cultivos de mioblastos FSHD2 para corregir mutaciones intrónicas profundas en el gen
modificador de cromatina SMCHD1, lo que resulta en un aumento en los niveles de proteína
SMCHD1 (pero no en la restauración de la metilación de D4Z4) y una reducción en la
expresión de los genes diana DUX4 y DUX4.55 En FSHD1 , se utilizó la tecnología CRISPR
con Cas9 catalíticamente inactivo o “muerto” para silenciar con éxito el promotor DUX4 y
el exón 1 en los miocitos.56 Los enfoques CRISPR/Cas9 más recientes se
centran en apuntar a la señal de poliadenilación 4qA para evitar la estabilización del transcrito
DUX4.57, 58 Una vez más, la administración de CRISPR/Cas9 al tejido muscular sigue siendo un desafío. Además,
Con el uso de vectores virales, es necesario resolver los problemas de inmunogenicidad,

seguridad, costos y capacidad de producción. Sin embargo, el campo de la terapia génica está
progresando rápidamente y, una vez que se puedan superar estos desafíos, puede proporcionar
una terapia dirigida prometedora para la FSHD.
PREPARACIÓN PARA ENSAYOS CLÍNICOS
En previsión de los próximos ensayos clínicos de terapias recientemente desarrolladas, es

necesario abordar varios desafíos.4,59 Debido a la tasa de progresión de la enfermedad
generalmente lenta pero muy variable, probablemente será necesario un gran número de
participantes o un largo período de seguimiento. para mostrar beneficio clínico en ensayos de fármacos.
Por lo tanto, es de vital importancia desarrollar biomarcadores y medidas de resultado que
sean capaces de capturar cambios en el transcurso de 1 año, un marco de tiempo razonable
para un ensayo clínico.
Para los ensayos de fase inicial, la expresión del gen diana DUX4 se puede medir en cultivos
celulares, modelos animales y biopsias musculares, y se propone como biomarcador de la
actividad de DUX4.6063 El DUX4 en sí no es adecuado como biomarcador, ya que su expresión
en el músculo esquelético es bajo y esporádico.64,65 Múltiples estudios han demostrado que
cuando se derriba DUX4, la expresión de sus genes diana disminuye
significativamente.
La resonancia magnética muscular y la ecografía pueden ser valiosas como biomarcadores de
imagen en ensayos clínicos para evaluar el grado de infiltración grasa en los músculos.17,66,67
Secuencias de resonancia magnética específicas (recuperación de la inversión tau corta [STIR],
secuencia T2 con anulación de la señal grasa) se puede utilizar para identificar edema
muscular, que es indicativo de inflamación y se puede encontrar en aproximadamente el 5% de
todos los músculos en pacientes con FSHD.68 La inflamación en los músculos en FSHD es un
signo de enfermedad activa y, como tal, estos músculos tienen una mayor riesgo de deterioro
rápido.69,70 Por lo tanto, los músculos inflamados pueden ser un objetivo atractivo para la prueba
de terapias y la presencia de músculos STIR positivos podría usarse como criterio de inclusión para
ensayos clínicos.
Aunque se ha demostrado que tanto la resonancia magnética muscular cuantitativa como la

ecografía son capaces de detectar cambios en el grado de infiltración grasa del tejido muscular a
lo largo del tiempo, aún es necesario establecer el significado clínico de estos
cambios.67,71,72
La miografía por impedancia eléctrica podría servir como otro biomarcador no
invasivo. Utiliza corrientes eléctricas de alta frecuencia y baja intensidad para evaluar los
cambios en la composición muscular. Aunque la miografía por impedancia eléctrica mostró
buena confiabilidad y correlación con las medidas clínicas, su sensibilidad para detectar
cambios en la FSHD aún es incierta.73 Para los
ensayos de fase posterior, se requieren medidas de resultados clínicos para demostrar
la eficacia y el beneficio clínico de una terapia. Dos medidas de resultados funcionales
prometedoras son la medida de resultados compuesta FSHD (FSHDCOM) y el espacio de trabajo
accesible.7476 La FSHDCOM es un instrumento de 18 ítems informado por el médico que
evalúa la función en todo el cuerpo. Las tareas motoras funcionales incluidas representan
áreas que los pacientes con FSHD consideraron importantes e incluyen la función de la pierna, el
hombro y el brazo, el tronco y la mano, y el equilibrio.
El espacio de trabajo accesible utiliza un sistema de sensores basado en visión tridimensional
para evaluar el rango de movimiento de los brazos como medida de la función general del hombro.
Dos medidas de resultado informadas por los pacientes son la escala de discapacidad
general construida por FSHD Rasch (FSHDRODS) y el índice de salud FSHD (FSHDHI).
La FSHDRODS es una escala de 32 ítems que mide el nivel de actividades diarias y
1746 DICIEMBRE 2022
PUNTO CLAVE
participación social.77 Tiene la ventaja de ser una escala de intervalo, lo que indica que
las diferencias entre los puntos de la escala son mensurables e iguales, lo que
• Debido a la tasa de progresión de la
permite realizar pruebas paramétricas y comparar los cambios a lo largo de la escala. El enfermedad, generalmente lenta pero
FSHDHI mide la calidad de vida total relacionada con la salud de la FSHD y 14 muy variable, en
subdominios en áreas que fueron identificadas como importantes por los pacientes con FSHD, el desarrollo de biomarcadores
sensibles y medidas de resultados
FSHD.78 Todas estas medidas de resultado se están evaluando actualmente en análisis longitudinales.
clínicos es
estudios para determinar su sensibilidad al cambio y diferencias mínimas de gran importancia para
clínicamente importantes.76 prepararse para los próximos
ensayos clínicos.
CONCLUSIÓN
La FSHD es una de las distrofias musculares más prevalentes. Tiene un fenotipo

distinto, pero su gravedad es variable. Los avances en la comprensión de los
mecanismos genéticos y epigenéticos que subyacen a la FSHD están allanando el camino
para el desarrollo de terapias dirigidas, incluidas moléculas pequeñas,
oligonucleótidos antisentido, interferencia de ARN basada en vectores y enfoques de terapia génica.
Aunque el tratamiento actual de la FSHD brinda apoyo, estos son tiempos prometedores
para la comunidad de FSHD con varias terapias potenciales modificadoras de la
enfermedad en el horizonte.

SOCIEDAD FRIENDS OF FSHD RESEARCH
FSHD El sitio web de la organización de Un sitio web centrado en la investigación que incluye
pacientes FSHD de EE. UU. incluye información información y noticias científicas sobre FSHD.
sobre FSHD para médicos, pero especialmente para
fshfriends.org
pacientes, incluidos videos, artículos y
listas de recursos. fshdsociety.org
FSHD GLOBAL
El sitio web de la organización australiana FSHD que proporciona,
ASOCIACIÓN DE DISTROFIA MUSCULAR
entre otros recursos, un “Portal de educación médica sobre
Un sitio web informativo que brinda información a pacientes,
FSHD” para personas que viven con FSHD.
cuidadores e investigadores sobre la atención al paciente,
apoyo familiar y avances científicos en enfermedades
neuromusculares. fshdglobal.org
mda.org
REFERENCIAS
1 Deenen JC, Arnts H, van der Maarel SM, et al. 4 Tawil R, Padberg GW, Shaw DW, et al. Preparación para ensayos
Incidencia y prevalencia poblacional de distrofia clínicos en distrofia muscular facioescapulohumeral: medidas
facioescapulohumeral. Neurología 2014; 83(12):10561059. de resultados clínicos, tisulares y de imágenes 29 y 30 de
doi:10.1212/WNL. 0000000000000797 mayo de 2015, Rochester, Nueva York.
doi:10.1016/j.nmd.2015.10.005
2 Landouzy L, Dejerine J. De la myopathie atrophique
progresiva (myopathie sans neuropathie debutant 5 Mul K, Lassche S, Voermans NC, et al.
d'ordinaire dans l'enfance par la face)". Revue de Médecine ¿Lo que hay en un nombre? Las características
1885;5:253366. clínicas de la distrofia muscular facioescapulohumeral. Pract
Neurol 2016;16(3):201207. doi:10.1136/
3 Himeda CL, Jones PL. La genética y
practneurol2015001353
Epigenética de la distrofia muscular facioescapulohumeral.
Annu Rev Genomics Hum Genet 2019; 20:265291. doi:10.1146/ 6 Statland JM, Tawil R. Riesgo de disfunción funcional
annurevgenom083118014933 Deterioro en la distrofia muscular facioescapulohumeral.
mus.23949
7 Lemmers RJ, van der Wielen MJ, Bakker E, et al. 20 van den Boogaard ML, Lemmers RJ, Balog J, et al.
El mosaicismo somático en la FSHD a menudo pasa Las mutaciones en DNMT3B modifican la represión
desapercibido. Ann Neurol 2004;55(6):845850. doi:10.1002/ epigenética de la repetición D4Z4 y la penetrancia
ana.20106 de la distrofia facioescapulohumeral.
Soy J Hum Genet 2016;98(5):10201029.
8 Lemmers RJ, Tawil R, Petek LM, et al. La herencia digénica de
doi:10.1016/j.ajhg.2016.03.013
una mutación SMCHD1 y un alelo D4Z4 permisivo para
FSHD causa distrofia muscular 21 Hamanaka K, Šikrová D, Mitsuhashi S, et al.
facioescapulohumeral tipo 2. Variante homocigótica sin sentido en LRIF1
Nat Genet 2012;44(12):13701374. doi:10,1038/ng. 2454 asociada con distrofia muscular facioescapulohumeral.
Neurología 2020;94(23):e2441e2447. doi:10.1212/
WNL.0000000000009617
9 Wohlgemuth M, Lemmers RJ, Jonker M, et al. Un estudio familiar
sobre la penetrancia en la distrofia muscular 22 Mul K, Voermans NC, Lemmers R, et al.
facioescapulohumeral tipo 1. Relaciones fenotipogenotipo en la distrofia
Neurología 2018;91(5):e444e454. doi:10.1212/WNL. muscular facioescapulohumeral tipo 1.
0000000000005915 Clin Genet 2018;94(6):521527. doi:10.1111/ cge.13446
10 Goselink RJM, Voermans NC, Okkersen K, et al.

Distrofia facioescapulohumeral de aparición temprana: una 23 Tawil R, Forrester J, Griggs RC, et al. Evidencia de anticipación y
revisión sistemática que utiliza datos de pacientes individuales. asociación del tamaño de la eliminación con la gravedad en la
Trastorno neuromuscular 2017;27(12):10771083. distrofia muscular facioescapulohumeral. El Grupo FSH
doi:10.1016/j.nmd.2017.09.007 DY. Ann Neurol 1996; 39(6):744748. doi:10.1002/ana.410390610
11 Loonen TGJ, Horlings CGC, Vincenten SCC, et al.

Caracterización del rostro en la distrofia muscular 24 Ricci E, Galluzzi G, Deidda G, et al. Progresos en el diagnóstico
facioescapulohumeral. J Neurol 2021;268(4): 13421350. molecular de la distrofia muscular facioescapulohumeral y
doi:10.1007/s0041502010281z correlación entre el número de repeticiones de KpnI en el locus
4q35 y el fenotipo clínico. Ann Neurol 1999;45(6): 751757.
12 Tasca G, Monforte M, Iannaccone E, et al. Imágenes de la cintura
doi:10.1002/15318249(199906)45:6<751::ayuda
superior en la distrofia muscular facioescapulohumeral. PloS
ana9>3.0.co;2m
One 2014;9(6):e100292. doi: 10.1371/journal.pone.0100292
25 Nikolic A, Ricci G, Sera F, et al. Expresión clínica de la distrofia

13 Leung DG, Carrino JA, Wagner KR, Jacobs MA.
muscular facioescapulohumeral en portadores de 13 alelos
Evaluación de imágenes por resonancia magnética de
reducidos D4Z4: experiencia del Registro Nacional Italiano
cuerpo entero de la distrofia muscular facioescapulohumeral.
FSHD. Abierto BMJ 2016;6(1):e007798. doi:10.1136/
Nervio muscular 2015;52(4):512520. doi:10.1002/mus.24569
bmjopen2015 007798
14 Pradhan S. Una colina adicional en un signo de policolina en

26 Goselink RJM, Mul K, van Kernebeek CR, et al.
un paciente con distrofia facioescapulohumeral.
Inicio temprano como marcador de gravedad de la enfermedad
Neurol India 2007;55(4):436437. doi:10.4103/
en la distrofia muscular facioescapulohumeral.
00283886.37109
15 Witting N, Andersen LK, Vissing J. Miopatía axial: una característica WNL.0000000000006819
pasada por alto de las enfermedades musculares. Cerebro
27 Statland JM, DonlinSmith CM, Tapscott SJ, et al.
2016;139(Parte 1):1322. doi:10.1093/cerebro/awv332
Fenotipo más leve en la distrofia facioescapulohumeral
16 Dahlqvist JR, Vissing CR, Thomsen C, Vissing J. con 710 repeticiones D4Z4 residuales.
Afectación grave del músculo paraespinal en la distrofia Neurología 2015;85(24):21472150. doi:10.1212/
muscular facioescapulohumeral. WNL.0000000000002217
Neurología 2014;83(13):11781183. doi:10.1212/

28 Sacconi S, Lemmers RJ, Balog J, et al. El gen SMCHD1 de FSHD2
WNL.0000000000000828
es un modificador de la gravedad de la enfermedad en familias
17 Mul K, Vincenten SCC, Voermans NC, et al. afectadas por FSHD1. Soy J Hum Genet 2013;93(4):744751.
Agregar resonancia magnética muscular cuantitativa a la doi:10.1016/j.ajhg.2013.08.004
caja de herramientas de ensayos clínicos de FSHD.
29 Tawil R, Kissel JT, Heatwole C, et al. Evidencia
Neurología 2017;89(20): 20572065. doi:10.1212/WNL.0000000000004647
Resumen de directrices basado en: evaluación, diagnóstico y
18 Lemmers RJ, van der Vliet PJ, Klooster R, et al. Un modelo tratamiento de la distrofia muscular facioescapulohumeral:
genético unificador para la distrofia muscular facioescapulohumeral. informe del Subcomité de desarrollo, difusión e
Ciencia 2010;329(5999): 16501653. doi:10.1126/ implementación de directrices de la Academia
ciencia.1189044 Estadounidense de Neurología y el Panel de revisión de
cuestiones prácticas de la Asociación Estadounidense de
19 Mul K, van den Boogaard ML, van der Maarel SM, van Engelen Medicina Neuromuscular y Electrodiagnóstico.
BG. Integrando observaciones clínicas y genéticas en la distrofia
muscular facioescapulohumeral. Curr Opinión Neurol
Neurología 2015;85(4):357364. doi:10.1212/WNL.
2016;29(5): 606613. doi:10.1097/OMA.0000000000000360
0000000000001783
1748 DICIEMBRE 2022
30 Aprile I, Bordieri C, Gilardi A, et al. Equilibrio y participación 42 Wagner KR, Fleckenstein JL, Amato AA, et al. A
de la marcha en la distrofia facioescapulohumeral: un Ensayo de fase I/II de MYO029 en sujetos adultos con distrofia
estudio piloto sobre los efectos de las ortesis personalizadas muscular. Ann Neurol 2008;63(5): 561571. doi:10.1002/
de miembros inferiores. Eur J Phys Rehabil Med 2013; ana.21338
49(2):169178.
43 Statland J, Amato AA, Bravver E, et al. Resultados preliminares
31 Voet N, Bleijenberg G, Hendriks J, et al. Tanto el ejercicio de un estudio de fase 2 para evaluar ACE 083, un
aeróbico como la terapia cognitivoconductual reducen terapéutico muscular local, en pacientes con distrofia muscular
la fatiga crónica en la FSHD: un ECA. facioescapulohumeral.
Neurología 2014;83(21):19141922. doi:10.1212/WNL. Neurología 2018;90(15 Suplemento):S38.001.
0000000000001008
44 Campbell AE, Oliva J, Yates MP, et al. APUESTA
32 Andersen G, Prahm KP, Dahlqvist JR, et al. inhibidores de bromodominio y agonistas del receptor
Entrenamiento aeróbico y proteína postejercicio en la adrenérgico beta2 identificados en exámenes de detección de
distrofia muscular facioescapulohumeral: estudio ECA. compuestos que inhiben la expresión de DUX4 en células
Neurología 2015;85(5):396403. doi:10.1212/ musculares FSHD. Músculo esquelético 2017;7:16.
WNL.0000000000001808 doi:10.1186/s133950170134x
33 Andersen G, Heje K, Buch AE, Vissing J. High 45 Oliva J, Galasinski S, Richey A, et al. Los inhibidores de
Entrenamiento en intervalos de intensidad en la distrofia p38 clínicamente avanzados suprimen la expresión
muscular facioescapulohumeral tipo 1: un ensayo clínico de DUX4 en modelos celulares y animales de distrofia
aleatorizado. J Neurol 2017;264(6):10991106. doi:10.1007/ muscular facioescapulohumeral.
s0041501784979 J Pharmacol Exp Ther 2019;370(2):219230.
doi:10.1124/jpet.119.259663
34 Janssen B, Voet N, Geurts A, et al. La resonancia magnética
cuantitativa revela una infiltración grasa desacelerada 46 Jagannathan S, de Greef JC, Hayward LJ, et al.
en los músculos de pacientes con FSHD activa. Neurología Músculo esquelético 2022;12:1. doi: 10.1186/
2016; 86(18):17001707. doi:10.1212/ s13395022002878
WNL.0000000000002640
47 Chen JC, King OD, Zhang Y, et al. Morfolino
35 Voet NB, van der Kooi EL, van Engelen BG, Geurts AC. caída mediada de DUX4 hacia
Entrenamiento de fuerza y entrenamiento con ejercicios Terapéutica de la distrofia muscular
aeróbicos para enfermedades musculares. Sistema de base facioescapulohumeral. Mol Ther 2016;24(8):14051411.
de datos Cochrane Rev 2019;12(12):CD003907. doi:10.1038/mt.2016.111
doi:10.1002/ 14651858.CD003907.pub5
48 Marsollier AC, Ciszewski L, Mariot V, et al.
36 Payan CA, Hogrel JY, Hammouda EH, et al. La orientación antisentido de los elementos del extremo 3
Salbutamol periódico en la distrofia muscular 'implicados en el procesamiento del ARNm de DUX4
facioescapulohumeral: un ensayo controlado aleatorio. Arch es una estrategia terapéutica eficaz para la distrofia
Phys Med Rehabil 2009;90(7):10941101. doi:10.1016/ facioescapulohumeral: un nuevo enfoque de silenciamiento genético.
j.apmr.2008.12.027 Hum Mol Genet 2016;25(8):14681478.
doi:10.1093/hmg/ddw015
37 van der Kooi EL, Vogels OJ, van Asseldonk RJ, et al.
Entrenamiento de fuerza y albuterol en la distrofia 49 Marsollier AC, Joubert R, Mariot V, Dumonceaux J. Dirigirse a
muscular facioescapulohumeral. la señal de poliadenilación del Pre mRNA: un nuevo
Neurología 2004;63(4):702708. doi:10.1212/01. enfoque de silenciamiento genético para la distrofia
wnl.0000134660.30793.1f facioescapulohumeral. Int J Mol Sci 2018;19(5):1347.
doi:10.3390/ijms19051347
38 Kissel JT, McDermott MP, Mendell JR, et al.
Ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo 50 Ansseau E, Vanderplanck C, Wauters A, et al.
de albuterol en la distrofia facioescapulohumeral. Oligonucleótidos antisentido utilizados para apuntar al
Neurología 2001;57(8):14341440. doi:10.1212/ ARNm de DUX4 como enfoques terapéuticos en la
wnl.57.8.1434 distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHD). Genes
(Basilea) 2017;8(3):93. doi:10.3390/genes8030093
39 Tawil R, McDermott MP, Pandya S, et al. Un ensayo piloto de
prednisona en la distrofia muscular facioescapulohumeral.
Grupo FSHDY. Neurología 1997;48(1):4649. doi:10.1212/ 51 Lim KRQ, Maruyama R, Echigoya Y, et al. Inhibición de la
wnl.48.1.46 expresión de DUX4 con gapmers de LNA antisentido como
terapia para la distrofia muscular facioescapulohumeral. Proc
40 Walter MC, Lochmuller H, Reilich P, et al. Monohidrato de
Natl Acad Sci USA 2020;117(28): 1650916515. doi:10.1073/
creatina en distrofias musculares: un estudio clínico doble
pnas.1909649117
ciego controlado con placebo.
Neurología 2000;54(9):18481850. doi:10.1212/wnl. 54.9.1848 52 Rashnonejad A, AminiChermahini G, Taylor NK, et al. Los
snRNA U7 diseñados inhiben la expresión de DUX4
y mejoran los resultados asociados a FSHD en células
41 Elsheikh BH, Bollman E, Peruggia M, et al. Piloto
que sobreexpresan DUX4 y miotubos de pacientes con
Ensayo de diltiazem en la distrofia muscular
FSHD. Ácidos nucleicos Mol Ther 2021;23:476486. doi:10.1016/
facioescapulohumeral. Neurología 2007;68(17):
j.omtn.2020.12.004
14281429. doi:10.1212/01.
wnl.0000264017.08217.39
53 Wallace LM, Saad NY, Pyne NK, et al. Estudios preclínicos de 64 Snider L, Geng LN, Lemmers RJ, et al.
seguridad y fuera de objetivo para respaldar la Distrofia facioescapulohumeral: supresión incompleta de
traducción de la terapia de ARNi mediada por AAV para un gen retrotranspuesto. PLoS Genet 2010;6(10):e1001181.
FSHD. Métodos Mol Ther Clin Dev 2017;8:121130. doi:10.1016/ doi:10.1371/diario. pág.1001181
j.omtm.2017.12.005
54 Wallace LM, GarwickCoppens SE, Tupler R, Harper SQ. 65 Jones TI, Chen JC, Rahimov F, et al.
La interferencia de ARN mejora los fenotipos Estudios familiares de distrofia muscular facioescapulohumeral
miopáticos en ratones que sobreexpresan el gen 1 de la sobre la expresión de DUX4: evidencia de
región FSHD (FRG1). Mol Ther 2011;19(11): 20482054. modificadores de la enfermedad y un modelo cuantitativo
doi:10.1038/mt.2011.118 de patogénesis. Hum Mol Genet 2012;21(20):
44194430. doi:10.1093/hmg/dds284
55 Goossens R, van den Boogaard ML, Lemmers R, et al.
Variantes intrónicas de SMCHD1 en FSHD: probando el 66 Mul K, Horlings CGC, Vincenten SCC, et al.
potencial de edición del genoma CRISPRCas9. Resonancia magnética muscular cuantitativa y ultrasonido
J Med Genet 2019;56(12):828837. doi:10.1136/ para la distrofia muscular facioescapulohumeral:
jmedgenet201910640 biomarcadores de imagen complementarios. J Neurol
2018;265(11):26462655. doi:10.1007/s004150189037y
56 Himeda CL, Jones TI, Jones PL. La inhibición transcripcional
mediada por CRISPR/dCas9 mejora la desregulación
epigenética en D4Z4 y reprime DUX4fl en la distrofia 67 Goselink RJM, Schreuder THA, Mul K, et al.
muscular por FSH. La ecografía muscular es un biomarcador sensible en la
Mol Ther 2016;24(3):527535. doi:10.1038/mt.2015.200 distrofia facioescapulohumeral. Neurología
2020;94(14):e1488e1494. doi:10.1212/
WNL.0000000000009211
57 Das S, Chadwick BP. La orientación mediada por CRISPR del
elemento regulador distal DUX4 reprime los genes diana 68 Friedman SD, Poliachik SL, Otto RK, et al.
DUX4 desregulados en la distrofia muscular Características longitudinales de la señal brillante STIR
facioescapulohumeral. en FSHD. Nervio muscular 2014;49(2):257260.
Representante de ciencia ficción 2021;11:12598. doi:10.1038/ doi:10.1002/mus.23911
s41598021920960
69 Monforte M, Laschena F, Ottaviani P, et al.
58 Joubert R, Mariot V, Charpentier M, et al. Edición de genes Seguimiento de la atrofia muscular y la actividad de la
dirigida a la señal de poliadenilación DUX4: ¿una terapia enfermedad en la distrofia muscular facioescapulohumeral
para la FSHD? J Pers Med 2020;11(1): 7. doi:10.3390/ mediante imágenes longitudinales cualitativas. J
jpm11010007 Caquexia Sarcopenia Músculo 2019;10(6):12581265.
doi:10.1002/jcsm.12473
59 Tawil R, Shaw DW, van der Maarel SM, Tapscott SJ.
Preparación de ensayos clínicos en 70 Dahlqvist JR, Poulsen NS, Østergaard ST, et al.
distrofia facioescapulohumeral: medidas de resultados Evaluación de lesiones inflamatorias durante 2 años en distrofia
y acceso de los pacientes: 8 y 9 de abril de 2013, Leiden, muscular facioescapulohumeral.
Países Bajos. Trastorno neuromuscular 2014;24(1):7985. Neurología 2020;95(9):e1211e1221. doi:10.1212/
doi:10.1016/j.nmd.2013.07.009 WNL.0000000000010155
60 Yao Z, Snider L, Balog J, et al. La expresión genética inducida 71 Fatehi F, SalortCampana E, Le Troter A, et al.
por DUX4 es la principal firma molecular en el músculo Seguimiento a largo plazo de los cambios en la resonancia
esquelético FSHD. Hum Mol Genet 2014; magnética en los músculos del muslo de pacientes con
23(20):53425352. doi:10.1093/hmg/ddu251 distrofia facioescapulohumeral: un estudio cuantitativo. Plos
One 2017; 12(8):e0183825. doi:10.1371/journal.pone.0183825
61 Jones TI, Chew GL, BarrazaFlores P, et al.
Los ratones transgénicos que expresan niveles ajustables 72 Andersen G, Dahlqvist JR, Vissing CR, et al. Resonancia
de DUX4 desarrollan una magnética como medida de resultado en distrofia
fisiopatología característica similar a la distrofia muscular muscular facioescapulohumeral: seguimiento de 1 año
facioescapulohumeral que varía en gravedad. Músculo de 45 pacientes. J Neurol 2017;264(3):438447. doi:10.
esquelético 2020;10(1):8. doi:10.1186/s13395020002274 1007/s0041501683613
73 Mul K, Heatwole C, Eichinger K, et al. Miografía por

62 Jones T, Jones PL. Un DUX4 creinducible impedancia eléctrica en la distrofia muscular
Modelo de ratón transgénico para investigar la distrofia facioescapulohumeral: un estudio de seguimiento de 1 año.
muscular facioescapulohumeral. PloS One Nervio muscular 2018;58(2):213218. doi:10.1002/
2018;13(2):e0192657. doi:10.1371/diario. teléfono.0192657 mus.26127
74 Eichinger K, Heatwole C, Iyadurai S, et al.

63 Jagannathan S, Shadle SC, Resnick R, et al. Los sistemas Medida de resultado compuesta funcional de distrofia
modelo de expresión de DUX4 recapitulan el perfil muscular facioescapulohumeral. Nervio muscular 2018;10.1002/
transcripcional de las células FSHD. Hum Mol Genet mus.26088. doi:10.1002/ mus.26088
2016;25(20):44194431. doi:10.1093/hmg/ddw271
75 Hatch MN, Kim K, Kurillo G, et al. Longitudinal

Estudio del espacio de trabajo accesible de las extremidades
superiores en la distrofia muscular fascioscapulohumeral.
doi:10.1016/j.nmd.2019.05.006
1750 DICIEMBRE 2022
76 LoRusso S, Johnson NE, McDermott MP, et al. 77 Mul K, Hamadeh T, Horlings CGC, et al. La escala
Preparación de ensayos clínicos para resolver las de discapacidad general construida por Rasch
barreras al desarrollo de fármacos en FSHD (ReSolve): para la distrofia muscular facioescapulohumeral (FSHDRODS).
protocolo de un gran estudio prospectivo internacional, Eur J Neurol 2021;28(7):23392348. doi:10.1111/
multicéntrico. BMC Neurol 2019;19(1):224. doi:10.1186/ ene.14863
s128830191452x
78 Hamel J, Johnson N, Tawil R, et al. Paciente
síntomas informados en la distrofia muscular
facioescapulohumeral (PRISMFSHD). Neurología
2019;93(12):e1180e1192. doi:10.1212/WNL.
0000000000008123

Canalopatías musculares
Por Jaya R. Trivedi, MD, FAAN
AUDIO CONTINUO
EN LÍNEA
RESUMEN
PROPÓSITO DE LA REVISIÓN: Este artículo describe las características clínicas, el
diagnóstico, la fisiopatología y el tratamiento de la miotonía no distrófica y la parálisis
periódica.
HALLAZGOS RECIENTES: Existe una conciencia cada vez mayor sobre la

superposición del genotipo y el fenotipo en las canalopatías del músculo esquelético y,
por lo tanto, se necesitan pruebas genéticas para hacer un diagnóstico definitivo. Las
pruebas de electrodiagnóstico en canalopatías son altamente especializadas con una
superposición significativa en varios subtipos de mutaciones. Actualmente se han realizado
CITA COMO:
ensayos clínicos aleatorios en estos trastornos con opciones de tratamiento ampliadas para
pacientes con canalopatías musculares.
TRASTORNOS): 1778–1799.
RESUMEN: Las canalopatías del músculo esquelético son afecciones
heterogéneas raras caracterizadas por síntomas de por vida que
Jaya Trivedi, Departamento de requieren un plan de manejo integral que incluye intervenciones
Neurología y Neuroterapéutica, UT farmacológicas y no farmacológicas. La importante variabilidad en las
Southwestern Medical Center,
características biofísicas de diversas mutaciones, junto con las dificultades de
5323 Harry Hines Blvd, Dallas, TX
75390, jaya. realizar ensayos clínicos en enfermedades raras, dificulta el diseño e
trivedi@utsouthwestern.edu. implementación de ensayos de tratamiento para canalopatías musculares.
El Dr. Trivedi ha recibido una
compensación personal de entre
500 y 4999 dólares por formar parte
INTRODUCCIÓN
de una junta de asesoramiento científico
o de seguimiento de la seguridad de los
datos para argenx. La institución
con marcada heterogeneidad fenotípica y genotípica y están
del Dr. Trivedi ha recibido apoyo para
la investigación de los Institutos causadas por mutaciones en genes que codifican las
Nacionales de Salud (NIH). subunidades del canal de sodio (SCN4A), del canal de cloro
Las canalopatías musculares
(CLCN1),son
del trastornos raros (CACNA1S)
canal de calcio de los iones del músculo
o del esquelético.
canal de potasio
USO SIN ETIQUETA DE
PRODUCTOS/INVESTIGACIÓN (KCNJ2 y KCNJ18).13 Característica las características incluyen la naturaleza episódica

y fluctuante de los síntomas, la exacerbación por factores ambientales y, con
El Dr. Trivedi analiza el uso de
acetazolamida, carbamazepina,
frecuencia, la herencia autosómica dominante. Los síntomas comienzan en los primeros
eplerenona, flecainida, años, duran toda la vida y afectan la calidad de vida. La heterogeneidad
hidroclorotiazida, lacosamida, lamotrigina,
fenotípica y genética de estas canalopatías presenta un desafío en el diagnóstico y
mexiletina, fenitoína,
procainamida, quinina, tratamiento. Por ejemplo, las mutaciones de SCN4A pueden presentarse como
ranolazina, rufinamida, espironolactona, paramiotonía congénita, miotonía de los canales de sodio, parálisis periódica
tocainida y triamtereno como opciones
hiperpotasémica o parálisis periódica hipopotasémica (FIGURA 1114 ). Por el contrario,
de tratamiento que no están incluidas en
la Administración de Alimentos y la miotonía no distrófica puede ocurrir debido a mutaciones en el canal iónico
Medicamentos de EE. UU. ( FDA) SCN4A o CLCN1. La naturaleza heterogénea de estos trastornos ha dificultado la realización de ensay
aprobado para las condiciones
analizadas en este artículo. Las opciones de tratamiento son pocas y la mayoría no están aprobadas por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de EE. UU. (FDA). Los médicos suelen utilizar medicamentos no autorizados para tratar a
pacientes con canalopatías musculares. Los cambios en el estilo de vida, las modificaciones en la dieta, el
© 2022 Academia Estadounidense
de Neurología. reconocimiento y la evitación de los desencadenantes y el asesoramiento genético son importantes para tratar estos problemas.
1778
DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
• Las miotonías no distróficas se

clasifican según
genotipo como cloruro de
músculo esquelético o sodio
canalopatías.
Fenotípicamente,
las miotonías no distróficas
se clasifican en miotonías
congénitas, paramiotonías
congénitas y miotonías de
canales de sodio.
• Los síntomas comunes de

la miotonía no distrófica
incluyen rigidez muscular,
debilidad, fatiga y dolor.
FIGURA 111
Espectro clínico de las miotonías no distróficas y parálisis periódicas. La miotonía predomina en
los trastornos más a la izquierda de este espectro, mientras que la parálisis periódica es el síntoma principal
en los que se encuentran más a la derecha (A). Los defectos genéticos moleculares subyacentes en
cada uno de estos trastornos son mutaciones en los canales iónicos dependientes de voltaje (A, fila
inferior). También se muestran un registro electromiográfico de un estallido miotónico (B), simulaciones
por computadora de un potencial de acción en un músculo normal y una pérdida de excitabilidad inducida
por la despolarización durante un ataque de parálisis periódica (C).
Reimpreso con autorización de Cannon SC, Annu Rev Neurosci.4 © 2006, Annual Reviews.
pacientes. Este artículo revisa las características clínicas, los estudios de

diagnóstico, la fisiopatología y las opciones de tratamiento en la miotonía no distrófica
y las parálisis periódicas.
MIOTONÍA NO DISTROFICA
Las miotonías no distróficas son causadas por mutaciones de ganancia de función en

el canal iónico de sodio del músculo esquelético (SCN4A) y mutaciones de pérdida de función
en el canal iónico de cloruro (CLCN1). Se clasifican según el genotipo en canalopatías
de cloruro del músculo esquelético o canalopatías de sodio.5 Fenotípicamente, las
miotonías no distróficas se clasifican en miotonías congénitas, paramiotonías congénitas y
miotonías de canales de sodio. La miotonía congénita está relacionada con mutaciones
CLCN1 y puede ser autosómica dominante o recesiva, mientras que la paramiotonía congénita
y las miotonías de los canales de sodio, relacionadas con mutaciones SCN4A, son
autosómicas dominantes.4,612 Estos son trastornos raros con una prevalencia de menos de
1 en 100.000.6,10 Por lo general, la aparición de los síntomas ocurre en las dos primeras
décadas de la vida, aunque las miotonías de los canales de sodio pueden presentarse
antes que las miotonías de los canales de cloruro.13 Los síntomas comunes de la
miotonía no distrófica incluyen rigidez muscular, debilidad, fatiga y dolor. La rigidez muscular se produce en el
CANALOPATÍAS MUSCULARES
ausencia de debilidad fija severa o atrofia. Esto contrasta con la distrofia miotónica tipos 1
y 2, que se presentan con debilidad muscular progresiva y afectación multisistémica.2 Es de
destacar que las distrofias miotónicas rara vez pueden presentarse con un fenotipo
miotónico puro que puede ser clínicamente indistinguible de la miotonía congénita.7 Pruebas
genéticas para Por lo tanto, se debe considerar la distrofia miotónica tipos 1 y 2 en un individuo
que presenta miotonía.
Las características clínicas de la miotonía no distrófica varían desde una leve rigidez muscular
hasta miotonía grave con afectación respiratoria en recién nacidos.14 La contracción
voluntaria de los músculos conduce a explosiones sostenidas de potenciales de acción que se
originan en las fibras musculares, y esto se manifiesta como un retraso en la relajación
de la contracción muscular, que corresponde a la miotonía clínica. Los pacientes describen
este retraso en la relajación como “rigidez”. 4 Una pregunta histórica clave para los pacientes es
preguntar si tienen dificultad para abrir las manos después de sostener objetos o si sus ojos
se atascan después de estornudar. También es importante preguntar a los pacientes acerca de
los desencadenantes; algunos informarán que la exposición al frío empeora sus síntomas.
Otros desencadenantes informados incluyen el embarazo, el hambre, el estrés emocional,
la fatiga y el potasio en la dieta; Tradicionalmente se ha pensado que algunos de estos ayudan
a distinguir algunos de los subtipos de miotonía no distrófica. Los síntomas de la miotonía se
pueden tratar con bloqueadores de los canales de sodio, incluidos medicamentos
anticonvulsivos, anestésicos y antiarrítmicos. Se ha informado la concurrencia de
miotonía no distrófica CLCN1 o SNC4A con distrofia miotónica tipo 2, y los pacientes presentan
miotonía clínica y eléctrica grave y de inicio temprano.1517
CASO 111 Un hombre de 46 años presentó una historia de larga data de rigidez muscular en las
piernas. Sus síntomas empeorarían con los movimientos iniciales tras un estado de inactividad.
La rigidez mejoraría cuando se moviera.
Al examen presentaba hipertrofia muscular en manos, antebrazos,
brazos, muslos y pantorrillas. También tenía miotonía de agarre con fenómeno de
calentamiento y miotonía de percusión sobre el antebrazo (es decir, músculo extensor
común de los dedos). La fuerza muscular era normal.
La hormona estimulante de la tiroides (TSH) era normal y la creatina quinasa
se elevó a 508 U/L. La EMG con aguja reveló descargas miotónicas difusas en los
músculos distales y proximales de las extremidades. Las unidades motoras tenían
morfología normal. Fue tratado con mexiletina 250 mg 3 veces al día y sus síntomas mejoraron
notablemente. Se realizaron pruebas genéticas que revelaron una mutación CLCN1.
COMENTARIO Ésta es una presentación típica de una canalopatía por cloro con un fenotipo de miotonía
congénita en la que la rigidez muscular mejora con la actividad y la fuerza permanece intacta.
Sin embargo, cabe señalar que también se puede observar un fenómeno de calentamiento
en determinadas miotonías de los canales de sodio. Este caso ilustra la importancia de las
pruebas genéticas para confirmar el diagnóstico.
Además del tratamiento con mexiletina, el paciente se beneficiaría si reconociera y
evitara los desencadenantes. El asesoramiento genético también sería útil para el paciente.
1780 DICIEMBRE 2022
Características PUNTOS CLAVE
clínicas Si bien se produce una superposición considerable de los síntomas, una

• En la miotonía no
delimitación cuidadosa del patrón de síntomas y los hallazgos de la exploración puede ayudar a distrófica, la rigidez muscular
distinguir los diversos subtipos de miotonía no distrófica. se produce en ausencia de
debilidad fija grave o
CANALOPATÍAS DE CLORURO DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO. Estas canalopatías se atrofia. Esto contrasta con la
distrofia miotónica tipos 1 y 2,
presentan como miotonía congénita y son causadas por una mutación en el gen CLCN1 que
que se presentan con debilidad
codifica el principal canal de cloruro del músculo esquelético CIC1. La prevalencia varía según muscular progresiva
la región entre 0,2 y 7,3 por 100.000.6,18 La miotonía congénita puede ser autosómica y afectación multisistémica.
dominante (enfermedad de Thomsen) o recesiva (enfermedad de Becker), teniendo esta última
un fenotipo más grave y de inicio más temprano.1,7,19 El inicio de los síntomas es en las dos • El sitio más común de rigidez
primeras décadas de la vida. La heterogeneidad clínica dentro de una familia es común. Los en la miotonía congénita
pacientes tienen una constitución muscular debido a la hipertrofia muscular.20 Tienen “miotonía son las piernas, mientras que
de acción”, donde se produce rigidez durante el movimiento voluntario rápido después de un la cara se ve afectada con
menos frecuencia. La rigidez en
período de descanso. El sitio más común de rigidez son las piernas, mientras que la cara se ve
La miotonía congénita
afectada con menos frecuencia.13 La rigidez en la miotonía congénita mejora con el ejercicio, lo mejora con el ejercicio, lo
que se conoce como el “fenómeno de calentamiento”. La miotonía por percusión puede provocarse que se conoce como "fenómeno
sobre la eminencia tenar o los extensores del antebrazo, como se demuestra en el CASO de calentamiento".
111. Los pacientes pueden experimentar una característica única de debilidad
• A diferencia de la miotonía
transitoria al iniciar el movimiento que posteriormente mejora con el ejercicio.21 Esto es más común en la enfermedad de Becker.7
congénita, la rigidez muscular
empeora con el ejercicio
CANALOPATÍAS DEL SODIO DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO. Estas canalopatías sostenido en la paramiotonía
se heredan de manera dominante y pueden presentarse con dos fenotipos principales: congénita en un fenómeno
denominado “miotonía
paramiotonía congénita y miotonía por canales de sodio.
paradójica” (de ahí el nombre
“paramiotonía”).
PARAMIOTONÍA CONGÉNITA. La paramiotonía congénita es causada por mutaciones
sin sentido del gen SCN4A del canal de sodio muscular en el cromosoma 17. • La miotonía paradójica por
cierre ocular es exclusiva
La prevalencia es de 0,17 por 100.000.22 La paramiotonía congénita es alélica con otros
de la paramiotonía congénita y
trastornos del SNC4A que incluyen miotonías de los canales de sodio, parálisis periódica es una característica
hiperpotasémica y parálisis periódica hipopotasémica; las características comunes incluyen el distintiva útil de otras formas de
empeoramiento de los síntomas con el descanso después del ejercicio, el ayuno y la exposición miotonía no distrófica.
al frío.23,24 A diferencia de la miotonía congénita, la rigidez muscular empeora con el ejercicio

sostenido en la paramiotonía congénita en un fenómeno denominado "miotonía
paradójica" (de ahí el nombre " paramiotonía”). La rigidez muscular comúnmente afecta la cara.
La miotonía paradójica por cierre de los ojos, en la que el cierre y la apertura de los ojos empeoran
con la repetición, es exclusiva de la paramiotonía congénita y es una característica
distintiva útil de otras formas de miotonía no distrófica.13 El CASO 112 describe un ejemplo
típico de paramiotonía congénita . Los pacientes con paramiotonía congénita pueden experimentar
debilidad muscular prolongada después de un ejercicio sostenido que dura desde varias horas
hasta 2 días.25 Además de la debilidad episódica, los pacientes con paramiotonía congénita
pueden desarrollar debilidad permanente.26,27
MIOTONÍAS POR CANAL DE SODIO. Las miotonías de los canales de sodio suelen presentarse
en la primera década de la vida. También pueden denominarse miotonías agravadas por
potasio, pero no todos los pacientes son sensibles al potasio. Los subtipos incluyen miotonía
que responde a acetazolamida, miotonía fluctuante y miotonía permanente. Lo común
a estos subtipos es la falta de sensibilidad al frío o debilidad; sin embargo, los síndromes
miotónicos puros que sí tienen sensibilidad al frío se han relacionado con el gen SCN4A.2832
La presencia del fenómeno de calentamiento puede hacer que estos pacientes sean difíciles de
distinguir clínicamente de la miotonía congénita.
Manifestaciones pediátricas de miotonía no distrófica Los pacientes

pediátricos con miotonía no distrófica pueden tener síntomas adicionales; la conciencia y el
reconocimiento de estos pueden reducir los retrasos en el diagnóstico y, posteriormente,
limitar el impacto físico y psicológico en los niños. En pacientes con mutaciones de SCN4A, estos
síntomas incluyen marcha anormal, calambres en las piernas, miotonía extraocular o de párpados,
estrabismo, estridor y episodios de asfixia.
Los recién nacidos pueden tener laringoespasmo episódico potencialmente mortal, que responde bien
a la carbamazepina.33 También se puede observar hipotonía en algunas mutaciones de SCN4A.
Los pacientes pediátricos con mutaciones CLCN1 son corredores lentos en comparación con sus
pares y pueden tener una marcha atípica, contracturas de tobillo y escoliosis.
Los obstetras y las madres embarazadas deben ser conscientes de la hipotonía y la posibilidad de
compromiso respiratorio y bulbar en pacientes con SCN4A para que puedan tomar las precauciones
adecuadas.34
Diagnóstico
El diagnóstico de la miotonía no distrófica se basa en los síntomas, los hallazgos del examen de
hipertrofia muscular y la miotonía o paramiotonía clínica, los antecedentes familiares, las pruebas
de electrodiagnóstico y las pruebas genéticas. Se recomienda EMG como paso inicial. Si se observa
evidencia de miotonía eléctrica, el siguiente paso sería la prueba genética.
CASO 112 Una mujer de 35 años presentó una historia de larga data de rigidez muscular en las piernas.
También informó fatiga de la mandíbula al masticar, rigidez dolorosa en la lengua al comer alimentos
fríos, dificultad para hablar y problemas de movilidad en climas fríos. Sus amigos pensaban que
hacía ejercicio regularmente en un gimnasio porque tenía músculos voluminosos. Su hermana,
tía materna y prima materna tenían síntomas similares.
En la exploración presentaba hipertrofia muscular en extremidades superiores e inferiores y

paramiotonía por cierre de ojos. La fuerza muscular fue normal en todas las extremidades.
La hormona estimulante de la tiroides (TSH) era normal y la creatina quinasa estaba elevada
a 484 U/L. La EMG reveló descargas miotónicas difusas en los músculos distales y proximales de
las extremidades. Las unidades motoras tenían morfología normal. Las pruebas
genéticas revelaron una mutación T1313M del gen del canal de sodio. Fue tratada con
mexiletina 250 mg 3 veces al día con una mejoría significativa de los síntomas que presentaba.
COMENTARIO Esta es una presentación típica de canalopatía del sodio autosómica dominante
con un fenotipo de paramiotonía congénita. Es importante recordar que todas las miotonías no
distróficas pueden presentarse con rigidez muscular. Sin embargo, la paramiotonía por cierre de
ojos es un hallazgo único en la paramiotonía congénita y puede guiar las pruebas
genéticas. De manera similar a la miotonía no distrófica CLCN1, los pacientes con paramiotonía
congénita pueden responder a la mexiletina. Otra recomendación sería que sus familiares
fueran evaluados para detectar miotonía no distrófica para que también se les pudiera ofrecer
tratamiento sintomático y asesoramiento genético.
1782 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
PRUEBA GENÉTICA. Las pruebas genéticas son el estándar de oro para hacer un
diagnóstico definitivo de miotonía no distrófica. Se han identificado más de 100 mutaciones
• Las pruebas genéticas son el
CLCN1 y 30 mutaciones SCN4A.28,35 Se encuentran disponibles pruebas comerciales estándar de oro para
para una amplia variedad de trastornos neuromusculares genéticos, incluidas pruebas para realizar un diagnóstico
mutaciones CLCN1 y SCN4A. Algunos de estos paneles están disponibles sin costo para el definitivo de miotonía no distrófica.
paciente a través de programas patrocinados, lo que permite que las pruebas genéticas sean
• En la prueba de ejercicio
ahora el primer paso de diagnóstico en caso de sospecha de miotonía no distrófica. Si las pruebas prolongado, una reducción de la
genéticas para la miotonía no distrófica son negativas, el siguiente paso diagnóstico debe amplitud del potencial de acción
incluir estudios de laboratorio y electrodiagnóstico. Según sea clínicamente apropiado, muscular compuesto (CMAP,
por sus siglas en inglés) de
también se deben considerar pruebas genéticas adicionales para excluir otras causas de
más del 40 % del
miotonía, incluidas, entre otras, la distrofia miotónica tipos 1 y 2 y la enfermedad de CMAP máximo durante o después
Pompe. del ejercicio se considera anormal.
ESTUDIOS DE LABORATORIO Y ELECTRODIAGNÓSTICO. La creatina quinasa puede variar

de normal a levemente elevada en las miotonías no distróficas. Se debe controlar la función
tiroidea, ya que el hipotiroidismo puede causar miotonía clínica y eléctrica.36 Las pruebas
EMG revelan miotonía eléctrica en los músculos proximales y distales de las extremidades en
miotonías no distróficas.13 Los potenciales de las unidades motoras suelen ser normales.
El diagnóstico diferencial de la miotonía eléctrica es extenso e incluye, entre otros, distrofia
miotónica tipos 1 y 2, algunas miopatías distales, miopatía inflamatoria, miopatía tóxica
y enfermedad de Pompe.37,38 En particular, en estas afecciones los pacientes también
tendrán debilidad muscular, atrofia , creatina quinasa marcadamente elevada y motor
miopático.
unidades en EMG.
Las pruebas de ejercicio corto y de ejercicio prolongado se han utilizado para
caracterizar mejor la miotonía no distrófica. Para la prueba de ejercicio corto, el paciente realiza
la contracción voluntaria máxima del abductor del dedo mínimo durante 5 a 10 segundos. El
potencial de acción muscular compuesto (CMAP) se registra estimulando el nervio
cubital en la muñeca; Esto se hace antes del ejercicio y posteriormente cada 10 segundos
hasta 1 minuto después del ejercicio. El protocolo se repite tres veces a intervalos de 60
segundos. Para evaluar los cambios después de la exposición al frío, se puede repetir la prueba
de ejercicio corto después de enfriar la mano a 20°C (68°F). Una reducción de la amplitud del
CMAP superior al 10 % se considera anormal.39,40 La prueba de ejercicio breve puede revelar
los siguientes
patrones.
u Paramiotonía congénita: reducción superior al 10 % del CMAP, facilitada por el frío o

repetición
u Miotonía congénita recesiva: caída transitoria de CMAP superior al 10% con retorno rápido a
CMAP basal
u Miotonía congénita dominante o miotonía por canales de sodio: sin cambios
Para la prueba de ejercicio prolongado, los pacientes realizan la contracción voluntaria máxima
del músculo abductor de los dedos durante hasta 5 minutos, alternando la contracción durante
15 segundos con 3 a 4 segundos de descanso. CMAP se registra antes del ejercicio y luego
cada 1 o 2 minutos después del ejercicio durante hasta 50 minutos. Una reducción de la amplitud
del CMAP superior al 40% del CMAP máximo durante o después del ejercicio se considera
anormal. La sensibilidad de esta prueba para diagnosticar la parálisis periódica es del
70%39,41,42.
La prueba de ejercicio prolongado puede revelar los siguientes patrones.
u Miotonía congénita: disminución leve de CMAP
u Paramiotonía congénita: disminución persistente del CMAP superior al 40% que comienza
inmediatamente después del ejercicio.
Las limitaciones de las pruebas de electrodiagnóstico incluyen las siguientes: (1) ciertos
Las mutaciones de SCN4A pueden manifestarse como fenotipos de miotonía de los
canales de sodio o de paramiotonía congénita con anomalías variables en las pruebas de
esfuerzo; (2) se puede observar una superposición significativa entre diferentes formas de
miotonía no distrófica en la prueba de ejercicio corto, lo que sugiere que estos patrones pueden no
ser lo suficientemente sensibles o específicos para hacer un diagnóstico definitivo.
RM MUSCULAR. En una cohorte de 21 pacientes con miotonía no distrófica confirmada genéticamente

(11 mutaciones CLCN1 y 10 mutaciones SCN4A), cerca de la mitad de los pacientes tuvieron cambios
ponderados en T1 en la resonancia magnética muscular, indicativos de infiltración grasa.
La infiltración grasa sugiere daño muscular permanente en pacientes con miotonía
no distrófica. Se observó hiperintensidad de recuperación de inversión de tau corta (STIR)
en 18 de 21 pacientes y una “franja central” única estuvo presente en diez pacientes CLCN1 y tres
pacientes SCN4A.43 Estos hallazgos anormales sugieren que la resonancia magnética podría
usarse potencialmente como biomarcador en ensayos de tratamiento.
Fisiopatología La
fisiopatología de la miotonía no distrófica es compleja y varía tanto en la miotonía no distrófica
relacionada con CLCN1 como en la relacionada con SCN4A.
MIOTONÍA NO DISTROFICA RELACIONADA CON CLCN1. En un estado saludable, los iones

cloruro representan la mayor parte de la conducción de la membrana muscular. La conductancia del
cloruro también contribuye a la repolarización. Bryant y sus colegas demostraron una
conductancia reducida del cloruro sarcolemal en cabras miotónicas; esta es la base del aumento de
la excitabilidad muscular en la miotonía congénita.44 La repolarización se ve afectada en ausencia de
conductancia de cloruro, lo que lleva a la suma de potenciales eléctricos.44 Por lo tanto, un aumento
en la concentración de potasio en los túbulos T durante la actividad eléctrica causa una cambio
despolarizante en el potencial de membrana en reposo del sarcolema, lo que conduce a
hiperexcitabilidad y miotonía.45 La forma dominante de miotonía
congénita ocurre cuando una subunidad mutada se dimeriza con la subunidad de tipo salvaje,
lo que conduce a un cambio en el potencial de activación que impide la apertura de los canales de
cloruro. durante la repolarización.46 En la forma recesiva, las mutaciones de pérdida de función
homocigotas o heterocigotas compuestas conducen a la acumulación de potasio y, después
de la despolarización, estallidos que se manifiestan como miotonía.45
MIOTONÍA NO DISTROFICA RELACIONADA CON SCN4A. El gen SCN4A codifica el canal de sodio
Nav1.4 que consta de cuatro dominios, cada uno de los cuales tiene seis segmentos (FIGURA
1124 ). Se encontró que la conductancia del cloruro era normal en la paramiotonía congénita y la
parálisis periódica hiperpotasémica.47,48 En cambio, estos pacientes tenían un defecto del canal de
sodio dependiente de voltaje que se identificó cuando la tetrodotoxina bloqueó una corriente
entrante persistente. Las mutaciones sin sentido en el gen SCN4A provocan paramiotonía congénita,
miotonía del canal de sodio y parálisis periódica hiperpotasémica a través de una
variedad de defectos de activación en el canal de sodio.49,50 Estos defectos dan como resultado una
ganancia de función con un aumento del nivel de sodio.
1784 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
• La calidad de vida de los

pacientes con miotonía no distrófica es
comparable a la de algunos pacientes
musculares.
distrofias, donde aproximadamente
una cuarta parte de los pacientes están
discapacitados o desempleados.
Alrededor del 40% no recibe ningún
tratamiento antimiotónico.
• Los ensayos clínicos de

mexiletina en la miotonía no distrófica,
en una dosis de 200 mg 3 veces al
día, demostraron una reducción
de la rigidez muscular, la miotonía
eléctrica y las medidas de calidad de
vida.
FIGURA 112
Mutaciones sin sentido en NaV1.4 asociadas con trastornos de la excitabilidad muscular. El diagrama esquemático de
la estructura de plegamiento de la membrana de NaV1.4 muestra las ubicaciones relativas de las mutaciones sin sentido
asociadas con la miotonía agravada por potasio (PAM), la paramiotonía congénita (PMC), la parálisis periódica hiperpotasémica
(HyperPP), la parálisis periódica hipopotasémica (HypoPP), y un síndrome miasténico congénito (CMS).
Reimpreso con autorización de Cannon SC, Annu Rev Neurosci.4 © 2006, Annual Reviews.
entrada de iones a través de la interrupción de la inactivación rápida del canal de sodio mutado o, en
algunos casos, mediante el aumento de la activación.51
Opciones terapéuticas en la miotonía no distrófica La calidad de

vida de los pacientes con miotonía no distrófica es comparable a la de algunas distrofias musculares,
donde aproximadamente una cuarta parte de los pacientes están discapacitados o desempleados.
Alrededor del 40% no recibe ningún tratamiento antimiotónico para sus síntomas, lo que también
podría contribuir al deterioro de la calidad de vida.13,52,53 En este momento, no existe ningún
tratamiento aprobado por la FDA para la miotonía no distrófica. Los bloqueadores de los canales
de sodio se usan de forma no autorizada e incluyen medicamentos anticonvulsivos, anestésicos y
antiarrítmicos (CUADRO 11154). Estos fármacos reducen la excitabilidad del sarcolema
y, por tanto, reducen la miotonía, independientemente del canal subyacente 64. Esto sugiere que
SCN4A. los efectos pueden deberse a un defecto, ya sea CLCN1 o
la modulación de los canales de sodio normales en lugar de un efecto directo sobre los canales
mutantes. La TABLA 111 describe varias opciones de tratamiento en la miotonía no distrófica.
Existen datos anecdóticos sobre los beneficios de la quinina,65 procainamida,65,66
carbamazepina,60 flecainida, tocainida (ahora retirada del mercado) y fenitoína66 en pacientes con
miotonía. Los ensayos clínicos de mexiletina en la miotonía no distrófica, en dosis de
200 mg 3 veces al día, demostraron una reducción de la rigidez muscular y la miotonía eléctrica,
con una mejoría en las medidas de calidad de vida.55,67 Los efectos secundarios
gastrointestinales fueron comunes . una caja
Existe advertencia sobre la mexiletina con respecto a la mayor probabilidad de

tener arritmias. Dado este potencial proarritmogénico, se recomienda que los pacientes
que toman mexiletina se sometan a un control ECG al inicio del estudio, después de 1 mes
de tratamiento y luego anualmente.
La ranolazina, un fármaco antianginoso, demostró propiedades antimiotónicas en un
Modelo de ratón con miotonía congénita. A diferencia de la mexiletina y la lamotrigina,
que potencian la inactivación rápida, la ranolazina potencia la inactivación lenta. En
estudios abiertos, la ranolazina mejoró la rigidez y la debilidad, la miotonía clínica
y la miotonía eléctrica en pacientes con miotonía congénita y paramiotonía congénita.
La dosis inicial fue de 500 mg 2 veces al día y se aumentó aún más a 1000 mg 2
veces al día.56,68 Se necesitan estudios más amplios para confirmar los beneficios
de este tratamiento.
TABLA 111
Fármacos antimiotónicos utilizados para tratar los síntomas de la miotonía no distróficaa
Dosis de medicamentos antimiotónicos Efectos secundarios Supervisión
mexiletina55 Comience con 150 mg 2 veces al Malestar gastrointestinal (GI), temblor, ataxia Pruebas de función hepática, ECG
día con titulación lenta a 200 a al inicio, 1 mes después del tratamiento y
300 mg 3 veces al día luego anualmente
Ranolazina56 500 a 1000 mg 2 veces al día Malestar gastrointestinal, mareos, dolor de Función renal periódicamente con
cabeza, intervalo QT prolongado, vasovagal aclaramiento de creatinina inferior a 60
síncope ml/min; ECG anual
Quinina57 200 a 1200 mg/día Arritmias cardíacas, reacciones de hipersensibilidad, Hemograma completo con recuento de
divididos en dos o tres tomas supresión de la médula ósea, daño hepático, plaquetas, pruebas de función hepática,
malestar gastrointestinal, alteraciones glucemia, ECG, evaluación
visuales. oftalmológica.
Procainamida57,58 125 a 1000 mg/día Erupción, malestar gastrointestinal, anticuerpos ECG, creatinina, hemograma completo,
divididos en dos tomas antinucleares positivos anticuerpos antinucleares
Fenitoína57,58 300 a 400 mg/día divididos Hipertrofia gingival, Hemograma completo, pruebas de función
en tres tomas agranulocitosis, pancitopenia, erupción hepática.
cutánea, deterioro cognitivo, daño
hepático
Flecainida59 Iniciar con 100 mg/día, ajustar a Arritmias cardíacas, mareos, erupción ECG, suero farmacológico periódico.
100 mg 2 veces al día concentraciones
Carbamazepina60,b 20 mg/kg de dosis diaria total dividida 3 Erupción cutánea, agranulocitosis, pancitopenia, Pruebas de función hepática, hemograma
veces al día daño hepático. completo, hormona
estimulante de la tiroides (TSH)
Acetazolamida57,61 125 mg 2 veces al día con titulación lenta Malestar gastrointestinal, anomalías electrolíticas Electrolitos séricos, pruebas de función
hasta la dosis objetivo 250 mg 3 (hipopotasemia, hiponatremia), hepática, hemograma completo.
veces al día parestesias, nefrolitiasis, erupción cutánea,
agranulocitosis
Lamotrigina62,63 Comience con 25 mg una vez al Dolor de cabeza, fatiga y erupción cutánea. Las pruebas de función hepática y renal,
día y ajuste lentamente ya que la insuficiencia hepática y renal
hasta 300 mg al día. impulsarán la reducción de la dosis.
a
Reimpreso con autorización de Statland J, et al. Neurol Clin.54 © 2014 Elsevier Inc.
b
Los pacientes de ascendencia asiática deben someterse a una prueba para detectar el genotipo HLAB*1502 antes de comenzar con carbamazepina debido a un mayor riesgo de síndrome de Stevens.
Síndrome de Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.
1786 DICIEMBRE 2022
PUNTO CLAVE
La lamotrigina, un bloqueador de los canales de sodio, tiene propiedades antimiotónicas.62 En un
En un estudio doble ciego controlado con placebo en pacientes con miotonía no distrófica, este
• Se debe evitar la succinilcolina
fármaco redujo la miotonía y fue bien tolerado. La dosis máxima fue de 300 mg al día. El número
en la miotonía no distrófica,
necesario para tratar era 2,6 y el número necesario para dañar era 5,2.63 La lacosamida y la ya que puede causar crisis
rufinamida son miotónica y rigidez muscular
otros bloqueadores de los canales de sodio que tienen efectos generalizada grave.
Volátil
efectos antimiotónicos in vitro, pero aún no se han estudiado en ensayos clínicos.62 Informes
Se pueden utilizar
anecdóticos también han demostrado beneficios de la acetazolamida en la miotonía no anestésicos y propofol.
distrófica.33
INTERVENCIONES NO FARMACOLÓGICAS. La identificación y regulación de desencadenantes

como la exposición al frío y el potasio son importantes para poder evitarlos cuando sea posible. En
general, se recomienda realizar ejercicios como nadar, andar en bicicleta y caminar.5
CONSIDERACIONES ANESTÉSICAS. Se debe evitar la succinilcolina en la miotonía

no distrófica, ya que puede causar crisis miotónica y rigidez muscular generalizada grave. Se pueden
utilizar anestésicos volátiles y propofol.5,69 Se debe evitar la hipotermia.
PARÁLISIS PERIÓDICAS
Las parálisis periódicas primarias son canalopatías autosómicas dominantes del músculo
esquelético que incluyen parálisis periódica hiperpotasémica, parálisis periódica hipopotasémica
y síndrome de AndersenTawil.70 Puede ocurrir superposición con paramiotonía congénita en
algunos pacientes con parálisis periódica hiperpotasémica.
Las parálisis periódicas son causadas por mutaciones en los genes del canal de sodio, del canal
de calcio y del canal de potasio que reducen la excitabilidad de la membrana muscular, lo
que conduce a la susceptibilidad a episodios de parálisis.64,70 De estas, las mutaciones del
gen del canal de sodio son las más comunes. común. Los pacientes suelen presentar episodios de
debilidad generalizada que comienzan en las dos primeras décadas de la vida.2,71,72 Los
episodios suelen ser provocados por factores desencadenantes, que incluyen dieta o descanso
después del ejercicio, y a menudo se asocian con cambios en el potasio extracelular. Muchos
pacientes desarrollan debilidad proximal permanente más adelante en el curso de la
enfermedad.71,7377 Los inhibidores de la anhidrasa carbónica se utilizan para reducir la
frecuencia y gravedad de los ataques.
Características clínicas
Si bien existe cierta superposición en las características clínicas de todas las formas de
parálisis periódica, ciertos matices pueden ayudar a distinguir un tipo del otro.
PARÁLISIS PERIÓDICA HIPERCALÉMICA. La parálisis periódica hiperpotasémica es causada por

mutaciones en el gen SCN4A en el cromosoma 17. La prevalencia es inferior a 1 por 200.000. Otros
trastornos alélicos incluyen la paramiotonía congénita y la miotonía de los canales de
sodio. Los ataques de debilidad muscular generalmente comienzan en la primera década de la vida
y solo una cuarta parte de los pacientes informan su aparición después de los 10 años.78 Los
ataques duran de 1 a 4 horas y se desencadenan con el ayuno, el descanso después del ejercicio,
la ingestión de alimentos ricos en potasio, el estrés y el estrés. fatiga.71,72 Los músculos respiratorios
rara vez pueden verse afectados en ataques graves de parálisis. Algunos pacientes experimentan
rigidez muscular debido a paramiotonía entre ataques de debilidad. La fuerza se conserva entre
ataques, pero un número significativo de pacientes desarrollan
debilidad proximal más adelante en la vida. Si bien la miotonía eléctrica se puede observar en
la mayoría de los pacientes,71,79 la miotonía clínica se observa en menos del 20%.79
PARÁLISIS PERIÓDICA HIPOCALÉMICA. La parálisis periódica hipopotasémica es la parálisis

periódica más común con una prevalencia de aproximadamente 0,13 por 100.000.80 Es
causada por mutaciones del gen del canal de calcio CACNA1S y, con menor frecuencia, del gen del
canal de sodio SCN4A. La parálisis periódica hipopotasémica se caracteriza por ataques
episódicos de debilidad focal o generalizada asociados con niveles bajos de potasio sérico. El
inicio es en la primera o segunda década de la vida. Los pacientes experimentan ataques de
parálisis fláccida que normalmente ocurren al despertarse por la noche o temprano en la mañana.
Los ataques varían desde debilidad leve hasta parálisis profunda y duran horas o días.71 La
frecuencia inicial de los ataques es
CASO 113 Mujer de 55 años que presentó episodios de debilidad que comenzaron cuando tenía 10 años.
Notaría los episodios al despertarse por la mañana o después de un esfuerzo físico
extenuante. Los síntomas empeoraron después de consumir carbohidratos. En algunos episodios,
no podía moverse, mientras que en otros episodios tenía una debilidad más leve.
Durante un ataque severo, no podía levantar la cabeza de la almohada. La duración de los

episodios varió desde varias horas hasta 1 o 2 días. Con el paso de los años, desarrolló debilidad
permanente en brazos y piernas. En una ocasión fue atendida en el departamento de urgencias
durante un episodio, durante el cual su potasio estaba bajo en 2,5 mmol/L; fue tratada con potasio
intravenoso y la debilidad se resolvió en un par de horas. Los antecedentes familiares fueron
significativos para una hija que también tuvo episodios similares de debilidad.
En el examen, la paciente tenía una leve debilidad en los músculos proximales. No

tenía miotonía clínica. En las pruebas de laboratorio la función renal y la hormona estimulante del
tiroides (TSH) fueron normales. El ECG y EMG fueron normales. Una prueba de ejercicio
prolongada del nervio cubital con registro sobre el músculo abductor de los dedos mínimos
reveló una disminución del 45% en el potencial de acción muscular compuesto (CMAP)
después del ejercicio. Las pruebas genéticas confirmaron una mutación en el gen
CACNA1S.
Como tratamiento abortivo, fue tratada con potasio oral.
De forma profiláctica, fue tratada con acetazolamida 500 mg 2 veces al día con una reducción
significativa en la frecuencia de sus episodios de debilidad. Se le recomendó evitar los
desencadenantes, especialmente una dieta rica en carbohidratos.
COMENTARIO Esta es una presentación típica de parálisis periódica hipopotasémica. Si bien los pacientes
tienen episodios de debilidad, muchos pacientes también desarrollan debilidad
permanente con el tiempo. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica ayudan a reducir los
ataques; sin embargo, es posible que la respuesta al tratamiento no sea completa.
La estrategia de tratamiento también debe incluir educación del paciente y cambios en el
estilo de vida para minimizar los desencadenantes de la debilidad. El asesoramiento genético es
importante y los familiares deben ser evaluados según lo indicado.
1788 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
diaria, semanal o mensual y disminuye después de los 40 años.72,78 Los desencadenantes
incluyen carbohidratos, alcohol, menstruación, descanso después del ejercicio, estrés y
• En la parálisis periódica
medicamentos como corticosteroides, insulina y agonistas β. Durante un ataque, el potasio puede hipopotasémica, los
descender a menos de 3,0 mmol/L. El CASO 113 describe un ejemplo típico de pacientes experimentan
parálisis periódica hipopotasémica. Rara vez se observa afectación de los músculos ataques de parálisis fláccida
que normalmente ocurren al
oculares, bulbares y respiratorios en asociación con ataques graves. La morbilidad se debe a los
despertarse por la noche o temprano
ataques de parálisis y a la debilidad permanente que se desarrolla con el paso de los en la mañana. Los ataques varían
años.74,76 desde una debilidad leve hasta una
parálisis profunda y duran horas o días.
SÍNDROME DE ANDERSENTAWIL. El síndrome de AndersenTawil es un raro trastorno

autosómico dominante con una prevalencia de aproximadamente 1 por 1.000.000. • El síndrome de Andersen
Aproximadamente dos tercios de los pacientes con síndrome de AndersenTawil tendrán una Tawil se caracteriza por una tríada de
mutación en el gen KCNJ2 en el cromosoma 17 que codifica un canal de potasio que se debilidad episódica, anomalías
cardíacas y rasgos
rectifica hacia adentro (Kir2.1).72 El síndrome de AndersenTawil se caracteriza por
esqueléticos distintivos.
una tríada de debilidad episódica, anomalías y rasgos esqueléticos distintivos. Los
síntomas suelen comenzar en la primera o segunda década de la vida con palpitaciones, síncope
o debilidad episódica; la duración y la frecuencia son variables y los niveles de potasio son
bajos, altos o normales durante los ataques.72 Las anomalías cardíacas incluyen arritmias
ventriculares, intervalo QT prolongado y ondas U prominentes. La mayoría de las arritmias
cardíacas permanecerán asintomáticas; sin embargo, algunos pacientes experimentan síncope
o, muy raramente, muerte cardíaca súbita.81 Los rasgos esqueléticos característicos incluyen
estatura baja, orejas de implantación baja, hipertelorismo, puente nasal ancho, micrognatia,
clinodactilia, sindactilia, escoliosis y dedos de los pies unidos en la base.78 ,82 La
debilidad permanente ocurre comúnmente en pacientes con síndrome de AndersenTawil.
PARÁLISIS PERIÓDICA HIPOCALÉMICA TIROTÓXICA. La parálisis periódica hipopotasémica

tirotóxica es más frecuente en hombres asiáticos y latinoamericanos. Aproximadamente un tercio
de los pacientes tiene una mutación en el gen KCNJ18 que codifica un canal KCN que se
rectifica hacia el interior (Kir2.6).83 La enfermedad se caracteriza por hipopotasemia, debilidad
episódica y tirotoxicosis. Los episodios de debilidad se resuelven con el tratamiento de la
tirotoxicosis subyacente.
MUTACIONES RYR1. Recientemente, las mutaciones de RYR1 se han relacionado con

debilidad o parálisis episódica de aparición tardía, con o sin miopatía asociada. Los pacientes
también pueden tener mialgias o calambres y la prueba de ejercicio prolongado puede ser
anormal en estos pacientes. Es recomendable realizar pruebas de mutaciones en
RYR1 cuando no se identifican mutaciones en SCN4A, CACNA1S o KCNJ2.84
Diagnóstico
Cuando un paciente presenta debilidad episódica, las pruebas diagnósticas para parálisis
periódicas primarias incluyen (1) potasio ictal, que puede ser alto, normal o bajo con potasio
interictal normal; (2) función tiroidea para evaluar la parálisis periódica hipopotasémica
relacionada con tirotoxicosis; (3) prueba de ejercicio prolongado; (4) exclusión de causas
secundarias de hipopotasemia o hiperpotasemia; (5) evaluación de afectación cardíaca; (6)
examen físico exhaustivo para evaluar los rasgos esqueléticos característicos del
síndrome de AndersenTawil descrito anteriormente; y (7) pruebas genéticas. Una
historia familiar positiva apoyaría un diagnóstico de parálisis periódica; sin embargo, una historia
negativa no debe ser excluyente. También es importante señalar que, si bien las pruebas
genéticas son la opción de oro
estándar para confirmar una parálisis periódica definitiva, un número significativo de pacientes no tiene una
mutación identificable.
Durante un ataque agudo, el examen neurológico revelará parálisis de los músculos flácidos y pérdida
de los reflejos tendinosos profundos en las extremidades afectadas. El potasio ictal es bajo en la parálisis
periódica hipopotasémica primaria, a menudo menos de 3,0 mmol/L; en la parálisis periódica
hiperpotasémica, a menudo se observan elevaciones del potasio superiores a 5 mmol/l o aumentos superiores
a 1,5 mmol/l. En aproximadamente la mitad de los pacientes con parálisis periódica hiperpotasémica
primaria, el nivel de potasio está dentro del rango normal durante un ataque.79,85 En el síndrome de
AndersenTawil, el potasio puede ser bajo, normal o alto. Es fundamental evaluar las causas secundarias de
hipopotasemia o hiperpotasemia, ya que éstas pueden simular una parálisis periódica primaria en su
presentación clínica (TABLA 112). La creatina quinasa puede estar levemente elevada durante los
ataques y esto es inespecífico. El diagnóstico del síndrome de AndersenTawil se realiza con la presencia de
dos de las tres características cardinales: debilidad episódica, arritmia ventricular y las características
esqueléticas típicas. Sin embargo, se debe considerar el síndrome de AndersenTawil incluso en casos de
parálisis periódica aislada o ectopia ventricular polimórfica.81,86,87 Se pueden observar cambios
miopáticos inespecíficos en la biopsia muscular y algunos pacientes con parálisis periódica hipopotasémica
o parálisis periódica hiperpotasémica pueden tener una enfermedad vacuolar. miopatía.71 Se pueden
observar agregados tubulares en pacientes con parálisis periódica hipopotasémica y síndrome de Andersen
Tawil.
Las pruebas de electrodiagnóstico son una herramienta de diagnóstico importante en la parálisis periódica.
La miotonía eléctrica se puede observar en la EMG en la parálisis periódica hiperpotasémica. La prueba de
ejercicio prolongado mencionada anteriormente es útil para diagnosticar
TABLA 112 Condiciones asociadas con la parálisis periódica secundariaa
Potasio bajo
• Tirotóxico
• Hiperaldosteronismo primario
• Acidosis tubular renal
• Hiperplasia del aparato yuxtaglomerular
• Desperdicio gastrointestinal de potasio

• Abuso de laxantes
• Consumo de regaliz
• Corticosteroides
• Diuréticos que reducen el potasio
Alto potasio
• Enfermedad de Addison
• Hipoaldosteronismo
• Diuréticos ahorradores de potasio
• Suplementos excesivos de potasio
a
1790 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
parálisis. Durante la prueba, se indica a los pacientes que contraigan el músculo abductor del
dígito mínimo de forma isométrica (por lo general, alternando entre contracciones de 15 segundos
• El potasio ictal es bajo en la parálisis
y 3 a 4 segundos de descanso) durante hasta 5 minutos contra una resistencia fija; luego, periódica hipopotasémica
los CMAP se registran cada 1 o 2 minutos durante hasta 50 minutos después del ejercicio. La primaria, a menudo menos de 3,0 mmol/
reducción característica en la amplitud del CMAP del 40% o más del CMAP máximo durante el L; en la parálisis periódica
hiperpotasémica, a menudo se
ejercicio o después del ejercicio se considera anormal.
observan elevaciones del potasio
La sensibilidad de esta prueba para diagnosticar la parálisis periódica es del 70%40,42,43. superiores a 5 mmol/l o aumentos
Se requieren pruebas genéticas para confirmar la parálisis periódica e identificarán una superiores a 1,5 mmol/l.
mutación en aproximadamente el 60% al 70% de los pacientes que cumplen con los criterios
clínicos.78 Las variantes de significado desconocido deben interpretarse con precaución y pueden
requerir pruebas de miembros de la familia o pruebas funcionales del variante para comprender su
• Se requieren pruebas
significado. genéticas para confirmar la parálisis
periódica e identificarán una mutación
Fisiopatología La en aproximadamente el 60%

al 70% de los pacientes que cumplen
despolarización aberrante inactiva los canales de sodio, lo que produce inexcitabilidad
con los criterios clínicos de parálisis
sarcolémica en todas las formas de parálisis periódica primaria.88 Los pacientes con periódica.
parálisis periódica hiperpotasémica desarrollan miotonía además de parálisis; esto ocurre
debido a mutaciones sin sentido en la subunidad formadora de poros α del gen SCN4A. El
desarrollo de miotonía y parálisis depende del grado de las corrientes persistentes de entrada
de sodio.4 La tasa de inactivación de los canales de sodio está alterada en la mayoría de las
mutaciones; sin embargo, en las mutaciones que causan parálisis periódica hiperpotasémica,
también se produce una inactivación incompleta con grandes corrientes despolarizantes
internas persistentes. Cuando estas corrientes son grandes, cambian la membrana en reposo a
potenciales despolarizantes y los canales de sodio se vuelven inactivos, lo que lleva a la
parálisis.
La mayoría de las mutaciones en los canales de sodio y calcio en la parálisis periódica
hipopotasémica ocurren en el residuo de arginina en el segmento S4 de los dominios del sensor
de voltaje.89 A medida que cambia el potencial de membrana, el segmento S4 se transloca a
través de un poro de entrada. En la parálisis periódica hipopotasémica, las mutaciones en el
segmento S4 hacen que este poro de entrada conduzca iones en estado de reposo.
Generalmente, esta corriente despolarizante es pequeña; sin embargo, cuando el potasio es bajo,
la corriente repolarizante disminuye con un cambio neto hacia la despolarización. Luego,
la membrana se despolariza y los canales de sodio se vuelven inactivos, lo que produce
inexcitabilidad sarcolémica. Esta anomalía de la corriente del poro de entrada se ha observado
en modelos murinos de parálisis periódica hipopotasémica relacionada con mutaciones
de los canales de sodio y calcio.90,91
Con respecto al síndrome de AndersenTawil, la fisiopatología no está claramente
comprendido. La función del rectificador de entrada de potasio (Kir2.1) es establecer el
potencial de membrana en reposo en los músculos cardíacos y esqueléticos; también ayuda en la
repolarización terminal del potencial de acción cardíaco81,82. Las mutaciones del canal Kir2.1
provocan una despolarización sostenida, lo que conduce al fallo de propagación del potencial de
acción y a la posterior parálisis82.
Opciones terapéuticas en la parálisis periódica La

estrategia de tratamiento para la parálisis periódica incluye educación del paciente sobre los
desencadenantes, modificaciones del estilo de vida, terapia dirigida durante un ataque y
tratamiento profiláctico.
DIRECTRICES GENERALES . El tratamiento de las parálisis periódicas incluye un enfoque múltiple

para reducir los episodios de debilidad, incluido el estilo de vida y el comportamiento.
TABLA 113 Estrategias de tratamiento para la parálisis periódica primariaesa
Periódico hiperpotasémico
Tratamiento Parálisis periódica hipopotasémica parálisis Síndrome de AndersenTawil
Terapia aguda
conductual Ejercicio ligero al inicio del ataque. Ejercicio leve al inicio del ataque Ejercicio leve al inicio del ataque
Potasio oral 0,2 a 0,4 mEq/kg cada No indicado Si el potasio es bajo durante los ataques:
30 minutos; no exceder los 200 0,2 a 0,4 mEq/kg cada
a 250 mEq/día 30 minutos; no exceder los 200
a 250 mEq/día
Carbohidratos orales No indicado Carbohidratos orales hasta Normalmente no está indicado

2,0 g/kg
potasio intravenoso Sólo si no puede tomar por vía oral: No indicado Si el potasio está bajo durante el ataque.
40 mEq/L en solución de manitol al 5% y no puede tomarse por vía oral: 40 mEq/L
para funcionar a la velocidad máxima de en solución de manitol al 5% para funcionar a
20 mEq/hora; no exceder los 200 tasa máxima de 20 mEq/hora;

a 250 mEq/día no exceder de 200 a
250 mEq/día
agonista β No indicado Dos dosis de 100 mcg Normalmente no está indicado

inhalaciones de salbutamol
Gluconato de calcio intravenoso No indicado Si el ataque es severo y Normalmente no está indicado

asociado con alto
potasio: 0,5 a 2,0 g
Terapia crónica
Dieta Bajo en sal, bajo en carbohidratos; Evite los alimentos ricos en potasio. Si el potasio es bajo durante
evite el alcohol ataques: bajo en sal, bajo
carbohidrato; evite el alcohol
Potasio oral 10 a 20 mEq hasta 3 veces al día No indicado Si el potasio es bajo durante
ataques: 10 a 20 mEq hasta 3
veces al día
Anhídrido carbónico Acetazolamida 125 a Acetazolamida 125 a Acetazolamida 125 a

inhibidor 1000 mg/día, o 1000 mg/día, o 1000 mg/día, o
diclorfenamida 50 a diclorfenamida 50 a diclorfenamida 50 a
200 mg/día, ambos divididos en 200 mg/día, ambos divididos 200 mg/día, ambos divididos en
dos dosis en dos dosis dos dosis
ahorrador de potasio Triamtereno 50 a 150 mg/día en No indicado Si el potasio es bajo durante el ataque:
diurético ya sea una dosis única o dos Triamtereno 50 a 150 mg/día en
dosis divididas; espironolactona ya sea una dosis única o dos
25 a 100 mg/día en una dosis divididas; espironolactona
dosis única o dos divididas 25 a 100 mg/día en una
dosis; eplerenona 50 a dosis única o dos divididas
100 mg/día una vez al día dosis; eplerenona 50 a
100 mg/día una vez al día
Oral No indicado 25 a 50 mg/día; monitor Normalmente no está indicado

hidroclorotiazida potasio
a
1792 DICIEMBRE 2022
modificaciones como el reconocimiento y la evitación de los desencadenantes, que son fundamentales PUNTOS CLAVE
para reducir los ataques paralíticos. Los pacientes con parálisis periódica hipopotasémica
• Los pacientes con
deben evitar grandes cantidades de carbohidratos, ya que estimulan la secreción de insulina, que a
parálisis periódica
su vez impulsa el potasio intracelular y desencadena los episodios de debilidad. Las comidas hipopotasémica deben evitar grandes
deben ser pequeñas pero frecuentes y el consumo de sal debe ser bajo. Por el contrario, los pacientes cantidades de carbohidratos ya que
estimulan la secreción de insulina,
con parálisis periódica hiperpotasémica se benefician de los refrigerios con carbohidratos, pero
que a su vez impulsa el potasio
deben evitar los alimentos ricos en potasio, el ayuno y los medicamentos que aumentan el potasio
intracelular y
(p. ej., espironolactona). Para todas las parálisis periódicas, el ejercicio suave al inicio de un episodio desencadena los episodios de
de debilidad puede ayudar a prevenir un ataque de parálisis en toda regla. debilidad.
• En un ensayo aleatorio
Las opciones farmacológicas para las parálisis periódicas son limitadas y a menudo implican el
controlado con placebo, la
uso de medicamentos no autorizados. El único tratamiento aprobado por la FDA es la diclorfenamida.
diclorfenamida redujo la tasa media de
Los inhibidores de la anhidrasa carbónica (p. ej., acetazolamida y diclorfenamida) se han utilizado ataque en
durante decenios en el tratamiento empírico de la parálisis periódica hipopotasémica y la parálisis parálisis periódica
hipopotasémica en comparación
periódica hiperpotasémica; sin embargo, no se comprende bien el mecanismo de acción. Estos
con placebo.
fármacos promueven la kaliuresis y aumentan la excreción urinaria de bicarbonato, lo que conduce a
una acidosis sin brecha aniónica, la última de las cuales puede reducir la susceptibilidad a las • Pacientes con
parálisis periódicas.92 Un mecanismo alternativo propuesto es la mayor apertura de los canales de La parálisis periódica
potasio activados por el calcio y efectos diuréticos leves.93 Frecuentes Los efectos secundarios hipopotasémica con mutaciones
de SCN4A puede responder menos
de los inhibidores de la anhidrasa carbónica incluyen parestesia, fatiga, alteración cognitiva leve
favorablemente a los inhibidores
reversible y nefrolitiasis.9496 En un ensayo aleatorizado controlado con placebo, la diclorfenamida de la anhidrasa carbónica o puede
redujo la tasa media de ataque en la parálisis periódica hipopotasémica en comparación con el placebo tener un empeoramiento
(0,3 versus 2,4, P = 0,02). Se descubrió que era seguro y mejoraba la calidad de vida en pacientes de los síntomas.
con parálisis periódica hipopotasémica. En la cohorte de parálisis periódica hiperpotasémica, si

bien la tasa de ataque fue menor, no alcanzó significación estadística.
La dosis de diclorfenamida fue de 50 mg 2 veces al día en pacientes sin tratamiento previo y la dosis
media fue de 82 mg por día.94 Los tratamientos alternativos incluyen diuréticos ahorradores
de potasio en pacientes con parálisis periódica hipopotasémica e hidroclorotiazida en la parálisis
periódica hiperpotasémica. La TABLA 113 enumera los tratamientos abortivos y preventivos
para reducir la frecuencia y gravedad de los ataques.
MANEJO DE LA PARÁLISIS PERIÓDICA HIPOCALÉMICA O SÍNDROME DE ANDERSENTAWIL
DEBIDO A HIPOCALEMIA. El tratamiento de la parálisis periódica hipopotasémica o

síndrome de AndersenTawil debido a hipopotasemia es doble e incluye tratamiento abortivo y
tratamiento profiláctico.
TERAPIA ABORTIVA. La suplementación con potasio puede ser eficaz en el tratamiento de ataques
agudos de parálisis en la parálisis periódica hipopotasémica y el síndrome de AndersenTawil
debido a hipopotasemia.2,71 Se prefiere la administración oral de potasio en dosis de 0,2 a 0,4 mEq/
kg cada 30 minutos, hasta una dosis máxima. de 200 a 250 mEq por día. El potasio intravenoso sólo
se necesita cuando los pacientes no pueden tomar potasio oral, con una dosis de 40 mEq/L en
solución de manitol al 5% infundida a una velocidad máxima de 20 mEq/h, sin exceder de 200 a
250 mEq por día. Las soluciones que contienen glucosa o solución salina pueden empeorar la
debilidad y deben evitarse.97 Se recomienda la monitorización cardíaca ya que pueden ocurrir
arritmias durante un ataque paralítico agudo, así como durante el tratamiento de la hipopotasemia.98
TERAPIA PROFILÁCTICA. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica generalmente son beneficiosos

para reducir los ataques de parálisis, aunque los pacientes con hipopotasemia periódica
la parálisis con mutaciones SCN4A puede responder menos favorablemente a los inhibidores
de la anhidrasa carbónica o puede tener un empeoramiento de los síntomas. En una cohorte de 74
pacientes genotipados con parálisis periódica hipopotasémica, sólo el 46% informó beneficio de la
acetazolamida. El beneficio fue más evidente en pacientes que tenían mutaciones CACNA1S
(31/55) en comparación con aquellos con mutaciones en el gen SCN4A (3/9). También se descubrió
que los pacientes con mutaciones que provocan la sustitución de aminoácidos por glicina en cualquiera
de los genes tienen menos probabilidades de beneficiarse de la acetazolamida.99 Se ha informado
una exacerbación con acetazolamida en determinadas mutaciones de los canales de sodio.100102
La profilaxis dietética incluye una dieta baja en sodio y carbohidratos y

sal de potasio diaria de liberación lenta. La profilaxis farmacológica incluye acetazolamida
(125 a 1000 mg por día en dos dosis divididas103,104) o diclorfenamida (50 mg 2 veces al
día; dosis diaria total máxima de 200 mg por día).94 Se pueden utilizar diuréticos ahorradores de potasio
como alternativa o como terapia adyuvante. Las dosis recomendadas son triamtereno de 50 a 150 mg
por día, espironolactona de 25 a 100 mg por día o eplerenona de 50 a 100 mg por
día.2,105 La espironolactona puede causar ginecomastia, en cuyo caso se puede preferir la
eplerenona.
MANEJO DE LA PARÁLISIS PERIÓDICA HIPERCALÉMICA O ANDERSENTAWIL
SÍNDROME POR HIPERCALEMIA. El tratamiento de la parálisis periódica

hiperpotasémica o síndrome de AndersenTawil debido a hiperpotasemia es doble e incluye
tratamiento abortivo y tratamiento profiláctico.
TERAPIA ABORTIVA. El ejercicio suave o los refrigerios orales con carbohidratos generalmente
ayudarán a abortar los ataques. Se puede utilizar un agonista β inhalado como salbutamol o gluconato
de calcio intravenoso si los ataques persisten o son graves. La dosis de salbutamol es de dos
inhalaciones medidas de 100 mcg.106 Al igual que en la parálisis periódica hipopotasémica, los
ataques graves deben controlarse mediante telemetría.
ENFOQUE PROFILÁCTICO. La profilaxis dietética incluye evitar alimentos ricos en

potasio y múltiples refrigerios con carbohidratos durante el día.
Las opciones farmacológicas incluyen acetazolamida (125 a 1000 mg por día en dos dosis
divididas103,104) o diclorfenamida (50 mg 2 veces al día); este último se puede aumentar semanalmente
hasta una dosis máxima de 200 mg de dosis diaria total por día.94 Los diuréticos tiazídicos se pueden
utilizar como alternativas o como terapia adyuvante. Esto incluye hidroclorotiazida en dosis de 25 a 50
mg por día.107
MANEJO DEL SÍNDROME DE ANDERSENTAWIL. La terapia abortiva y profiláctica depende

de si los ataques de debilidad se deben a hipopotasemia o hiperpotasemia. Las
sugerencias de tratamiento se describen anteriormente para la parálisis periódica hipopotasémica
y la parálisis periódica hipopotasémica. Además, los pacientes con síndrome de
AndersenTawil requieren un enfoque multidisciplinario con seguimiento anual por parte de un
cardiólogo familiarizado con el tratamiento de arritmias cardíacas. Los pacientes pueden
requerir un seguimiento anual con un ECG ambulatorio y, si se desarrollan arritmias sintomáticas,
pueden requerir desfibriladores automáticos implantables.
CONSIDERACIONES ANESTÉSICAS. La succinilcolina puede desencadenar miotonía y

causar hiperpotasemia, por lo que debe evitarse en la parálisis periódica hiperpotasémica. Es
1794 DICIEMBRE 2022
PUNTO CLAVE
Es preferible utilizar bloqueadores neuromusculares no despolarizantes de acción corta
para todas las formas de parálisis periódica. Se deben evitar los anticolinesterásicos
• La succinilcolina puede
en la parálisis periódica hiperpotasémica debido al riesgo potencial de exacerbación desencadenar miotonía y causar
de la miotonía. La carga de carbohidratos puede causar ataques de parálisis en la hiperpotasemia, por lo que debe
parálisis periódica hipopotasémica y, por lo tanto, se deben evitar las soluciones de glucosa. evitarse en
parálisis periódica
Por el contrario, la dextrosa intravenosa es útil para cubrir el periodo de ayuno en
hiperpotasémica. Es preferible utilizar
pacientes con parálisis periódica hiperpotasémica69. Es posible una asociación de hipertermia
bloqueadores
maligna con parálisis periódica hipopotasémica, por lo que se aconseja evitar anestésicos neuromusculares no
que desencadenen hipertermia maligna69,108. despolarizantes de acción corta para
todas las formas de parálisis
periódica.
CONCLUSIÓN
A pesar de la rareza y heterogeneidad de las canalopatías musculares, avances

significativos en la comprensión de estos trastornos han llevado a opciones de tratamiento
ampliadas basadas en ensayos clínicos aleatorios. Sin embargo, se necesitan más estudios
prospectivos y deberían incluir estudios de eficacia de seguimiento a largo plazo. Los
pacientes se benefician de un enfoque multidisciplinario dedicado al manejo de sus
afecciones. Además de la intervención farmacológica, los pacientes también deben recibir
educación sobre el estilo de vida y las intervenciones dietéticas para controlar sus enfermedades.
REFERENCIAS
1 Raja Rayan DL, Hanna MG. Músculo esquelético 8 Hoffman EP, Wang J. DuchenneBecker distrofia muscular y
Canalopatías: miotonías no distróficas y parálisis periódicas. miotonías no distróficas.
Curr Opin Neurol 2010;23(5): 466476. doi:10.1097/ Paradigmas de pérdida de función y cambio de función
OMA.0b013e32833cc97e de productos genéticos. Arco Neurol 1993;
50(11):12271237. doi:10.1001/archneur.1993.
2 Statland JM, Barohn RJ. Canalopatías musculares: las
00540110101010
miotonías no distróficas y las parálisis periódicas.
Continuo (Minneap Minn) 2013; 19(6 Enfermedades 9 LehmannHorn F, Rüdel R. Canalopatías: las miotonías no
musculares):15981614. doi:10.1212/01. distróficas y las parálisis periódicas. Semin
CON.0000440661.49298.c8 Pediatr Neurol 1996;3(2):122139. doi:10.1016/
s10719091(96)800416
3 Paninka RM, CarlosLima E, Lindsey SC, et al.
Regulación negativa del canal Kir2.6 por la mutación c 10 Pinessi L, Bergamini L, Cantello R, Di Tizio C.
terminal D252N y su asociación con la susceptibilidad Miotonía congénita y distrofia miotónica: investigación
a la parálisis periódica tirotóxica. epidemiológica descriptiva en Turín, Italia (19551979).
Neurociencia 2017;346:197202. doi:10.1016/j. Ital J Neurol Sci 1982;3(3): 207210. doi:10.1007/BF02043311
neurociencia.2017.01.019
4 cañones SC. Patomecanismos en 11 Ptacek LJ, George AL Jr, Griggs RC, et al.
Canalopatías del músculo esquelético y del cerebro. Identificación de una mutación en el gen que causa la
Annu Rev Neurosci 2006;29:387415. doi:10.1146/ parálisis periódica hiperpotasémica. Celda 1991;67(5):
annurev.neuro.29.051605.112815 10211027. doi:10.1016/00928674(91)903748
5 Stunnenberg BC, LoRusso S, Arnold WD, et al. 12 Sun C, Tranebjaerg L, Torbergsen T, et al.
Directrices sobre la presentación clínica y el Espectro de mutaciones CLCN1 en pacientes con
tratamiento de las miotonías no distróficas. miotonía congénita en el norte de Escandinavia.
Nervio muscular 2020;62(4):430444. doi:10.1002/ Eur J Hum Genet 2001;9(12):903909. doi:10.1038/
mus.26887 sj.ejhg.5200736
6 Emery AE. Frecuencias poblacionales de enfermedades 13 Trivedi JR, Bundy B, Statland J, et al. No
neuromusculares hereditarias: una encuesta mundial. Miotonía distrófica: estudio prospectivo de resultados
Trastorno neuromuscular 1991;1(1):1929. doi:10.1016/ objetivos e informados por el paciente. Cerebro
09608966(91)90039u 2013;136(Parte 7):21892200. doi:10.1093/cerebro/
awt133
7 Fialho D, Schorge S, Pucovska U, et al. Miotonía del canal
de cloruro: punto caliente del exón 8 para
interacciones dominantesnegativas. Cerebro 2007;
130 (parte 12): 32653274. doi:10.1093/cerebro/awm248
14 LionFrançois L, Mignot C, Vicart S, et al. Laringoespasmo 27 Matthews E, Tan SV, Fialho D, et al. ¿Qué causa la
episódico neonatal grave debido a mutaciones de novo paramiotonía en el Reino Unido? Se revelan mutaciones
SCN4A: un nuevo trastorno tratable. comunes y nuevas de SCN4A. Neurología
Neurología 2010;75(7):641645. doi:10.1212/ 2008;70(1):5053. doi:10.1212/01.
WNL.0b013e3181ed9e96 wnl.0000287069.21162.94
15 Sun C, Van Ghelue M, Tranebjærg L, et al. 28 Matthews E, Fialho D, Tan SV, et al. Las
Miotonía congénita y distrofia miotónica en la misma miotonías no distróficas: patogénesis
familia: coexistencia de una mutación CLCN1 y molecular, diagnóstico y tratamiento. Cerebro
expansión en el gen CNBP (ZNF9). Clin Genet 2010;133(Parte 1):922. doi:10.1093/cerebro/awp294
2011;80(6):574580. doi:10.1111/j.13990004.2010.01616.x
29 Orrell RW, JurkatRott K, LehmannHorn F, Lane RJ.
Calambre familiar debido a miotonía agravada por
16 Suominen T, Schoser B, Raheem O, et al. Alta potasio. J Neurol Neurosurg Psiquiatría 1998;
frecuencia de mutaciones cosegregantes de CLCN1 65(4):569572. doi:10.1136/jnnp.65.4.569
entre pacientes con distrofia miotónica tipo 2 de Finlandia
30 Ptacek LJ, George AL Jr, Barchi RL, et al.
y Alemania. J Neurol 2008;255(11): 17311736.
Las mutaciones en un segmento S4 del canal de sodio
doi:10.1007/s004150080010z
del músculo esquelético adulto causan paramiotonía
17 Bugiardini E, Rivolta I, Binda A, et al. Mutación congénita. Neurona 1992;8(5):891897.
SCN4A como factor modificador del fenotipo de doi:10.1016/08966273(92)90203p
distrofia miotónica tipo 2. Trastorno neuromuscular
31 Ricker K, Moxley RT 3rd, Heine R, LehmannHorn F.
2015;25(4):301307. doi:10.1016/j.
Miotonía fluctuante. Un tercer tipo de enfermedad de
nmd.2015.01.006
los canales de sodio muscular. Arch Neurol 1994;51(11):
18 Baumann P, Myllylä VV, Leisti J. Myotonia 10951102. doi:10.1001/archneur.1994.
congenita en el norte de Finlandia: un 00540230033009
estudio epidemiológico y genético. J Med Genet
32 Trudell RG, Kaiser KK, Griggs RC. Miotonía congénita
1998;35(4):293296. doi:10.1136/jmg.35.4.293
que responde a la acetazolamida. Neurología 1987;
19 ColdingJørgensen E. Variabilidad fenotípica en la 37(3):488491. doi:10.1212/wnl.37.3.488
miotonía congénita. Nervio muscular 2005;32(1):
33 Singh RR, Tan SV, Hanna MG, et al. Mutaciones en
1934. doi:10.1002/mus.20295
SCN4A: una causa rara pero tratable de laringoespasmo
20 Streib EW. Paramiotonía congénita: tratamiento exitoso recurrente potencialmente mortal. Pediatría 2014;
con tocainida. Hallazgos clínicos y 134(5):e1447e1450. doi:10.1542/peds.20133727
electrofisiológicos en siete pacientes.
34 Matthews E, Silwal A, Sud R, et al. Canalopatías del
músculo esquelético: trastornos raros con síntomas
mus.880100209
pediátricos comunes. J Pediatr 2017;188:181.
21 Trip J, Drost G, Ginjaar HB, et al. Redefiniendo los e6185.e6. doi:10.1016/j.jpeds.2017.05.081
fenotipos clínicos de los síndromes miotónicos no
35 Wu FF, Ryan A, Devaney J, et al. Nuevas mutaciones
distróficos. J Neurol Neurosurg Psiquiatría 2009;
CLCN1 con consecuencias clínicas y
80(6):647652. doi:10.1136/jnnp.2008.162396
electrofisiológicas únicas. Cerebro 2002; 125 (parte 11):
22 Horga A, Raja Rayan D, Matthews E, et al. 23922407. doi:10.1093/cerebro/awf246
Prevalencia de canalopatías del músculo
36 Venables GS, Bates D, Shaw DA. Hipotiroidismo con
esquelético genéticamente definidas en Inglaterra.
miotonía verdadera. J Neurol Neurosurg
Neurología 2013;80(16):14721475.
Psychiatry 1978;41(11):10131015. doi:10.1136/
doi:10.1212/ WNL.0b013e31828cf8d0
jnnp.41.11.1013
23 Ptacek LJ, Trimmer JS, Agnew WS, et al.
37 MillerTM. Diagnóstico diferencial de los trastornos
La paramiotonía congénita y la parálisis periódica
miotónicos. Nervio muscular 2008;37(3):293299.
hiperpotasémica se asignan al mismo
doi:10.1002/mus.20923
locus del gen del canal de sodio. Am J Hum Genet
1991;49(4):851854. 38 Hanisch F, Kraya T, Kornhuber M, Zierz S.
Impacto diagnóstico de las descargas miotónicas
24 Ptacek LJ, Tyler F, Trimmer JS, et al. El análisis de un
en las miopatías miofibrilares. Nervio muscular
gran pedigrí de parálisis periódica hiperpotasémica
2013; 47(6):845848. doi:10.1002/mus.23716
respalda un vínculo estrecho con un locus del canal de sodio.
Soy J Hum Genet 1991;49(2):378382. 39 Fournier E, Arzel M, Sternberg D, et al.
La electromiografía guía hacia subgrupos de mutaciones
25 Fontaine B. Parálisis periódica, miotonía
en las canalopatías musculares.
Canales iónicos congénitos y sarcolemales: un
Ann Neurol 2004;56(5):650661. doi:10.1002/
éxito del enfoque del gen candidato.
ana.20241
doi:10.1016/09608966(93)90001z 40 Fournier E, Viala K, Gervais H, et al. El frio se extiende
Distinción electromiográfica entre mutaciones de
26 Ptacek LJ, Johnson KJ, Griggs RC. Genética y fisiología
canales iónicos que causan miotonía. Ann Neurol
de los trastornos del músculo miotónico.
2006;60(3):356365. doi:10.1002/ana.20905
N Engl J Med 1993;328(7):482489. doi:10.1056/
NEJM199302183280707 41 McManis PG, Lambert EH, Daube JR. El
Prueba de esfuerzo en parálisis periódica. Nervio
muscular 1986;9(8):704710. doi:10.1002/mus.880090805
1796 DICIEMBRE 2022
42 Tan SV, Matthews E, Barber M, et al. Refinado 55 Statland JM, Bundy BN, Wang Y, et al. Mexiletina para los
Las pruebas de ejercicio pueden ayudar al diagnóstico basado síntomas y signos de la miotonía en la miotonía
en el ADN en las canalopatías musculares. Ann Neurol no distrófica: un ensayo controlado aleatorio.
2011;69(2): 328340. doi:10.1002/ana.22238 JAMA 2012;308(13):13571365. doi:10.1001/
jama.2012.12607
43 Morrow JM, Matthews E, Raja Rayan DL, et al.
La resonancia magnética muscular revela distintas 56 Arnold WD, Kline D, Sanderson A, et al. Ensayo abierto
anomalías en miotonías no distróficas genéticamente probadas. de ranolazina para el tratamiento de la miotonía
Trastorno neuromuscular 2013;23(8):637646. congénita. Neurología 2017;89(7): 710713. doi:10.1212/
doi:10.1016/j.nmd.2013.05.001 WNL.0000000000004229
44 Bryant SH, MoralesAguilera A. Cloruro 57 Dunø M, ColdingJørgensen E. Miotonia

conductancia en fibras musculares normales y miotónicas congénita. En: Pagon RA AM, Bird TD, Dolan CR, et al,
y la acción de ácidos aromáticos monocarboxílicos. editores. GeneReviews [Internet]. Seattle, WA: Universidad
J Physiol 1971;219(2):367383. doi:10.1113/ de Washington, 2005.
jphysiol.1971.sp009667
58 Aichele R, Paik H, Heller AH. Eficacia de
45 Adrián RH, Bryant SH. Sobre la descarga repetitiva en las fibras Fenitoína, procainamida y tocainida en la miotonía
musculares miotónicas. J Physiol 1974;240(2): 505515. genética murina. Exp Neurol 1985;87(2): 377381.
doi:10.1113/jphysiol.1974.sp010620
46 Pusch M, Steinmeyer K, Koch MC, Jentsch TJ. 59 Desaphy JF, Modoni A, Lomonaco M, Camerino DC. Mejora
Las mutaciones en la miotonía congénita humana espectacular de la miotonía permanente con
dominante alteran drásticamente la dependencia flecainida: informe de dos casos de una posible estrategia
del voltaje del canal de cloruro CIC1. farmacogenética desde el banco hasta la cama. Eur J Clin
Neurona 1995;15(6):14551463. doi:10.1016/ Pharmacol 2013;69(4): 10371039.
08966273(95)900233
47 LehmannHorn F, Rüdel R, Dengler R, et al. 60 Berardinelli A, Gorni K, Orcesi S. Respuesta a la

Defectos de membrana en paramiotonía congénita con y carbamazepina de la miotonía congénita de tipo
sin miotonía en un ambiente cálido. Nervio recesivo. Nervio muscular 2000;23(1):138139.
muscular 1981;4(5):396406. doi:10.1002/mus.880040508 doi:10.1002/(sici)10974598(200001)23:1<138:: Aid
mus23>3.0.co;24
48 LehmannHorn F, Rüdel R, Ricker K, et al. Dos 61B Shapiro RR. Trastornos del músculo esquelético
Casos de adinamia episodica hereditaria: investigación in vitro excitabilidad de la membrana: miotonía congénita,
de la membrana de las células musculares y los paramiotonía congénita, parálisis periódica y trastornos
parámetros de contracción. Nervio muscular 1983;6(2): relacionados. En: Katirji B KH, Preston D, Ruff R, Shapiro B,
113121. doi:10.1002/mus.880060206 editor. Trastornos neuromusculares en la práctica clínica:
ButterworthHeinemann.
49 Fontaine B, Khurana TS, Hoffman EP, et al.
Oxford: ButterworthHeinemann, 2002:9871020.
Parálisis periódica hiperpotasémica y gen de la subunidad
alfa del canal de sodio del músculo adulto. 62 Skov M, de Paoli FV, Nielsen OB, Pedersen TH.
Ciencia 1990;250(4983):10001002. doi:10.1126/ Los anticonvulsivos lacosamida, lamotrigina y rufinamida
ciencia.2173143 reducen la miotonía en el músculo esquelético aislado
de humanos y ratas. Nervio muscular 2017;56(1):136142.
50 Ebers GC, George AL, Barchi RL, et al.
doi:10.1002/mus.25452
La paramiotonía congénita y la parálisis periódica
hiperpotasémica están relacionadas con el gen del canal de 63 Andersen G, Hedermann G, Witting N, et al. El efecto
sodio del músculo adulto. Ann Neurol 1991;30(6): antimiotónico de lamotrigina en miotonías no
810816. doi:10.1002/ana.410300610 distróficas: un estudio aleatorizado doble ciego.
Cerebro 2017;140(9):22952305. doi:10.1093/cerebro/awx192
51 Cañón SC. Canalopatías de sodio del músculo esquelético.
Handb Exp Pharmacol 2018;246:309330.
doi:10.1007/164_2017_52 64 Cañón SC. Canalopatías de la excitabilidad del músculo
esquelético. Compr Physiol 2015;5(2):761790.
52 Rose MR, Sadjadi R, Weinman J, et al. Papel de
doi:10.1002/cphy.c140062
la gravedad de la enfermedad, las percepciones de la enfermedad y el
estado de ánimo sobre la calidad de vida en las enfermedades musculares. 65 Leyburn P, Walton JN. el tratamiento de
Nervio muscular 2012;46(3):351359. doi:10.1002/mus.23320 Miotonía: un ensayo clínico controlado. Cerebro 1959;
82(1):8191. doi:10.1093/cerebro/82.1.81
53 Sansone VA, Ricci C, Montanari M, et al.
Medición del deterioro de la calidad de vida en canalopatías 66 Griggs RC, Davis RJ, Anderson DC, Dove JT.
del músculo esquelético. Eur J Neurol 2012;19(11): 14701476. Conducción cardíaca en la distrofia miotónica. Am J Med
doi:10.1111/j.14681331.2012.03751.x 1975;59(1):3742. doi:10.1016/00029343(75) 903198
54 Statland J, Phillips L, Trivedi JR. Músculo

canalopatías. Neurol Clin 2014;32(3):801815, x. doi:10.1016/ 67 Stunnenberg BC, Raaphorst J, Groenewoud HM, et al. Efecto
j.ncl.2014.04.002 de la mexiletina sobre la rigidez muscular en pacientes con
miotonía no distrófica evaluados mediante ensayos agregados
N de 1. JAMÁ 2018; 320(22):23442353. doi:10.1001/
jama.2018.18020
68 Lorusso S, Kline D, Bartlett A, et al. Ensayo abierto de 82 Yeso NM, Tawil R, TristaniFirouzi M, et al.
ranolazina para el tratamiento de la Las mutaciones en Kir2.1 causan los fenotipos eléctricos
paramiotonía congénita. Nervio muscular 2019; episódicos y de desarrollo del síndrome de Andersen.
59(2):240243. doi:10.1002/mus.26372 Celda 2001;105(4):511519. doi:10.1016/
s00928674(01)003427
69 Jitpimolmard N, Matthews E, Fialho D. Actualizaciones del
tratamiento para canalopatías neuromusculares. 83 Ryan DP, da Silva MR, Soong TW, et al. Las mutaciones
Opciones de tratamiento actual Neurol en el canal de potasio Kir2.6 causan susceptibilidad a la
2020;22(10):34. doi:10.1007/s11940020006442 parálisis periódica hipopotasémica tirotóxica. Celda
2010;140(1):8898. doi:10.1016/j.cell.2009.12.024
70 Fontaine B. Parálisis periódica. Adv Genet 2008; 63:323.
doi:10.1016/S00652660(08)010018 84 Matthews E, Neuwirth C, Jaffer F, et al. Parálisis periódica
atípica y mialgia: un nuevo fenotipo RYR1.
71 Miller TM, Dias da Silva MR, Miller HA, et al.
Correlación de fenotipo y genotipo en las parálisis
WNL.0000000000004894
periódicas. Neurología 2004;63(9): 16471655.
doi:10.1212/01.wnl.0000143383.91137.00 85 Chinnery PF, Walls TJ, Hanna MG, et al.
Parálisis periódica normopotasémica revisitada: ¿existe?
72 Venance SL, Cannon SC, Fialho D, et al. Las parálisis
Ann Neurol 2002;52(2):251252. doi: 10.1002/
periódicas primarias: diagnóstico, patogénesis
ana.10257
y tratamiento. Cerebro 2006;129(Parte 1): 817. doi:10.1093/
cerebro/awh639 86 Tawil R, Ptacek LJ, Pavlakis SG, et al. Síndrome de
Andersen: parálisis periódica sensible al potasio,
73 Dalakas MC, Engel WK. Tratamiento de la debilidad
ectopia ventricular y características dismórficas. Ann
muscular "permanente" en la parálisis periódica
Neurol 1994;35(3):326330. doi:10.1002/
hipopotasémica familiar. Nervio muscular 1983;6(3):
ana.410350313
182186. doi:10.1002/mus.880060303
87 Sansone V, Griggs RC, Meola G, et al. Síndrome de
74 Griggs RC, Engel WK, Resnick JS. Tratamiento con
Andersen: una parálisis periódica distinta.
acetazolamida de la parálisis periódica hipopotasémica.
Ann Neurol 1997;42(3):305312. doi:10.1002/
Prevención de ataques y mejora de la debilidad
ana.410420306
persistente. Ann Intern Med 1970;73(1): 3948.
doi:10.7326/0003481973139 88 LehmannHorn F, JurkatRott K, Rudel R. Parálisis periódica:
comprensión de las canalopatías. Curr Neurol Neurosci
75 Enlaces TP, Zwarts MJ, Wilmink JT, et al. Debilidad muscular
Rep 2002;2(1):6169. doi:10.1007/s1191000200559
permanente en la parálisis periódica hipopotasémica
familiar. Aspectos clínicos, radiológicos y patológicos.
Cerebro 1990;113 (Parte 6): 18731889. 89 Cañón SC. Mutaciones del sensor de voltaje en
doi:10.1093/cerebro/113.6.1873 Canalopatías del músculo esquelético. J Physiol 2010;
588 (parte 11): 18871895. doi:10.1113/jfisiol.
76 Fialho D, Griggs RC, Matthews E. Periódico
2010.186874
parálisis. Handb Clin Neurol 2018;148:505520.
doi:10.1016/B9780444640765.000326 90 Wu F, Mi W, Burns DK, et al. un canal de sodio
Modelo de ratón mutante knockin (NaV1.4R669H) de
77 Jeong HN, Yi JS, Lee YH, et al. Imágenes por resonancia
parálisis periódica hipopotasémica. J Clin Invest 2011;
magnética de las extremidades inferiores en pacientes
121(10):40824094.
con parálisis periódica hiperpotasémica portadores
de la mutación SCN4A T704M: seguimiento de 30 meses 91 Wu F, Mi W, HernándezOchoa EO, et al. Un modelo
de siete pacientes. Trastorno neuromuscular 2018;28(10): de ratón mutante del canal de calcio de parálisis
837845. doi:10.1016/j.nmd.2018.06.008 periódica hipopotasémica. J Clin Invest 2012;
122(12):45804591. doi:10.1172/JCI66091
78 Statland JM, Fontaine B, Hanna MG, et al. Revisar
del diagnóstico y tratamiento de la parálisis periódica. 92 Matthews E, Hanna MG. Canalopatías
Nervio muscular 2018;57(4):522530. doi:10.1002/ musculares: ¿el poro de activación del canal previsto
mus.26009 ofrece nuevos conocimientos sobre el tratamiento de
la parálisis periódica hipopotasémica? J Physiol 2010; 588
79 Plassart E, Elbaz A, Santos JV, et al. Genético
(parte 11): 18791886. doi:10.1113/
heterogeneidad en la parálisis periódica hipopotasémica
jphysiol.2009.186627
(hipoPP). Hum Genet 1994;94(5):551556.
doi:10.1007/BF00211025 93 Tricarico D, Mele A, Conte Camerino D. Los inhibidores de
la anhidrasa carbónica mejoran los síntomas de la parálisis
80 Horga A, Raja Rayan DL, Matthews E, et al.
periódica hipopotasémica en ratas al abrir los
Estudio de prevalencia de canalopatías del músculo
canales musculares de K+ activados por Ca2+.
esquelético definidas genéticamente en Inglaterra.
Trastorno neuromuscular 2006;16(1):3945. doi:10.1016/
Neurología 2013;80(16):14721475.
j.nmd.2005.10.005
doi:10.1212/WNL. 0b013e31828cf8d0
94 Sansone VA. Las miotonías distróficas y no distróficas.
81 TristaniFirouzi M, Jensen JL, Donaldson MR,
Continuo (Minneap Minn) 2016; 22 (6, Trastornos de
et al. Caracterización funcional y clínica de mutaciones
la unión muscular y neuromuscular): 18891915.
KCNJ2 asociadas con LQT7 (síndrome de
doi:10.1212/CON.0000000000000414
Andersen). J Clin Invest 2002;110(3): 381388.
doi:10.1172/JCI15183
1798 DICIEMBRE 2022
95 Lichter PR, Newman LP, Wheeler NC, Beall OV. 102 Bendahhou S, Cummins TR, Griggs RC, et al.
Tolerancia del paciente a los inhibidores de la Los defectos de inactivación de los canales de sodio son
anhidrasa carbónica. Am J Ophthalmol 1978;85(4):495502. asociado con parálisis periódica hipopotasémica

doi:10.1016/s00029394(14)75247x exacerbada por acetazolamida. Ann Neurol
2001;50(3):417420. doi:10.1002/ana.1144
96 Tawil R, Moxley RT 3.º, Griggs RC.
Nefrolitiasis inducida por acetazolamida: 103 Matthews E, Labrum R, Sweeney MG, et al.
implicaciones para el tratamiento de trastornos La pérdida de carga del sensor de voltaje explica la mayoría
neuromusculares. Neurología 1993;43(6):11051106. de los casos de parálisis periódica hipopotasémica.
doi:10.1212/wnl.43.6.1105 Neurología 2009;72(18):15441547. doi:10.1212/01.
wnl.0000342387.65477.46
97 Griggs RC, Resnick J, Engel WK. Tratamiento intravenoso
de la parálisis periódica hipopotasémica. 104 Sansone V, Meola G, Links TP, et al. Tratamiento para la
Arch Neurol 1983;40(9):539540. doi:10.1001/ parálisis periódica. Sistema de base de datos Cochrane Rev
archneur.1983.04050080039005 2008(1):CD005045. doi:10.1002/14651858.
CD005045.pub2
98 Stunnenberg BC, Deinum J, Links TP, et al. Arritmias cardíacas
en la parálisis periódica hipopotasémica: ¿la hipopotasemia 105 Sharp L, Trivedi JR. Tratamiento y manejo de canalopatías
como única causa? Nervio muscular 2014; 50(3):327332. neuromusculares. Opciones de tratamiento actual Neurol
doi:10.1002/mus.24225 2014;16(10):313. doi:10.1007/s1194001403136
99 Matthews E, Portaro S, Ke Q, et al.

Eficacia de la acetazolamida en la parálisis periódica 106 Hanna MG, Stewart J, Schapira AH, et al.
hipopotasémica y el papel predictivo del genotipo. Tratamiento con salbutamol en un paciente con
Neurología 2011;77(22):19601964. doi:10.1212/ parálisis periódica hiperpotasémica por mutación en
WNL.0b013e31823a0cb6 el canal de sodio del músculo esquelético
gen (SCN4A). J Neurol Neurosurg Psychiatry
100 Torres CF, Griggs RC, Moxley RT, Bender AN.
1998;65(2):248250. doi:10.1136/jnnp.65.2.248
Parálisis periódica hipopotasémica exacerbada por
acetazolamida. Neurología 1981;31(11):14231428. 107 Imbrici P, Liantonio A, Camerino GM, et al.
doi:10.1212/wnl.31.11.1423 Enfoques terapéuticos de las canalopatías iónicas
genéticas y perspectivas en el descubrimiento de
101 Sternberg D, Maisonobe T, JurkatRott K, et al.
fármacos. Frente Farmacol 2016;7:121. doi: 10.3389/
Parálisis periódica hipopotasémica tipo 2 causada por
ffhar.2016.00121
mutaciones en el codón 672 del gen del canal de sodio
muscular SCN4A. Cerebro 2001;124(Parte 6): 108 Rajabally YA, El Lahawi M. Parálisis periódica hipopotasémica
10911099. doi:10.1093/cerebro/124.6.1091 asociada con hipertermia maligna. Nervio
muscular 2002;25(3):453455. doi:10.1002/mus.10069
 LambertEaton
Síndrome miasténico y botulismo
AUDIO CONTINUO
EN LÍNEA
Por Shruti M. Raja, MD
ABSTRACTO
OBJETIVO DE LA REVISIÓN: Este artículo revisa la fisiopatología, epidemiología,
características clínicas, diagnóstico y tratamiento del síndrome miasténico de Lambert
Eaton (LEMS) y el botulismo, trastornos presinápticos de transmisión neuromuscular en los
que el diagnóstico rápido mejora los resultados a largo plazo.
HALLAZGOS RECIENTES: La terapia para LEMS ha experimentado avances

significativos en los últimos años debido a la aprobación de compuestos basados en
CITA COMO: amifampridina. Es probable que el LEMS todavía esté infradiagnosticado, especialmente
cuando no se identifica ninguna enfermedad maligna subyacente. Los médicos deben
UNIÓN NEUROMUSCULAR tener una fuerte sospecha de LEMS en cualquier paciente que presente debilidad
TRASTORNOS): 15961614. proximal y disfunción autonómica. El botulismo es otro trastorno poco común de la
transmisión neuromuscular presináptica que se asocia más comúnmente con el
almacenamiento o conservación inadecuados de productos alimenticios. Durante las
Dr. Shruti M. Raja, Duke
University Medical Center, últimas dos décadas, se ha informado cada vez más de botulismo por heridas
40 Duke Medicine Cir, entre los consumidores de heroína de alquitrán negro. Un alto grado de sospecha clínica
Durham, NC 27710,
shruti.raja@duke.edu.
y estudios de electrodiagnóstico pueden ser beneficiosos para distinguir el botulismo de
otros trastornos neurológicos agudos, y la participación temprana de las autoridades
DIVULGACIÓN DE RELACIÓN: El Dr. Raja
sanitarias estatales y federales puede ayudar a confirmar el diagnóstico y obtener
ha recibido una compensación personal en el
rango de $500 a $4999 por trabajar como

tratamiento. Cuando se sospecha botulismo, los estudios de electrodiagnóstico
consultor para Regeneron Pharmaceuticals y pueden proporcionar evidencia clínica de transmisión neuromuscular alterada antes de
Signant Health. La institución del Dr.
la confirmación serológica, y los proveedores no deben esperar a la confirmación del diagnóstico para i
Raja ha recibido apoyo para la investigación
del American Brain
RESUMEN: Una historia clínica específica y un examen neurológico completo con

Fundación/Fundación Miastenia
el apoyo de estudios serológicos y electrodiagnósticos son clave para el diagnóstico
Gravis de América. temprano de LEMS y botulismo. El diagnóstico temprano de ambas afecciones
crea oportunidades para la terapia y mejora los resultados.
USO SIN ETIQUETA DE
El Dr. Raja analiza el uso
no etiquetado/en investigación de
terapias inmunomoduladoras INTRODUCCIÓN
e inmunosupresoras para el
tratamiento del síndrome Los trastornos de la transmisión neuromuscular son un grupo raro.
miasténico de LambertEaton y de enfermedades caracterizadas por debilidad y disfunción autonómica.
anticuerpos monoclonales para
El reconocimiento de los trastornos de la transmisión neuromuscular presináptica
el tratamiento del botulismo.
es importante, ya que se han producido avances recientes en el tratamiento de
presináptico
estos trastornos, específicamente en el síndrome miasténico de LambertEaton.
(LEMS) y botulismo. Este artículo ayudará a los neurólogos a identificar y
de Neurología. controlar estos raros trastornos de la transmisión neuromuscular.
1596
DICIEMBRE 2022
EL SÍNDROME MIASTÉNICO DE LAMBERTEATON

LEMS es un trastorno autoinmune de la unión neuromuscular presináptica.
Esta sección describirá la fisiopatología, epidemiología, características clínicas, diagnóstico
y opciones de tratamiento de LEMS.
Fisiopatología La
transmisión neuromuscular se produce en la unión neuromuscular cuando la entrada
de calcio a través de un canal de calcio dependiente de voltaje (VGCC) desencadena la
liberación de vesículas que contienen acetilcolina (ACh). Estas vesículas viajan a través de la
hendidura sináptica para unirse a los receptores de ACh en la membrana postsináptica, lo
que desencadena la despolarización y la contracción muscular (FIGURA 211 ). LEMS
es un trastorno presináptico caracterizado por la liberación disfuncional de vesículas
de ACh en la unión neuromuscular debido a la presencia de anticuerpos contra la subunidad
α1A formadora de poros del VGCC de tipo P/Q. Esto luego perjudica la liberación de
vesículas de ACh a través de una variedad de mecanismos que afectan la zona activa de una
unión neuromuscular: regulación negativa de los VGCC presinápticos de tipo P/Q,
desorganización de los sitios de liberación de vesículas y regulación positiva de canales de
calcio alternativos.2,3 Liberación variable de La ACh produce una falla de la transmisión
neuromuscular, que se manifiesta como debilidad, disfunción autonómica o ambas.
FIGURA 21
Fisiopatología del síndrome miasténico de LambertEaton. A, La despolarización normal de la terminal
nerviosa presináptica por conductos iónicos provoca la entrada de iones calcio y la posterior liberación de
vesículas que contienen acetilcolina (ACh); La ACh se une al receptor de ACh, lo que provoca la
despolarización de la sinapsis postsináptica y, en última instancia, la contracción muscular. B, En el
síndrome miasténico de LambertEaton, los anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de
voltaje bloquean el influjo de calcio, lo que da lugar a una reducción de la liberación de vesículas de ACh
desde la membrana presináptica; por lo tanto, la ACh reducida está disponible para unirse a los receptores
de ACh postsinápticos. C, El tratamiento con 3,4diaminopiridina (3,4DAP; triángulo rojo) bloquea la
salida de iones potasio, prolongando la duración de la despolarización. Una despolarización más prolongada
mantiene abiertos los canales de calcio patológicamente afectados por más tiempo, aumentando la
entrada de iones de calcio y la concentración de calcio intracelular y mejorando así la capacidad de
las vesículas de ACh para fusionarse y liberar neurotransmisores.
Reimpreso con autorización de Titulaer MJ, et al, Lancet Neurol.1 © 2011 Elsevier.
SÍNDROME MIASTÉNICO Y BOTULISMO DE LAMBERTEATON
El LEMS puede ocurrir como un síndrome paraneoplásico asociado con malignidad

(LEMS asociado al cáncer) o como un fenómeno autoinmune en ausencia de malignidad
(LEMS no tumoral). Entre el 50% y el 60% de todos los casos de LEMS están asociados
con tumores malignos, particularmente carcinoma de pulmón de células pequeñas
(SCLC), aunque se ha descrito LEMS en individuos con carcinomas de pulmón de células
no pequeñas y de células mixtas, tumores neuroendocrinos como el cáncer de próstata,
timoma. y trastornos linfoproliferativos.4 La etiología exacta del LEMS no tumoral
sigue siendo difícil de alcanzar; sin embargo, alguna evidencia sugiere que la presencia de
enfermedad autoinmune comórbida puede aumentar el riesgo de desarrollar LEMS.5
Epidemiología
La epidemiología del LEMS ha sido bien descrita en cohortes de Estados Unidos
y Países Bajos. Dentro de los Estados Unidos, la población se describe mejor en el
estudio poblacional de LEMS de 2017 realizado por el Departamento de Asuntos de
Veteranos (VA).6 Este estudio evaluó el intervalo de tiempo de 1999 a 2013 para estimar
una prevalencia puntual de 2,6 casos confirmados por millón que se amplió a 3,3 por millón
con la inclusión de casos probables. Los hallazgos dentro de esta población de pacientes
de VA son consistentes con los de 1990 a 1999 en la población holandesa que informó
una prevalencia de 2,32 casos por millón y estimaciones mundiales de 2,8 por millón.7,8
CASO 21 Una mujer de 47 años presentó una historia de 31 años de debilidad progresiva
bilateral de las extremidades inferiores y caídas asociadas. Informó de debilidad de
aparición gradual que poco a poco afectó su capacidad para correr, subir escaleras y
levantarse después de estar en cuclillas. Al inicio de sus síntomas a los 16 años,
se sometió a una evaluación exhaustiva que incluyó una biopsia muscular que no
reveló ninguna etiología específica. Luego tuvo 2 embarazos sin incidentes. Entre los
30 y 35 años desarrolló ptosis y disfagia, por lo que se iniciaron glucocorticoides, con
cierta mejoría de la disfagia. La evaluación electrodiagnóstica repetida reveló una
facilitación posterior al ejercicio del 114% en el trapecio con una disminución del
37,5% en la estimulación nerviosa repetitiva de 2 Hz, un incremento del potencial de
acción muscular compuesto (CMAP) del 600% después de 10 segundos de
ejercicio breve en la conducción nerviosa de rutina en el abductor de los dedos. quinti y
cambios pseudomiopáticos en la EMG. Las pruebas de anticuerpos revelaron
anticuerpos de canal de calcio dependientes de voltaje tipo P/Q dudosos positivos. Se
estableció un diagnóstico de síndrome miasténico de LambertEaton y la evaluación de
malignidad no fue reveladora. Se inició tratamiento con micofenolato de mofetilo con
mejoría de la debilidad.
COMENTARIO Este caso ilustra el desafío de diagnosticar el síndrome miasténico de LambertEaton en

pacientes que tienen síntomas focales sin una disfunción autonómica clara. Aunque el
paciente informó haber comenzado a los 16 años, se necesitaron 31 años más
para obtener un diagnóstico e iniciar la terapia.
Los estudios electrodiagnósticos resultaron fundamentales para establecer el
diagnóstico debido al patrón característico observado.
1598 DICIEMBRE 2022
LEMS suele afectar a adultos en la sexta y séptima décadas. El LEMS asociado al cáncer PUNTOS CLAVE
se identifica más comúnmente en hombres, y el LEMS no tumoral tiene una prevalencia similar en
• El síndrome miasténico
hombres y mujeres.9 El diagnóstico a menudo se retrasa, particularmente con LEMS no
de LambertEaton se asocia con
tumoral, en el que se encontró que la duración media de la enfermedad antes del diagnóstico era anticuerpos patógenos contra los
de 17 meses, en comparación con con 3,5 meses en LEMS asociado a cáncer.10 Los canales de calcio dependientes
de voltaje de tipo P/Q que alteran la
diagnósticos de LEMS y de malignidad a menudo se realizan simultáneamente, y un diagnóstico de
liberación de vesículas de
LEMS conduce a un análisis rápido para la identificación de malignidad.11 El retraso en el
acetilcolina en la unión neuromuscular
diagnóstico es más pronunciado en pacientes con LEMS no tumoral, aunque la detección de Se presináptica.
recomienda malignidad a intervalos regulares durante los primeros 2 a 4 años después del
diagnóstico.12 Como se ilustra en el CASO 21, es probable que los diagnósticos de LEMS no se
• Los defectos presinápticos de la
notifiquen, dado que más del 58 % de las personas con LEMS son inicialmente diagnosticadas
transmisión neuromuscular pueden
erróneamente como resultado del acceso limitado a los servicios neurológicos. atención médica, una causar debilidad y disfunción
mayor atribución de debilidad y fatiga a neoplasias malignas subyacentes, escasez de hallazgos en autonómica.
el examen clínico y confusión por parte de los médicos con distrofias musculares congénitas y
• Las enfermedades malignas, en
miopatías inflamatorias.10
particular el cáncer de pulmón de
El pronóstico y la supervivencia a largo plazo del LEMS dependen de si se identifica una neoplasia células pequeñas, se identifican
maligna asociada y de la extensión de la enfermedad clínica en el momento del diagnóstico. en más del 50% de los pacientes con
En los casos de LEMS asociado con SCLC, los estudios han indicado una mediana de supervivencia síndrome miasténico de LambertEaton.
de 18 meses versus solo 9,5 meses en pacientes sin enfermedad neurológica.13 El LEMS no tumoral
• El síndrome miasténico
no se asocia con una supervivencia reducida, pero afecta negativamente la calidad de vida y empeora
de LambertEaton es una enfermedad
la discapacidad general.14 Gravedad clínica de la enfermedad , según lo evaluado mediante pruebas rara con una prevalencia mundial de
musculares manuales, es el mejor predictor del pronóstico a largo plazo, y más del 70% de los aproximadamente
pacientes experimentan mejoría clínica mediante terapias como inmunomodulación e inmunosupresión, 2,8 casos por millón de personas.
antagonistas de los canales de potasio como el fosfato de amifampridina e inhibidores de la

acetilcolinesterasa como la piridostigmina. 4,6
• Diagnóstico erróneo de
También es importante reconocer que LEMS puede presentarse en la población pediátrica; El síndrome miasténico de Lambert
En la literatura se informan aproximadamente 15 casos, de los cuales sólo 3 se asociaron con Eaton es frecuente por la falta
de
malignidad.15 El LEMS pediátrico se confunde con mayor frecuencia con distrofia muscular y se
Conciencia y confusión con otras
observa con frecuencia junto con otras enfermedades autoinmunes de la infancia. enfermedades más comunes.
Características clínicas • El síndrome miasténico

de LambertEaton es una afección
La presentación clínica del LEMS es variable, observándose con mayor frecuencia la tríada de
tratable y la mayoría de los
debilidad muscular proximal, disfunción autonómica y arreflexia/hiporeflexia. Se puede observar una pacientes mejoran con la terapia
afectación más leve de los músculos oculobulbares y los músculos axiales, y la debilidad de los adecuada.
músculos respiratorios es rara. Los síntomas clínicos y la distribución progresan a medida que
• LambertEaton
aumenta el tiempo desde la aparición de los síntomas (FIGURA 221 ).
El síndrome miasténico se
Los pacientes con LEMS tienen más probabilidades de informar síntomas de debilidad en las
caracteriza por una tríada clínica de
extremidades inferiores, que se manifiestan como marcha anormal y dificultad para subir y bajar debilidad de los músculos
escaleras, levantarse del suelo o de sillas e inodoros de altura estándar, y alcanzar objetos elevados. proximales, disfunción
autonómica y arreflexia/hiporeflexia.
La actividad breve puede mejorar la fuerza y algunos pacientes informan una mejoría de los síntomas
al final del día. La exploración motora puede revelar características tales como marcha como un pato
que mejora con el aumento de la distancia y debilidad leve en la parte proximal de la extremidad
superior que mejora con las pruebas repetidas. Cuando se sospecha LEMS, es particularmente
importante evaluar los reflejos antes y después de la prueba muscular manual, ya que el ejercicio
breve puede mejorar los reflejos tendinosos previamente disminuidos o ausentes. En un paciente que
no puede activar suficientemente un músculo, la percusión repetida de un tendón puede
provocar una respuesta similar.
Un interrogatorio exhaustivo sobre los síntomas autonómicos es un componente fundamental
de evaluación para LEMS, como se demuestra en el CASO 22. Además de un general
PUNTOS CLAVE
En la revisión de los sistemas, el
médico debe preguntar
• Los pacientes no pueden
revelar voluntariamente directamente al paciente sobre
síntomas autonómicos, en ojos secos, boca seca, hipotensión
particular sequedad de boca, ortostática, incontinencia urinaria
hipotensión ortostática, estreñimiento
(más común en mujeres),
y disfunción eréctil.
estreñimiento y disfunción
eréctil (en hombres). En algunos
• Los síntomas del casos, es poco probable que los
síndrome miasténico de Lambert
pacientes presenten voluntariamente
Eaton suelen ser
desproporcionados con respecto a las
estos síntomas y una observación
anomalías del examen clínico. cuidadosa puede ayudar en el
diagnóstico. Se observan
frecuentemente sorbos
frecuentes de agua entre frases,
succión constante de caramelos
duros o pastillas y cambios lentos
de posición durante
el examen. La TABLA 21 destaca los
hallazgos clave del examen
musculoesquelético, autónomo y clínico
de LEMS. Es importante señalar
que los síntomas suelen ser más
prominentes que los signos clínicos en el examen.
Una ataxia significativa en el
examen clínico debería generar
preocupación por LEMS con
degeneración cerebelosa paraneoplásica,
que se asocia con VGCC de tipo
P/Q reducidos en la capa molecular
del cerebelo y se diagnostica en
aproximadamente el 10 % de los
FIGURA 22
Propagación de los síntomas en pacientes con síndrome miasténico de
pacientes con LEMS y
LambertEaton no tumoral y carcinoma de pulmón de células
SCLC.16,17 La evaluación de la
pequeñas con síndrome miasténico de LambertEaton. Frecuencia marcha y las funciones
de los síntomas a los 3 meses (A) y 12 meses (B) en pacientes con cerebelosas específicas, como la
síndrome miasténico de LambertEaton no tumoral, y frecuencia de
coordinación de las funciones
los síntomas a los 3 meses (C) y 12 meses (D) en pacientes
con carcinoma de pulmón de células pequeñas Lambert motoras finas, la
Síndrome miasténico de Eaton. disdiadococinesia y la
dismetría, pueden revelar una
Los porcentajes indican la proporción aproximada de
disfunción cerebelosa sutil en
pacientes que tienen ese síntoma dentro del período de tiempo
determinado. pacientes con LEMS, aunque se debe
Reimpreso con autorización de Titulaer MJ, et al, Lancet tener cuidado para distinguir
Neurol.1 © 2011 Elsevier.
estos hallazgos de los de las
ataxias asociadas a la neuropatía periférica.
Diagnóstico
El diagnóstico de LEMS requiere múltiples modalidades que incluyen la historia clínica y el
examen, la búsqueda de autoanticuerpos patógenos y el electrodiagnóstico.
estudios.
1600 DICIEMBRE 2022
PRUEBAS SEROLÓGICAS. Los autoanticuerpos dirigidos a los VGCC de tipo P/Q se

identifican con mayor frecuencia en pacientes con LEMS (FIGURA 21), aunque
aproximadamente entre el 10% y el 15% de los pacientes no tienen anticuerpos.3 Los
anticuerpos de tipo N y L contra los VGCC tienen Se han identificado en proporciones más
pequeñas de pacientes con LEMS, pero no se ha demostrado que confieren el mismo
efecto patogénico que los VGCC de tipo P/Q y no son específicos.1821 Por lo tanto,
mientras que los individuos que dan positivo para los VGCC de tipo P/Q pueden También
tienen anticuerpos contra los VGCC de tipo N y de tipo L, la presencia de VGCC de tipo N y
de tipo L en ausencia de VGCC de tipo P/Q no se debe considerar como respaldo para un
diagnóstico de LEMS. Por lo tanto, la evaluación de LEMS siempre debe incluir pruebas
serológicas para VGCC de tipo P/Q, otros síndromes paraneoplásicos y miastenia gravis. Los
VGCC de tipo P/Q y tipo N ocasionalmente están presentes en personas sin LEMS, por lo que se debe prestar especial atención a
Un hombre de 65 años se presentó para una evaluación neurológica con antecedentes de CASO 22
3 meses de debilidad proximal en la parte inferior de la pierna. Reveló síntomas
adicionales de boca seca, piel seca, ojos secos, reducción del apetito e impotencia.
Tres meses antes del inicio de los síntomas, desarrolló un dolor agudo y lancinante en el
ápice del pulmón derecho y posteriormente se le diagnosticó carcinoma de células
pequeñas en estadio IIIA.
El examen neurológico reveló membranas mucosas y piel secas, atrofia de los
extensores de la rodilla bilateralmente y un patrón de marcha como pato.
El examen de los pares craneales no reveló anomalías, pero había 4/5 de debilidad de los
músculos de la cintura escapular y cadera con preservación de la fuerza en las
extremidades distales. Los reflejos estaban ausentes en la prueba inicial, pero estaban
presentes en las extremidades inferiores después de la deambulación. El examen sensorial
no reveló anomalías en el sentido del pinchazo, la temperatura, la vibración o la
posición de las articulaciones. La evaluación electrodiagnóstica demostró una facilitación del
100% del potencial de acción muscular compuesto (CMAP) en el abductor digiti quinti
después de 10 segundos de ejercicio breve y una disminución del 47% en la estimulación
nerviosa repetitiva de 3 Hz seguida de una facilitación postactivación del 83%.
Los estudios autonómicos revelaron falla panautonómica a nivel de los ganglios. La
evaluación serológica reveló títulos elevados de canales de calcio dependientes de voltaje
tipo P/Q. Se estableció el diagnóstico de síndrome miasténico de LambertEaton con
base en la presentación clínica, electrodiagnóstico y serología. Posteriormente fue tratado
con quimioterapia y radiación convencionales. Se produjo una leve mejora en la fuerza; sin
embargo, continuó experimentando xerosis y debilidad proximal que restringían la
movilidad. El paciente inició tratamiento con 3,4diaminopiridina y piridostigmina 2
años después con mejoría de los síntomas residuales.
Este caso resalta la importancia de una historia clínica detallada con cuidadosa COMENTARIO
atención a los síntomas autonómicos. Este paciente experimentó cierta mejoría en la fuerza
proximal después del tratamiento de su tumor maligno y luego una mejoría
adicional después del inicio de la terapia sintomática con un antagonista de los
canales de potasio y un inhibidor de la colinesterasa.
es fundamental respaldar las características clínicas y los estudios de electrodiagnóstico.21

En pacientes con hallazgos serológicos positivos persistentes y sin características
clínicas o de electrodiagnóstico, la detección de malignidad puede ser apropiada.
ESTUDIOS DE ELECTRODIAGNÓSTICO. Los estudios de electrodiagnóstico bien pensados pueden

proporcionar evidencia de trastornos de la transmisión neuromuscular y limitar el diagnóstico diferencial. En la
práctica del autor, una evaluación electrodiagnóstica completa para LEMS debe incluir estudios de conducción
nerviosa de rutina, EMG con aguja concéntrica y estimulación nerviosa repetitiva de 2 a 3 Hz. Es necesario
realizar estudios de conducción nerviosa de rutina y EMG para excluir otras etiologías de debilidad proximal,
más comúnmente miopatías y radiculopatías. Los estudios de rutina deben realizarse a un mínimo de 32 °C
(89,6 °F) para garantizar latencias, amplitudes y velocidades de conducción precisas. Los estudios de
EMG de rutina con aguja pueden revelar cambios pseudomiopáticos, específicamente acortamiento de la
duración y amplitud del potencial de la unidad motora con reclutamiento normal, en músculos clínicamente
débiles.22,23
TABLA 21 Síntomas y hallazgos del examen clínico de pacientes con

Síndrome miasténico de LambertEaton
Debilidad muscular
• Disfunción de la marcha
• Visión doble
• Disfagia
• Habla arrastrada
Características autónomas
• Ojos secosa
• Boca seca
• Palpitaciones
• Hipotensión ortostática
• Incontinencia urinariaa
• Estreñimiento
• Disfunción eréctil
Hallazgos del examen clínico.
• Debilidad proximal > distal de las extremidades inferiores > superiores
• Ptosis
• Oftalmoparesia
• Reflejos disminuidos o ausentes
• Alumnos poco reactivos
• Boca seca y caries
• Frecuencia cardíaca irregular
a
Síntomas reportados con menos frecuencia
1602 DICIEMBRE 2022
AUMENTO DEL POTENCIAL DE ACCIÓN MUSCULAR COMPUESTO. Uno de los PUNTOS CLAVE
hallazgos más comunes en los estudios de rutina es la observación generalizada de una

• Los estudios de conducción nerviosa
amplitud baja del potencial de acción muscular compuesto (CMAP) en la estimulación
de rutina y la EMG son
inicial de un nervio motor. A menudo, con estimulación repetida a la misma
necesario para estrechar el
intensidad, la amplitud del CMAP es variable y aumenta después de un ejercicio breve, lo diagnóstico diferencial del
que demuestra la característica facilitación postactivación. síndrome miasténico de Lambert
Eaton.
ESTIMULACIÓN NERVIOSA REPETITIVA DE 2 HZ A 3 HZ. La estimulación

• Las características
nerviosa repetitiva de baja frecuencia (2 Hz a 3 Hz) se realiza idealmente a una electrodiagnósticas del síndrome
temperatura más alta de 34 °C (93,2 °F) y típicamente produce una disminución de más miasténico de LambertEaton
del 10 % en pacientes con trastornos de la transmisión neuromuscular.24 Después de la incluyen potenciales de acción
muscular compuestos de baja
contracción voluntaria máxima (al menos 10 segundos), se debe repetir la estimulación
amplitud con aumentos incrementales
nerviosa repetitiva de 2 Hz a 3 Hz a intervalos de 30 segundos durante al menos 3 a 5
con estimulación repetida y
minutos para capturar la facilitación posterior al ejercicio de al menos el 100 %. Los facilitación después de 10 segundos
músculos ideales son distales y están inervados por un solo nervio: abductor corto del de ejercicio máximo con
estimulación nerviosa repetitiva de 2
pulgar (mediano), aductor de los dedos mínimos (cubital), extensor de los dedos
a 3 Hz.
comunitarios (radial) y extensor corto de los dedos (peroneo [peroneo]). La combinación
de 10 segundos de ejercicio y ejercicios repetidos durante 5 minutos maximiza la
sensibilidad para la detección de facilitación en más del 100%, dependiendo del paciente
y del músculo evaluado. En raras circunstancias, particularmente cuando los pacientes
no pueden activarse voluntariamente, la estimulación nerviosa repetitiva de alta
frecuencia (50 Hz) también demostrará un incremento, pero esto a menudo es innecesario.
Al evaluar los músculos, es fundamental recordar que no todos los músculos
demostrarán una anomalía. Por esta razón, es importante probar múltiples músculos,
ya que solo el 41% de los pacientes con LEMS demostraron una facilitación mínima del 100% en tres de los tres evaluados.
músculos, pero el 88% cumplió este criterio en al menos un músculo.25,26
EMG DE FIBRA ÚNICA . Los estudios de jitter que utilizan técnicas de EMG de fibra única son
aún más sensibles para la detección de LEMS y se correlacionan con la gravedad clínica.27
Los estudios de jitter son más útiles en pacientes que tienen estudios de conducción de rutina
normales y estudios de estimulación nerviosa repetitiva de 2 a 3 Hz, pero signos y
síntomas claros de LEMS.
Estudio recomendado Como

se señaló anteriormente, la evaluación de un paciente para LEMS es un proceso multimodal
que requiere un alto nivel de sospecha basado en la historia clínica y el examen. Está respaldado
por hallazgos electrodiagnósticos. El diferencial debe ser lo suficientemente amplio como para
excluir causas alternativas de debilidad muscular proximal y disfunción autonómica. Las
patologías comunes como la miastenia gravis, las miopatías, las radiculopatías
lumbosacras y la caquexia o el tratamiento del cáncer son consideraciones importantes
para la debilidad, y la disfunción autonómica adquirida debido a la diabetes mellitus u
otros trastornos autoinmunes debe excluirse mediante un estudio individualizado. El autor
recomienda el siguiente paradigma:
u Pruebas serológicas: anticuerpos VGCC (tipo P/Q y N) y panel paraneoplásico que

incluye anticuerpos contra el receptor de ACh (nicotínicos y ganglionares)
u Prueba de creatina quinasa con o sin aldolasa
u Estudios de electrodiagnóstico: rutinarios y especializados (nervio repetitivo de 2 Hz a 3 Hz).

estimulación con o sin estudios de jitter)
u Si el diagnóstico se confirma con lo anterior, es importante asegurarse de que la edad y

Los exámenes de detección de malignidades apropiados para el sexo están actualizados. Se debe realizar una TC de
tórax, abdomen y pelvis de rutina, y se recomienda una TC con tomografía por emisión de positrones (PET) si la TC
inicial es negativa para detectar lesiones masivas.
u Repita la detección de malignidad a intervalos de 3 a 6 meses durante el primer año después del diagnóstico y
luego la detección periódica (anual) hasta 2 años después del diagnóstico inicial de LEMS.28 Considere la
posibilidad de realizar pruebas de detección más agresivas para SCLC en pacientes con una puntuación ≥4 en la
escala clínica. Puntuación de la Asociación de Tumores LEMS holandésinglés (DELTAP).29 Se trata de una
escala de seis ítems con igual ponderación para seis características: debilidad bulbar, disfunción eréctil,
pérdida de peso del 5% o más, consumo de tabaco al inicio, edad al inicio de 50 años o más, y puntuación de
desempeño de Karnofsky.
Evaluación de la gravedad de la enfermedad y la respuesta al

tratamiento La medición de la gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento son
aspectos críticos del tratamiento de la enfermedad. Ensayos clínicos recientes han utilizado
una variedad de medidas como criterios de valoración principales, incluida la puntuación de
Miastenia Gravis Cuantitativa (QMG), una puntuación de Impresión Global del Sujeto y la
prueba Triple Timed Up and Go (3TUG).30,31 De estas medidas, sólo la Se ha demostrado
que la prueba 3TUG es confiable en pacientes con LEMS y está validada específicamente
como medida de la gravedad de la enfermedad.32,33 La prueba 3TUG es una prueba simple
y no invasiva que se realiza fácilmente en una clínica ambulatoria típica utilizando un
instrumento sin brazos de altura estándar. Silla dura, de respaldo recto. Como se
muestra en la FIGURA 23, en esta prueba el paciente se levanta desde una posición sentada,
camina aproximadamente 3 metros (10 pies), se da vuelta, regresa a la silla y se vuelve a
sentar. Este procedimiento se repite durante dos vueltas más y se promedian los tiempos
de vuelta individuales. Al evaluar el tiempo de vuelta individual, el examinador puede evaluar
la fatiga o la mejora. Aunque en estudios clínicos se han utilizado otras medidas, como la
puntuación QMG, y se han recomendado para su uso en el trastorno postsináptico miastenia
gravis, la puntuación QMG no siempre es apropiada para pacientes con LEMS porque incluye
más medidas de función ocular y bulbar que a menudo están ausentes. al mínimo en LEMS.
Tratamiento
El tratamiento del LEMS debe individualizarse según los síntomas y la situación de cada
paciente. Las terapias sintomáticas pueden abordar los síntomas de debilidad o
disfunción autonómica. El fosfato de amifampridina o la formulación base de amifampridina,
3,4diaminopiridina (3,4DAP), es un antagonista de los canales de potasio que bloquea el
eflujo de potasio presináptico para
prolongar la despolarización
manteniendo el influjo de calcio a
través de los VGCC funcionales
y optimizando la liberación de
ACh ( FIGURA 2 1C). El fosfato de
amifampridina o 3,4DAP se ha
FIGURA 23 La utilizado para tratar el LEMS
prueba Timed Up and Go. La prueba Timed Up and Go se realiza
desde la década de 1980, cuando
utilizando una silla dura, de respaldo recto y sin brazos, de
altura estándar. El paciente se levanta de una posición sentada, se informó que era eficaz en una serie
camina 3 metros (10 pies) hacia adelante, se da vuelta, regresa a de 3 pacientes y en una serie
la silla y se vuelve a sentar. adicional de 12 pacientes.34,35
Se evalúa una sola vuelta desde que las nalgas del paciente Ensayos controlados aleatorios de
se elevan hasta que el respaldo toca el respaldo de la silla mientras
el paciente se sienta. Esto se repite durante dos vueltas más, y los
fase 3 recientes sobre fosfato de
tiempos de las tres vueltas se promedian para proporcionar amifampridina y el 3,4DAP demostró
una puntuación de la prueba Triple Timed Up and Go. eficacia hasta en el 85% de los pacientes.30
1604 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
La sal de fosfato fue aprobada por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE.
UU. (FDA) en 2018 para el tratamiento de pacientes adultos (>17 años) con LEMS.
• La detección de malignidad
La dosis típica de fosfato de amifampridina o 3,4 DAP comienza con 15 a 30 mg/día. debe realizarse durante un
(rango inferior para insuficiencia renal y hepática) dividido en tres a cuatro dosis orales mínimo de 2 años después
con aumentos hasta una dosis diaria máxima de 80 mg para fosfato de amifampridina y del diagnóstico del síndrome
100 mg para 3,4DAP.36 Los efectos secundarios más comunes observados en los ensayos miasténico de LambertEaton.
de fase 3 incluyó parestesia perioral y acral; Se han informado convulsiones en pacientes que
• Las terapias sintomáticas
reciben dosis más altas o usan medicamentos concomitantes que reducen los son de primera
umbrales convulsivos.30,31 línea para el síndrome
El inhibidor de la acetilcolinesterasa piridostigmina puede ser un complemento útil para miasténico de LambertEaton e
incluyen formas de amifampridina.
fosfato de amifampridina o 3,4DAP, ya que puede prolongar el efecto del agonista
del canal de potasio y mejorar la producción de secreción oral para tratar la sequedad de • La piridostigmina aumenta los
boca. El tratamiento de otras disfunciones autonómicas asociadas se individualiza según el efectos de la amifampridina y
síntoma objetivo. El autor utiliza fludrocortisona, midodrina y dispositivos de puede mejorar algunos
síntomas autonómicos.
compresión para los síntomas ortostáticos y laxantes osmóticos para el tratamiento del
estreñimiento. Los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 también se pueden utilizar en pacientes
• La inmunoglobulina
con disfunción eréctil si son candidatos adecuados según la medicación concomitante y los intravenosa y el
factores de riesgo cardiovascular. intercambio terapéutico de
plasma se pueden
La inmunoglobulina intravenosa (IgIV) y el recambio plasmático terapéutico se pueden
utilizar en casos graves de
utilizar para controlar la enfermedad grave que no responde al tratamiento sintomático antes
síndrome miasténico
del diagnóstico de malignidad. Se debe tener precaución al utilizar IgIV en pacientes con de LambertEaton
sospecha de malignidad debido al riesgo de eventos trombóticos. En la práctica del autor se que no responden a la terapia sintomática.
prefiere el recambio terapéutico de plasma a través de venas periféricas para reducir el
• El tratamiento de la neoplasia
riesgo de infección y sangrado asociados con los catéteres centrales.
maligna subyacente
En pacientes con cáncer, el cáncer subyacente debe tratarse en reduce los síntomas
de acuerdo con las pautas recomendadas. El tratamiento agresivo de la malignidad del cáncer asociado LambertEaton
puede reducir o eliminar los síntomas del LEMS, y el uso de terapias inmunosupresoras síndrome miasténico.
o inmunomoduladoras puede afectar la progresión de la malignidad o estar contraindicado
• Se pueden utilizar terapias
con terapias concomitantes contra la malignidad.
inmunosupresoras e
Los agentes inmunosupresores e inmunomoduladores como los corticosteroides inmunomoduladoras,
(prednisona, prednisolona), azatioprina, micofenolato y rituximab se pueden utilizar con gran como
precaución en esta población sólo después de descartar una enfermedad maligna y si el corticosteroides,
azatioprina y micofenolato, en
tratamiento sintomático con amifampridina e inhibidores de la colinesterasa es ineficaz. En
pacientes con síndrome
la TABLA 22 se muestra un resumen de estas opciones terapéuticas . miasténico de LambertEaton
Evitar medicamentos con propiedades de bloqueo neuromuscular también es no tumoral que tienen
fundamental para el tratamiento de pacientes con LEMS. Los agentes agresores más comunes un control inadecuado con
terapias sintomáticas.
incluyen agentes de bloqueo neuromuscular utilizados en anestesia general, antibióticos
macrólidos y quinolonas e inhibidores de puntos de control inmunológico (en pacientes
con cáncer). Se puede ver una lista completa de terapias que se deben utilizar con precaución
en el sitio web de la Myasthenia Gravis Foundation of America (consulte la sección Sitios
web útiles al final de este artículo), y el autor recomienda que los pacientes con
LEMS mantengan esta lista consigo. en todo momento para compartir con otros proveedores.37
Aunque el riesgo general de debilidad muscular posoperatoria prolongada e
insuficiencia respiratoria es bajo, es más probable que esto ocurra en pacientes con tumores
malignos que se someten a procedimientos quirúrgicos antes de lograr el control sintomático
de la enfermedad.38
Tendencias
En los últimos cinco años se ha visto un enorme progreso en el desarrollo de terapias para
LEMS con la aprobación del fosfato de amifampridina para esta afección.
Antes de esta aprobación, el 3,4DAP solo estaba disponible a través de farmacias de

compuestos o un programa de uso compasivo que requería programas individuales
de nuevos medicamentos en investigación. Desde la aprobación del fosfato de amifampridina,
la preocupación por el acceso y el precio de los medicamentos ha planteado muchas
preguntas sobre la “toxicidad financiera” de los medicamentos y su papel en el tratamiento
de enfermedades raras como el LEMS.39,40 Esta es una preocupación cada vez mayor, como se ha
establecido históricamente. Las entidades previamente compuestas están aprobadas para
indicaciones de enfermedades específicas como productos de marca registrada.
BOTULISMO
El botulismo es un trastorno adquirido de la transmisión presináptica mediada por la

neurotoxina botulínica. La siguiente sección describe la fisiopatología, epidemiología,
características clínicas, diagnóstico y tratamiento del botulismo.
Fisiopatología El
botulismo es un trastorno de la transmisión neuromuscular caracterizado por debilidad descendente
simétrica y afebril, insuficiencia respiratoria y disfunción autonómica.41 El trastorno es
causado por intoxicación con uno de los siete serotipos de neurotoxina botulínica (BoNT)
(A, B, C, D, E , F, G), todos ellos producidos por especies de Clostridium.
TABLA 22 Opciones terapéuticas para pacientes con miastenia de LambertEaton

Síndrome
Síndrome miasténico de LambertEaton (LEMS) (terapias sintomáticas)

• Debilidad
Fosfato de amifampridina
Inmunoglobulina intravenosa (IgIV)
Intercambio plasmático terapéutico (solo casos graves)
• Disfunción autónoma
Bromuro de piridostigmina
Expansores de volumen y midodrina

Laxantes osmóticos
Inhibidores de la fosfodiesterasa 5
LEMS asociado al cáncer
• Terapia específica para tumores malignosa
LEMSb no tumoral
• Inmunosupresión
Prednisona
Azatioprina
Micofenolato de mofetilo
IV = intravenoso.
a
Puede incluir quimioterapia convencional, radiación e inmunoterapia.
b
Se deben ofrecer terapias inmunosupresoras si la respuesta al tratamiento sintomático es inadecuada.
1606 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
La NTBo es una endopeptidasa de zinc de 150 kDa que inhibe específicamente
42,43
la liberación de neurotransmisores mediante un proceso de varios pasos ilustrado en la FIGURA 24.
• El botulismo se caracteriza por
La NTBo se une irreversiblemente a la membrana presináptica, donde se internaliza mediante
un toxidrome de debilidad
endocitosis y se transloca (paso 1). Dentro de los endosomas, escinde una proteína soluble del aguda, afebril y
receptor de la proteína de unión al factor sensible a Netilmaleimida (SNARE), un mediador descendente y alteraciones autonómicas.
importante de la fusión y liberación de vesículas de ACh (paso 2). Los tipos A, C y E de BoNT disfunción.
escinden específicamente la proteína asociada a sinaptosomas de 25 kDa (SNAP25), la NTBo tipo C • Neurotoxina botulínica
escinde las proteínas sintaxina y SNAP25, y los tipos B, D, F y G de NTBo escinden la sinaptobrevina. se une irreversiblemente
La escisión de estas proteínas clave previene la formación del complejo de fusión sináptica, que incluye a las neuronas presinápticas
y escinde las
las proteínas SNARE y una vesícula sináptica que contiene ACh. El efecto neto de este proceso es una
proteínas solubles del receptor
fusión deficiente de la vesícula sináptica con la membrana presináptica,
de la proteína de unión al factor
sensible a la N etilmaleimida
(SNARE) para prevenir la
formación del complejo de fusión
sináptica y la liberación de
vesículas de acetilcolina.
FIGURA 24
Mecanismo de acción de la toxina botulínica. La intoxicación de las terminales nerviosas por
neurotoxinas botulínicas es un proceso de varios pasos. El primer paso (1) es la unión del dominio HC (verde)
a un receptor de polisialogangliósido (PSG) de la membrana presináptica (gris y negro), seguido de
la unión a un receptor de proteína. Los receptores de proteínas actualmente conocidos son (i)
sinaptotagmina (Syt [gris]) para BoNTB1, DC y G; (ii) proteína 2 de vesícula sináptica glicosilada (SV2
[negro], con su Nglicano adjunto en rosa) para BoNTA1 y E1. Syt puede ubicarse dentro de la vesícula
sináptica exocitada o en la membrana presináptica. Luego, la BoNT se internaliza dentro de los SV, que se
reciclan directamente (2a) o dentro de los SV que se fusionan con el endosoma sináptico y vuelven a entrar
en el ciclo de los SV al brotar desde este compartimento intermedio (2b). La acidificación (naranja) de la
vesícula, operada por la vATPasa (naranja), impulsa la acumulación de neurotransmisor (puntos azules) a
través del transportador vesicular de neurotransmisores (azul claro). La protonación de BoNT conduce a la
translocación de la membrana de la cadena L al citosol (3), que es asistida por el dominio HN (amarillo). La
cadena L (rojo) se libera del dominio HN por la acción del sistema tiorredoxina reductasatioredoxina (TrxR
[azul] y Trx [azul oscuro]) y Hsp90 (verde oliva), que reducen el enlace disulfuro entre cadenas (naranja) y
evitar la agregación de la proteasa (4). En el citosol, la cadena L muestra su actividad metaloproteasa:
BoNTB, D, F, G escinden VAMP (azul marino); BoNTA y BoNTE escinden SNAP25 (verde); y
BoNTC escinde tanto SNAP25 como sintaxina (Stx [rojo oscuro]) (5). Cada uno de estos eventos
proteolíticos es suficiente para causar una inhibición prolongada de la liberación de neurotransmisores con
la consiguiente neuroparálisis.
Reimpreso con autorización de Pirazzini M, et al, Pharmacol Rev.42 © 2017 Sociedad Estadounidense
de Farmacología y Terapéutica Experimental.
lo que conduce a una falla en la liberación de ACh (paso 3) y a una transmisión neuromuscular
alterada (paso 4), lo que resulta en parálisis autonómica y del músculo esquelético.
Epidemiología El
botulismo es más comúnmente una enfermedad transmitida por los alimentos causada por el
consumo de alimentos contaminados con la toxina; también puede deberse a infección de
heridas, ingestión de especies de Clostridium con la consiguiente producción de toxinas
en el intestino (toxicoinfección) y otras causas, específicamente quimiodenervación
iatrogénica.44,45 Los tipos más comunes de botulismo son causados por los serotipos A, B y E.
Los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU. rastrean
los casos de botulismo anualmente, con la última actualización en 2021 para los casos reportados
en 2018. En ese informe, se documentaron un total de 242 casos: 162 casos de toxicoinfección
infantil (edad media , 4 meses; 1 muerte), 61 casos de botulismo por heridas (edad promedio,
46 años; sin muertes), 18 casos de botulismo transmitido por alimentos (edad promedio, 55
años; sin muertes) y 1 caso sospechoso de toxicoinfección en adultos (sin muertes ).46 El
número de casos y las etiologías de la intoxicación variaron en gran medida según la
región geográfica y las prácticas de preparación de alimentos, con el mayor número de casos
reportados en California, Nueva York, Pensilvania, Texas, Arizona y Alaska.46,47 Las fuentes
comunes de intoxicación incluyeron la miel . , alimentos enlatados en casa, incluidas
verduras y sopas, alimentos fermentados (legumbres y mariscos), aceites de pescado/focas
y almacenamiento inadecuado de alimentos.
Manifestaciones
clínicas Al igual que otros trastornos de la transmisión neuromuscular, el botulismo
tiene predilección por la afectación de los nervios craneales, pero también puede afectar los
músculos axiales, de las extremidades y respiratorios. Los síntomas suelen manifestarse
entre 12 y 36 horas después de la exposición; en raras circunstancias, los síntomas se manifiestan
tan pronto como 6 horas o tan tarde como 10 días después de la exposición.48 Los nervios
craneales a menudo se afectan primero, y el trastorno se manifiesta clínicamente como
visión borrosa, oftalmoparesia u oftalmoplejía, facies caída, disartria y disfagia. En los
casos de intoxicación por NTBo transmitida por alimentos, los síntomas gastrointestinales
incluyen náuseas, vómitos, malestar abdominal, dolor y diarrea seguidos de estreñimiento
severo.49 En casos graves se puede desarrollar insuficiencia respiratoria y a menudo
requiere apoyo agresivo. Los síntomas autonómicos, particularmente sequedad de boca y
dolor de garganta que simulan una faringitis aguda, también pueden observarse en las
primeras etapas del curso de la enfermedad, con el desarrollo posterior de pupilas fijas y
dilatadas, frecuencia cardíaca y presión arterial inestables, y los síntomas
gastrointestinales antes mencionados de náuseas y diarrea. , íleo y estreñimiento.
El examen clínico revela estado mental intacto, debilidad en patrón descendente con tono
flácido y reflejos variables. Las personas con botulismo por heridas suelen ser consumidores
de drogas inyectables con acceso vascular limitado que utilizan la técnica de "explosión de la
piel" para administrar drogas por vía subcutánea.
Es más probable que presenten síntomas de intoxicación por opiáceos que no responden bien
a agentes de reversión como la naloxona y características de infección local o sistémica, como
fiebre y heridas abiertas o abscesos.44
Los síntomas pueden ser menos obvios en los bebés, y el médico debe observar
cuidadosamente al bebé para detectar signos de pupilas lentas, expresión facial reducida con
babeo prominente, llanto y succión débiles, mala alimentación, disminución de los reflejos
de succión y náuseas, hipotonía generalizada (el “bebé fláccido”). ”) y dificultad
respiratoria (FIGURA 2550).
1608 DICIEMBRE 2022
Diagnóstico PUNTOS CLAVE
Para hacer un diagnóstico de botulismo es

• La intoxicación por toxina
necesario realizar una anamnesis cuidadosa y botulínica es la más
considerar un diferencial amplio que incluye la
comúnmente debido a los serotipos
polirradiculoneuropatía A, B y E.
desmielinizante inflamatoria aguda

• Las fuentes de transmisión de
(PDIA), especialmente la variante de
la toxina botulínica incluyen
Miller Fisher y las variantes faríngeacervical alimentos, heridas,
braquial; polirradiculoneuropatía desmielinizante toxicoinfecciones y otros (incluidos
inflamatoria crónica temprana (PDIC); otros los iatrogénicos).

trastornos de transmisión neuromuscular como
• El botulismo temprano
miastenia gravis o LEMS; parálisis por garrapatas;
puede presentarse con
infecciones como difteria y poliomielitis; y accidentes síntomas limitados y es
cerebrovasculares del tronco del encéfalo. importante buscar signos de
debilidad clínica que afecten
Cuando el síntoma de presentación es la parálisis
a los músculos craneobulbares
descendente aguda, es necesario un examen y disfunción autonómica.
minucioso de las áreas cubiertas de pelo y de
FIGURA 25
la piel para excluir la presencia de garrapatas o
Paciente de tres meses con botulismo infantil
heridas. Además, el médico debe realizar una • El botulismo infantil clásicamente se
leve. Se evidencia ptosis, rostro
presenta como un “bebé flácido”.
inexpresivo e hipotonía del cuello, tronco y evaluación sensorial detallada, ya que la
extremidades. falta de participación sensorial es una característica • Una parálisis descendente
Las parálisis bulbares adicionales de
distintiva del botulismo. En los bebés, el diferencial aguda sin fiebre ni síntomas
oftalmoplejía, llanto débil, succión débil y
también incluye afecciones como atrofia muscular sensoriales debe hacer sospechar
disfagia (babeo) no son evidentes en la fotografía.
de botulismo.
espinal, trastornos metabólicos e infecciones,
Reimpreso con autorización de Arnon SS, que afectan particularmente al sistema
• Confirmación del botulismo
et al, N Engl J Med.50 © 2006 Massachusetts
nervioso central. requiere la identificación de la
Medical Society.
neurotoxina y se realiza en colaboración
con el
Se confirma un diagnóstico de botulismo.
Centros para el control de enfermedades
sólo cuando se identifica neurotoxina y Departamentos de Prevención
botulínica en una fuente alimentaria clínica o sospechosa. El bioensayo tradicional de letalidad en y Salud estatales.
ratones in vivo es la elección de los departamentos de salud pública y de los CDC, pero requiere
mucha mano de obra y puede tardar varios días en completarse. Las técnicas in vitro modernas para • Los proveedores deben notificar
a las autoridades de salud estatales
la identificación de la toxina botulínica incluyen el ensayo inmunoabsorbente ligado a
y a los Centros de Enfermedades.
enzimas (ELISA) y las técnicas de amplificación mediante reacción en cadena de la polimerasa Control y Prevención
(PCR) múltiple y proporcionan evidencia cualitativa en unas pocas horas. inmediatamente cuando se sospecha
Los laboratorios de salud pública, incluidos los departamentos de salud estatales y los CDC, botulismo para ayudar con la
identificación de la fuente, la
recomiendan analizar al menos dos fuentes y específicamente heces o aspirados gástricos en caso
coordinación de las pruebas de
de sospecha de toxina transmitida por alimentos o toxicoinfección.48 Cuando se sospecha una
diagnóstico y la adquisición de
fuente de herida, es importante analizar también el tejido desvitalizado. Cuando se sospecha terapias.
botulismo, se debe notificar inmediatamente al departamento de salud estatal y a los CDC para
obtener ayuda, y no se debe retrasar la terapia.
ESTUDIOS ELECTROFISIOLÓGICOS. Cuando se sospecha clínicamente botulismo,

los estudios electrofisiológicos pueden proporcionar confirmación de un trastorno de la transmisión
neuromuscular antes de que los departamentos de salud pública envíen los resultados confirmatorios
del estudio. Los estudios electrofisiológicos pueden ser normales en los primeros casos cuando la
NTBo aún no ha penetrado las terminales nerviosas; por lo tanto, los estudios normales no deberían
justificar un retraso en el tratamiento cuando la evidencia circunstancial de botulismo es alta.
El botulismo y LEMS comparten muchas características de electrodiagnóstico, como amplitudes
reducidas de CMAP y facilitación después de un ejercicio breve o nervio repetitivo de alta frecuencia.
estímulo. Ambos se caracterizan por latencias sensitivas y motoras y velocidades de conducción

normales, pero el electromiógrafo debe tener cuidado de excluir formas atípicas de AIDP y CIDP
que pueden estar aisladas de los nervios motores. En la TABLA 23 se muestra una comparación en
paralelo de las características de electrodiagnóstico en LEMS y botulismo . Las diferencias críticas
incluyen una facilitación postactivación menos aparente y más duradera con estimulación nerviosa
repetitiva de 2 a 3 Hz y una ausencia de agotamiento postactivación en el botulismo.51 Los
estudios de inquietud que utilizan técnicas de EMG de fibra única pueden ser un complemento útil,
particularmente cuando El paciente está paralizado y no puede activar los músculos para la estimulación
nerviosa repetitiva voluntaria. Este enfoque puede ser particularmente útil para identificar la
transmisión neuromuscular bloqueada en los bebés.
Tratamiento
La base del tratamiento del botulismo es la atención de apoyo. Los pacientes con sospecha de
botulismo deben ser monitoreados estrechamente en una unidad de cuidados intensivos para detectar
signos de insuficiencia respiratoria, aspiración y disfunción autonómica. Debido al riesgo de una rápida
descompensación respiratoria, se recomienda la intubación temprana si hay una disminución de los
parámetros respiratorios.
Los pacientes con botulismo son elegibles para terapia con antitoxinas o inmunoglobulinas.
que está disponible a través de los CDC. Los proveedores que sospechen de botulismo deben
comunicarse de inmediato con las autoridades de salud para obtener orientación sobre cómo adquirir
terapias, ya que la administración temprana (dentro de los 3 días posteriores al ingreso
hospitalario) puede neutralizar la toxina circulante, prevenir la parálisis y acelerar la recuperación.48 Hay
dos terapias disponibles a pedido de los CDC: administración intravenosa humana inmune al botulismo
TABLA 23 Características electrodiagnósticas del síndrome miasténico de LambertEaton y

Botulismo
LambertEaton
Característica síndrome miasténico Botulismo
Estudios de rutina
Latencias distales y Normal Normal

velocidades de conducción.
Amplitud del potencial de acción Reducido Reducido

muscular compuesto
(CMAP)
Examen con aguja Con o sin cambios Con o sin cambios

concéntrica pseudomiopáticos pseudomiopáticos
Estimulación nerviosa repetitiva de

2 a 3 Hz
Facilitación postactivación Marcada (>100% de amplitud) Incremento de leve a moderado

incremento (30%100% de amplitud)
Duración: <1 minuto Duración: varios minutos
Fibra única
estudios de inquietud Marcadamente anormal Marcadamente anormal
1610 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
globulina para lactantes (serotipos A y B únicamente) y antitoxina botulínica heptavalente equina que
cubre los serotipos A a G. Si se sospecha un serotipo distinto del A o B en un lactante, también se
• Facilitación postactivación
puede administrar toxina heptavalente para cubrir los siete serotipos. La antitoxina equina es altamente moderada y duradera en
inmunogénica y su uso requiere una estrecha vigilancia debido al riesgo de reacciones a la infusión y Estimulación nerviosa repetitiva
reacciones de hipersensibilidad; este riesgo es mayor en personas con exposición previa de 2 Hz a 3 Hz y una
La ausencia de agotamiento
a antitoxinas equinas. Se informaron reacciones como dolor de cabeza, pirexia, erupción cutánea,
postactivación son
urticaria, escalofríos, náuseas y edema en ≥1% de los pacientes tratados con antitoxina equina;
características electrodiagnósticas
aunque no se informaron reacciones anafilácticas en los estudios iniciales, se informaron clave del botulismo.
casos durante la vigilancia posterior a la comercialización.52 Los cuidados de apoyo siguen siendo la
base del tratamiento, ya que la recuperación de la parálisis es un proceso lento • Una inmunoglobulina humana está
disponible para bebés y la antitoxina
que puede llevar muchos meses debido a la naturaleza irreversible de la toxina botulínica.
botulínica heptavalente
Requiriendo regeneración de las terminales nerviosas. La atención de apoyo, en particular la asistencia equina está disponible para
respiratoria, y la administración oportuna de antitoxinas han reducido la mortalidad del 60% a adultos a través de los Centros para el
Control y la Prevención de
aproximadamente el 3%.5357
Enfermedades.
Tendencias La transmisión alimentaria y las toxicoinfecciones siguen representando las mayores

fuentes de transmisión del botulismo; sin embargo, en la última década se ha observado un
aumento creciente de la transmisión debido a la intoxicación iatrogénica y al botulismo por heridas.
El botulismo iatrogénico se debe principalmente a una sobredosis por el uso de toxina botulínica en el
tratamiento de migrañas, distonías, blefaroespasmo, espasticidad, sialorrea y uso cosmético. Al
evaluar un trastorno de transmisión neuromuscular, es particularmente importante interrogar
minuciosamente al paciente sobre la exposición previa, ya que incluso una sola exposición a la
toxina botulínica específica puede manifestarse con síntomas sistémicos distantes.58 Los signos
EMG de exposición previa incluyen actividad espontánea anormal y breves amplitud,
potenciales de unidades motoras de corta duración con reclutamiento temprano o potenciales de
unidades motoras altas, delgadas y de mayor duración con reclutamiento reducido. Si se realiza un
estudio tras la reciente administración de toxina botulínica, los potenciales de las unidades motoras
pueden ser inestables. Estas características añaden una dificultad significativa al diagnóstico de
un trastorno de la transmisión neuromuscular y a menudo requieren una evaluación adicional con
estudios de inquietud y estudios de densidad de fibras para determinar la etiología de la arquitectura
de la unidad motora alterada.
Además del uso cada vez mayor de la toxina botulínica con fines médicos y cosméticos, en
las dos últimas décadas se ha observado un aumento de los casos de botulismo por heridas, que se
asocian principalmente con el uso de opiáceos inyectables, en particular heroína de alquitrán
negro, en el contexto de las enfermedades más epidemia generalizada de opioides. El número de
casos se mantuvo estable en el rango de 15 a 25 por año entre 2001 y 2017, pero aumentó
rápidamente a 61 casos, 51 de los cuales fueron confirmados, en 2018.46 La mayoría de estos casos
se identificaron en usuarios de heroína de alquitrán negro que emplean la técnica de extracción
cutánea. estallido; Posteriormente, las áreas de inyección se desvitalizan y se convierten en un
sitio para el crecimiento de especies de Clostridium. La formulación de alquitrán negro es menos
costosa de producir y frecuentemente está adulterada con otros compuestos, con una pureza
promedio de sólo el 27,1%; Esta forma de heroína también se produce en ambientes no estériles
donde existe un mayor riesgo de contaminación del suelo.59 Los proveedores que no están
familiarizados con el botulismo de heridas pueden no considerar este importante diagnóstico
cuando un paciente presenta síntomas de intoxicación, lo que puede llevar a un retraso en el
tratamiento con antitoxina. La sepsis debida a celulitis y heridas polimicrobianas también
puede retrasar el diagnóstico y los pacientes pueden seguir empeorando después del tratamiento
con antibióticos. Médicos en áreas geográficas con IV alto
El uso de drogas debe ser agresivo al interrogar a los pacientes sobre sus antecedentes de uso reciente de drogas
y debe informarles sobre los riesgos asociados con el uso de drogas y los estallidos de la piel.
CONCLUSIÓN LEMS
y botulismo son dos trastornos prototípicos de transmisión neuromuscular. Para hacer este
diagnóstico es esencial una alta sospecha clínica basada en una anamnesis detallada, un examen neurológico
cuidadoso y estudios serológicos y electrodiagnósticos cuidadosamente planificados. En personas con LEMS, la
evaluación de malignidad es esencial, pero también es importante reconocer que existe una forma no
asociada al cáncer. El uso sensato de terapias sintomáticas para LEMS mejora la calidad de vida, y el subtipo
LEMS no tumoral puede responder particularmente a la inmunosupresión e inmunomodulación a largo plazo.
Aunque comparte algunas características electrodiagnósticas con LEMS, el botulismo se debe a una neurotoxina
irreversible que causa un toxidrome clínico de parálisis descendente aguda, afebril. Los
estudios de electrodiagnóstico pueden distinguir el LEMS del botulismo y otras enfermedades neuromusculares;
sin embargo, el médico también debe ser consciente de la posible exposición a la toxina botulínica con
fines médicos y no médicos. Los proveedores que sospechen de botulismo deben comunicarse de inmediato con
las autoridades sanitarias correspondientes, ya que el tratamiento temprano con antitoxina o inmunoglobulina mejora
los resultados.

FUNDACIÓN MIASTENIA GRAVIS DE BOTULISMO: GUÍA PARA PROFESIONALES DE LA SALUD
AMÉRICA: MEDICAMENTOS El Gobierno de Canadá mantiene una guía para los
CON PRECAUCIÓN La Myasthenia Gravis Foundation profesionales de la salud sobre formas de identificar y notificar
of America ofrece orientación sobre los medicamentos que se casos de botulismo, cómo se confirman los casos mediante
deben evitar en el tratamiento de pacientes pruebas de laboratorio y qué tratamientos están aprobados en
Canadá para tratar a pacientes con botulismo.
con miastenia gravis. myasthenia.org/MGCommunity/CautionaryDrugs
canada.ca/en/saludcanada/servicios/nutrición
CENTROS PARA EL CONTROL Y LA PREVENCIÓN DE
alimentaria/directriceslegislativas/
ENFERMEDADES – BOTULISMO: INFORMACIÓN PARA
documentos de orientación/guíabotulismo
PROFESIONALES DE LA SALUD Los Centros para el Control y
profesionales de la salud2012
la Prevención de Enfermedades han desarrollado pautas
clínicas para el diagnóstico y tratamiento de
pacientes con botulismo. cdc.gov/botulismo/healthprofessional.html
REFERENCIAS
1 Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ. Síndrome 4 Kesner VG, Oh SJ, Dimachkie MM, Barohn RJ.
miasténico de Lambert Eaton: de las características Síndrome miasténico de LambertEaton. Neurol Clin
clínicas a las estrategias terapéuticas. Lancet Neurol 2018;36(2):379394. doi:10.1016/j.ncl.
2011;10(12):10981107. doi:10.1016/ 2018.01.008
S14744422(11)702459
5 Pellkofer HL, Armbruster L, Linke R, et al.
2 Meriney SD, Tarr TB, Ojala KS, et al. Síndrome Manejo del síndrome miasténico de LambertEaton no
miasténico de Lambert Eaton: el modelo paraneoplásico: características clínicas en 25 pacientes
de transferencia pasiva en ratón ilumina la patología alemanes. J Neuroinmunol 2009; 217(12):9094.
de la enfermedad y facilita las pruebas de derivaciones doi:10.1016/j.jneuroim.2009.09.017
terapéuticas. Ann NY Acad Sci 2018;1412(1):7381.
6 Abenroth DC, Smith AG, Greenlee JE, et al.
doi:10.1111/nyas.13512
Síndrome miasténico de LambertEaton:
3 Giannoccaro MP, Avoni P, Liguori R. Trastornos epidemiología y respuesta terapéutica en la población
paraneoplásicos presinápticos de la unión neuromuscular: nacional de asuntos de veteranos. Nervio muscular
una actualización. Ciencia del cerebro 2017;56(3):421426. doi:10.1002/mus.25520
2021;11(8):1035. doi:10.3390/brainsci11081035
1612 DICIEMBRE 2022
7 Wirtz PW, Nijnuis MG, Sotodeh M, et al. La epidemiología 19 Motomura M, Lang B, Johnston I, et al. Incidencia de
de la miastenia gravis, el síndrome miasténico autoanticuerpos séricos anticanal de calcio tipo P/O y antitipo
de LambertEaton y sus tumores asociados en la parte norte N en el síndrome miasténico de LambertEaton. J Neurol Sci
de la provincia de Holanda Meridional. J Neurol 2003;250(6): 1997;147(1): 3542. doi:10.1016/s0022510x(96)053038
698701. doi:10.1007/s0041500310637
20 Lang B, Pinto A, Giovannini F, et al. Patógeno

8 Síndrome miasténico de LambertEaton [en línea]. Autoanticuerpos en el síndrome miasténico de LambertEaton.
Consultado el 1 de octubre de 2021. rarediseases.org/rare Ann NY Acad Sci 2003;998:187195. doi:10.1196/
diseases/lamberteatonmyasthenic síndrome/ anales.1254.019
21 Zalewski NL, Lennon VA, Lachance DH, et al.

9 Ivanovski T, Miralles F. LambertEaton Anticuerpos contra los canales de calcio de tipo P/Q y N:
Síndrome miasténico: el diagnóstico precoz es clave. acompañamientos oncológicos, neurológicos y
Degener Neurol Neuromuscul Dis 2019;9:2737. doi:10.2147/ serológicos. Nervio muscular 2016;54(2): 220227.
DNND.S192588 doi:10.1002/mus.25027
10 Wirtz PW, van Dijk JG, van Doorn PA, et al. El 22 Crone C, Christiansen I, Vissing J. Miopático
Epidemiología del síndrome miasténico de LambertEaton en Hallazgos EMG y atrofia de fibras musculares tipo II en pacientes
los Países Bajos. Neurología 2004; 63(2):397398. con síndrome miasténico de LambertEaton. Clin
doi:10.1212/01.wnl.0000130254. 27019.14 Neurofisiol 2013;124(9): 18891892. doi:10.1016/
j.clinph.2013.02.115
11 Lipka AF, Boldingh MI, van Zwet EW, et al. 23 Komatsu T, Bokuda K, Shimizu T, et al.
Seguimiento a largo plazo, calidad de vida y supervivencia de Cambios pseudomiopáticos en la electromiografía
pacientes con síndrome miasténico de LambertEaton. con aguja en el síndrome miasténico de LambertEaton.
Neurología 2020;94(5):e511e520. doi:10.1212/ Representante de caso Neurol Med 2013;2013: 369278.
WNL.0000000000008747 doi:10.1155/2013/369278
12 Bodkin C, Pascuzzi RM. Actualización en el manejo 24 Baslo MB, Deymeer F, Serdaroglu P, et al.
de la miastenia gravis y el síndrome miasténico de El patrón de disminución en el síndrome miasténico de Lambert
LambertEaton. Eaton es diferente al de la miastenia gravis.
Neurol Clin 2021;39(1):133146. doi:10.1016/j.ncl. 2020.09.007 Trastorno neuromuscular 2006;16(7):454458.
doi:10.1016/j.nmd.2006.05.009
13 Maddison P, Gozzard P, Grainge MJ, Lang B. 25 Tim RW, Massey JM, Sanders DB. Síndrome miasténico de
Supervivencia a largo plazo en el síndrome LambertEaton (LEMS). Características clínicas y
miasténico paraneoplásico de LambertEaton. Neurología electrodiagnósticas y respuesta al tratamiento en 59
2017;88(14):13341339. doi:10.1212/WNL. pacientes. Ann NY Acad Sci 1998; 841: 823826. doi:10.1111/
0000000000003794 j.17496632.1998.tb11024.x
14 Maddison P, Lang B, Mills K, NewsomDavis J. 26 Tim RW, Massey JM, Sanders DB. Síndrome miasténico de
Resultado a largo plazo en el síndrome miasténico LambertEaton: hallazgos electrodiagnósticos y
de LambertEaton sin cáncer de pulmón. respuesta al tratamiento. Neurología 2000;54(11):21762178.
J Neurol Neurosurg Psychiatry 2001;70(2):212217. doi:10.1136/ doi:10.1212/wnl.54.11.2176
jnnp.70.2.212
27 Oh SJ, Ohira M. EMG de fibra única y correlación clínica en
15 Hajjar M, Markowitz J, Darras BT, et al. el síndrome miasténico de LambertEaton. Nervio
Síndrome de LambertEaton, un trastorno neuromuscular muscular 2013;47(5):664667. doi:10.1002/mus.23638
pediátrico tratable no reconocido: tres pacientes y revisión
de la literatura. Pediatr Neurol 2014;50(1):1117.
28 Titulaer MJ, Soffietti R, Dalmau J, et al. Detección de tumores en
doi:10.1016/j.pediatrneurol. 2013.08.009
síndromes paraneoplásicos: informe de un grupo de trabajo de
EFNS. Eur J Neurol 2011;18(1): 19e13. doi:10.1111/
16 Fukuda T, Motomura M, Nakao Y, et al. Reducción de los canales j.14681331.2010.03220.x
de calcio tipo P/Q en el cerebelo postmortem de degeneración
29 Titulaer MJ, Maddison P, Sont JK, et al. La puntuación clínica
cerebelosa paraneoplásica con síndrome miasténico
de predicción de asociación tumoral del síndrome
de LambertEaton. Ann Neurol 2003;53(1):2128. doi:10.1002/
miasténico de LambertEaton (LEMS) holandésinglés predice
ana.10392
con precisión el cáncer de pulmón de células pequeñas en el
LEMS. J Clin Oncol 2011;29(7):902908. doi:10.1200/
17 BekircanKurt CE, Derle Çiftçi E, Kurne AT, Anlar B. JCO.2010.32.0440
Enfermedades neurológicas relacionadas con anticuerpos
30 Oh SJ, Shcherbakova N, KosteraPruszczyk A,
del canal de calcio dependientes de voltaje. Casos Mundial J
et al. El fosfato de amifampridina (Firdapse(®)) es eficaz y
Clin 2015;3(3):293300. doi:10.12998/wjcc.v3.i3.293
seguro en un ensayo clínico de fase 3 en LEMS. Nervio
18 Lennon VA, Kryzer TJ, Griesmann GE, et al. muscular 2016;53(5):717725. doi:10.1002/mus.25070
Anticuerpos contra los canales de calcio en el
Síndrome de LambertEaton y otros síndromes
31 Sanders DB, Juel VC, Harati Y, et al. 3,4
paraneoplásicos. N Engl J Med 1995; 332(22):14671474.
La base de diaminopiridina trata eficazmente la debilidad
doi:10.1056/NEJM199506013322203
de la miastenia de LambertEaton. Nervio muscular
2018;57(4):561568. doi:10.1002/mus.26052
32 Raja SM, Sanders DB, Juel VC, et al. Validación de la prueba 46 Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
triple cronometrada de subida y bajada en la miastenia de (CENTROS PARA EL CONTROL Y LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES).
LambertEaton. Nervio muscular 2019;60(3):292298. Resumen anual de botulismo, 2018. Atlanta: Departamento de Salud y Servicios Humanos
doi:10.1002/mus.26625 de EE. UU., CDC, 2021.
33 Sanders DB, Guptill JT, Aleš KL, et al. Fiabilidad de la prueba de 47 Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
subida y bajada de triple tiempo. Nervio muscular (CENTROS PARA EL CONTROL Y LA PREVENCIÓN DE ENFERMEDADES).
2018;57(1):136139. doi:10.1002/mus.25700 Resumen anual de botulismo, 2017. Atlanta: Departamento de Salud y Servicios
Humanos, CDC, 2019.

34 Lundh H, Nilsson O, Rosén I. Nuevo fármaco de elección en el
síndrome de EatonLambert. J Neurol Neurosurg 48 Thirunavukkarasu N, Johnson E, Pillai S, et al.
Psychiatry1983;46(7):684685. doi:10.1136/jnnp.46.7.684 Métodos de detección de neurotoxina botulínica para la
respuesta y vigilancia de la salud pública. Frente Bioeng
35 McEvoy KM, Windebank AJ, Daube JR, Low PA.
Biotechnol 2018;6:80. doi:10.3389/fbioe.2018.00080
3,4Diaminopiridina en el tratamiento del síndrome
miasténico de LambertEaton. N Engl J Med
1989;321(23):15671571. doi:10.1056/ 49 Lonati D, Schicchi A, Crevani M, et al. Botulismo transmitido por
NEJM198912073212303 alimentos: diagnóstico clínico y tratamiento médico.
Toxinas (Basilea) 2020;12(8):509. doi: 10.3390/
36 Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU.
toxinas12080509
Drugs@FDA: Medicamentos aprobados por la FDA [en línea].
Consultado el 1 de octubre de 2021. www.accessdata.fda.gov/ 50 Arnon SS, Schechter R, Maslanka SE, et al. Inmunoglobulina
scripts/cder/daf/index.cfm?event=overview . contra el botulismo humano para el tratamiento del botulismo
proceso&ApplNo=209321 infantil. N Engl J Med 2006;354(5): 462471. doi:10.1056/
NEJMoa051926
37 Fundación Americana de Miastenia Gravis.
Medicamentos de precaución [en línea]. Consultado el 1 de 51 de julio VC. Evaluación de trastornos de la unión
octubre de 2021. myasthenia.org/MGCommunity/CautionaryDrugs neuromuscular en el laboratorio de electromiografía.
Neurol Clin 2012;30(2):621639. doi:10.1016/j.
38 Weingarten TN, Araka CN, Mogensen ME, et al.
ncl.2011.12.012
Síndrome miasténico de LambertEaton durante la
anestesia: informe de 37 pacientes. J Clin Anesth 52 Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).
2014;26(8):648653. doi:10.1016/j.jclinane.2014.09.009 Antitoxina botulínica heptavalente (HBAT) en investigación
para reemplazar la antitoxina botulínica AB autorizada y la
39 BurnsTM, Crowell JL, Smith AG. Una crisis en los precios de
antitoxina botulínica en investigación E. MMWR Morb Mortal
los medicamentos en EE. UU.: consecuencias para los
Wkly Rep 2010;59(10):299.
pacientes con enfermedades neuromusculares, los médicos y la
sociedad, parte 1. Muscle Nerve 2020;62(5):567572. 53 Dembek ZF, Smith LA, Rusnak JM. Botulismo:
doi:10.1002/mus.27015 causa, efectos, diagnóstico, identificación clínica y de laboratorio
y modalidades de tratamiento. Preparación de salud pública para
40 BurnsTM, Crowell JL, Smith AG. Una crisis en los precios de
desastres médicos 2007;1(2):122134. doi:10.1097/
los medicamentos en EE. UU.: consecuencias para los
DMP.0b013e318158c5fd
pacientes con enfermedades neuromusculares, los médicos y la
sociedad, parte 2. Muscle Nerve 2020;62(5):573578. 54 Shapiro RL, Hatheway C, Swerdlow DL. Botulismo en los Estados
doi:10.1002/mus.27018 Unidos: una revisión clínica y epidemiológica. Ann Intern Med
1998;129(3):221228.
41 Rao AK, Lin NH, Griese SE, et al. Criterios clínicos para generar
doi:10.7326/00034819129319980801000011
sospecha de botulismo: una herramienta
basada en evidencia para facilitar el reconocimiento 55 Jackson KA, Mahon BE, Copeland J, Fagan RP.
oportuno de casos sospechosos durante eventos y brotes Mortalidad por botulismo en EE. UU., 19752009.
esporádicos. Clin Infect Dis 2017; 66(suplemento_1):S38 Botulinum J 2015;3(1):617. doi:10.1504/TBJ.
S42. doi:10.1093/cid/cix814 2015.078132
42 Arnon SS, Schechter R, Inglesby TV, et al. 56 Sobel J, Rao AK. Aprovechar al máximo la evidencia: hacia
La toxina botulínica como arma biológica: gestión médica y de directrices clínicas nacionales para el botulismo.
salud pública. JAMA 2001; 285(8):10591070. doi:10.1001/ Clin Infect Dis 2017;66(suppl_1):S1S3. doi:10.1093/ cid/cix829
jama.285.8.1059
43 Pirazzini M, Rossetto O, Eleopra R, Montecucco C. Neurotoxinas 57 Yu PA, Lin NH, Mahon BE, et al. Seguridad y
botulínicas: biología, farmacología y mejores resultados clínicos en pacientes tratados con la nueva
toxicología. Pharmacol Rev 2017;69(2):200235. doi:10.1124/ antitoxina botulínica heptavalente de origen equino. Clin Infect
pr.116.012658 Dis 2017;66(suppl_1):S57S64. doi:10.1093/cid/cix816
44 Pico CM, Rosen H, Kamali A, et al. Brote de botulismo por heridas

entre personas que consumen heroína de alquitrán negro: 58 Moron H, GagnardLandra C, Guiraud D, Dupeyron A.
condado de San Diego, California, 20172018. MMWR Morb Contribución de la evaluación de una sola fibra en el
Mortal Wkly Rep 2019;67(5152):14151418. doi: 10.15585/ seguimiento de los resultados después de la inyección de
mmwr.mm675152a3 toxina botulínica A: una revisión narrativa de la literatura. Toxinas
(Basilea) 2021;13(5):356. doi:10.3390/toxinas13050356
45 Yiannakopoulou E. Serios y de largo plazo
Eventos adversos asociados al uso terapéutico y cosmético de
la toxina botulínica. 59 Kiyokawa M, Haning H. Informe de un caso de botulismo por
Farmacología 2015;95(12):6569. doi:10.1159/ 000370245 heridas: una enfermedad rara en aumento con la crisis de los
opioides. Hawaii J Health Soc Welf 2021;80(4):8891.
1614 DICIEMBRE 2022
Inflamatorio

Miopatías AUDIO CONTINUO
EN LÍNEA
Por Georgios Manousakis, MD, FAAN
ABSTRACTO
OBJETIVO DE LA REVISIÓN: Este artículo describe los hallazgos clínicos,
serológicos, electrofisiológicos, de imágenes e histopatológicos más destacados y las
opciones de tratamiento para las miopatías inflamatorias idiopáticas, incluidas las
relacionadas con los inhibidores de puntos de control inmunitarios y el SARSCoV2.
HALLAZGOS RECIENTES: La clasificación de las miopatías inflamatorias

idiopáticas ha mejorado con la integración de anticuerpos específicos de miositis
y hallazgos histopatológicos. Se han identificado rasgos característicos de la
miositis relacionada con inhibidores de puntos de control inmunológico, lo que permite
el reconocimiento y tratamiento tempranos del síndrome. La pandemia de COVID19
ha tenido un profundo impacto en la atención de pacientes con miopatías inflamatorias
idiopáticas y se han propuesto varios mecanismos de lesión muscular relacionada con el virus.
CITA COMO:
RESUMEN: Una evaluación integral que incluya examen clínico, EMG, 2022;28(6, TRASTORNOS DE LA
UNIÓN MUSCULAR Y NEUROMUSCULAR):1643–
imágenes, pruebas de anticuerpos, biopsia muscular y detección de cáncer, cuando 1662.
sea apropiado, puede conducir a un diagnóstico preciso más temprano y un enfoque

de tratamiento individualizado para pacientes con miopatías inflamatorias idiopáticas. Dr. Georgios Manousakis, 420
Delaware St SE, MMC 295,
Minneapolis, MN 55419,
gmanousa@umn.edu.
INTRODUCCIÓN
DIVULGACIÓN DE LA RELACIÓN: El Dr.
Manousakis ha recibido una compensación
por el desarrollo subagudo de debilidad muscular proximal más que personal en el rango de $500 a $4999 por
distal, enzimas musculares elevadas y signos de disfunción formar parte de una junta de asesoramiento
científico o de monitoreo de seguridad de datos
inmune en las biopsias musculares; La inflamación suele estar presente,
Las miopatías
aunqueinflamatorias idiopáticas
no siempre. Se han tratables
realizado múltiples se caracterizan
intentos
para Alexion Pharmaceuticals, Inc, argenx y
de clasificación a lo largoStealth
delBioTherapeutics Inc. La institución del Dr.
años, comenzando con los criterios de Bohan y Peter de 19751 y evolucionando hacia Manousakis ha recibido apoyo
para la investigación de la Fundación
esquemas modernos que tienen en cuenta el estado de los anticuerpos específicos de la Greg Marzolf Jr.
miositis y los hallazgos

histopatológicos.2,3 Reconociendo que ningún sistema de clasificación es perfecto, se propone lo siguiente
En este artículo se describirán las miopatías inflamatorias USO SIN ETIQUETA DE
idiopáticas: dermatomiositis, síndrome antisintetasa, miopatía necrotizante DECLARACIÓN DE PRODUCTOS/USO EN

INVESTIGACIÓN: El Dr.
inmunomediada y miositis superpuesta. Manousakis analiza el uso no etiquetado/en
La polimiositis es mucho menos común de lo que se pensaba originalmente; casi el 90% investigación de varios agentes inmunosupresores
de los pacientes diagnosticados con esta afección según los criterios de Bohan para el tratamiento de miopatías inmunes/
inflamatorias.
y Peter terminaron con un diagnóstico alternativo, después de un seguimiento
prolongado y un análisis cuidadoso del fenotipo clínico, los anticuerpos y los resultados
histopatológicos.4,5 Miopatías inflamatorias idiopáticas resultantes de la
exposición a agentes inmunes . inhibidores de puntos de control y SARSCoV2, y el © 2022 Academia Estadounidense
impacto de la actual pandemia de COVID19 en la atención de pacientes con miopatías inflamatorias
de Neurología. idiopáticas,
MIOPATÍAS INFLAMATORIAS
También se discutirá en este artículo. Para obtener información sobre la miositis por cuerpos de inclusión
y sus características clínicas únicas, la falta de respuesta a la inmunoterapia y el diferente pronóstico a
largo plazo en comparación con las miopatías inflamatorias idiopáticas analizadas en este artículo,
consulte el artículo "Miositis por cuerpos de inclusión" de Namita A. Goyal. MD en esta edición de
6
Continuum.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Las manifestaciones clínicas de las miopatías inflamatorias idiopáticas incluyen debilidad muscular
y síntomas y signos extramusculares, los cuales serán
discutido en detalle en esta sección.
Signos y síntomas musculares El patrón

de debilidad de todas las miopatías inflamatorias idiopáticas tratables es similar e involucra los músculos
de la cintura escapular y pélvica de forma simétrica.
Los flexores del cuello también suelen estar débiles. Los extensores del cuello pueden verse afectados
de manera prominente en casos de miositis superpuesta con anticuerpos antiPMScl.7 La
disfagia debida a la debilidad de los músculos faríngeos es frecuente y puede conducir a neumonía por aspiración.
La debilidad diafragmática puede provocar ortopnea y disnea de esfuerzo.
La debilidad de los músculos extraoculares, que se manifiesta con diplopía y ptosis, es muy rara, con
excepción de la miositis relacionada con inhibidores de puntos de control inmunitarios y la
miastenia gravis coexistente. La marcada debilidad facial y distal de las extremidades superiores es poco
común y sugiere el diagnóstico alternativo de miositis por cuerpos de inclusión.
El ritmo de progresión de la debilidad varía. En la mayoría de los casos de dermatomiositis, síndrome
antisintetasa, miopatía necrotizante inmunomediada y miositis superpuesta, es subaguda y dura semanas
o meses. Es posible una progresión más rápida en días o semanas en la miositis viral y la miopatía
necrotizante inmunomediada, especialmente con anticuerpos contra partículas de reconocimiento de
señales (SRP). Una progresión más lenta, que dura varios meses o años, es atípica, pero puede ocurrir
en la miopatía necrotizante inmunomediada con anticuerpos IgG anti3hidroxi3metilglutaril coenzima
A (HMGCoA) reductasa. Por lo tanto, se debe considerar la prueba de anticuerpos IgG antiHMGCoA
reductasa en cualquier caso de sospecha de distrofia muscular de cinturas con resultados negativos en la
secuenciación del exoma.8
Manifestaciones extramusculares En la
dermatomiositis y el síndrome antisintetasa se producen anomalías características de la piel

y las uñas. Los hallazgos característicos de la dermatomiositis incluyen el signo del heliotropo,
con decoloración violácea periorbitaria y del párpado superior, y el signo de Gottron, con placas
eritematosas y escamosas sobre la región metacarpofalángica.
FIGURA 41
Erupciones características de la dermatomiositis. A, signo de Gottron, con pápulas eritematosas y escamosas sobre las
articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas. Obsérvese también la telangiectasia periungueal. B,
signo de heliotropo.
1644 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
y articulaciones interfalángicas
(FIGURA 41). Una erupción eritematosa
• Es común la debilidad muscular
en áreas expuestas al sol en la parte
proximal simétrica de las extremidades
anterior del tórax (signo de V) superiores e inferiores de
(FIGURA 42), la parte posterior del inicio subagudo.

entre todas las miopatías
cuello y los hombros (signo del chal) o la
inflamatorias idiopáticas tratables.
parte lateral del muslo (signo de la
funda). Los pacientes con anticuerpos FIGURA 42
antiTIF1γ también pueden Dermatomiositis por anticuerpos antiTIF1γ. • La miopatía IgG anti3
presentar poiquilodermia (FIGURA 43), Fotoeritema y signo de V sobre la parte anterior del tórax. hidroxi3metilglutaril coenzima A (anti
Imagen cortesía de David Pearson, MD. HMGCoA) reductasa puede evolucionar
con manchas “rojas sobre blancas”
lentamente y simular una distrofia
con lesiones cutáneas hipopigmentadas muscular; Se deben considerar las
y telangiectásicas coexistentes, marcada pruebas de anticuerpos en caso de
sospecha de distrofia muscular
fotosensibilidad con eritema facial y alopecia no cicatricial.9 Ocasionalmente se producirán signos
con pruebas genéticas
cutáneos. en ausencia de debilidad muscular subjetiva u objetiva, conocida como “dermatomiositis
negativas.
amiopática”; en la mayoría de esos casos, las imágenes, la EMG o la biopsia revelarán una afectación
muscular subclínica.
Los depósitos de calcio subcutáneo, conocidos como calcinosis cutis, ocurren con mayor frecuencia en • El signo del heliotropo y el
signo de Gottron son las
dermatomiositis juvenil con anticuerpos antiNXP2 y son difíciles de tratar.10 Las telangiectasias del
manifestaciones cutáneas más comunes
lecho ungueal son más comunes con anticuerpos antiMi2; se pueden identificar fácilmente con
de la dermatomiositis.
capilaroscopia (la técnica de visualización de los capilares superficiales a unos pocos milímetros de
profundidad del pliegue ungueal, bajo un microscopio de baja potencia), junto con la apariencia irregular y • Las telangiectasias del lecho ungueal
"irregular" de las cutículas (signo de Samitz) ( FIGURA 44). y el crecimiento excesivo de la cutícula
son más comunes con antiMi.
2 dermatomiositis.
Las manos de mecánico se refieren a una erupción hiperqueratósica sobre el pulgar y la cara radial
de otros dedos. Se observa con mayor frecuencia en el síndrome antisintetasa y en la miositis • Las pápulas palmares y las
superpuesta con esclerosis sistémica que en la dermatomiositis. ulceraciones en las yemas de los
dedos son características de los antiMDA.
La dermatomiositis asociada al gen 5 (MDA5) asociada a la diferenciación antimelanoma se manifiesta
5 dermatomiositis.
con lesiones únicas, que incluyen pliegues ungueales y úlceras orales, pápulas palmares y alopecia
(FIGURA 4511 ).12 Enfermedad • La enfermedad pulmonar
pulmonar intersticial, que se presenta con disnea y tos no productiva, es una comorbilidad intersticial más grave ocurre con
dermatomiositis antiMDA5,
potencialmente mortal. La espirometría mostrará un patrón restrictivo con baja capacidad de difusión de
síndrome antisintetasa y
los pulmones para el monóxido de carbono. La TC de tórax puede revelar un patrón reticulonodular
miositis superpuesta con esclerosis
o una lesión alveolar difusa que se asemeja al síndrome de dificultad respiratoria aguda. La sistémica. Agregar la capacidad de
gravedad de la enfermedad pulmonar intersticial puede ser independiente de la gravedad de la difusión de los pulmones para el
enfermedad muscular, la mortalidad es alta y el tratamiento es un desafío. La enfermedad pulmonar monóxido de carbono a la
espirometría de rutina es importante
intersticial es una característica destacada de la dermatomiositis con anticuerpos antiMDA5, el síndrome
para detectar esta complicación.
antisintetasa y la miositis superpuesta con esclerosis sistémica.
La miocardiopatía sintomática es poco

común en las miopatías inflamatorias
idiopáticas.
Cuando ocurre, los pacientes refieren
disnea de esfuerzo, ortopnea, dolor torácico
y palpitaciones.
La afectación cardíaca subclínica se
puede identificar mediante ECG,

ecocardiografía o resonancia magnética. FIGURA 43
Los hallazgos patológicos incluyen Poiquilodermia del cuero cabelludo y alopecia leve en la dermatomiositis
anomalías del sistema de conducción, por anticuerpos antiTIF1γ.
PUNTOS CLAVE
pericarditis y miocarditis.
La miopatía necrotizante inmunomediada
• La afectación cardíaca
sintomática es más con anticuerpos antiSRP y
probablemente con partículas
antimitocondriales y la miositis relacionada
de reconocimiento de señales con inhibidores de puntos de control
antianticuerpos antimitocondriales
inmunológico tienen más probabilidades
mediadas inmunitariamente
Miopatía necrotizante y miositis
de causar miocarditis. La pericarditis es
relacionada con inhibidores
una característica distintiva de la
FIGURA 44
de puntos de control inmunitarios. Uñas de los pies con eritema periungueal y cutículas irregularmente miositis por superposición de
engrosadas y desiguales (signo de Samitz). anticuerpos contra la ribonucleoproteína U1 (RNP).
• El nivel de creatina quinasa puede Imagen cortesía de David Pearson, MD.
ser normal en la Las artralgias no erosivas ocurren
dermatomiositis y el con frecuencia en la dermatomiositis, el
síndrome antisintetasa y suele síndrome antisintetasa y la miositis superpuesta; la artritis erosiva es menos común.
ser muy alto en los casos En la dermatomiositis juvenil puede desarrollarse una vasculopatía gastrointestinal, que conduce
inmunomediados.
a infartos intestinales o hemorragia. La glomerulonefritis se observa con miositis por superposición
Miopatía necrotizante.
Las elevaciones de rango intermedio de anticuerpos antiU1 RNP. Las manifestaciones extramusculares son raras en la miopatía
de creatina quinasa no son útiles necrotizante inmunomediada.
para el diagnóstico y pueden
observarse en imitaciones de ENZIMAS MUSCULARES
miositis, incluidos los
trastornos neurogénicos. En las miopatías inflamatorias idiopáticas no tratadas se producen con frecuencia niveles
elevados de creatina quinasa (CK), aldolasa, lactato deshidrogenasa, aspartato transaminasa (AST) y
• Los anticuerpos antiTIF1γ y anti alanina transaminasa (ALT). Sin embargo, la CK puede ser normal en la dermatomiositis
NXP 2 se producen tanto en la
y el síndrome antisintetasa, especialmente cuando la inflamación se limita al perimisio y la fascia y la
dermatomiositis juvenil sin cáncer
como en la dermatomiositis adulta. patología de las fibras musculares es mínima o está ausente. En esos casos, la elevación selectiva
dermatomiositis, que tiene una fuerte de la aldolasa puede ser útil para el diagnóstico.13 Se observan elevaciones moderadas de CK en
asociación con la miositis y la polimiositis superpuestas. Se observan elevaciones extremas de CK (>20 veces el límite
cáncer.
superior normal) en la miopatía necrosante mediada por mecanismos inmunitarios no
tratada y en algunos casos de síndrome antisintetasa del anticuerpo antiJo1. Las elevaciones de
• La dermatomiositis por
anticuerpos antiMi2 se CK inferiores a 10 veces el límite superior normal tienen una especificidad limitada, ya que también
asocia con erupciones cutáneas pueden ocurrir con traumatismos musculares, denervación y diversas miopatías no inmunitarias.
típicas, cambios en las uñas, buena
respuesta al tratamiento y sin
enfermedad pulmonar intersticial ni
ANTICUERPOS ESPECÍFICOS Y ASOCIADOS A MIOSITIS
cáncer subyacente.
El descubrimiento de varios autoanticuerpos ha avanzado en la clasificación de las miopatías
• Anti–MDA5 y antiSAE inflamatorias idiopáticas y permite el reconocimiento de síndromes con distintas asociaciones
La dermatomiositis por anticuerpos
epidemiológicas, características
puede presentarse sin
extramusculares e histopatológicas y
debilidad (“amiopática”), aunque
con frecuencia se identifica afectación pronóstico. En la TABLA 41 se
muscular subclínica en imágenes, presenta un resumen de los
EMG o biopsia.
anticuerpos específicos de miositis más
importantes . El rendimiento de
las pruebas de anticuerpos en las
miopatías inflamatorias
idiopáticas es aproximadamente del
65% al 70%.14 Cinco
anticuerpos están relacionados con
FIGURA 45
dermatomiositis (anti–NXP2, anti–TIF1
Dermatomiositis por anticuerpos antiMDA5. Pápulas palmares
γ, anti–Mi2, anti–MDA5 y antiSAE).
típicas (A) y úlceras en el pliegue ungueal (B).
Reimpreso con autorización de Pestronk A, Los anticuerpos antiNXP2 están
neuromuscular.wustl.edu. 11
asociados
1646 DICIEMBRE 2022
con dermatomiositis juvenil, calcinosis cutis, edema periférico y debilidad distal, y

en adultos confieren un mayor riesgo de malignidad.10,15 Los anticuerpos antiTIF1γ
tienen la asociación más fuerte con la malignidad entre los anticuerpos
contra la dermatomiositis16 , pero también pueden ocurrir en formas juveniles.
sin cáncer.17 Las anomalías cutáneas características se describieron en la sección
anterior. AntiMi2 es el anticuerpo más común detectado en cohortes de
pacientes hispanos con dermatomiositis y se caracteriza por debilidad muscular grave,
inicio agudo, erupción típica en heliotropo y pápulas de Gottron, patología del pliegue
ungueal prominente y buen pronóstico, sin riesgo elevado de cáncer. o enfermedad
pulmonar intersticial.18,19 Los anticuerpos antiMDA5 y antiSAE se describieron
originalmente en pacientes del este de Asia, aunque luego se detectaron en
múltiples poblaciones en todo el mundo.11,20 El síndrome de anticuerpos anti
MDA5 se asocia con dermatomiositis amiopática, pero también
complicaciones trombóticas, incluidas ulceración de la piel y pápulas palmares, y
enfermedad pulmonar intersticial grave, a menudo mortal,11 con hallazgos clínicos y
de imagen que pueden imitar la COVID19 grave. Los anticuerpos antiSAE son los menos comunes en
Anticuerpos específicos de miositis por subtipo de miositis TABLA 41
Síndrome Anticuerpos Características típicas
dermatomiositis AntiMi2 Inicio agudo, erupciones cutáneas típicas y anomalías en las uñas, debilidad moderada,
buen pronóstico, más común en individuos hispanos, sin cáncer ni enfermedad
pulmonar intersticial.
AntiTIF1γ Bimodal (juvenil y >40 años), fuerte relación con el cáncer en adultos, fotoeritema
grave, signo de V, poiquilodermia, alopecia; enfermedad pulmonar intersticial rara
AntiNXP2 Bimodal (juvenil y >40 años), relacionado con cáncer en adultos, calcinosis en formas
juveniles, debilidad distal y edema; enfermedad pulmonar intersticial rara
AntiMDA5 Población predominantemente asiática, presentación amiopática, pápulas palmares, úlceras

en el pliegue ungueal, alopecia, enfermedad pulmonar intersticial grave; cáncer raro
AntiSAE Población predominantemente asiática, presentación amiopática, erupciones cutáneas

típicas, disfagia severa; posible asociación con el cáncer
Síndrome AntiJo1 La afectación muscular puede ser grave, nivel de creatina quinasa ocasionalmente muy
antisintetasa elevado, enfermedad pulmonar intersticial, manos de mecánico, síndrome de Raynaud
y artralgias, con positividad para anticuerpos antiRo52.
AntiPL7, antiPL12, anti La enfermedad pulmonar intersticial es más común y grave que la afectación muscular
OJ, antiEJ
Miopatía necrotizante Partícula de reconocimiento Progresión rápida, debilidad grave, nivel de creatina quinasa >10 000 U/L, miocarditis,
inmunomediada de señal anti insuficiencia respiratoria, mal pronóstico si no se trata de forma agresiva, posibles formas
más indolentes; cáncer y lesiones cutáneas raras
Anti–3hidroxi3 Progresión variable, puede ser subaguda o crónica, el nivel de creatina cinasa suele
metilglutaril ser >2 000 a 3 000 U/l, sólo dos tercios de los pacientes tienen antecedentes de uso de
coenzima A (anti– estatinas; asociado con cáncer, sin lesiones cutáneas
HMGCoA) reductasa
antimitocondrial Progresión lenta, debilidad axial, atrofia muscular, disfagia, miocarditis, el 25% de los
pacientes tienen cirrosis biliar primaria, a veces se observan granulomas en la biopsia.
dermatomiositis; son característicos erupciones eritematosas y disfagia severa.20

Recientemente se describió un riesgo elevado de cáncer.21
Los anticuerpos antiARNt de transferencia de aminoacil (ARNt) sintetasa se
encuentran en el síndrome antisintetasa. Entre ellos se incluyen el anticuerpo antiJo1 más
común y mejor estudiado, así como los antiPL7, antiPL12, antiOJ, antiEJ, antiKS, anti
Zo y anti Ja anticuerpos. El síndrome antisintetasa presenta miositis más enfermedad
pulmonar intersticial, artralgias, síndrome de Raynaud y manifestaciones
cutáneas (manos de mecánico). Anteriormente agrupado con el diagnóstico de
dermatomiositis, ahora se reconoce como un síndrome separado debido a la fuerte
asociación con la enfermedad pulmonar intersticial y sus características patológicas únicas,
como se describe en la sección Histopatología muscular. La debilidad muscular y las
elevaciones de CK más llamativas ocurren en el síndrome antisintetasa del anticuerpo
antiJo1; El síndrome antisintetasa de anticuerpos antiPL7 y antiPL12 está
dominado por la enfermedad pulmonar intersticial, a menudo más grave que con el tipo de
anticuerpo antiJo1, pero la afectación del músculo esquelético es más leve
(CASO 41 ) .22 Anticuerpos Los anticuerpos detectados en alrededor del 65%
de los casos de miopatía necrotizante inmunomediada incluyen anticuerpos IgG antiSRP,
antiHMGCoA reductasa y, rara vez, anticuerpos antimitocondriales M2. El síndrome de
anticuerpos antiSRP tiene una predilección estacional y ocurre principalmente en
otoño; se caracteriza por debilidad grave y rápidamente progresiva, niveles de CK extremadamente altos (no
CASO 41 Un hombre de 49 años acudió a su médico de atención primaria con 8 meses de disnea de
esfuerzo y tos seca sin fiebre ni otros síntomas sistémicos. El examen pulmonar mostró
estertores en ambas bases. El ECG y la ecocardiografía fueron normales. La TC de
tórax mostró infiltrados intersticiales bilaterales y un patrón en panal. Los resultados de
las pruebas de laboratorio que incluyeron hemograma completo, panel metabólico,
anticuerpos antinucleares, factor reumatoide, anticuerpos anticitoplasma de
neutrófilos y proteína C reactiva fueron normales. El paciente fue tratado con prednisona
oral, 40 mg diarios durante 3 meses, sin mejoría.
Se recomendó consulta neurológica debido a leve lesión proximal.

debilidad, que comenzó 6 meses después de la presentación inicial.
El examen neurológico mostró debilidad leve de los flexores de la cadera (4/5), pero por
lo demás fue normal. No se encontraron lesiones en la piel. El nivel de creatina quinasa era
normal (175 U/L), pero la aldolasa estaba elevada (11,2 U/L). La EMG con aguja mostró
una miopatía irritable leve en las extremidades inferiores. Las pruebas serológicas
fueron positivas para anticuerpos antiPL7. La biopsia muscular mostró engrosamiento
perimisial e infiltración por macrófagos. Tacrolimus, 4 mg al día, mejoró la debilidad
muscular y los parámetros espirométricos.
COMENTARIO Este caso demuestra características distintivas del síndrome antisintetasa

asociado con anticuerpos antiPL7, incluyendo enfermedad pulmonar intersticial grave
pero afectación muscular más bien leve, aldolasa selectivamente elevada con niveles
normales de creatina quinasa y mejoría con el uso de inhibidores de la calcineurina como
tacrolimus en esteroides. casos que no responden.
1648 DICIEMBRE 2022
miocarditis e insuficiencia respiratoria debido a debilidad diafragmática. Si no se trata

temprana y agresivamente, se puede desarrollar fibrosis muscular y reemplazo de grasa en
unos meses. El cáncer coexistente es poco frecuente.23,24 La miopatía IgG antiHMGCoA
reductasa es más común.25 Si bien la mayoría de los pacientes con este trastorno tienen
antecedentes de exposición a estatinas, el hecho de que sea poco común entre los usuarios
de estatinas (1:100.000 ) y al menos un tercio de los pacientes no han recibido estatinas
previamente sugieren que existen factores de susceptibilidad adicionales que conducen
a la producción de anticuerpos.26 El riesgo de malignidad aumenta (CASO 42), como es
el caso de los pacientes necrotizantes inmunomediados seronegativos. miopatía.27
La miositis relacionada con anticuerpos antimitocondriales se manifiesta patológicamente
como miopatía necrosante inmunomediada en más del 50% de los casos y con menos
frecuencia como miositis granulomatosa. La miocarditis, la debilidad axial, la disfagia y la
evolución lenta son más comunes que en otros subtipos. Una cuarta parte de los pacientes
presentan cirrosis biliar primaria coexistente28,29.
Por último, hay un grupo de anticuerpos que pueden asociarse a miositis pero que no
son específicos de ella, ya que también pueden detectarse en numerosas enfermedades del
tejido conectivo. El más común es el antiRo52 (síndrome de Sjögren A [SSA]); otros
incluyen antiU1 RNP, antiU2 RNP, antiPMScl y antiKu. Las asociaciones emergentes
incluyen anticuerpos antiPMScl y antiKu, que están presentes en el 60% de los casos de
síndrome de esclerosis sistémica/miositis superpuesta, que incluye enfermedad
pulmonar intersticial, disfagia y síndrome de Raynaud. Pacientes
Un hombre de 57 años acudió a una consulta neurológica con antecedentes de 3 meses de CASO 42
debilidad y caídas progresivas en las extremidades superiores e inferiores proximales. Había
sido totalmente independiente hasta tres meses antes y ahora no podía levantarse de una
silla sin ayuda. También refirió disfagia con líquidos, pérdida de peso involuntaria de 9
kg (20 lbs) y disnea de esfuerzo. Nunca recibió estatinas. Era un ex fumador.
El examen neurológico mostró una fuerza muscular de 3/5 en las extremidades superiores
e inferiores proximales y en los flexores del cuello. No hubo anomalías en la piel. El nivel de
creatina quinasa fue de 4000 U/L. El EMG mostró una marcada miopatía irritable. La
resonancia magnética del fémur y los muslos mostró edema muscular difuso y realce, más
prominente en los músculos posteriores del muslo. Una biopsia del cuádriceps
izquierdo mostró miopatía necrotizante. Los anticuerpos IgG anti3hidroxi3metilglutaril
coenzima A (antiHMGCoA) reductasa fueron fuertemente positivos. Comenzó con
prednisona oral, 60 mg al día, e inmunoglobulina intravenosa (IgIV), 0,8 g/kg cada 2
semanas, y la debilidad mejoró después de 1 mes. Un examen centrado repetido realizado
por su médico de atención primaria mostró linfadenopatía submandibular izquierda leve
confirmada por ecografía y una masa firme en la base de la lengua; la biopsia
mostró carcinoma de células escamosas.
Este caso destaca la asociación de la miopatía por anticuerpos IgG antiHMGCoA COMENTARIO
reductasa con el cáncer, que se reconoce cada vez más, especialmente en

pacientes que nunca recibieron estatinas. La IgIV es eficaz cuando se utiliza como
tratamiento de primera línea.
positivos para antiPMScl75 y antiPMScl100 se presentan con debilidad prominente

de los extensores del cuello (síndrome de cabeza caída) y debilidad en las extremidades
proximales superiores más que en las inferiores.7 Los pacientes positivos para anticuerpos
antiKu muestran más distales debilidad que en otras miopatías inflamatorias idiopáticas.30 Otra
asociación emergente son los anticuerpos antiU1 RNP, que se asocian con glomerulonefritis
y pericarditis.31
ELECTROFISIOLOGÍA
Los estudios de conducción nerviosa suelen ser normales en las miopatías

inflamatorias idiopáticas, a menos que se produzca una afectación grave del músculo distal
que cause una disminución de las amplitudes del potencial de acción del músculo
compuesto distal. La estimulación nerviosa repetitiva puede diferenciar las miopatías de los
trastornos de la unión neuromuscular, como el síndrome miasténico de LambertEaton y la
miastenia gravis. El examen EMG con aguja puede (1) descartar imitaciones de miopatías
como trastornos de las neuronas motoras o polirradiculopatías, (2) determinar el grado de
afectación muscular y (3) ayudar en la selección del músculo para la biopsia. Los
músculos con actividad espontánea anormal en la EMG tienen más probabilidades de mostrar
inflamación, necrosis o división en la biopsia (del músculo contralateral).32 Los músculos
con actividad de inserción disminuida, que sugiere fibrosis avanzada (es decir, “etapa
terminal”), deben evitarse para biopsia. El patrón electrofisiológico típico de la miopatía
inflamatoria idiopática no tratada es la combinación de actividad espontánea (fibrilaciones,
ondas positivas, descargas repetitivas complejas o descargas miotónicas verdaderas) y
reclutamiento temprano de potenciales de unidades motoras polifásicas, pequeñas y de corta
duración. Este patrón no es específico; se puede observar en muchos homólogos no
inflamatorios. Después del inicio del tratamiento, los estudios EMG posteriores pueden ayudar
a determinar si la debilidad persistente se debe a una miopatía inflamatoria activa o a una
miopatía inducida por esteroides; la presencia de actividad espontánea anormal favorece lo primero.
IMAGEN
La resonancia magnética muscular es la modalidad de imagen de elección para el diagnóstico
de miopatías inflamatorias idiopáticas. La resonancia magnética puede ayudar a distinguir
el edema muscular, que se caracteriza por una señal T2 alta y una recuperación de
inversión de tau corta (STIR), de la infiltración de grasa, que se caracteriza por una señal
T1 anormalmente alta debido al tejido adiposo intramuscular. Puede delinear el patrón y el
alcance de la afectación muscular, ayudar a seleccionar el objetivo óptimo para la biopsia
muscular y facilitar la evaluación de la respuesta al tratamiento. En la dermatomiositis, la
resonancia magnética muestra característicamente edema en el tejido subcutáneo, epimisio
y perimisio, además de edema muscular en parches o realce del contraste (FIGURA
46A). En la miopatía necrotizante inmunomediada, se observan edema difuso intenso y
realce por vía intramuscular, con poca o ninguna afectación fascial; La atrofia grasa
puede ocurrir tempranamente, especialmente en la miopatía por anticuerpos antiSRP
(FIGURAS 46B y 46C), y los músculos aductores de la pelvis y la cadera tienden a verse más
gravemente afectados.33 Tenga en cuenta que el hallazgo de edema en la resonancia
magnética no es específico para la enfermedad idiopática. miopatías inflamatorias, como
también se puede observar en traumatismos musculares, uso excesivo, denervación,
rabdomiólisis tóxica, enfermedades vasculares, infecciones (piomiositis), neoplasias y otros trastornos.34
HISTOPATOLOGÍA MUSCULAR
La biopsia muscular sigue siendo la herramienta más definitiva para identificar

correctamente los subtipos de miopatía inflamatoria idiopática. En los últimos años, específicos
1650 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
Se han enfatizado las correlaciones de
los hallazgos de la biopsia
• El síndrome antisintetasa es la
con los anticuerpos
combinación de
específicos de la miositis. miositis y enfermedad pulmonar
Los eventos patogénicos clave intersticial, anticuerpos específicos,
manos de mecánico, síndrome de
en la dermatomiositis son la vasculopatía
Raynaud y artralgias.
y la disfunción de la vía del AntiJo1 es el anticuerpo
interferón 1.35 La pérdida capilar es una involucrado más común y está asociado
característica prominente, observada con la enfermedad muscular más
grave.
con la tinción con Ulex europaeus
aglutinina1, y el depósito del complejo • La miopatía necrotizante
de ataque de membrana en los capilares inmunomediada es el subtipo más
se encuentra en el 35% de los común de miopatía inmunológica.
casos.36 Esta vasculopatía Está relacionado con partículas

antireconocimiento de señales,
puede conducir a isquemia, lo que
antiHMGCoA reductasa o
posiblemente explica el hallazgo anticuerpos antimitocondriales. Los
patognomónico de atrofia de las casos seronegativos suelen
fibras musculares perifasciculares. ser paraneoplásicos.
Las fibras musculares perifasciculares

también pueden mostrar vacuolización,
“fibras fantasma” y patología • Es poco probable que las estatinas
mitocondrial. Esas alteraciones tengan una relación causal con la
miopatía necrotizante inmunomediada
morfológicas son más
por IgG antiHMGCoA
llamativas en la dermatomiositis por
reductasa; al menos un tercio de
anticuerpos antiTIF1γ.2 Sin los casos no tienen antecedentes
embargo, la atrofia de exposición a estatinas y muchos
perifascicular puede pasar están asociados con el cáncer,

independientemente
desapercibida en la dermatomiositis temprana; inmunohistoquímico del usoadicional
de
estatinas.
FIGURA 46 Las tinciones, incluido el
Hallazgos de resonancia magnética en diferentes miopatías inflamatorias.
complejo mayor de • La miositis asociada con anticuerpos
A, Imágenes axiales ponderadas en T2 con saturación grasa que
histocompatibilidad antiPMSCl y antiKu se superpone
muestran dermatomiositis por anticuerpos antiMi2. Obsérvese el
con la esclerosis sistémica y la
edema intramuscular parcheado, así como el edema a lo largo del (MHC) de clase I, y los elementos que
enfermedad pulmonar intersticial.
perimisio y la fascia del vasto lateral (flecha negra). B, Imagen coronal responden al interferón, como la
de recuperación de inversión de tau corta (STIR) ponderada en T2 que
proteína A de resistencia al La miositis por anticuerpos anti
muestra miopatía por IgG anti3hidroxi3metilglutaril coenzima A
mixovirus (MxA), pueden mostrar PMSCl se presenta con
(antiHMGCoA) reductasa. Obsérvese el edema muscular
síndrome de cabeza caída y
asimétrico del vasto medial, más hacia el izquierdo que hacia el una expresión perifascicular regulada
debilidad en las extremidades
derecho, sin edema fascial o subcutáneo (flecha delineada en blanco). positivamente y son marcadores
superiores más que en las inferiores.
C, Imágenes axiales potenciadas en T1 que muestran miopatía
patológicos tempranos más sensibles
por anticuerpos contra partículas de reconocimiento de señales
de la dermatomiositis (FIGURA 47) .36 • La actividad espontánea en la EMG
en estadio avanzado. Obsérvese la marcada atrofia grasa de los
Inflamación en La dermatomiositis es predice inflamación, necrosis
músculos anteriores y posteriores del muslo.
o división en la biopsia muscular.
perivascular y perimisial y está
formada por linfocitos y células dendríticas plasmocitoides.
Después del inicio del tratamiento,
La microscopía electrónica puede la actividad espontánea puede
mostrar inclusiones tubulorreticulares en células endoteliales, aunque este hallazgo no es distinguir entre miopatía inflamatoria
activa y miopatía inducida por esteroides.
patognomónico de dermatomiositis, como también se puede observar en la infección por
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el lupus eritematoso sistémico.
En el síndrome antisintetasa se observa engrosamiento perimisial prominente, fragmentación e
inflamación histiocítica, identificadas mediante tinciones con fosfatasa alcalina, ácida o CD68. Las
fibras musculares perifasciculares muestran cambios necróticos o regenerativos, con mayor
frecuencia que en la dermatomiositis, y la patología capilar está ausente.37
Es común la sobreexpresión de MHC

clase I y MHC clase II en la
periferia de las fibras musculares.
Los filamentos nucleares similares
a la actina se identifican mediante
microscopía electrónica en el 70% de
los casos38 (FIGURA 482 ).
mediado inmune
La miopatía necrotizante es la
patología más común entre las miopatías
inflamatorias idiopáticas. Las
biopsias musculares muestran
necrosis y regeneración extensas,
pero la inflamación es escasa o ausente
en los casos positivos y seronegativos
FIGURA 47
para anticuerpos antiSRP.
Rasgos histopatológicos característicos de la Las fibras necróticas se identifican
dermatomiositis. A, Tinción con hematoxilina y eosina que muestra mejor con la fosfatasa ácida (FIGURA
atrofia perifascicular (flecha). B, tinción de proteína A de 49).
resistencia a mixovirus. Obsérvese el aumento de la
El depósito del complejo de
expresión en las regiones perifasciculares. C, Tinción del complejo
de ataque a la membrana. Obsérvese el aumento de la expresión ataque de membrana se
en los capilares. D, tinción tricrómica de Gomori que muestra observa en aproximadamente el 50%
dermatomiositis juvenil con anticuerpos antiMDA5. de los casos.26 El MHC de clase I está
Obsérvese que las fibras musculares perifasciculares, además de regulado positivamente sólo en
atrofia, muestran múltiples núcleos internos con morfología
anormal (punta de flecha). También hay inflamación
las fibras necróticas y no de forma
perivascular (flecha). difusa. Recientemente, se
informó un marcado aumento en las
Paneles A a C reimpresos con autorización de Uruha A, et
fibras que se tiñen de manera
al, Neurology.35 © 2016 American Academy of Neurology.
Panel D cortesía de Peter Karachunski, MD. difusa con los marcadores autofágicos
p62 y LC3 en la miopatía
necrotizante inmunomediada, en
contraste con la dermatomiositis y la polimiositis.39 Si la afección no se trata, se puede desarrollar
fibrosis en unos meses, especialmente en pacientes con antiSRP. Miopatía por anticuerpos.
La patología de la miopatía necrotizante inmunomediada por anticuerpos IgG antiHMGCoA
reductasa es más diversa, con infiltración perimisial frecuente con macrófagos e
inflamación linfocítica perivascular detectada en aproximadamente el 30% de los casos.40
FIGURA 48
Rasgos histopatológicos característicos del síndrome antisintetasa. A, Tinción tricrómica de Gomori que muestra
fragmentación del perimisio y de las fibras musculares perifasciculares con características necróticas y regeneradoras. B,
Sobreexpresión del complejo mayor de histocompatibilidad clase II en regiones perimisiales. C, Tinción prominente del
perimisio con macrófagos positivos para fosfatasa alcalina. D, Microscopía electrónica que muestra filamentos intranucleares
similares a actina.
Reimpreso con autorización de Allenbach Y, et al, Neuropathol Appl Neurobiol.2
© British Neuropathological Society.
1652 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
• La resonancia magnética del músculo
esquelético muestra edema en
miopatías inflamatorias de
reciente aparición y
atrofia grasa en casos crónicos.
Ni el edema ni la atrofia
grasa son patognomónicos.
• La dermatomiositis se
caracteriza patológicamente por
pérdida capilar y depósito
de complemento, inflamación
FIGURA 49 perivascular, atrofia
Miopatía necrotizante inmunomediada con anticuerpos IgG anti3hidroxi3metilglutaril coenzima A perifascicular y expresión
(HMGCOA) reductasa. A. Fibras necróticas dispersas en distintos estadios (flechas). B, perifascicular anormal de
Tinción de fosfatasa ácida que resalta las fibras necróticas (flecha). Obsérvese la falta de inflamación elementos
primaria. sensibles al interferón y
Figura cortesía de Grace Taylor. del complejo mayor
de histocompatibilidad de clase
I.
La miositis superpuesta no tiene una firma patológica única. La inflamación puede

• El síndrome antisintetasa se
puede ser perivascular, perimisial o endomisial y, en ocasiones, se encuentra miopatía distingue de la
necrotizante inmunomediada sin inflamación. En un estudio de 2021 se describió una dermatomiositis por la
asociación de anticuerpos antiPMSCl100 con una marcada inflamación endomisial y marcada
fragmentación
perivascular, con grandes grupos de células B teñidas con el marcador CD20. Este es un
perimisial y la inflamación que
raro ejemplo de polimiositis patológicamente definida.41 consiste en macrófagos en
lugar de linfocitos, y la falta
ASOCIACIÓN DE CÁNCER Y DETECCIÓN de patología capilar.
En las miopatías inflamatorias idiopáticas pueden ocurrir diversas neoplasias malignas sólidas
• La miopatía
o hematológicas, incluidos cánceres de pulmón, mama, ovario y gastrointestinal,
necrotizante inmunomediada
linfoma y melanoma. La mayoría de estos se identificarán dentro de los 3 años posteriores se caracteriza por necrosis y
al inicio de la enfermedad. Se debe realizar una detección de malignidad en todos los adultos regeneración de
mayores de 40 años con dermatomiositis, especialmente aquellos con anticuerpos antiTIF1 fibras multifocales, pero
inflamación escasa o ausente.
γ16 y antiNXP2 positivos , y en todos los adultos con anticuerpos IgG seronegativos o
antiHMGCoA reductasa. Miopatía necrotizante inmunomediada positiva. La incidencia de • La detección del cáncer se
cáncer subyacente en estos grupos es alta y puede superar el 40%. debe realizar en todos los
Con los anticuerpos IgG antiHMGCoA reductasa, el cáncer puede ocurrir independientemente adultos mayores
de 40 años con dermatomiositis,
de los antecedentes de exposición previa a estatinas.27 La incidencia de cáncer en
especialmente en aquellos
individuos con síndrome antisintetasa, miopatía necrotizante inmunomediada por
que tienen anticuerpos anti
anticuerpos antiSRP o miositis superpuesta es baja, y los tratamientos de TIF1γ o antiNXP2, y en
rutina No se recomienda el cribado. todos los adultos con
No existe consenso sobre el método de imagen óptimo o la frecuencia requerida de inmunoglobulina IgG
seronegativa o antiHMGCoA
poner en pantalla. Específicamente, no está claro si la tomografía por emisión de
reductasa positiva. Miopatía necrotizante media
positrones (PET) de cuerpo entero de rutina es superior a la detección convencional
de cáncer con TC.42,43 El autor examina a los pacientes con TC de tórax, abdomen y
pelvis, endoscopia gastrointestinal y mamografía y pruebas pélvicas. examen en
mujeres y nuevas imágenes de individuos de alto riesgo (p. ej., aquellos con dermatomiositis
positiva para anticuerpos antiTIF1γ) cada 6 meses durante 2 a 3 años.
JUNTAR TODO PARA LLEGAR A UN DIAGNÓSTICO
Un algoritmo para el uso de las herramientas de diagnóstico antes mencionadas (enzimas

musculares, EMG, imágenes musculares, pruebas de anticuerpos y biopsia) para llegar a
El diagnóstico correcto de miopatía inflamatoria idiopática se propone en

FIGURA 410.
OPCIONES DE TRATAMIENTO
Hay escasez de ensayos aleatorios para guiar el tratamiento de las miopatías inflamatorias
idiopáticas y, para la mayoría de los agentes, la evidencia se basa en series de casos o en
opiniones de expertos. El tratamiento de primera línea son los corticosteroides, ya sea
prednisona oral de 1 mg/kg/día a 1,5 mg/kg/día o metilprednisolona IV de 500 mg/día a 1.000 mg/
día durante 3 a 5 días, cuando la debilidad es más grave y la inducción es rápida. de efecto se desea.
El tratamiento con esteroides orales en dosis altas debe continuarse durante al menos 4 a 6 semanas
o hasta que la mejoría clínica se haya estabilizado; a continuación se realiza una disminución gradual
no superior a 10 mg/mes. Debido a los numerosos efectos secundarios sistémicos de los
corticosteroides, se requiere tratamiento complementario de segunda línea en todos los casos,
excepto en los más leves. Las opciones incluyen azatioprina oral, 2 mg/kg/día a 2,5 mg/kg/día,
metotrexato oral o IM, 20 mg/semana a 25 mg/semana y micofenolato de mofetilo hasta 3 g/día en
dosis divididas. Para los casos más refractarios, la inmunoglobulina intravenosa (IgIV) es una opción
de tercera línea, respaldada por un ensayo clínico aleatorizado en dermatomiositis.44 Los tratamientos
de cuarta línea incluyen (1) rituximab (la eficacia de rituximab está respaldada por un ensayo
aleatorizado que no cumplió su criterio de valoración principal, pero el 83% de los participantes
cumplió con la definición de mejoría),45 (2) los inhibidores de la calcineurina ciclosporina y
tacrolimus,46 y (3) ciclofosfamida.47 Prometedor pero aún experimental
FIGURA 410 Uso

gradual de los hallazgos clínicos y las pruebas de laboratorio para diagnosticar la miopatía inflamatoria idiopática.
CK = creatina quinasa.
a
Características sistémicas del síndrome de dermatomiositis/antisintetasa: lesiones cutáneas (ver texto), síndrome de Raynaud,
artropatía no erosiva, enfermedad pulmonar intersticial (solicite TC de tórax de alta resolución y espirometría con capacidad pulmonar
de difusión para evaluar la enfermedad subclínica).
1654 DICIEMBRE 2022
Los enfoques incluyen la inhibición del complemento (eculizumab, zilucoplan), Janus quinasa PUNTOS CLAVE
(ruxolitinib, baricitinib), factor activador de células B (belimumab), interferón alfa (sifalimumab),

• Los tratamientos de primera y
interleucina 6 (tocilizumab), receptores de cannabinoides 2 (lenabasum) y peaje. como
segunda línea para las miopatías
los receptores 7, 8 y 9 (IMO8400).48 Los agentes antifactor de necrosis tumoral se evitan debido inflamatorias son
a su potencial de exacerbación de la miositis.49 Datos recientes permiten un enfoque los corticosteroides y
Medicamentos
individualizado para el tratamiento de ciertos subtipos de miopatías inflamatorias idiopáticas.
inmunosupresores no esteroides
Las miopatías necrotizantes inmunomediadas requieren un tratamiento agresivo y el uso temprano
como azatioprina,
de más de un agente. micofenolato de mofetilo y metotrexato.
La IgIV puede ofrecerse como tratamiento de primera línea en la miopatía IgG antiHMGCoA A menudo hay que combinarlos.
reductasa, ya sea en combinación con corticosteroides y otro inmunosupresor no esteroide o
como monoterapia en pacientes con alto riesgo de complicaciones por esteroides (p. ej.,
• Se han identificado subtipos de
aquellos con diabetes).50 Rituximab ha mostrado resultados prometedores en la miopatía miopatía inflamatoria idiopática con
por anticuerpos antiSRP, el síndrome antisintetasa por anticuerpos antiJo1 y la mejor respuesta a la
dermatomiositis por anticuerpos antiMi2.51 La combinación de esteroides e inhibidores de inmunoglobulina
intravenosa y al rituximab.
la calcineurina, especialmente tacrolimus o ciclofosfamida, se puede utilizar tempranamente para
identificado.
el tratamiento intersticial grave. enfermedad pulmonar que complica el síndrome antisintetasa o el
síndrome de anticuerpos antiMDA5.52 El metotrexato probablemente sea una mala opción • La miositis asociada a
para el síndrome antisintetasa, ya que puede exacerbar la enfermedad pulmonar intersticial. inhibidores de puntos de
control inmunitario se caracteriza por
MIOSITIS RELACIONADA CON INHIBIDORES DE PUNTOS DE CONTROL INMUNITARIO miositis ocular con ptosis o diplopía,
miocarditis, linfopenia y evidencia
Los inhibidores de puntos de control inmunológico han revolucionado el tratamiento del patológica de miopatía
cáncer. Al inhibir las moléculas apoptóticas expresadas en las células cancerosas, como la necrotizante inmunomediada
con niveles de creatina
muerte celular programada 1, el ligando de muerte celular programada 1 o la proteína 4
quinasa más bajos.
asociada a los linfocitos T citotóxicos, se liberan los "frenos" del sistema inmunológico y las células
T atacarán a las células tumorales. 53 Estos medicamentos se utilizan a menudo como
que los observados en otras
tratamientos de segunda o tercera línea en tumores sólidos metastásicos recurrentes, con formas de inmunomediación
resultados impresionantes. Sin embargo, la sobreactivación de las células T puede provocar Miopatía necrotizante.
Corticosteroides y
eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico, que incluyen síndromes no
La interrupción temporal de los
neurológicos (p. ej., colitis, inflamación de la piel, tiroiditis) y neuromusculares, como neuropatías inhibidores de los puntos de
desmielinizantes o vasculíticas, miastenia gravis y miositis, o varias combinaciones de los control inmunitarios es la base del
mismos. arriba.53 Recientemente se caracterizó un fenotipo distinto de miositis relacionada con tratamiento.
inhibidores de puntos de control inmunológico.54 Además de la debilidad de la cintura

extremidad proximal, que ocurre dentro de 1 a 2 meses después del inicio de los inhibidores de
puntos de control inmunológico, las características incluyen miositis de los músculos oculares, que
se manifiesta con diplopía. o ptosis, que puede confundirse con miastenia gravis (la mayoría de los
pacientes dieron resultados negativos para anticuerpos antireceptor de acetilcolina y
tuvieron estudios de estimulación nerviosa repetitiva normales, lo que hace que la miastenia
sea improbable, y las biopsias de los músculos extraoculares mostraron evidencia de inflamación);
miocarditis; y linfopenia. Se observó predilección por los músculos axiales, especialmente los músculos extensores del cuello.
Las biopsias musculares generalmente mostraron miopatía necrotizante inmunomediada con
grupos de fibras necróticas; la inflamación fue menos común (FIGURA 41154). Los niveles de
CK estaban elevados, aunque mucho más bajos que los observados en otros subtipos de
miopatía necrotizante inmunomediada. Los corticosteroides representan el tratamiento más
eficaz; La IgIV se puede utilizar en casos refractarios. En casos más leves, no es necesario
suspender el tratamiento con inhibidores de puntos de control inmunitarios (CASO 43).
COVID19 Y MIOSITIS La pandemia

de COVID19 ha tenido un profundo impacto en la atención de pacientes con miopatías inflamatorias
idiopáticas y nuestra comprensión de la relación entre los virus y las lesiones musculares. La
participación muscular en COVID19 no es
FIGURA 411
Resumen de los rasgos característicos de la miopatía necrotizante relacionada con inhibidores de puntos de control
inmunitarios. A, Los niveles de creatina quinasa son más bajos en la miopatía necrotizante relacionada con inhibidores
de puntos de control inmunológico en comparación con la miopatía necrotizante clásica inmunomediada. B, tomografía por
emisión de positrones (PET) con fluorodesoxiglucosa que muestra un aumento de la captación en los músculos escalenos
posteriores (flechas) y resonancia magnética orbital coronal ponderada en T2 con supresión grasa que muestra miositis
orbitaria (flechas). C, Relación no lineal de los niveles de creatina quinasa con la cantidad de fibras necróticas en la biopsia
en la miositis relacionada con inhibidores de puntos de control inmunológico. D, Tinción de fosfatasa ácida que resalta las fibras
necróticas agrupadas.
Reimpreso con autorización de Shelly S, et al, Brain Commun.53 © 2020 The Authors.
poco común. El 50% de los pacientes informa mialgia y entre el 16% y el 33% muestran
elevaciones asintomáticas de CK, que pueden estar relacionadas con una mayor
mortalidad.55 Han surgido tres temas clínicos de miopatía: 1) Rabdomiólisis. De 10 casos
reportados, 4 fueron fatales. Los niveles de CK estaban marcadamente elevados,
ocasionalmente acompañados de lesión renal aguda, y la resonancia magnética de los
músculos esqueléticos mostró edema o señal T2 baja debido a hemorragia
intramuscular. Los pacientes tenían síntomas respiratorios típicos de COVID19 y muchos
estaban críticamente enfermos.55 2) Dermatomiositis clásica.56 Cinco pacientes tenían
anticuerpos positivos (anticuerpos antiMDA5, antiMi2 y antiSAE). 3) Miositis paraespinal
aislada, identificada como un aumento de la señal T2 de los músculos paraespinales lumbares
profundos en la resonancia magnética; nueve pacientes se vieron afectados y la mayoría
tuvo un curso hospitalario prolongado.57 La advertencia de los informes de la literatura
premortem es la falta de hallazgos patológicos musculares en la mayoría de los pacientes.
Sin embargo, dos estudios post mortem posteriores de 78 pacientes que murieron
por complicaciones de COVID19 mostraron que la patología muscular
inmunomediada era común: el 25% mostró miopatía necrotizante y el 20% mostró
inflamación primaria en una serie, más de la mitad mostró MHC clase I anormal. expresión, y del 15% al 20%
1656 DICIEMBRE 2022
(FIGURA 41258).58,59 Es importante destacar que el SARSCoV2 no se detectó en el

músculo mediante inmunohistoquímica o microscopía electrónica, lo que argumenta en
contra de la invasión viral directa de miocitos. Por lo tanto, el mecanismo más probable de
lesión muscular en la infección por SARSCoV2 es la activación de la inmunidad
innata y adaptativa desencadenada por el virus.26 Una limitación importante de los estudios
antes mencionados es que la descripción detallada de los síntomas y signos clínicos de la
miopatía y los hallazgos del EMG falta y, por lo tanto, no se puede concluir que esos hallazgos
patológicos se deban a un síndrome de miositis, versus simplemente epifenómenos de una
respuesta inflamatoria sistémica a la infección viral. Las anomalías de la inmunidad adaptativa
incluyen la expansión clonal de las células T y la sobreactivación de las células CD8+. Las
anomalías de la inmunidad innata incluyen la sobreexpresión de citocinas proinflamatorias
como el factor de necrosis tumoral α, la interleucina 1, la interleucina 6 (tormenta de citocinas)
y la disfunción de la vía de señalización del interferón. Un informe de caso de rabdomiólisis
en un paciente con COVID19, cuya biopsia muscular mostró una regulación positiva
perifascicular de la proteína MxA,60 respalda esta última teoría, al igual que la sorprendente
similitud entre la dermatomiositis grave por COVID19 y la dermatomiositis por anticuerpos antiMDA5, que incluyen
Una mujer de 66 años con melanoma metastásico de la extremidad superior derecha CASO 43
fue tratada con nivolumab e ipilimumab. Dos meses después, desarrolló ptosis bilateral,
diplopía y debilidad proximal leve.
Inicialmente fue valorada por oftalmología, quien sospechó miastenia gravis; Las pruebas
serológicas que incluyeron anticuerpos antireceptor de acetilcolina y antitirosina quinasa
específica del músculo (MuSK) fueron negativas y no mejoró con piridostigmina. Luego fue
remitida a consulta neurológica.
El examen neurológico mostró ptosis infatigable del párpado derecho más que del
izquierdo, debilidad leve a moderada del orbicular de los párpados y esotropía del ojo izquierdo.
Se presentó bilateralmente debilidad leve (4/5) de los flexores faciales inferiores, del cuello,
deltoides y de la cadera. La creatina quinasa estaba levemente elevada a 620 U/L y la EMG
mostró una miopatía irritable. Los estudios de estimulación nerviosa repetitiva de los
nervios accesorios faciales y espinales fueron normales. La resonancia magnética de las
órbitas mostró edema y realce poscontraste de los músculos extraoculares. La biopsia del
músculo cuádriceps mostró necrosis multifocal y regeneración.
Al paciente se le administró prednisona oral en dosis altas con una disminución gradual. Su
debilidad mejoró y se continuaron con los inhibidores de los puntos de control inmunológico.
Este caso ilustra los rasgos característicos de la miositis relacionada con inhibidores de COMENTARIO
puntos de control inmunológico, que puede presentarse con debilidad de los músculos oculares
debido a miositis orbitaria y puede confundirse desde el punto de vista diagnóstico con
miastenia gravis. Las biopsias comúnmente muestran características de miopatía necrotizante
inmunomediada, pero los niveles de creatina quinasa son más bajos que en otras
formas de miopatía necrotizante inmunomediada. Los esteroides son eficaces en la mayoría
de los casos; No siempre es necesario suspender el tratamiento con inhibidores de puntos de
control inmunitarios.
FIGURA 412
Características histopatológicas de la miositis por COVID19. Muestra de autopsia, músculo psoas. Obsérvese la
inflamación perivascular y endomisial en la tinción con hematoxilina y eosina (H&E) (A), que consta de células CD4+
(B) y CD8+ (C). La tinción H&E también muestra fibras necróticas dispersas (F, flechas). Las proteínas del SARSCoV2
no se detectan mediante inmunohistoquímica en el músculo esquelético (G), a diferencia de los miocitos cardíacos
positivos (H). La tinción del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I muestra una regulación positiva difusa (I) o
perifascicular (J, flechas). El ensayo de proteína A de resistencia al mixovirus humano muestra una expresión
anormal en fibras necróticas (K) o capilares (L, flechas).
Reimpreso con autorización de Suh J, et al, Neurology.58 © 2021 Academia Estadounidense de Neurología.
neumonitis intersticial con opacidades periféricas en vidrio esmerilado, hallazgos cutáneos

de trombosis y ulceraciones, fiebre, hipercitoquinemia e hiperferritinemia.
MDA5 es un detector de ARN viral intracelular, que se activa tras la liberación de
interferón alfa, y los defectos genéticos en la vía de señalización de interferón/MDA5 se
han relacionado con la susceptibilidad a la COVID19 grave.61
Sin duda, la COVID19 ha alterado la atención de los pacientes con Miopatía
inflamatoria idiopática preexistente. En una encuesta reciente, el 32 % de los pacientes
con miopatía inflamatoria idiopática preexistente informaron problemas durante la
pandemia, incluido el empeoramiento de la actividad de la enfermedad, la hospitalización
en el 18 % y la reducción del acceso a proveedores y medicamentos.62 La implementación
generalizada de la telemedicina en la primera fase del La pandemia provocó limitaciones físicas.
1658 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
exámenes médicos y menor acceso a servicios auxiliares como la fisioterapia. Se propusieron
e implementaron varias soluciones, como el uso de resultados autoinformados por
• La COVID19 se asocia con
los pacientes, herramientas de autoevaluación física, aplicaciones móviles, teletriaje e mialgias frecuentes y elevaciones
infusiones domiciliarias cuando fue posible. Quedan preguntas sin respuesta, incluido el de la creatina quinasa.
manejo óptimo de las terapias inmunosupresoras para la miopatía inflamatoria idiopática Se han descrito
rabdomiólisis,
durante la pandemia; equilibrar el riesgo de COVID19 grave con el riesgo de exacerbación
dermatomiositis y miositis
de la miopatía inflamatoria idiopática subyacente; el impacto general de la pandemia en la paraespinal.
morbilidad y mortalidad de pacientes con miopatía inflamatoria idiopática; y la posibilidad de Músculo inmunomediado
que la COVID19 desencadene futuras enfermedades autoinmunes, incluida la miopatía la patología es un hallazgo
inflamatoria idiopática.55 Se necesitan datos de grandes registros prospectivos para responder frecuente en la autopsia.
a estas preguntas.
• El mecanismo más
Las sociedades profesionales recomiendan la vacunación contra el SARSCoV2 para probable de lesión muscular en la
pacientes con miopatía inflamatoria idiopática.63 Debido a que diferentes regímenes de infección por COVID19 es
medicación pueden afectar de forma variable la respuesta inmunitaria a las vacunas contra la indirecto debido a una disfunción
de la inmunidad adaptativa e innata
COVID19 (p. ej., rituximab y metotrexato suprimen la generación de anticuerpos en mayor
en lugar de una invasión
grado que otros agentes ), se deben tomar decisiones individualizadas sobre el momento de muscular directa por parte del virus.
la vacunación en relación con el momento del tratamiento inmunosupresor. Un artículo
reciente sobre “temas de práctica” de la Asociación Estadounidense de Medicina • La atención de los pacientes con
miopatías inflamatorias
Neuromuscular y Electrodiagnóstico sirve como guía útil.63 Se recomienda la infusión
idiopáticas se vio significativamente
preventiva de tixagevimab más cilgavimab, dos anticuerpos monoclonales de acción
perturbada por la pandemia.
prolongada contra la proteína de pico del SARSCoV2, para personas inmunodeprimidas. Queda por determinar el
en riesgo de una respuesta deficiente de anticuerpos a la vacunación.64 También se impacto total del SARS CoV2 en
recomiendan tratamientos orales (nirmatrelvir potenciado con ritonavir, molnupiravir) e la morbilidad y mortalidad de los
pacientes con miopatía
intravenosos (p. ej., bebtelovimab, remdesivir) ante los primeros signos de infección por
inflamatoria idiopática y el
SARSCoV2 en estos pacientes; la administración oportuna puede reducir sustancialmente el riesgo de ingreso
riesgo hospitalario
de desarrollo futuro y muerte.65
de miopatía inflamatoria
diopática.
CONCLUSIÓN
Aunque todas las miopatías inflamatorias idiopáticas tratables comparten características

clínicas comunes, el descubrimiento de anticuerpos específicos de miositis y asociados
a miositis en las últimas décadas ha permitido la fenotipificación de cohortes de pacientes
con miopatía inflamatoria idiopática con distintas correlaciones serológico
histopatológicas, manifestaciones extramusculares y asociaciones con el cáncer.
También ha mejorado la comprensión de la fisiopatología de cada subgrupo de
miopatía inflamatoria idiopática, lo que se espera conduzca a un enfoque de tratamiento
personalizado en un futuro próximo. Los desencadenantes recientemente reconocidos
de la miopatía inflamatoria idiopática, como los fármacos inhibidores de los puntos de
control inmunitarios y la infección por SARSCoV2, han mejorado aún más nuestra
comprensión de los mecanismos de la miopatía inflamatoria idiopática.
REFERENCIAS
1 Bohan A, Peter JB. Polimiositis y 3 Allenbach Y, Mammen AL, Benveniste O. 224.°

dermatomiositis (primera de dos partes. N Engl J Med Taller internacional ENMC: clasificación clínico
1975;292(7):344347. doi:10.1056/ seropatológica de miopatías necrotizantes
NEJM197502132920706 inmunomediadas Zandvoort, Países Bajos,
1416 de octubre de 2016. Neuromuscul Disord
2 Allenbach Y, Benveniste O, Goebel HH, Stenzel W.
2018;28(1):8799. doi:10.1016/j.nmd.2017. 09.016
Clasificación integrada de miopatías inflamatorias.
Neuropathol Appl Neurobiol 2017; 43(1):6281.
doi:10.1111/nan.12380
4 van der Meulen MFG, Bronner IM, Hoogendijk JE, et al. 16 TralleroAraguás E, RodrigoPendás JÁ,
Polimiositis: una entidad sobrediagnosticada. SelvaO'Callaghan A, et al. Utilidad del autoanticuerpo
Neurología 2003;61(3):316321. doi:10.1212/ antip155 para diagnosticar la dermatomiositis
wnl.61.3.316 asociada al cáncer: una revisión sistemática y un
metanálisis. Artritis Reum 2012;64(2):523532. doi:10.1002/
5 Vilela V, PrietoGonzález S, Milisenda JC,
art.33379
Selvao´callaghan A, Grau JM. Polimiositis, una enfermedad
aislada muy infrecuente: reevaluación clínica e histológica 17 Targoff IN, Mamyrova G, Trieu EP, et al. Un nuevo
tras un seguimiento a largo plazo. Rheumatol Int autoanticuerpo contra una proteína de 155 kD se asocia con
2015;35(5):915920. dermatomiositis. Artritis y reumatismo 2006;54(11):36823689.
doi:10.1002/art.22164
6 Goyal N. Miositis por cuerpos de inclusión. Continuum
(Minneap Minn) 28(6, Trastornos de la 18 GonzálezBello Y, GarcíaValladares I, Reyes
unión muscular y neuromuscular): 16631677. Pérez IV, et al. Anticuerpos específicos de miositis y anticuerpos
asociados a miositis en pacientes con miopatías inflamatorias
7 De Lorenzo R, PinalFernández I, Huang W.
idiopáticas del grupo de estudio de miositis PANLAR. J Clin
Características clínicas musculares y extramusculares de
Rheumatol 2021;27(8):e302e306. doi:10.1097/RHU.
pacientes con autoanticuerpos antiPM/Scl.
0000000000001350
Neurología 2018;90(23). doi:10.1212/WNL.
0000000000005638
19 Targoff IN, Reichlin M. La asociación entre los anticuerpos Mi2
8 Mohassel P, LandonCardinal O, Foley AR. La miopatía anti
y la dermatomiositis. Artritis Reum 1985;28(7):796803.
HMGCR puede parecerse a la distrofia muscular de
doi:10.1002/art.
cinturas. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 2018;6(1).
1780280711
doi:10.1212/NXI. 0000000000000523
20 Betteridge ZE, Gunawardena H, Chinoy H. Asociaciones clínicas
y de haplotipos de antígeno leucocitario humano de clase II
9 Fiorentino DF, Kuo K, Chung L. Distintivo
de autoanticuerpos contra una pequeña enzima
características cutáneas y sistémicas asociadas con
modificadora similar a la ubiquitina, un
anticuerpos contra el factor intermediario antitranscripcional
objetivo de autoantígeno específico de la dermatomiositis, en
1γ en adultos con dermatomiositis. J Am Acad Dermatol
la miositis de inicio en adultos caucásicos del Reino Unido.
2015;72(3):449455. doi:10.1016/j. jaad.2014.12.009
Ann Rheum Dis 2009;68(10):16211625. doi:10.1136/
ard.2008. 097162
10 Gunawardena H, Wedderburn LR, Chinoy H.
21 Albayda J, Mecoli C, CasciolaRosen L. Una cohorte
Los autoanticuerpos contra una proteína de 140 kd en la
norteamericana de dermatomiositis antiSAE: fenotipo clínico,
dermatomiositis juvenil se asocian con calcinosis.
pruebas y revisión de casos.
Artritis Reum 2009;60(6):18071814. doi:10. 1002/
ACR Open Rheumatol 2021;3(5):287294. doi:10. 1002/
art.24547
acr2.11247
11 Sitio web del Centro de Enfermedades Neuromusculares
22 PinalFernández I, CasalDomínguez M, Huapaya JA. Un estudio
de Pestronk A. Centro de Enfermedades
de cohorte longitudinal del síndrome antisintetasa:
Neuromusculares, Universidad de Washington, St. Louis, Missouri.
aumento de la gravedad de la enfermedad pulmonar
Consultado el 15 de agosto de 2022. https://
intersticial en pacientes de raza negra y pacientes con
neuromuscular.wustl.edu
autoanticuerpos antiPL7 y antiPL12.
12 Sato S, Hoshino K, Satoh T. La ARN helicasa Reumatología (Oxford 2017;56(6):9991007. doi:10.1093/
codificada por el gen 5 asociado a la diferenciación rheumatology/kex021
del melanoma es un autoantígeno importante en
23 Targoff IN, Johnson AE, Miller FW. Anticuerpo para señalar
pacientes con dermatomiositis clínicamente
partículas de reconocimiento en polimiositis.
amiopática: asociación con enfermedad pulmonar
Artritis Reum 1990;33(9):13611370. doi:10.1002/
intersticial rápidamente progresiva. Artritis Reum
art.1780330908
2009;60(7):21932200. doi:10.1002/art. 24621
24 Suzuki S, Nishikawa A, Kuwana M. Miopatía inflamatoria con
anticuerpos contra partículas de reconocimiento de señales:
13 Nozaki K, Pestronk A. La aldolasa alta con creatina quinasa
serie de casos de 100 pacientes. Orphanet J Rare Dis
normal en suero predice una miopatía con patología
2015;10(61). doi:10.1186/s130230150277y
perimisial. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009;80(8):904908.
doi:10.1136/jnnp.2008.161448 25 Mammen AL, Chung T, ChristopherStine L.
Autoanticuerpos contra la 3hidroxi3metilglutaril
coenzima A reductasa en pacientes con miopatía
14 McHugh Nueva Jersey, Tansley SL. Autoanticuerpos en
autoinmune asociada a estatinas. Artritis Reum
miositis. Nat Rev Rheumatol 2018;14(5):290302. doi:10.1038/
2011;63(3):713721. doi:10.1002/art.30156
nrrheum.2018.56
15 Ichimura Y, Matsushita T, Hamaguchi Y. Autoanticuerpos

26 Dalakas MC. Miopatías inflamatorias: actualización sobre
anti NXP2 en pacientes adultos con miopatías
diagnóstico, patogénesis y terapias, e implicaciones
inflamatorias idiopáticas: posible asociación con malignidad.
relacionadas con COVID19. Acta Myol 2020; 39(4):289301.
Ann Rheum Dis 2012;71(5):710713. doi:10.1136/
doi:10.36185/25321900032
annrheumdis 2011200697
1660 DICIEMBRE 2022
27 Allenbach Y, Keraen J, Bouvier AM. Alto riesgo de cáncer en 40 Alshehri A, Choksi R, Bucelli R, Pestronk A.
miopatías necrotizantes autoinmunes: utilidad del anticuerpo Miopatía con anticuerpos antiHMGCR: perimisio y
específico de miositis. Cerebro 2016;139(Pt:8 21312135. patología de las miofibras. Neurol Neuroimmunol
doi:10.1093/brain/ aww054 Neuroinflamm 2015;2(4). doi:10.
1212/NXI.0000000000000124
28 Zhang L, Yang H, Lei J. Características patológicas 41 Pestronk A, Choksi R. Características patológicas de

musculares y participación extramuscular en miopatías Las miopatías inmunitarias e inflamatorias, incluido un patrón
inflamatorias idiopáticas con anticuerpo de polimiositis, se relacionan fuertemente con los
antimitocondrial. Semin Artritis Reum 2021;51(4):741748. autoanticuerpos séricos. J Neuropathol Exp Neurol 2021;
doi:10.1016/j. semarthrit.2021.05.019 80(9):812820. doi:10.1093/jnen/nlab071
42 Li X, Tan H. Valor de 18FFDG PET/CT en el

29 Maeda MH, Tsuji S, Shimizu J. Inflamatoria Detección de neoplasias malignas ocultas en pacientes con
Miopatías asociadas con anticuerpos antimitocondriales. dermatomiositis. Heliyon 2020;6(4):e03707. doi: 10.1016/
Cerebro 2012;135(Parte 6):17671777. doi:10.1093/ j.heliyon.2020.e03707
cerebro/aws106
43 Maliha PG, Hudson M, Abikhzer G, Singerman J, Probst S.
30 CasalDominguez M, PinalFernandez I, Derfoul A El fenotipo PET/CT con 18FFDG versus investigaciones convencionales
de pacientes con miositis con autoanticuerpos antiKu. Semin para la detección del cáncer en la miopatía
Artritis Reum 2021;51(4): 728734. doi:10.1016/ inflamatoria autoinmune en la era de las nuevas clasificaciones
j.semarthrit.2021.04.012 de miopatía. Nucl Med Commun 2019;40(4):377382.
doi:10.1097/MNM. 0000000000000981
31 CasalDomínguez M, PinalFernández I, Córcega
Un metal. Características musculares y extramusculares de
pacientes con miositis con autoanticuerpos anti 44 Dalakas MC, Illa I, Dambrosia JM. Un ensayo controlado de
U1RNP. Neurología 2019;92(13): e1416e1426. infusiones intravenosas de inmunoglobulina en dosis altas
doi:10.1212/WNL.0000000000007188 como tratamiento para la dermatomiositis.
N Engl J Med 1993;329(27):19932000. doi:10.
32 Sener U, MartínezThompson J, Laughlin RS.
1056/NEJM199312303292704
Electromiografía con aguja y correlación histopatológica en
miopatías. Nervio muscular 2019; 59(3):315320. doi:10.1002/ 45 Oddis CV, Reed AM, Aggarwal R. Rituximab en el tratamiento
mus.26381 de la dermatomiositis juvenil y adulta refractaria y la
polimiositis en adultos: un ensayo aleatorizado en fase
33 Día JA, Bajic N, Gentili S. Patrones radiográficos de afectación
de placebo. Artritis Reum 2013;65(2):314324. doi:10.1002/
muscular en las miopatías inflamatorias idiopáticas.
art.37754
Nervio muscular 2019; 60(5):549557. doi:10.1002/mus.26660
46 Oddis CV, Sciurba FC, Elmagd KA, Starzl TE.
Tacrolimus en polimiositis refractaria con enfermedad
34 Schulze M, Kötter I, Ernemann U. Hallazgos de resonancia
pulmonar intersticial. Lanceta 1999;353(9166): 17621763.
magnética en enfermedades musculares
doi:10.1016/S01406736(99)019273
inflamatorias y sus imitaciones no inflamatorias. AJR Am J
Roentgenol 2009;192(6):17081716. doi:10.2214/AJR.08.1764 47 Barnes H, Holanda AE, Westall GP.
Ciclofosfamida para la enfermedad pulmonar
35 Greenberg SA, Pinkus JL, Pinkus GS. Mecanismos inmunes
intersticial asociada a enfermedades del tejido conectivo.
innatos mediados por interferón alfa/beta en la
Sistema de base de datos Cochrane Rev
dermatomiositis. Ann Neurol 2005;57(5):664678.
2018;1(1). doi:10.1002/14651858.CD010908.pub2
doi:10.1002/ana.20464
48 Mann H, Vencovsky J. Ensayos clínicos en miositis.
36 Uruha A, Nishikawa A, Tsuburaya RS.
¿En dónde nos paramos? Opciones de tratamiento
Expresión sarcoplásmica de MxA: un valioso marcador de
actual Rheumatol 2021;7:222242.
dermatomiositis. Neurología 2017;88(5): 493500.
doi:10.1212/WNL.0000000000003568 49 Dastmalchi M, Grundtman C, Alexanderson H. Una alta
incidencia de brotes de enfermedad en un estudio piloto
37 MescamMancini L, Allenbach Y, Hervier B.
abierto de infliximab en pacientes con miopatías
Los pacientes con anticuerpos antiJo1 positivos
inflamatorias refractarias. Ann RheumDis 2008;
muestran una miositis perifascicular necrotizante característica.
67(12):16701677. doi:10.1136/ard.2007.077974
Cerebro 2015;138(Pt:9 24852492. doi:10.1093/brain/ awv192
50 Mammen AL, Tiniakou E. Inmunoglobulina intravenosa
para la miopatía autoinmune desencadenada por
38 Stenzel W, Preuße C, Allenbach Y. La agregación de actina
estatinas. N Engl J Med 2015;373(17):16801682. doi:10.1056/
nuclear es una característica distintiva de la miopatía
NEJMc1506163
disinmune inducida por el síndrome antisintetasa.
Neurología 2015;84(13):13461354. doi:10.1212/WNL. 51 Aggarwal R, Bandos A, Reed AM. Predictores de mejoría
0000000000001422 clínica en dermatomiositis juvenil y adulta refractaria
tratada con rituximab y polimiositis en adultos. Artritis
39 Girolamo F, Lia A, Annese T. Los marcadores de autofagia
Reumatol 2014; 66(3):740749. doi:10.1002/art.38270
LC3 y p62 se acumulan en la miopatía necrotizante
inmunomediada. Nervio muscular 2019;60(3): 315327.
doi:10.1002/mus.26608
52 RomeroBueno F, Díaz Del Campo P, Trallero 59 Aschman T, Schneider J, Greuel S. Asociación entre la
Araguás E. Recomendaciones para el tratamiento de la infección por SARSCoV2 y la miopatía
enfermedad pulmonar intersticial rápidamente progresiva inmunomediada en pacientes que han muerto. JAMA
asociada a la dermatomiositis asociada a la diferenciación Neurol 2021;78(8):948960. doi:10.1001/
del gen 5 positivo antimelanoma. jamaneurol.2021.2004
Semin Artritis Reum 2020;50(4):776790. doi:10.1016/
60 Manzano GS, Woods JK, Amato AA. Miopatía asociada
j.semarthrit.2020.03.007
a Covid19 causada por interferonopatía tipo I.
53 Kao JC, Liao B, Markovic SN. Neurológico N Engl J Med 2020;383(24): 23892390. doi:10.1056/
complicaciones asociadas con los anticuerpos antimuerte NEJMc2031085
programada 1 (PD1). JAMA Neurol 2017;
61 Giannini M, Ohana M, Nespola B. Similitudes
74(10):12161222. doi:10.1001/jamaneurol.2017.1912
entre COVID19 y el síndrome antiMDA5: ¿qué podemos
54 Shelly S, Triplett JD, Pinto MV. Inmune aprender para una mejor atención? Eur Respir J 2020;56(3).
Miopatía asociada a inhibidores de puntos de control: doi:10.1183/13993003.016182020
una miopatía clínicoseropatológicamente distinta.
62 Gupta L, Lilleker JB, Agarwal V. COVID19 y miositis:
Brain Commun 2020;2(2). doi:10.1093/
desafíos únicos para los pacientes.
braincomms/fcaa181
Reumatología (Oxford) 2021;60(2):907910.
55 Saud A, Naveen R, Aggarwal R, Gupta L. COVID19 y doi:10.1093/reumatología/keaa610
miositis: lo que sabemos hasta ahora. Curr
63 Živković SA, Gruener G, Narayanaswami P.
Rheumatol Rep 2021;23(8). doi:10.1007/
Comité de Calidad y Seguridad del Paciente de la AANEM.
s11926021010239
Médico: ¿debería recibir la vacuna COVID19?
56 Gokhale Y, Patankar A, Holla U. Dermatomiositis durante la Infección e inmunización en individuos con trastornos
pandemia de COVID19 (una serie de casos): ¿existe neuromusculares. Nervio muscular 2021; 63(3):294303.
una relación causaefecto? J Assoc Physicians India doi:10.1002/mus.27179
2020;68(11):2024.
64 Pautas de tratamiento del NIH COVID19.
57 Mehan WA, Yoon BC, Lang M. Miositis paraespinal en Prevención de la infección por SARSCoV2. https://
pacientes con infección por COVID19. AJNR Am J www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/overview/
Neuroradiol 2020;41(10):19491952. doi:10.3174/ preventionofsarscov2/ _ _
ajnr.A6711
65 Directrices de tratamiento del NIH COVID19.
58 Suh J, Mukerji SS, Collens SI. Histopatología del músculo Manejo terapéutico de adultos no hospitalizados con
esquelético y nervio periférico en COVID19. COVID19. https://www.
Neurología 2021;97(8). doi:10.1212/WNL. covid19treatmentguidelines.nih.gov/
0000000000012344 management/clinicalmanagement/
nonhospitalized adults–therapeutic
Management/
1662 DICIEMBRE 2022
Las distrofinopatías

AUDIO CONTINUO Por Bo Hoon Lee, MD
EN LÍNEA
RESUMEN
PROPÓSITO DE LA REVISIÓN: Este artículo revisa la historia, la epidemiología, la genética,
la presentación clínica, el manejo multidisciplinario y las terapias establecidas y emergentes
para las distrofinopatías.
HALLAZGOS RECIENTES: La atención multidisciplinaria de

personas con distrofinopatías continúa mejorando de muchas maneras,
incluida la vigilancia temprana y la implementación de manejo de la salud
respiratoria, cardíaca y ortopédica. La era de la terapéutica genética ha
alterado el panorama del tratamiento de los trastornos
neuromusculares, incluidas las distrofinopatías.
RESUMEN: Las distrofinopatías son un espectro de trastornos genéticos

ligados al cromosoma X caracterizados por debilidad progresiva de inicio en la
infancia y afectación cardíaca y cognitiva variable. Los corticosteroides son
CITA COMO: la base del tratamiento para retardar la progresión de la enfermedad. Se están
2022;28(6, TRASTORNOS DE LA
investigando estrategias adicionales para mejorar la enfermedad y
UNIÓN MUSCULAR Y NEUROMUSCULAR):1678– restaurar la distrofina, incluida la terapia de reemplazo genético.
1697.
Dirija la correspondencia al Dr. Bo

Hoon Lee, 601 Elmwood Ave, Box
INTRODUCCIÓN
t
631, Rochester, NY 14642,
Bohoon_lee@urmc.
rochester.edu.
Las distrofinopatías incluyen un espectro de trastornos neuromusculares
caracterizados por una función problemática de la proteína
DIVULGACIÓN DE RELACIÓN: El Dr. Lee
distrofina, codificada por el gen DMD, ubicado en el cromosoma
ha recibido una compensación personal en el
rango de $500 a $4,999 por formar parte de

X. Las distrofinopatías se caracterizan por debilidad muscular
una junta de asesoramiento científico o de progresiva de inicio en la niñez, pero pueden tener síntomas de inicio variable y
monitoreo de seguridad de datos para AMO Pharma
Progresión clínica variable.
y F. HoffmannLa.
Roche AG. La institución del Dr. HISTORIA

Lee ha recibido apoyo para la
El primer informe histórico de la distrofia muscular de Duchenne apareció en 1830 por Sir
investigación de AMO Pharma,
Novartis, Sanofi y Sarepta Charles Bell en un ensayo que describía niños con debilidad progresiva.1 El trastorno
Therapeutics. fue caracterizado aún más en la década de 1860 por Guillaume Duchenne, de quien
toma su nombre. Sir William Richard Gowers documentó la “forma peculiar” en la
USO SIN ETIQUETA DE
PRODUCTOS/INVESTIGACIÓN que varios niños afectados se levantaban del suelo en lo que ahora se conoce como
maniobra de Gowers o signo de Gowers.2 Casi un siglo después, en 1955, Peter Emil
El Dr. Lee analiza el uso no etiquetado/
en investigación de la terapia celular
Becker propuso una forma menos grave. del mismo trastorno, ahora conocido
alogénica, ataluren, folistatina, terapia como distrofia muscular de Becker, basado en series de casos familiares con
génica, pamrevlumab y vamorolona para
características clínicas similares.3 En 1986 se esclareció la base genética
el tratamiento de
Distrofia muscular de Duchenne. de las distrofinopatías, a lo que rápidamente siguió la identificación de su
producto proteico, la distrofina.4– 6 Los corticosteroides comenzaron a usarse
ampliamente a principios de la década de 2000 después de demostrar una clara eficacia
de Neurología. en la fuerza muscular y los resultados funcionales.7 Actualmente, se están realizando más de 50 estud
1678 DICIEMBRE 2022
registrado en ClinicalTrials.gov reclutando participantes con distrofia muscular de PUNTOS CLAVE
Duchenne.
• La distrofia muscular de
Duchenne es la distrofia
EPIDEMIOLOGÍA La muscular más común y
distrofia muscular de Duchenne es la forma más común de distrofia muscular con una incidencia afecta a 1 de cada 3500 a 5000
hombres.
mundial de aproximadamente 1 de cada 3500 a 5000 nacimientos masculinos vivos.8 Una
forma más leve, la distrofia muscular de Becker, es menos común con una incidencia
• DMD es el gen más grande del
estimada de 1 de cada 18 500 nacimientos masculinos vivos. .9,10 Los avances genoma humano y tiene una alta
recientes en las estrategias terapéuticas genéticas para la distrofia muscular de Duchenne, tasa de variación espontánea.
que se analizan con más detalle más adelante en este artículo, han aumentado el
interés en establecer la distrofia muscular de Duchenne como un trastorno examinado
• Las distrofinopatías son
a través de paneles de detección de recién nacidos, que pueden informar más sobre la trastornos genéticos
incidencia. y prevalencia de las distrofinopatías en diversas poblaciones.11 ligados al cromosoma X debidos a
una variación patogénica en el gen DMD.
GENÉTICA Aproximadamente un tercio de las
mutaciones de DMD ocurren
Es importante comprender la genética molecular de las distrofinopatías, sus patrones de de novo.
herencia y las implicaciones de esta información para los pacientes y sus familias.
• Mujeres con
Las mutaciones
heterocigotas de DMD
Gen DMD y herencia El gen DMD
suelen ser asintomáticas,
es el gen más grande del genoma humano, ocupa aproximadamente 2,5 millones de pares de pero pueden manifestar
bases y consta de 79 exones. Se encuentra en el brazo corto del cromosoma X (Xp21.3 síntomas leves del músculo
esquelético y/o afectación cardíaca.
p21.2), y representa aproximadamente el 1% del cromosoma.4,5 Debido a su ubicación en el
Los transportistas identificados deben ser
cromosoma X, las distrofinopatías se heredan en un cromosoma X. de manera vinculada, de
remitido a un cardiólogo para
manera que los varones hemicigotos se ven afectados, las mujeres heterocigotas pueden vigilancia.
no verse afectadas o verse afectadas levemente, y el riesgo entre hermanos depende de
la genética de la madre. El gen DMD tiene una tasa relativamente alta de variación espontánea
y aproximadamente un tercio de las mutaciones de DMD ocurren de novo.12 La mayoría de
los pacientes con distrofia muscular de Duchenne tienen una deleción a nivel de exón (68%
a 72%) o una duplicación (8% a 72%). 11%) concentrado en dos puntos mutacionales
calientes.13,14 Alrededor del 20% tiene deleciones/duplicaciones más pequeñas o mutaciones
puntuales.13,14 Confirmar un diagnóstico molecular es importante para informar el fenotipo
previsto y la elegibilidad para las modalidades de tratamiento genético.
Las mujeres
portadoras de DMD con distrofia muscular de Duchenne clásica son raras, pero pueden
explicarse por varios mecanismos genéticos, incluida la monosomía X (45 X; síndrome de
Turner), la inactivación sesgada del cromosoma X normal, la disomía uniparental y la
heterocigosidad compuesta o variantes patogénicas bialélicas. La mayoría de las mujeres
portadoras son asintomáticas. Los portadores sintomáticos típicamente se manifiestan con
debilidad muscular leve y mialgia.15 Las mujeres portadoras tienen un mayor riesgo
de compromiso cardíaco, estén presentes o no síntomas del músculo esquelético.16 Los
hallazgos más comunes incluyen dilatación subclínica del ventrículo izquierdo y
miocardiopatía dilatada, pero se han descrito síntomas cardíacos graves. reportado.17–19 Se
recomienda que todas las mujeres portadoras se sometan a una evaluación cardíaca
inicial en la edad adulta temprana seguida de vigilancia continua, pero la frecuencia
óptima de las evaluaciones aún no está delineada.20 Se recomiendan pruebas de portador
y asesoramiento genético para todas las madres de niños con enfermedad confirmada.
Distrofia muscular de Duchenne por las implicaciones de la vigilancia cardíaca, para informar
el riesgo familiar y para la planificación reproductiva (CASO 61).
LAS DISTROFINOPATÍAS
Regla del marco de

lectura La regla del marco de lectura mantiene que las variantes genómicas que preservan
el marco de lectura abierto (es decir, variantes dentro del marco) en el ARNm empalmado
dan lugar a fenotipos más leves, mientras que las variantes genómicas que interrumpen
el marco de lectura abierto (es decir, fuera del marco). variantes de marco) dan como
resultado fenotipos más graves. La FIGURA 61 es una representación de cómo estas
diferentes variaciones afectan la construcción de distrofina según la regla del marco de
lectura. Muchos laboratorios de pruebas genéticas informarán si se sabe o se prevé
que una variante patogénica en el gen DMD altere o preserve el marco de lectura. Además,
hay varias bases de datos (enumeradas en "Sitios web útiles" al final del artículo) donde
se puede consultar esta información. Se producen excepciones a la regla del marco de lectura en
CASO 61 Un niño de 4 años acudió a una clínica de neurología infantil para una evaluación de
hitos motores retrasados. Acababa de empezar el preescolar y sus profesores notaron
que se caía con más frecuencia que sus compañeros. Nació a término tras un embarazo
y parto sin complicaciones. En cuanto al desarrollo, sus padres informaron que se
sentaba de forma independiente a los 9 meses, se levantaba para ponerse de pie
a los 15 meses, caminaba a los 18 meses y caminaba sin apoyo a los 24 meses. A
veces caminaba de puntillas, pero podía caminar con los pies planos cuando se lo
recordaban. Sus padres lo describieron como un niño torpe y feliz. No tuvo retrasos en el
lenguaje y habló con oraciones completas. Tenía una hermana mayor sin retrasos en el
desarrollo y un hermano de 20 meses que aún no había empezado a caminar de
forma independiente. Sus padres no informaron antecedentes de problemas médicos
conocidos.
En el examen, el paciente estaba alerta e interactivo. el tenia normal
tono en todo momento, con la excepción de un tono ligeramente aumentado en los
tobillos bilaterales con restricción de la dorsiflexión. Al levantarse del suelo, se
observó que usaba las extremidades superiores y empujaba los muslos.
Sus pantorrillas estaban agrandadas. Sus reflejos eran 1+ y simétricos. No podía saltar
y tenía una distancia mínima sobre el suelo cuando se le pidió que saltara. Se observó
que tenía una lordosis lumbar exagerada y un balanceo de la cadera al correr.
Se sospechó un diagnóstico de distrofia muscular de Duchenne.

La investigación de laboratorio reveló creatina quinasa de 10.802 U/L, aspartato
transaminasa de 333 U/L y alanina transaminasa de 550 U/L.
Las pruebas genéticas revelaron una deleción del exón 51 en el gen DMD. Se
descubrió que su madre era portadora de la deleción. Su hermano fue evaluado
por antecedentes familiares y retraso motor y también se encontró que tenía la misma
deleción patogénica de DMD. Su madre fue remitida a cardiología y el paciente y
su hermano establecieron atención en la clínica neuromuscular pediátrica. Se informó a
los padres del paciente que su hermana tiene aproximadamente un 50% de riesgo de
ser portadora.
COMENTARIO Este caso demuestra la presentación clásica de un niño con distrofia muscular de
Duchenne. También se ilustran las implicaciones para el asesoramiento y las pruebas de
riesgo familiar.
1680 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
• La relación genotipofenotipo en las

distrofias musculares de Duchenne
y Becker a menudo sigue la
regla del marco de lectura según la
cual las mutaciones dentro del
marco predicen un fenotipo de distrofia
muscular de Becker más leve
y las mutaciones fuera del
marco predicen un fenotipo de
distrofia muscular de Duchenne.
• Se producen excepciones
a la regla del marco de lectura en
aproximadamente el 10% de los
pacientes y se observa
variabilidad incluso entre individuos
con el mismo genotipo de DMD.
Es probable que
modificadores ambientales,
socioeconómicos y genéticos adicionales
contribuyan a esta variabilidad.
FIGURA 61
Representación esquemática de construcciones de distrofina basadas en la variación genética y el fenotipo correspondiente
(distrofia muscular de Becker versus distrofia muscular de Duchenne). Los exones se representan como cajas. Las
caras planas indican que el exón codifica una secuencia proteica completa basada en codones de tres bases (p. ej., exones 47, 48
y 49). Las caras curvas indican que el exón no codifica una secuencia proteica completa, pero que la primera o la última base
necesitan el exón anterior o siguiente para codificar un codón completo de tres bases (p. ej., exones 50, 51 y 52).
Reimpreso de Le Rumeur E, Bosn J Basic Med Sci.62
alrededor del 10% de los pacientes con distrofia muscular de Duchenne/distrofia muscular de
Becker.13 Las excepciones bien conocidas incluyen variantes sin sentido antes del exón 8
debido a la presencia de sitios de inicio de traducción alternativos, variantes que flanquean el
exón 44 debido a un salto espontáneo de bajo nivel del exón 44, y mutaciones en marco en
ciertas ubicaciones que alteran significativamente los dominios interactivos o de unión
que generan una proteína no funcional.12 Es importante recordar que las predicciones de
fenotipo basadas únicamente en el genotipo no siempre son precisas. La variabilidad clínica de
la progresión de las enfermedades esqueléticas y cardíacas se observa en mutaciones
encontradas de forma recurrente, incluso entre individuos de la misma familia con la misma
variante genética. Es probable que modificadores ambientales, socioeconómicos y genéticos
adicionales contribuyan a esta variabilidad. Los modificadores genéticos son loci genéticos separados que alteran
PUNTOS CLAVE
el fenotipo de un trastorno genético. SPP1, CD40 y LTBP4 se encuentran entre los
genes reconocidos recientemente como modificadores genéticos de las distrofinopatías21,22.
• La distrofina es parte de un
complejo estabilizador de
membrana y protege al músculo de La distrofina y el complejo proteico asociado a la distrofina La expresión del
lesiones durante la contracción.
Por tanto, la ausencia de distrofina gen DMD da lugar a siete isoformas distintas de distrofina específicas de tejido
conduce a la desestabilización y al generadas a través de eventos de empalme alternativos.23 La distrofina de
daño celular. longitud completa se expresa predominantemente en el músculo esquelético y cardíaco y,
en menor grado, en las neuronas corticales. .23 La distrofina se encuentra en el lado
citoplasmático de la membrana plasmática y tiene cuatro dominios funcionales: el
• Se debe sospechar una
distrofinopatía en cualquier niño joven dominio de unión a actina amino terminal, el dominio de bastón, el dominio rico en
que presente un retraso motor cisteína y el dominio carboxi terminal. La distrofina es parte de un gran complejo
grueso. glicoproteico conocido como complejo de proteína asociada a distrofina (DAP) (FIGURA
Los retrasos cognitivos, conductuales
6224). El complejo DAP conecta la actina intracelular con la lámina basal a través de la
y del habla/lenguaje pueden ser
síntomas de presentación
matriz extracelular, estabilizando así la membrana durante la contracción
temprana. muscular. Las variantes patogénicas en genes que codifican otras proteínas implicadas
en el complejo DAP dan lugar a diversas distrofias musculares, como se muestra en la
FIGURA 62. La pérdida o ausencia de distrofina conduce a la desestabilización
del sarcolema, aumento de la permeabilidad de la membrana y daño celular posterior y
degeneración muscular seguida de fibrosis y reemplazo graso.
FIGURA 62
Complejo proteico asociado a distrofina. Las flechas indican las proteínas implicadas en otras distrofias musculares. La
distrofina participa en la estabilización mecánica del sarcolema. Las mutaciones en las proteínas sarcoglicano,
caveolina3 y disferlina conducen a formas de distrofia muscular de cinturas (LGMD). La cadena de laminina α2 está mutada
en un subtipo de distrofia muscular congénita (DMC) sin anomalías cerebrales estructurales, al igual que la integrina α7.
COOH = dominio carboxiterminal; CR = dominio rico en cisteína; DMD/DMO = distrofia muscular de Duchenne/
distrofia muscular de Becker; HH = dos hélices del dominio en espiral; MM = miopatía de Miyoshi; NH2
= dominio amino terminal; Syn = dominio de unión a sintrofina.
Reimpreso con autorización de Darras BT, et al.24 © 2015 Elsevier Ltd.
1682 DICIEMBRE 2022
PRESENTACIÓN CLÍNICA Las

distrofinopatías son un trastorno de espectro con amplia variabilidad en su inicio clínico y
progresión pero clásicamente se han clasificado por gravedad en distrofias
musculares de Duchenne y Becker. También existe un tipo intermedio y un
fenotipo de miocardiopatía asociada a distrofia muscular de Duchenne.
Distrofia muscular de Duchenne La

distrofia muscular de Duchenne se presenta más comúnmente con un retraso motor
grueso. Los síntomas clínicos suelen estar ausentes en el nacimiento y durante la
infancia, aunque puede haber un ligero retraso en el logro de los hitos motores gruesos,
particularmente en la deambulación independiente. Los signos y síntomas tempranos
más comunes incluyen retraso motor grueso, retraso en la deambulación o marcha
anormal, caminar persistente de puntillas y, con menor frecuencia, retrasos en el
habla o cognitivos.25 A veces, la distrofia muscular de Duchenne puede identificarse
durante la evaluación clínica para detectar anomalías de laboratorio inexplicables,
incluida la transaminitis . y elevación de lactato deshidrogenasa. Funcionalmente, los
padres suelen describir a los niños como torpes y notan que se caen con más frecuencia
que sus compañeros o que les cuesta mantener el ritmo. Los padres también pueden
informar que el niño tiene dificultades para correr, trepar o levantarse del suelo. En
el examen, se puede observar un patrón típico de debilidad que involucra primero los
músculos proximales de las extremidades inferiores, lo que genera señales clínicas como
el signo de Gowers, que ocurre cuando un niño con una cintura pélvica débil usa sus
manos como medida compensatoria para subir por las piernas para obtener desde
decúbito supino hasta de pie. Los hallazgos adicionales en la exploración suelen incluir
una marcha de "pañuelo" de base amplia con lordosis lumbar exagerada y agrandamiento
bilateral de la pantorrilla. El agrandamiento gradual de los músculos gastrocnemios en
la distrofia muscular de Duchenne suele ser un fenómeno de verdadera
hipertrofia inicialmente cuando se produce un uso compensatorio excesivo de los
músculos distales, pero más adelante en el curso de la enfermedad refleja la
sustitución del músculo por grasa y tejido conectivo. Este fenómeno, conocido como pseudohipertrofia, se observa en la FIGURA 63. T
FIGURA 63
Agrandamiento de los músculos gastrocnemios en un niño de 4 años con distrofia muscular de
Duchenne de pie plantígrado (A) y de puntillas (B) y en un niño de 13 años con distrofia muscular de
Duchenne (C, D). Obsérvese la hipertrofia progresiva y ensanchada de la base en el niño mayor
(C) y la contractura en equino que se aprecia cuando se le pide que estreche su base (D).
Los flexores plantares suelen permanecer relativamente fuertes al principio del curso de la enfermedad.
Los músculos inervados por los pares craneales, con excepción del
esternocleidomastoideo, se respetan selectivamente en las distrofinopatías.
El CASO 61 describe la presentación típica de la distrofia muscular de Duchenne.
La secuencia predecible de progresión a menudo se clasifica en cuatro
fases clínicamente descriptivas: ambulatoria temprana, ambulatoria tardía, no ambulatoria
temprana y no ambulatoria tardía.26 Durante la fase ambulatoria temprana, los niños típicamente alcanzan
habilidades motoras adicionales antes de estabilizarse y declinar clínicamente. El tratamiento con
glucocorticoides suele iniciarse durante las etapas ambulatorias tempranas y tardías. La transición entre la
etapa ambulatoria tardía y la no ambulatoria temprana es un marcador de evento centinela de la
progresión de la distrofia muscular de Duchenne. La dependencia de la silla de ruedas ocurre
tradicionalmente antes de los 13 años en la distrofia muscular de Duchenne. El desarrollo de contracturas
articulares se produce a medida que avanza la debilidad muscular. La pérdida de la deambulación suele
ir seguida de la necesidad de iniciar o intensificar intervenciones respiratorias y signos o síntomas de
disfunción cardíaca. La morbilidad y la mortalidad en la distrofia muscular de Duchenne son causadas
predominantemente por complicaciones cardiopulmonares. Las tendencias en la esperanza de vida
han mostrado consistentemente una mejor supervivencia; estudios recientes muestran una
mediana de supervivencia de 28,1 años en personas con distrofia muscular de Duchenne nacidas
después de 1990.27
Distrofia muscular de Becker La distrofia

muscular de Becker es el espectro más leve de las distrofinopatías.
Históricamente, la edad en el momento de la pérdida de la deambulación se ha utilizado para distinguir
clínicamente entre la distrofia muscular de Becker y la distrofia muscular de Duchenne.
Los niños con distrofia muscular de Becker pierden la deambulación después de los 15 años. El
espectro de variabilidad de los síntomas es más amplio en la distrofia muscular de Becker. La edad promedio
de aparición de los síntomas suele ser entre la primera infancia y la edad adulta temprana, pero ocasionalmente
ocurre más allá de la cuarta década.28,29 La afectación cardíaca puede ser prominente en la distrofia
muscular de Becker y no necesariamente se correlaciona con la afectación del músculo esquelético.
Algunos investigadores sugieren que la capacidad de realizar ejercicio extenuante en la distrofia
muscular de Becker leve conduce a un estrés mecánico de alta presión sobre las vulnerables células del
miocardio con deficiencia de distrofina y al empeoramiento de la miocardiopatía.30 Vale la pena
mencionar un fenotipo cardíaco primario distinto en algunos individuos con DMD. mutación, miocardiopatía
dilatada ligada al cromosoma X, que se presenta con insuficiencia cardíaca congestiva en varones
adolescentes con poca o ninguna afectación del músculo esquelético.
Distrofia muscular de Duchenne intermedia Un pequeño grupo

de personas presenta "distrofia muscular de Duchenne leve" o "distrofia muscular de Becker grave" que se
reconocen como fenotipos intermedios de DMD. Esto incluye al grupo de personas que pierden la
deambulación después de los 12 o 13 años pero antes de los 16.
DIAGNÓSTICO
En ausencia de antecedentes familiares, el retraso en el diagnóstico de aproximadamente 2,5 años

después de la aparición de los síntomas es común en la distrofia muscular de Duchenne a pesar de la
creciente disponibilidad de capacidades de pruebas de diagnóstico molecular y tratamientos
modificadores de la enfermedad.25,31
1684 DICIEMBRE 2022
Diagnóstico diferencial PUNTOS CLAVE
Varias distrofias musculares de cinturas (DGMD) pueden parecerse a la distrofia muscular

• La progresión predecible
de Duchenne/distrofia muscular de Becker. Estos incluyen sarcoglicanopatías de la distrofia muscular de
(LGMD tipos 2C a 2F), un grupo de trastornos resultantes de defectos genéticos en una de Duchenne a menudo se clasifica en las
las cuatro proteínas transmembrana sarcoglicanos que forman parte del complejo DAP siguientes fases: ambulatoria
temprana, ambulatoria tardía, no
(FIGURA 61 ).32 Proteinopatía relacionada con la fukutina (LGMD 2I) puede
ambulatoria temprana
presentarse como un fenotipo similar a la distrofia muscular de Duchenne, especialmente y no ambulatoria tardía.
con la aparición de miocardiopatía dilatada y afectación respiratoria.33 Las LGMD se
heredan predominantemente de manera autosómica dominante o recesiva, por lo que
un pedigrí cuidadoso a veces puede iluminar el patrón de herencia más probable. La
• La pérdida de la deambulación con
pseudohipertrofia de la pantorrilla tiende a ser menos prominente en las LGMD en
dependencia de silla de ruedas es un
comparación con la distrofia muscular de Duchenne/distrofia muscular de Becker. Otros marcador centinela de
trastornos neuromusculares que se presentan en la infancia con un patrón de debilidad de progresión y generalmente ocurre
cinturas extremidades incluyen atrofia muscular espinal, enfermedad de Pompe, hacia los 13 años de edad en
Duchenne musculoso
distrofia muscular de EmeryDreifuss y otras distrofias musculares congénitas. A menudo
distrofia muscular y después de
se pueden distinguir fácilmente de la distrofia muscular de Duchenne/distrofia los 16 años en distrofia muscular de
muscular de Becker con algunas investigaciones adicionales. Becker.

Duchenne y Becker son las distrofias
Investigación de laboratorio Si musculares más comunes. A medida
hay antecedentes familiares de distrofia muscular de Duchenne/distrofia muscular de Becker, que mejora la atención en todo el
cualquier signo o síntoma debe provocar una prueba de laboratorio con un nivel de espectro, las personas con
distrofia muscular de Duchenne y
creatina quinasa (CK). Si no hay antecedentes familiares de distrofia muscular de Duchenne/
distrofia muscular de Becker
distrofia muscular de Becker, un niño que presente cualquiera de los síntomas antes
sobreviven más tiempo hasta la edad
mencionados (p. ej., retraso motor grueso, caminar de puntillas, signo de Gowers) debe adulta y requieren transiciones de
iniciar esta investigación (FIGURA 64 ) . También se debe considerar la detección de atención de especialistas
pediátricos a especialistas en
CK en pacientes con transaminitis inexplicable o elevaciones de la lactato deshidrogenasa.
adultos.
La CK invariablemente está elevada de 5 a 10 veces los límites superiores normales en
las distrofias musculares de Duchenne y Becker. Una CK normal esencialmente descarta un
diagnóstico de distrofia muscular de Duchenne/distrofia muscular de Becker. Esta • La distrofia muscular de
elevación de CK está presente de forma presintomática y al nacer, lo que le permite Becker es más leve que la distrofia
muscular de Duchenne y
ser un marcador potencial de primer nivel en los paneles de detección neonatal.11
puede tener mucha más
variabilidad en la aparición y
Pruebas genéticas moleculares progresión de los síntomas,
Se deben realizar pruebas genéticas adecuadas para confirmar la sospecha clínica de una pero la aparición de los síntomas en
la niñez y la edad adulta temprana es
distrofinopatía. Un diagnóstico genético específico es fundamental dadas las implicaciones
típica.
para la elegibilidad para ensayos clínicos y tratamientos de base genética. Las pruebas
genéticas se pueden realizar de forma gradual o en paralelo para las pruebas de eliminación/ • Varias distrofias musculares
duplicación de DMD mediante amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple de cinturas pueden parecerse a las
distrofinopatías,
(MLPA) y secuenciación de próxima generación. Un estudio reciente que utilizó
pero se pueden distinguir por las
secuenciación de genoma y ARN muscular encontró variantes intrónicas que alteran el
características clínicas, el patrón de
empalme o reordenamiento estructural en siete hombres con alta sospecha clínica de herencia familiar y las pruebas adicionales.
distrofinopatía y resultados negativos de MLPA y secuenciación.34
Biopsia muscular
Aunque el uso de biopsia de músculo esquelético de rutina es menos común debido a la
creciente disponibilidad de pruebas genéticas rápidas, sigue siendo útil en algunos casos
clínicos y ciertamente como una medida de restauración de distrofina con tratamiento en
entornos de ensayos clínicos e investigación. La biopsia muscular puede ser útil cuando la
presentación clínica es incongruente con el fenotipo previsto (p. ej., individuos con
PUNTOS CLAVE
• La creatina quinasa sérica es la

mejor prueba de diagnóstico inicial
cuando se sospecha una
distrofinopatía. La creatina quinasa
es de 5 a 10 veces los límites
superiores normales en las
distrofias musculares de
Duchenne y Becker.
• Se deben realizar pruebas genéticas

para confirmar un diagnóstico
sospechoso de distrofia
muscular de Duchenne o
Becker. En raras ocasiones, cuando
las pruebas genéticas son
negativas, puede ser necesaria una
biopsia muscular.
• Las características
histopatológicas del músculo en
las distrofinopatías incluyen evidencia
de miopatía activa y crónica,
aumento de la fibrosis del
tejido conectivo endomisial y
acumulación de grasa.
La tinción inmunohistoquímica
para distrofina demostrará una
tinción reducida o ausente.
FIGURA 64
Un algoritmo para el diagnóstico de la distrofia muscular de Duchenne (DMD).
Reimpreso con autorización de Birnkrant DJ, et al, Lancet Neurol.26 © 2018 Elsevier Ltd.
1686 DICIEMBRE 2022
mutaciones en marco que se presentan con un fenotipo de distrofia muscular de

Duchenne) o cuando se trata de un portador manifiesto. Además, en situaciones poco comunes
en las que las pruebas genéticas son negativas, el análisis inmunohistoquímico muscular
puede ser informativo. Lo ideal es que las biopsias de músculo abierto las realice un cirujano
experimentado y las maneje un laboratorio experimentado para su manipulación y
preparación.
Las características patológicas del músculo distrófico son la combinación de
degeneración con regeneración activa y crónica. Las características histopatológicas en la
biopsia muscular incluyen evidencia de miopatía activa y crónica, aumento de la fibrosis
del tejido conectivo endomisial y acumulación de grasa (FIGURA 65).
Además, se pueden observar fibras grandes hipercontraídas, lo que refleja la fragilidad de las
fibras debido a la falta de soporte de la proteína distrofina. La biopsia muscular para la distrofia
muscular de Duchenne debe incluir inmunohistoquímica para distrofina e idealmente debe
ser interpretada por un patólogo neuromuscular experimentado (FIGURA 66). Los paneles
inmunohistoquímicos a menudo incluyen anticuerpos adicionales para los objetivos distintos de
la distrofina, espectrina y utrofina. La tinción con espectrina debe conservarse independientemente
de la expresión de distrofina, mientras que la expresión sarcolemal de utrofina a menudo
aumenta dramáticamente en el músculo con deficiencia de distrofina.
Si bien el papel de la biopsia del músculo esquelético en el diagnóstico clínico

de las distrofinopatías ha ido disminuyendo, sigue siendo una herramienta útil como medida de
resultados para la respuesta terapéutica en la era de la terapéutica genética, incluida la
omisión de exones y la administración de genes de microdistrofina.
Ultrasonido muscular El
ultrasonido del músculo esquelético es una herramienta de imágenes no invasiva para medir
la patología muscular y se está volviendo cada vez más popular. Esta modalidad es un
procedimiento relativamente rápido e indoloro que se puede seguir en serie y se ha
demostrado que es factible para su uso en todas las edades, incluidos los muy jóvenes.35 Los
aumentos en el reemplazo graso y la fibrosis muscular se reflejan en cambios en el eco muscular.
FIGURA 65
Portaobjetos de biopsia teñidos con hematoxilina y eosina (H&E) de músculo normal (A) y de un
paciente con distrofia muscular de Duchenne (B) que demuestran atrofia muscular, necrosis,
regeneración, fibrosis endomisial y acumulación de grasa.
Figura cortesía del Dr. Rabi Tawil.
intensidad en la ecografía. Se ha
demostrado que estos cambios se
correlacionan con un
empeoramiento de la fuerza y la
función con el tiempo.36
Curiosamente, estos cambios ecográficos
progresivos también se han observado
en niños pequeños a pesar de
mejorar la función clínica.35
resonancia magnética muscular
Se ha caracterizado un patrón distintivo de

afectación muscular en la resonancia
magnética en la distrofia muscular de

Duchenne, que incluye edema temprano
e inflamación seguidos de
infiltración grasa intramuscular.37 Las
imágenes cuantitativas de
resonancia magnética se reconocen
cada vez más como un biomarcador de
alta calidad capaz de predecir el
deterioro funcional y la pérdida
de la deambulación.38 Las imágenes

musculares no invasivas son una
herramienta adicional para monitorear la
progresión de la enfermedad
que no depende tanto de la participación
del paciente y probablemente
desempeñará un papel importante
en la medición de la eficacia clínica de
nuevas opciones terapéuticas. El tiempo
de adquisición y la claustrofobia
podrían ser barreras logísticas para el uso clínico rutinario d
Otras pruebas
La EMG rara vez es necesaria en el
FIGURA 66 diagnóstico de distrofinopatías.
Inmunotinción para distrofina a partir de muestras de biopsia
muscular que muestra (A) tinción completa y normal de distrofina en GESTIÓN
un individuo sano, (B) tinción ausente en un paciente con distrofia
muscular de Duchenne y (C) algunas fibras que se tiñen
El manejo clínico de las distrofinopatías
normalmente y algunas fibras con poca o ninguna tinción de es multidisciplinario e
distrofina en un portador manifiesto. idealmente involucra un enfoque de
equipo integrado que involucra las
Figura cortesía del Dr. Rabi Tawil.
siguientes especialidades: neurología
neuromuscular, cardiología,
pediatría del desarrollo y del comportamiento, endocrinología, gastroenterología, genética,

nutrición, ortopedia, fisioterapia, neumología y psicología. La gestión detallada de la
participación multisistema no está dentro del alcance de este artículo, pero aquí se destacan algunos
factores importantes.
1688 DICIEMBRE 2022
Cardíaca PUNTOS CLAVE
Las manifestaciones cardíacas de la distrofinopatía son una de las principales causas de morbilidad
• Las imágenes musculares mediante
y mortalidad en pacientes con distrofinopatías. La mortalidad relacionada con la miocardiopatía ecografía y resonancia magnética son
por distrofia muscular de Duchenne es mayor que la de otras miocardiopatías dilatadas, se utilizan cada vez más como
pero a menudo no se reconoce ni se trata lo suficiente.39,40 La disfunción cardíaca puede medidas adicionales de
manifestarse como anomalías inespecíficas en el ECG y evoluciona hacia una miocardiopatía enfermedad progresiva.
dilatada que refleja una fibrosis endocárdica generalizada. La detección temprana y el

• Las distrofinopatías son trastornos
tratamiento de la disfunción cardíaca son importantes. multisistémicos y se atienden mejor
La vigilancia cardíaca anual de rutina debe comenzar en la infancia en el momento del diagnóstico con un enfoque de atención
o entre los 6 y 7 años de edad con ECG e imágenes no invasivas. La modalidad de imagen de multidisciplinaria que incluya
neurología, cardiología, pediatría
elección es la MRI cardíaca, en particular en niños que no pueden caminar, dadas las
del desarrollo y conductual,
limitaciones técnicas de los ecocardiogramas debido a deformidades coincidentes de la pared
endocrinología,
torácica y escoliosis y enfermedad pulmonar en esta etapa. El uso de inhibidores de la enzima gastroenterología, genética,
convertidora de angiotensina o bloqueadores de los receptores de angiotensina debe comenzar a nutrición, ortopedia,
los 10 años, y se debe considerar un inicio más temprano.41,42 fisioterapia, neumología y psicología.
Respiratorias
Las manifestaciones respiratorias son otra causa importante de morbilidad y mortalidad en la
distrofia muscular de Duchenne. En las últimas décadas, las mejoras en la atención respiratoria
• La vigilancia cardíaca en pacientes
han aumentado la esperanza de vida de los pacientes con distrofia muscular de Duchenne
con distrofinopatías
desde la edad adulta temprana hasta la cuarta década.41 La progresión respiratoria se produce debe comenzar en el momento del
por una combinación de debilidad diafragmática progresiva, empeoramiento de la distensibilidad diagnóstico o en la primera infancia.
Se recomienda el inicio de
de la pared torácica y eliminación ineficaz. El manejo respiratorio incluye monitoreo
inhibidores de la enzima
anticipado de signos y síntomas de deterioro respiratorio y la implementación oportuna de
convertidora de angiotensina
técnicas de reclutamiento de volumen pulmonar, asistencia para la tos y, en última instancia, o bloqueadores de los
soporte ventilatorio invasivo y no invasivo. Las pruebas de función pulmonar deben comenzar receptores de angiotensina.
entre los 5 y 6 años de edad y controlarse en serie a partir de entonces. La disminución de la a los 10 años para los niños con
Duchenne musculoso
capacidad vital forzada (FVC) se correlaciona con debilidad muscular y progresión a
distrofia.
insuficiencia respiratoria.41 El riesgo de compromiso respiratorio aumenta
significativamente después de la pérdida de la deambulación. • Se recomienda la
La espirometría debe realizarse al menos dos veces al año en pacientes que no vigilancia de la afectación respiratoria
pueden caminar o una vez que la FVC cae por debajo del 80%. Los trastornos respiratorios del en pacientes con
distrofinopatías junto con la
sueño y la hipoventilación nocturna pueden ser una manifestación temprana de
evaluación de
afectación respiratoria. Se debe iniciar soporte ventilatorio no invasivo nocturno en niños cuando
la FVC cae por debajo del 50% previsto y/o hay evidencia de trastornos respiratorios Trastornos respiratorios del sueño y
nocturnos.
durante el sueño o apnea obstructiva del sueño. Se debe agregar ventilación asistida
hipoventilación. Los pacientes se
durante el día si hay síntomas clínicos de disnea, o cuando la saturación de oxígeno durante el
benefician de la
día es inferior al 95% y/o la PaCO2 en sangre es superior a 45 mm Hg. Esto puede extenderse implementación oportuna del
hasta las 24 horas del día y a menudo se prefiere a la traqueotomía, que puede estar indicada en reclutamiento de volumen pulmonar
ciertos individuos.43 La optimización proactiva del régimen pulmonar con estrategias de técnicas, asistencia para la tos y,
en última instancia, soporte ventilatorio
reclutamiento de volumen pulmonar, asistencia para la tos y ventilación asistida debe realizarse
invasivo y no invasivo.
en el perioperatorio o posoperatorio y durante la enfermedad respiratoria. Se deben
recomendar vacunas inactivadas contra la influenza y el neumococo anualmente.
Musculoesquelético
Debido a la combinación de debilidad muscular progresiva, aumento de la inmovilidad y exposición
crónica a glucocorticoides, los niños con distrofia muscular de Duchenne y distrofia muscular de
Becker enfrentan varias complicaciones ortopédicas y musculoesqueléticas.
Tienen un alto riesgo de sufrir un traumatismo óseo bajo.
fracturas y fracturas vertebrales. Se recomienda la vigilancia con imágenes periódicas de la

columna. La identificación de fracturas vertebrales sintomáticas o asintomáticas debe impulsar la
derivación a un experto en osteoporosis para que considere la posibilidad de administrar
bifosfonatos intravenosos.41 La vigilancia y el tratamiento de las contracturas y la escoliosis
también son necesidades ortopédicas fundamentales en pacientes con distrofia
muscular de Duchenne/Becker. Se ha demostrado que la corrección de la escoliosis tiene un
efecto aditivo sobre la supervivencia cuando se combina con la ventilación nocturna.44
Fisioterapia Se deben
realizar evaluaciones seriadas de la fuerza y función muscular para ayudar a guiar el manejo de
esteroides y las intervenciones de fisioterapia. Las pruebas más utilizadas se resumen en la
TABLA 61. Las pruebas de función cronometradas, como la prueba de caminata de 6 minutos y
el tiempo para levantarse, son formas clínicamente significativas de monitorear la
progresión de la enfermedad, pero su uso se limita a pacientes ambulatorios. La Evaluación
Ambulatoria North Star es una escala de calificación de 17 ítems ampliamente utilizada,
desarrollada específicamente para niños con distrofia muscular de Duchenne. Se ha demostrado
que las pruebas de función cronometradas y la Evaluación Ambulatoria North Star predicen de
manera confiable y reproducible la disminución de la función motora y la deambulación.45
Neurocognitivo y neuroconductual El fenotipo

cognitivo y conductual de las distrofinopatías se reconoce desde hace mucho tiempo y, en
ocasiones, puede ser lo que lleva a los pacientes a consultar a un especialista, como se
ilustra en el CASO 62. Una mayor prevalencia de diversos grados de discapacidad intelectual,
trastorno del espectro autista, hiperactividad y déficit de atención.
TABLA 61 Medidas de resultados y evaluaciones motoras utilizadas habitualmente en las distrofias
musculares de Duchenne y Becker
Fuerza muscular Pruebas musculares manuales
Miometría cuantitativa
función muscular Evaluación ambulatoria de North Star (NSAA)
Escala de Brooke para extremidades superiores.
Escala motora funcional de Hammersmith (HMFS)
Rendimiento del Miembro Superior (PUL)
Medida de la función motora
Escalas BayleyIII de desarrollo de bebés y niños pequeñosa
prueba cronometrada Prueba de caminata de 6 minutos
Hora de levantarse (decúbito supino para ponerse de pie)
carrera de 10 metros
Subida de cuatro escaleras
Descenso de cuatro escaleras
a
BayleyIII evalúa componentes cognitivos y del lenguaje además de puntuaciones motoras.
1690 DICIEMBRE 2022
trastorno obsesivocompulsivo y otros trastornos emocionales y conductuales en niños con

distrofinopatías.46 Múltiples estudios han encontrado una correlación entre la ubicación de la
mutación cerca del extremo 3' del gen DMD con una mayor incidencia de síntomas del desarrollo
neurológico, lo que subraya la probable importancia de ciertas isoformas de distrofina.46 La
atención integral para pacientes con distrofinopatías debe incluir una evaluación neuropsiquiátrica
y del desarrollo neurológico y exámenes de salud mental de rutina.
TRATAMIENTO
Los avances terapéuticos recientes en los trastornos neuromusculares están cambiando

rápidamente el panorama del tratamiento de las distrofinopatías. Las dos estrategias de
intervención principales están dirigidas a mejorar la patología de la enfermedad (p. ej.,
inflamación, fibrosis) y la restauración de la distrofina. En la TABLA 62 se resume una visión
general del panorama actual de la terapia modificadora de la enfermedad .
Corticosteroides Los
corticosteroides comenzaron a utilizarse ampliamente hace unos 30 años después de demostrar
una clara eficacia para mejorar la fuerza y la función en ensayos clínicos.47 A pesar de
Un niño de 2 años fue remitido a una clínica neuromuscular pediátrica después de que unas CASO 62
pruebas genéticas recientes le diagnosticaran una distrofinopatía. Se había presentado a un
genetista pediátrico para una evaluación genética del retraso global del desarrollo y el
autismo. Nació a las 39 semanas de gestación después de un embarazo rutinario y sin
complicaciones, pesó 3,7 kg (8 libras, 3 onzas) al nacer y no requirió atención neonatal
especializada. Sus padres informaron que se preocuparon por primera vez cuando él aún no
estaba sentado ni rodando constantemente a los 7 meses de edad. Finalmente logró ambos hitos
alrededor de los 9 meses y pudo ponerse de pie a los 17 meses y caminar de forma independiente
a los 19 meses. A los 2 años, se observó que solo usaba tres palabras específicas y mostraba
una comunicación social limitada.
Inicialmente fue evaluado mediante un cuestionario de desarrollo y comportamiento.

pediatra y diagnosticado con trastorno del espectro autista. El genetista pediátrico
recomendó una micromatriz cromosómica que mostró una pérdida de 126 kb en Xp21.1. Se revisó
la creatina quinasa y se encontró que estaba elevada en 9705 U/L. El análisis confirmatorio
de eliminación/duplicación de DMD reveló la eliminación de los exones 45 a 47 en
DMD, lo que provocó la derivación a un especialista neuromuscular.
En el examen se observó que no hablaba y tenía problemas de visión.

contacto y disminución de los reflejos tendinosos profundos en todo momento. Se observó
que tiraba para ponerse de pie de forma independiente, pero aún no había logrado una
deambulación independiente.
Este caso ilustra que un subconjunto de pacientes con distrofinopatía puede presentar síntomas COMENTARIO
cognitivos, del lenguaje y conductuales además o incluso antes de la aparición de la debilidad

motora.
la posición de los corticosteroides como base del tratamiento de las

distrofinopatías, el mecanismo de acción exacto, la edad óptima para el inicio del
tratamiento y los regímenes de dosificación óptimos siguen siendo áreas que requieren mayor
aclaración. Los resultados del ensayo FOR DMD (Encontrar la dosis óptima para la
distrofia muscular de Duchenne), que fue diseñado para comparar tres regímenes
comúnmente utilizados, sugieren que los niños que recibieron administración diaria de
corticosteroides tuvieron mejores resultados a los 3 años, de manera más significativa medida
por el aumento desde el velocidad del suelo, en comparación con aquellos que recibieron el
régimen de dosificación intermitente (10 días de tratamiento, 10 días de descanso). En este
estudio no se incluyeron otros regímenes de dosificación intermitente.48 Los regímenes de
dosificación comúnmente utilizados para la prednisona oral incluyen una dosis diaria de 0,75 mg/
kg/día y regímenes de dosificación intermitente que incluyen 5 mg/kg/día dos veces por
semana en días consecutivos o 10 días en , 10 días de descanso. Una vez iniciado, son comunes
los ajustes de dosis debido a los efectos secundarios. Los efectos secundarios a largo plazo de
los corticosteroides están bien descritos e incluyen restricción del crecimiento, aumento de peso, síntomas condu
Deflazacort, un derivado oxazolinico de la prednisolona, fue aprobado en EE.UU.
Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la distrofia muscular de Duchenne
en 2017, aunque había estado en uso clínico durante varias décadas en otros países.49 La dosis
recomendada de deflazacort una vez al día es de 0,9 mg/kg/d. Deflazacort ha demostrado igual
eficacia para los resultados motores con menos aumento de peso a los 12 meses de
tratamiento en comparación con la prednisona, pero no se dispone de comparaciones a más
largo plazo.49 Existe un mayor riesgo de formación de cataratas con deflazacort.50 La terapia
con corticosteroides debe iniciarse antes deterioro motor, típicamente entre las edades
de 3 a 5 años en la distrofia muscular de Duchenne, pero no se ha delineado la edad exacta. Se
ha propuesto el inicio temprano del tratamiento con corticosteroides dos veces por semana en
lactantes y niños pequeños51.
Vamorolona es el primer análogo de esteroides de su clase que actúa como factor nuclear
inhibidor kappaB y actualmente se está investigando su uso en la distrofia muscular de
Duchenne.52,53
TABLA 62 Panorama terapéutico de la distrofia muscular de Duchenne, incluidos los fármacos
Aprobado recientemente por la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. y Medicamentos
Actualmente en desarrollo
Modalidad de tratamiento Agente farmacológico
corticosteroides Prednisona, deflazacorta
Inhibidor del factor nuclear kappa B Vamorolona
Lectura completa del codón de parada Ataluren
omisión de exón Eteplirsen (exón 51 que se puede omitir),a golodirsen (exón 53 que se puede omitir),a
viltolarsen (exón 53 que se puede omitir),a casimersen (exón 45 que se puede omitir)a
Reemplazo de genes Minidistrofina, microdistrofina
antifibrótico pamrevlumab
Promotores de la regeneración muscular Folistatina, terapia celular alogénica
a
Medicamentos con aprobación de la FDA para uso en distrofia muscular de Duchenne.
1692 DICIEMBRE 2022
Omisión de exón
El enfoque de omisión de exón mediada por antisentido tiene como objetivo restaurar el marco de
lectura en pacientes con eliminaciones o duplicaciones fuera del marco. En teoría, esta estrategia
específica de mutación podría ser aplicable a 83% de todas las variantes patógenas de
distrofia muscular de Duchenne, pero actualmente está clínicamente disponible para
54
aproximadamente 42% de las variantes, como se muestra en la TABLA 63. Eteplirsen
es un oligonucleótido antisentido que se une selectivamente al exón 51 y lo excluye de la transcripción
de ARNm maduro. Fue el primero de su grupo mecanicista en recibir la aprobación condicional de la
FDA en 2017 después de demostrar estabilización en la función motora cronometrada (prueba
de caminata de 6 minutos) y menor incidencia de pérdida de deambulación durante 36 meses en 12
niños en comparación con controles históricos.55 Los resultados del seguimiento a término en los 2
niños que perdieron la deambulación durante el estudio demostraron una estabilidad relativa en
las medidas no ambulatorias de la progresión de la enfermedad, incluida la función de las
extremidades superiores y las medidas de la función cardíaca y pulmonar.56 Los datos del
estudio abierto de 96 semanas (PROMOVI) sugieren disminución más lenta de la FVC y las medidas
de la prueba de caminata de 6 minutos en comparación con cohortes de historia natural no
tratadas.57 Posteriormente se aprobaron otros fármacos dirigidos a la omisión de exones, incluidos
golodirsen (dirigido al exón 53), viltolarsen (dirigido al exón 53) y casimersen (dirigido a exón 45).
Vale la pena señalar que estos ensayos incluyeron sólo niños con distrofia muscular de Duchenne
que eran ambulatorios al inicio del tratamiento. Se necesitan datos clínicos y del mundo real
adicionales a largo plazo.
StopCodon Readthrough Ataluren

es un fármaco oral de molécula pequeña que promueve la “lectura completa” de mutaciones
sin sentido, permitiendo así la traducción de proteínas.58 El fármaco recibió aprobación
condicional en Europa para pacientes ambulatorios mayores de 2 años después de mostrar beneficios
en este subgrupo, pero ha Se le ha negado la aprobación de la FDA en los EE. UU. porque el estudio
no logró demostrar mejoría en el criterio de valoración principal (es decir, progresión más lenta
medida por el cambio en la distancia de caminata de 6 minutos).59 Se están llevando a cabo más
estudios que investigan la eficacia del ataluren .
Reemplazo de genes La
terapia de reemplazo de genes ha tenido éxito en otras afecciones neuromusculares genéticas,
como la atrofia muscular espinal.60 El obstáculo histórico para la manipulación molecular y el
empaquetado del gen DMD ha sido su gran tamaño. Clínico
Proporción de variantes patógenas de DMD susceptibles de estar disponibles actualmente TABLA 63
Modalidades específicas de variantes
Estrategia de tratamiento Pacientes con distrofia muscular de Duchenne susceptibles (%)
Lectura completa del codón de parada 13
Salto del exón 45 8
Ninguno 58
PUNTOS CLAVE
Las observaciones de fenotipos muy leves, incluido el conocido caso de un paciente ambulatorio
de 61 años que albergaba una gran deleción que afectaba al 46% de la región codificante, llevaron al
• Existe una sólida línea de
desarrollo de fármacos para la concepto de que la entrega de un gen “mini” o “micro” constructo podría ser suficiente.61 Esta
distrofia muscular de tecnología utiliza un constructo de gen de distrofina truncado diseñado junto con promotores
Duchene. Los enfoques específicos de músculo administrados en vectores de virus adenoasociados. Los primeros ensayos
terapéuticos incluyen la
clínicos están demostrando resultados prometedores.62,63
restauración de la distrofina a través
de mecanismos genéticos (omisión de
exones, lectura de codones de parada,
reemplazo de genes) y la
mejora de la enfermedad mediante CONCLUSIÓN
la reducción de la inflamación,
la fibrosis y la protección muscular. Las distrofinopatías son trastornos genéticos multisistémicos con afectación predominante del
músculo esquelético, el músculo cardíaco y el cerebro. Son trastornos progresivos con
morbilidad acumulada, particularmente después de la pérdida de la deambulación debido a una
disfunción cardiopulmonar progresiva, un empeoramiento de la inmovilidad y las consecuencias de la
• Los corticosteroides retardan la
exposición prolongada a corticosteroides. Idealmente, el tratamiento de las distrofinopatías
progresión de la enfermedad en
Duchenne musculoso implica un enfoque multidisciplinario coordinado que aborde los aspectos primarios y
distrofia y debe iniciarse antes de secundarios del trastorno. Si bien no existe cura para las distrofias musculares de Duchenne y Becker,
que haya el panorama terapéutico está evolucionando rápidamente en la era de las intervenciones
deterioro motor, pero no se ha
genéticas.
delineado la edad óptima.

ENSAYOS PROYECTO PARA PADRES DISTROFIA MUSCULAR
CLÍNICOS.GOV Recurso actualizado sobre ensayos El Proyecto para Padres Distrofia Muscular es una organización
clínicos en distrofinopatías. nacional sin fines de lucro centrada en la defensa y la
investigación de la distrofia muscular de Duchenne.
ensayosclinicos.gov
proyectoparentmd.org
CUREDUCHENNE
BASE DE DATOS DE MUTACIONES UMD TREATNMD
CureDuchenne es una organización sin fines de lucro que
DMD La base de datos UMD TREATNMD DMD es una
busca mejorar la defensa y la atención médica y
terapéutica para la comunidad con distrofia base de datos de variantes disponible públicamente y con capacidad
muscular de de búsqueda. umd.be/TREAT_DMD
Duchenne. cureduchenne.org
PÁGINAS DE DISTROFIA MUSCULAR DE LEIDEN
ASOCIACIÓN DE DISTROFIA MUSCULAR La base de datos de distrofia muscular de Leiden es una base de
La Asociación de Distrofia Muscular es un grupo nacional datos de variantes disponible públicamente y con capacidad de
sin fines de lucro que conecta a familias afectadas por búsqueda. dmd.nl/index
distrofias musculares, proveedores e investigadores a través
de la atención, la promoción y la investigación.
mda.org
REFERENCIAS
1 Bell C. El sistema nervioso del cuerpo humano. 4 Koenig M, Hoffman EP, Bertelson CJ, et al.
Longman, Rees, Orme, Brown y Green; 1830. Clonación completa del ADNc de la distrofia
muscular de Duchenne (DMD) y organización genómica
2 Tyler KL. Orígenes y primeras descripciones de
preliminar del gen DMD en individuos normales y
"Distrofia muscular de Duchenne". Nervio muscular
afectados. Cell 1987;50(3):509517.
2003;28(4):402422. doi:10.1002/mus.10435
doi:10.1016/00928674(87)905046
3 Becker PE, Kiener F. Un nuevo cromosoma X
5 Mónaco AP, Neve RL, CollettiFeener C, et al.
distrofia muscular [en alemán]. Arch Psychiatr
Aislamiento de ADNc candidatos para porciones del
Nervenkr Z Gesamte Neurol Psychiatr 1955;193(4):
gen de la distrofia muscular de Duchenne.
427448. doi:10.1007/BF00343141
Naturaleza 1986;323(6089):646650. doi:10.1038/323646a0
1694 DICIEMBRE 2022
6 Hoffman EP, Brown RH Jr, Kunkel LM. Distrofina: el producto 19 Florian A, Rosch S, Bietenbeck M, et al. Afectación cardíaca
proteico del locus de la distrofia muscular de Duchenne. en mujeres portadoras de distrofia muscular de
Cell 1987;51(6):919928. Duchenne y Becker en comparación con sus familiares
doi:10.1016/00928674(87)905794 masculinos de primer grado: un estudio comparativo de
resonancia magnética cardiovascular.
7 Moxley RT 3.º, Ashwal S, Pandya S, et al. Parámetro de
Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2016;17(3):
práctica: tratamiento con corticosteroides de la
326333. doi:10.1093/ehjci/jev161
distrofia de Duchenne: informe del Subcomité de
Estándares de Calidad de la Academia 20 Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. Diagnóstico y
Estadounidense de Neurología y el Comité de tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne,
Práctica de la Sociedad de Neurología Infantil. parte 3: atención primaria, tratamiento de emergencias,
Neurología 2005;64(1):1320. doi:10.1212/01. atención psicosocial y transiciones de la atención a lo largo
WNL.0000148485.00049.B7 de la vida. Lancet Neurol 2018; 17(5):445455. doi:10.1016/
S14744422(18)300267
8 Emery AE. Frecuencias poblacionales de enfermedades
neuromusculares hereditarias: una encuesta mundial. 21 EP Hoffman. Causas de variabilidad clínica en las
Trastorno neuromuscular 1991;1(1):1929. doi:10.1016/ distrofias musculares de Duchenne y Becker e
09608966(91)90039u implicaciones para las terapias de omisión de exones.
Acta Myol 2020;39(4):179186. doi:10.36185/
9 Bushby KM, Thambyayah M, GardnerMedwin D.
25321900020
Prevalencia e incidencia de la distrofia muscular de
Becker. Lanceta 1991;337(8748):10221024. 22 PascualMorena C, CaveroRedondo I, SazLara A, et al.
doi:0.1016/01406736(91)92671n Modificadores genéticos y fenotipo de la distrofia
muscular de Duchenne: una revisión sistemática y un
10 Mostacciuolo ML, Lombardi A, Cambissa V, et al.
metanálisis. Productos farmacéuticos (Basilea)
Datos de población sobre formas benignas y graves de
2021;14(8):798. doi:10.3390/ph14080798
distrofia muscular ligada al cromosoma X. Hum Genet
1987; 75(3):217220. doi:10.1007/BF00281062 23 Muntoni F, Torelli S, Ferlini A. Distrofina y
Mutaciones: un gen, varias proteínas, múltiples fenotipos.
11 Mendell JR, Chelín C, Leslie ND, et al. Camino basado en
Lancet Neurol 2003;2(12):731740. doi:10.1016/
evidencia hacia la detección neonatal de distrofia muscular
s14744422(03)005854
de Duchenne. Ann Neurol 2012;71(3): 304313.
doi:10.1002/ana.23528 24 Darras BT, MenacheStarobinski CC, Hinton V,
et al. Distrofinopatías. En: Darras BT, Jones R, Ryan MM, et
12 AartsmaRus A, Ginjaar IB, Bushby K. El
al, editores. Trastornos neuromusculares de la
Importancia del diagnóstico genético de la distrofia
infancia, niñez y adolescencia. 2da ed.
muscular de Duchenne. J Med Genet 2016;53(3):
Prensa académica, 2015: 551592. doi:10.1016/
145151. doi:10.1136/jmedgenet2015103387
B9780124170445.000305
13 AartsmaRus A, Van Deutekom JC, Fokkema IF, Van
25 Ciafaloni E, Fox DJ, Pandya S, et al. Demorado
Ommen GJ, et al. Entradas en la base de datos de
Diagnóstico en distrofia muscular de Duchenne: datos de la
mutaciones de distrofia muscular de Leiden
Red de Investigación, Seguimiento y Vigilancia de la
Duchenne: una descripción general de los tipos de
Distrofia Muscular (MD STARnet).
mutaciones y casos paradójicos que
J Pediatr 2009;155(3):380385. doi:10.1016/j.
confirman la regla del marco de lectura. Nervio muscular
jpeds.2009.02.007
2006;34(2): 135144. doi:10.1002/mus.20586
26 Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. Diagnóstico y
14 Bladen CL, Salgado D, Monges S, et al. El
tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne,
Base de datos global TREATNMD DMD: análisis de más
parte 1: diagnóstico y tratamiento neuromuscular, de
de 7.000 mutaciones de distrofia muscular de Duchenne.
rehabilitación, endocrino, gastrointestinal y nutricional.
Hum Mutat 2015;36(4):395402. doi:10.1002/
Lancet Neurol 2018; 17(3):251267. doi:10.1016/
humu.22758
S14744422(18)300243
15 Ishizaki M, Kobayashi M, Adachi K, et al. Distrofinopatía
27 Broomfield J, Hill M, Guglieri M, et al. Vida
femenina: revisión de la literatura actual.
Expectativa en la distrofia muscular de Duchenne:
metanálisis de datos de pacientes individuales
doi:10.1016/j.nmd.2018.04.005
reproducidos. Neurología 2021;97(23):e2304e2314.
16 McCaffrey T, Guglieri M, Murphy AP, et al. doi:10.1212/WNL.0000000000012910
Afectación cardíaca en mujeres portadoras de
28 Bushby KM, GardnerMedwin D, Nicholson LV, et al. Las
distrofia muscular de Duchenne o Becker. Nervio muscular
características clínicas, genéticas y de distrofina de
2017;55(6):810818. doi:10.1002/mus.25445
la distrofia muscular de Becker. II.
17 Hoogerwaard EM, van der Wouw PA, Wilde AA, et al. Correlación del fenotipo con anomalías genéticas y
Afectación cardiaca en portadores de distrofia proteicas. J Neurol 1993;240(2): 105112. doi:10.1007/
muscular de Duchenne y Becker. BF00858726
29 Yazaki M, Yoshida K, Nakamura A, et al. Características
doi:10.1016/s09608966(99)000188
clínicas de pacientes ancianos con distrofia
18 Kamakura K, Kawai M, Arahata K, et al. Un portador manifiesto muscular de Becker con inicio después de los 30 años.
de distrofia muscular de Duchenne con síntomas Eur Neurol 1999;42(3):145149. doi:10.1159/
miocárdicos graves. J Neurol 1990; 237(8):483485. 000008089
doi:10.1007/BF00314767
30 Mavrogeni SI, MarkousisMavrogenis G, 41 Birnkrant DJ, Bushby K, Bann CM, et al. Diagnóstico y
Papavasiliou A, et al. Afectación cardíaca en la distrofia tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne,
muscular de Duchenne y distrofinopatías relacionadas. parte 2: tratamiento respiratorio, cardíaco, de salud
Métodos Mol Biol 2018;1687: 3142. ósea y ortopédico. Lancet Neurol 2018;17(4):347361.
doi:10.1007/9781493973743_3 doi:10.1016/S14744422(18)300255
31 Counterman KJ, Furlong P, Wang RT, Martin AS.

Retrasos en el diagnóstico de distrofia muscular de 42 McNally EM, Kaltman JR, Benson DW, et al.
Duchenne: una evaluación de factores genotípicos y Problemas cardíacos contemporáneos en la distrofia
sociodemográficos. Nervio Muscular 2020; 61(1):3643. muscular de Duchenne. Grupo de Trabajo del Instituto
doi:10.1002/mus.26720 Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre en
colaboración con Parent Project Muscular Dyscracy.
32 Vainzof M, Souza LS, GurgelGiannetti J, Zatz M.
Circulación 2015;131(18):15901598. doi:10.1161/
Sarcoglicanopatías: una actualización. Trastorno
CIRCULATIONAHA.114.015151
neuromuscular 2021;31(10):10211027. doi:10.1016/
j. nmd.2021.07.014 43 McKim DA, Griller N, LeBlanc C, et al. Ventilación no
invasiva las 24 horas en Duchenne
33 Schwartz M, Hertz JM, Sveen ML, Vissing J.
Distrofia muscular: una alternativa segura a la
LGMD2I se presenta con un fenotipo característico
traqueotomía. Can Respir J 2013;20(1):e59.
de distrofia muscular de Duchenne o Becker.
doi:10.1155/2013/406163
Neurología 2005;64(9):16351637.
doi:10.1212/01.WNL.0000157654.59374.E5 44 Eagle M, Bourke J, Bullock R, et al. Manejo de la distrofia
muscular de Duchenne: el efecto aditivo de la cirugía
34 Waddell LB, Bryen SJ, Cummings BB y otros. Los estudios
de columna y la ventilación nocturna domiciliaria para
de WGS y ARN diagnostican variantes de DMD no
mejorar la supervivencia. Trastorno neuromuscular
codificantes en hombres con niveles elevados de creatina
2007;17(6):470475. doi:10.1016/j.nmd. 2007.03.002
quinasa. Neurol Genet 2021;7(1):e554.
doi:10.1212/NXG. 0000000000000554
45 McDonald CM, Henricson EK, Abresch RT, et al.
35 Zaidman CM, Malkus EC, Connolly AM. La ecografía
La prueba de caminata de 6 minutos y otras pruebas clínicas.
muscular cuantifica la progresión de la enfermedad a lo
Criterios de valoración en la distrofia muscular de
largo del tiempo en bebés y niños pequeños con distrofia
Duchenne: confiabilidad, validez concurrente y
muscular de Duchenne. Nervio muscular 2015;52(3):
diferencias mínimas clínicamente importantes
334338. doi:10.1002/mus.24609
de un estudio multicéntrico. Nervio muscular 2013;48(3):
36 Shklyar I, Geisbush TR, Mijialovic AS, et al. 357368. doi:10.1002/mus.23905
Ultrasonido muscular cuantitativo en la distrofia muscular
46 Darmahkasih AJ, Rybalsky I, Tian C, et al.
de Duchenne: una comparación de técnicas.
Síntomas emocionales, conductuales y de desarrollo
neurológico comunes en la distrofia muscular de
mus.24296
Duchenne. Nervio muscular 2020;61(4):466474.
37 Polavarapu K, Manjunath M, PreethishKumar V, et al. doi:10.1002/mus.26803
Resonancia magnética muscular en la distrofia
47 Mendell JR, Moxley RT, Griggs RC, et al.
muscular de Duchenne: evidencia de un patrón distintivo.
Ensayo aleatorizado, doble ciego, de seis meses de
duración, de prednisona en la distrofia muscular de Duchenne.
doi:10.1016/j.nmd.2016.09.002
N Engl J Med 1989;320(24):15921597. doi:10.1056/
38 Barnard AM, Willcocks RJ, Triplett WT, et al. SEÑOR NEJM198906153202405
Los biomarcadores predicen la función clínica en la distrofia
48 Guglieri M, Bushby K, McDermott MP, et al.
muscular de Duchenne. Neurología 2020;94(9): e897
Efecto de diferentes regímenes de dosificación de
e909. doi:10.1212/WNL.0000000000009012
corticosteroides sobre los resultados clínicos en niños
39 Connuck DM, Sleeper LA, Colan SD, et al. con distrofia muscular de Duchenne. JAMÁ 2022;
Características y resultados de la 327(15):14561468.
miocardiopatía en niños con distrofia muscular de
49 Bonifati MD, Ruzza G, Bonometto P, et al. A
Duchenne o Becker: un estudio comparativo del Registro de
Ensayo multicéntrico, doble ciego y aleatorizado de
miocardiopatía pediátrica.
deflazacort versus prednisona en la distrofia muscular
Am Heart J 2008;155(6):9981005. doi:10.1016/j.
de Duchenne. Nervio muscular 2000;23(9): 13441347.
ahj.2008.01.018
doi:10.1002/10974598(200009)23: 9<1344::aid
40 Spurney C, Shimizu R, Morgenroth LP, et al. mus4>3.0.co;2f
El estudio de historia natural de Duchenne del
50 Arroz ML, Wong B, Horn PS, Yang MB. Desarrollo de
Grupo Cooperativo Internacional de Investigación
cataratas asociado con la terapia con
Neuromuscular demuestra un diagnóstico y
glucocorticoides a largo plazo en pacientes con distrofia
tratamiento insuficientes de la miocardiopatía en la
muscular de Duchenne. J AAPOS 2018;22(3):192196.
distrofia muscular de Duchenne. Nervio muscular
doi:10.1016/j.jaapos.2018.01.017
2014;50(2): 250256. doi:10.1002/mus.24163
51 Connolly AM, Zaidman CM, Golumbek PT, et al.
Glucocorticosteroides dos veces por semana en bebés
y niños pequeños con distrofia muscular de
Duchenne. Nervio muscular 2019;59(6):650657.
doi:10.1002/mus.26441
1696 DICIEMBRE 2022
52 Hoffman EP, Schwartz BD, MengleGaw LJ, et al. 58 Bushby K, Finkel R, Wong B, et al. Ataluren
Ensayo de vamorolone en Duchenne muscular Tratamiento de pacientes con distrofinopatía por mutaciones
La distrofia muestra una mejora de la función muscular sin sentido. Nervio muscular 2014;50(4): 477487.
relacionada con la dosis. Neurología 2019;93(13): doi:10.1002/mus.24332
e1312e1323. doi:10.1212/WNL.0000000000008168
59 McDonald CM, Campbell C, Torricelli RE, et al.
53 Guglieri M, Clemens PR, Perlman SJ, et al. Ataluren en pacientes con distrofia muscular de
Eficacia y seguridad de vamorolone versus placebo y Duchenne por mutación sin sentido (ACT DMD): un
prednisona entre niños con distrofia muscular de ensayo de fase 3 multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y
Duchenne. JAMA Neurol 2022;79(10): 10051014. controlado con placebo. Lanceta 2017;390(10101):
doi:10.1001/jamaneurol.2022.2480 14891498. doi:10.1016/S01406736(17)316112
54 AartsmaRus A, Fokkema I, Verschuuren J, et al. 60 Mendell JR, AlZaidy S, Shell R, et al. Terapia de reemplazo
Aplicabilidad teórica de la omisión de exones mediada por genético de dosis única para la atrofia muscular espinal. N
antisentido para mutaciones en la distrofia muscular de Engl J Med 2017;377(18):17131722. doi:10.1056/
Duchenne. Hum Mutat 2009;30(3):293299. doi:10.1002/ NEJMoa1706198
humu.20918
61 Inglaterra SB, Nicholson LV, Johnson MA, et al.
55 Mendell JR, Goemans N, Lowes LP, et al. Distrofia muscular muy leve asociada con la eliminación
Efecto longitudinal de eteplirsen versus control histórico sobre del 46% de la distrofina. Naturaleza 1990; 343(6254):180182.
la deambulación en la distrofia muscular de Duchenne. doi:10.1038/343180a0
Ann Neurol 2016;79(2):257271. doi:10.1002/
62 Mendell JR, Sahenk Z, Lehman K, et al.
ana.24555
Evaluación de la administración sistémica de rAAVrh74.
56 Alfano LN, Charleston JS, Connolly AM, et al. MHCK7.microdistrofina en niños con distrofia
Tratamiento a largo plazo con eteplirsen en muscular de Duchenne: un ensayo controlado no aleatorizado.
pacientes no ambulatorios con distrofia muscular de Duchenne. JAMA Neurol 2020;77(9):11221131. doi:10.1001/
Medicina (Baltimore) 2019;98(26): e15858. doi:10.1097/ jamaneurol.2020.1484
MD.0000000000015858
63 Le Rumeur E. Distrofina y las dos enfermedades genéticas
57 McDonald CM, Shieh PB, AbdelHamid HZ, et al. relacionadas, las distrofias musculares de
Evaluación abierta de eteplirsen en pacientes con distrofia Duchenne y Becker. Bosn J Basic Med Sci 2015; 15:14
muscular de Duchenne susceptible de omitir el exón 51:
ensayo PROMOVI. J Neuromuscul Dis 2021;8(6):9891001.
doi:10.3233/JND210643
Distrofia miotónica

Por Johanna I. Hamel, MD AUDIO CONTINUO
EN LÍNEA
RESUMEN
PROPÓSITO DE LA REVISIÓN: La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) y la distrofia miotónica
tipo 2 (DM2) son trastornos genéticos que afectan el músculo liso y esquelético, el corazón,
el cerebro, los ojos y otros órganos. La afectación multisistémica y la variabilidad de la
enfermedad de la distrofia miotónica han presentado desafíos para la atención clínica y la
investigación. Este artículo se centra en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad.
Además, se discuten los avances recientes en la caracterización de las diversas
manifestaciones clínicas y la variabilidad de la enfermedad.
HALLAZGOS RECIENTES: Los estudios sobre la participación multisistémica

de la distrofia miotónica, incluidas las manifestaciones cardíacas y
respiratorias más letales y sus fundamentos moleculares, amplían
nuestra comprensión del fenotipo de la distrofia miotónica. Se han logrado avances
en la comprensión de los mecanismos moleculares de ambos tipos de
distrofia miotónica, lo que brinda oportunidades para desarrollar terapias
dirigidas, algunas de las cuales han entrado en ensayos clínicos en la DM1.
RESUMEN: Los esfuerzos continuos se centran en avanzar en nuestra comprensión

CITA COMO:
molecular y clínica de la DM1 y la DM2. Medir y monitorear con precisión las CONTINUO (MINNEAP MINN)
diversas y variables manifestaciones clínicas de la distrofia miotónica en la clínica 2022;28(6, MUSCULAR Y

y en la investigación es importante para brindar una atención adecuada,
prevenir complicaciones y encontrar tratamientos que mejoren los síntomas y la calidad de vida.
Dirija la correspondencia a la Dra.
Johanna Hamel, 601 Elmwood Ave,
Box 645, Rochester, NY 14641,
INTRODUCCIÓN johanna_hamel@urmc.
rochester.edu.
La distrofia comprende la distrofia miotónica tipo 1.
(DM1) y distrofia miotónica tipo 2 (DM2). Las dos formas de la DIVULGACIÓN DE RELACIÓN:
El Dr. Hamel ha recibido una
enfermedad son genéticamente distintas. La DM1 es causada por
compensación personal de entre
un triplete CTG expandido en DMPK en el cromosoma 19,1,
miotónico 500 y 4999 dólares por trabajar
mientras que la DM2 es causada por la expansión de un tetrámero CCTG en
comoCNBP.
consultor de Vertex
Pharmaceuticals.
en el cromosoma 3.2. Ambos trastornos comparten características patomecánicas
importantes, lo que da lugar a muchas similitudes clínicas. El ADN expandido se USO SIN ETIQUETA DE
transcribe en ARN expandido en ambas formas, lo que interfiere con los mecanismos PRODUCTOS/INVESTIGACIÓN
celulares que controlan la biogénesis del ARN y la expresión genética. DMPK y CNBP se El Dr. Hamel analiza el uso
expresan en varios tipos de tejidos diferentes (p. ej., músculo esquelético y liso, no etiquetado/en investigación de
mexiletina para el tratamiento de la
cardíaco, sistema nervioso central [SNC], ojo), lo que resulta en una enfermedad
miotonía y modafinilo para el
multisistémica en ambas formas de distrofia miotónica. tratamiento de la
somnolencia diurna en la
distrofia miotónica.
EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia de la distrofia miotónica varía a nivel mundial. Por ejemplo, un análisis

genético en donantes de sangre finlandeses reveló una frecuencia similar de DM1 y DM2 de 1 de Neurología.
1715
DISTROFIA MIOTÓNICA
en 2260.3 La prevalencia es aún mayor en ciertas áreas, en parte debido a los efectos fundadores
genéticos; por ejemplo, en el norte de Quebec, la prevalencia es de 1 entre 550 para la DM1.4 En los
EE. UU., un examen genético reciente de muestras de sangre anónimas mostró que 1 de cada 2.100
recién nacidos en el estado de Nueva York portaba la mutación DM1.5
La experiencia clínica sugiere que la DM2 es menos común que la DM1 en Estados Unidos.
Sin embargo, los signos neuromusculares de la DM2 a menudo surgen después de los 45 años y,
con frecuencia, se produce un largo retraso en el diagnóstico,68, lo que hace probable que la
DM2 esté infradiagnosticada. En apoyo de esta idea, un estudio serbio reciente de 151 pacientes con
cataratas antes de los 55 años mostró que el 7,2% portaba una mutación DM2 insospechada, y
algunos pacientes mostraban signos de una miopatía no reconocida.9
GENÉTICA
Las distrofias miotónicas son trastornos de expansión repetida autosómicos dominantes.

Las repeticiones expandidas en ambos tipos de distrofia miotónica se ubican en regiones no
codificantes. En DM1, el triplete CTG está en la región 3' no traducida de DMPK,
1
un gen que codifica una proteína quinasa, mientras que en la DM2 la expansión de un
tetrámero CCTG se produce en el primer intrón de CNBP, que codifica una proteína de unión a ácido
nucleico.2 Como no se conocen conexiones funcionales entre estos genes, se cree que las
características clínicas compartidas reflejan propiedades bioquímicas y toxicidades similares de las
respectivas repeticiones de ARN, en términos de propensión a interactuar con proteínas de unión a ARN
particulares. Por otro lado, el gen de origen no es irrelevante ya que los patrones de expresión génica
determinan qué células y órganos son susceptibles de desarrollar un fenotipo.
Base genética de la heterogeneidad de la enfermedad

Aunque la heterogeneidad clínica es omnipresente en los trastornos genéticos, es
particularmente extrema en la DM1. En una sola familia de DM1, la edad de aparición suele oscilar
entre el útero y después de la sexta década de la vida. El inicio más temprano se asocia con una
mayor gravedad de la enfermedad. El espectro de la enfermedad en la DM2 no es tan amplio, pero
aún abarca desde individuos asintomáticos con signos mínimos de enfermedad hasta pérdida de la
deambulación. Sin embargo, la DM2 no tiene forma congénita.
Los siguientes son algunos de los conceptos genéticos que subyacen a la variabilidad de la
enfermedad y que son relevantes para el asesoramiento genético en la clínica.
VALOR PRONÓSTICO DE LA DURACIÓN DE LAS REPETICIONES Y SEVERIDAD DE LA

ENFERMEDAD. En la DM1, los pacientes tienen al menos entre 50 y más de 1.000 repeticiones de CTG
en las células sanguíneas, en comparación con menos de 37 repeticiones en las personas sin DM1. En
la DM2, el número de repeticiones CCTG en las células sanguíneas varía de 75 a 10.000 con un promedio
de 5.000, en comparación con 11 a 26 repeticiones en los alelos normales. Los estudios iniciales de
cohortes más pequeñas en DM1 sugirieron que cuanto más largo es el tamaño de las repeticiones, más
tempranos se desarrollan los síntomas y más grave es la enfermedad.10 Sin embargo, en estudios
recientes más amplios, la longitud de las repeticiones medida en células sanguíneas solo explica entre el
17% y el 22% (en comparación con 65%) de la variabilidad en la edad de inicio en la DM111,12. Además,
también está quedando claro que el tamaño no es la única característica del tracto de repetición CTG que
afecta a los síntomas. Hasta el 8% de los pacientes con DM1 tienen interrupciones de secuencia
cerca del extremo posterior del tracto de repetición CTG, en el que una o más unidades CTG son
reemplazadas por tripletes CCG o CGG.11 Los estudios sugieren que las interrupciones tienden a
estabilizar las repeticiones, lo que se asocia con una reducción general de la gravedad de la
enfermedad o, en algunos casos, síntomas cualitativamente diferentes.13,14 En particular, algunos
laboratorios comerciales proporcionan resultados binarios (positivos/negativos) para pruebas genéticas de distrofia miotón
1716 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
para la duración de las repeticiones y las interrupciones repetidas no se evalúan de manera
uniforme. Además, las pruebas de rendimiento ciegas han mostrado una variabilidad sustancial de las
• Tipo de distrofia miotónica
mediciones del tamaño de las repeticiones en laboratorios comerciales cuando se analizaron
1 (DM1) y la distrofia miotónica
muestras idénticas en diferentes series.15 Por todas estas razones, los médicos y asesores tipo 2 (DM2) son autosómicas dominantes
genéticos deben ser cautos a la hora de asesorar sobre pronósticos basados en el tamaño de las
enfermedades debidas a repeticiones
repeticiones de la CTG. Incluso la regla general de que la DM1 de inicio congénito se asocia con
CTG expandidas en DMPK (DM1) y
grandes expansiones de CTG (>750 repeticiones) tiene excepciones aparentes.16 No se han demostrado
repeticiones CCTG en CNBP (DM2). Si
correlaciones entre la gravedad de la enfermedad y la duración de las repeticiones en las células sanguíneas bien
parason
la genéticamente
DM2. distintas,
Si bien los mecanismos subyacentes de la variabilidad de la enfermedad en la DM2 siguen ambas enfermedades comparten muchas
siendo inciertos, es posible que las diferencias individuales en el metabolismo del ARN del alelo características clínicas y
mecanísticas, como miopatía,
CNBP expandido puedan desempeñar un papel importante.17 Además, los informes de casos sugieren
miotonía y enfermedad multisistémica.
que en ocasiones pueden ocurrir mutaciones concomitantes en los genes SCN4A y CLCN1.
actúan como modificadores de la enfermedad, presumiblemente al afectar la gravedad de la
miotonía.18,19 • Ambos tipos de distrofia miotónica
son causados por focos tóxicos de
repeticiones (C)CUG expandidas
SE REPITE LA INESTABILIDAD. Cuando la secuencia repetida se expande, se vuelve
que secuestran proteínas de
notablemente inestable. Por ejemplo, cuando las expansiones repetidas de DM1 pasan de una unión a ARN. El agotamiento de
generación a la siguiente, tienden a aumentar de tamaño, lo que a menudo resulta en una aparición estas proteínas de unión a ARN
da como resultado un empalme incorrecto
más temprana de la enfermedad, un fenómeno conocido como anticipación (CASO 81 ) .
de transcripciones de varios genes.
También pueden ocurrir contracciones, pero son menos comunes. La anticipación y la
expansión intergeneracional en la DM2 son mucho menos notorias que en la DM1.
La repetición también es inestable en las células somáticas (es decir, inestabilidad somática). En la
• Una prueba reciente de 50.382
DM1, las expansiones repetidas de CTG tienden fuertemente a aumentar de tamaño con el tiempo,
nacimientos consecutivos mostró que
pero a diferentes velocidades en diferentes tejidos. Por ejemplo, las repeticiones CTG expandidas
1 de cada 2.100 personas
en los leucocitos aumentan lentamente con el tiempo y se vuelven más heterogéneas. En otros tejidos, porta la mutación DM1 en los EE. UU.
incluidas las células no proliferativas como el músculo esquelético, el corazón y el cerebro, los tejidos Se considera DM2
con la mayor expresión de DMPK, el aumento relacionado con la edad puede llevar a tamaños repetidos menos común, pero probablemente
pasado por alto y
de 2000 a 5000.20 Los factores que determinan estas diferencias específicas de células y tejidos son
subdiagnosticado.
actualmente desconocido. Parece probable que los cambios en la duración de las repeticiones
dependientes de la edad sean determinantes clave de la aparición de los síntomas, la variabilidad • La variabilidad de la enfermedad
fenotípica y la progresión de la enfermedad. La inestabilidad somática está menos estudiada en la es una característica distintiva
DM2. de la DM1 y está

presente, pero menos pronunciada, en la
DM2. En la DM1, la edad de aparición
TRANSMISIÓN ESPECÍFICA DE GÉNERO DE LA DISTROFIA MIOTÓNICA. La forma más grave de
de los síntomas varía desde el útero
distrofia miotónica, la distrofia miotónica de inicio congénito (distrofia miotónica congénita), normalmente hasta después de la sexta década.
El inicio más temprano suele asociarse

se transmite por madres con DM1, ya que es más probable que se produzcan grandes expansiones
con una enfermedad más grave.
intergeneracionales con la transmisión materna.2124 Sin embargo, un estudio francés
No existe ninguna forma congénita de
reciente informaron una tasa inesperadamente alta de transmisión paterna de distrofia miotónica DM2.
congénita (12,7%).16 En la distrofia miotónica de inicio en la infancia, las tasas de transmisión

paterna y materna son similares. El mecanismo subyacente de la transmisión específica de género en • Los determinantes genéticos de la
variabilidad de la enfermedad no se
la distrofia miotónica congénita no se comprende completamente. Se han sugerido mecanismos
comprenden bien en la DM1.
epigenéticos específicos de la madre durante la formación de la línea germinal, que resultan en Los médicos y asesores
una metilación anormal del locus DM1.24,25 genéticos deben ser cautelosos o
abstenerse de
Asesoramiento pronóstico basado en el

tamaño de repetición de CTG.
REALIZAR EL DIAGNÓSTICO DE DISTROFIA MIOTÓNICA Si existe sospecha
clínica de DM1 o DM2, el siguiente paso es obtener la confirmación genética. En la mayoría de los
casos, la DM1 y la DM2 se pueden distinguir clínicamente y es suficiente realizar pruebas para detectar
una de las afecciones. El asesoramiento genético de los pacientes es importante para explicar el
patrón de herencia autosómica dominante y los riesgos para
descendencia, incluido el riesgo de tener un hijo con distrofia miotónica congénita. La

EMG muestra miopatía y miotonía eléctrica, que son descargas espontáneas de
amplitud y frecuencia crecientes y menguantes y que a menudo se comparan con el audio
de un "bombardero en picado", pero esto puede ser menos prominente y prevalente en la
DM2. La miotonía eléctrica sin miotonía clínica se puede observar en una variedad de
enfermedades musculares.26 La patología muscular muestra una miopatía típicamente
con abundantes cúmulos picnóticos y muchos núcleos centrales. Sin embargo, no es
necesaria la patología muscular para realizar el diagnóstico. Además, aunque las
características patológicas pueden ser de apoyo, no son patognomónicas de la
distrofia miotónica.
CASO 81 Una mujer de 22 años fue remitida a consulta neuromuscular luego de que se detectara
miotonía eléctrica mediante EMG en un estudio ordenado para evaluar el síndrome del
túnel carpiano. La paciente y su madre informaron que había desarrollado problemas para
hablar desde los 14 años y que a veces necesitaba repetirse o hablar más despacio para
que la gente pudiera entenderla.
Desde la escuela primaria, tomaba siestas todos los días a pesar de dormir un
promedio de 14 horas al día y le costaba mantener un horario. Tenía estreñimiento y
diarrea alternados y pasaba al menos 2 horas al día en el baño. Al paciente se le había
diagnosticado previamente problemas de aprendizaje, problemas del habla y síndrome del
intestino irritable y se le habían realizado extensos e infructuosos estudios
diagnósticos. Su dificultad para mantenerse despierta y sus síntomas gastrointestinales
(GI) afectaron su vida social y su rendimiento académico. Al ser interrogada, la paciente
informó que su mano se “atascaba”, específicamente por el frío, desde aproximadamente
los 12 años, pero no le dio mucha importancia ya que su hermana mayor había informado
lo mismo.
En el examen, tenía una cara alargada con ligera atrofia temporal y debilidad
facial moderada. Tenía disartria leve y debilidad leve de los flexores de los dedos y los
dorsiflexores del tobillo. Presentó 5 segundos de miotonía de prensión bilateral,
que mejoró con la repetición.
Una prueba genética para la expansión repetida de CTG en DMPK confirmó la
diagnóstico con 11 y 400 repeticiones. La madre de la paciente informó cataratas
a los 58 años pero ningún otro síntoma, y su prueba genética mostró 80 repeticiones de
CTG.
COMENTARIO Esta paciente informó síntomas musculares leves de distrofia miotónica tipo 1 (DM1) en
sus extremidades, tenía debilidad facial moderada y luchaba contra importantes
alteraciones gastrointestinales y del sueño y una discapacidad de aprendizaje.
Su presentación fue consistente con DM1 de inicio juvenil. Los síntomas multisistémicos
con los que luchó durante años tienen una explicación unificadora. Los síntomas
gastrointestinales pueden ser difíciles de controlar, pero se deben implementar
intervenciones médicas, dietéticas y conductuales. También requirió un estudio del sueño
y pruebas de función pulmonar, dada su excesiva somnolencia diurna y su mayor
necesidad de sueño. También era importante para la paciente, pero también para su
madre, someterse a una evaluación cardíaca para detectar anomalías de conducción, a
pesar de la mínima carga de enfermedad de su madre.
1718 DICIEMBRE 2022
MECANISMO MOLECULAR Los alelos DMPK

y CNBP que contienen expansiones repetidas se transcriben en ARN.
Los transcritos con repeticiones expandidas (es decir, repeticiones CUG en DM1, repeticiones CCUG
en DM2) (FIGURA 81) se retienen en el núcleo en focos discretos. Dentro de estos focos, el ARN
mutante secuestra proteínas de unión a ARN de la familia Muscleblindlike (MBNL). Las proteínas
MBNL son proteínas de unión a ARN que regulan el empalme alternativo de preARNm. El
secuestro de estas proteínas da como resultado un empalme incorrecto de varios preARNm
dependientes de MBNL. Por ejemplo, el empalme incorrecto del transcrito del gen CLCN1A, que
codifica un canal de cloruro, causa miotonía muscular,27 y el empalme incorrecto del transcrito
del gen INSR, que codifica un receptor de insulina, produce diabetes (FIGURA 81).28 Recientemente
se encontró ARNm de SCN5A, que codifica una subunidad del canal de sodio dependiente de
voltaje cardíaco, en el músculo cardíaco DM1.29 En el tejido muscular DM1, un conjunto de ARNm
empalmados anormalmente se correlaciona con la debilidad muscular30 y sirve como
biomarcador en ensayos terapéuticos. (NCT02312011 y NCT05027269).
Se esperaría que el mayor tamaño de repetición en DM2 valorara más proteínas MBNL, lo
que resultaría en mayores alteraciones de empalme y gravedad de la enfermedad. De hecho, los
focos de ARN eran más intensos en el músculo DM2 en comparación con el DM1.31 Paradójicamente,
la DM2 ocurre más tarde en la vida sin forma congénita y con un curso de la enfermedad
generalmente favorable. Un estudio reciente demostró que las proteínas de unión a ARN de Rbfox,
que regulan el metabolismo del ARN, se unen competitivamente a las repeticiones CCUG, liberando MBNL.
FIGURA 81
Genética y mecanismo de la distrofia miotónica. Las transcripciones de repeticiones expandidas forman
focos nucleares y secuestran proteínas de unión a ARN, principalmente de la familia de los músculos ciegos
(MBNL), lo que resulta en un agotamiento funcional de MBNL y una empalmeopatía por el empalme incorrecto de
varias transcripciones dependientes de MBNL.
DM1 = distrofia miotónica tipo 1; DM2 = Distrofia miotónica tipo 2.
proteínas.32 Esta evidencia sugiere que las proteínas Rbfox pueden desempeñar un papel importante
en la reducción de la toxicidad del ARN en la DM2 y podrían ayudar a explicar el fenotipo más leve.
Los estudios demostraron que el mecanismo de la enfermedad activo en los músculos
también opera en el cerebro.33,34 Se observaron focos nucleares en las neuronas corticales DM1,
el hipocampo, el tálamo, el hipotálamo y el tronco del encéfalo. Las alteraciones del empalme en
el tejido cerebral sugirieron que el secuestro de MBNL también es un factor importante del
empalme incorrecto en el cerebro.33,35 Otro mecanismo descubierto en el cerebro de pacientes
con DM2 implica la traducción que se inicia dentro del tracto repetido, lo que da como resultado
péptidos tóxicos, denominados traducción no AUG (RAN) asociada a repetición.36,37
ESPECTRO CLÍNICO Y MANEJO DE LA DISTROFIA MIOTÓNICA

TIPOS 1 Y 2
Para fines clínicos y de investigación, resulta útil subdividir la DM1 en diferentes categorías de
gravedad de la enfermedad.
Distrofia miotónica congénita y distrofia miotónica infantil tipo 1 La distrofia miotónica congénita es la
forma más grave de DM1 y se define por la presencia de síntomas dentro del primer mes de vida.
Los síntomas prenatales pueden incluir disminución de los movimientos fetales (en 33% a 38%) y
polihidramnios (en 47% a 58%).23 Los síntomas al nacer incluyen hipotonía, debilidad respiratoria,
dificultades para alimentarse y deformidades esqueléticas (p. ej., pie zambo). Un estudio reciente
de 38 personas con distrofia miotónica congénita determinada a través de un programa
de vigilancia nacional canadiense mostró que se produjo prematuridad en el 36% y se realizaron
cesáreas en el 41%. Se informaron puntuaciones de Apgar de 6 o menos en el 52% de los
pacientes a los 5 minutos. El setenta y dos por ciento requirió asistencia respiratoria por
debilidad respiratoria en el período neonatal, y el 77% requirió terapia de alimentación debido a
dificultades para chupar o tragar, y el 68% requirió terapia de alimentación durante más de 14
días.23 Los niños con distrofia miotónica congénita tuvieron el mayor riesgo de muerte en el
período neonatal (16%), principalmente por insuficiencia respiratoria. La principal causa de
morbilidad en los primeros 5 años de vida fueron las infecciones del tracto respiratorio23.
Un estudio transversal francés incluyó a 155 pacientes con enfermedad miotónica congénita.
distrofia de diferentes edades antes de la edad adulta. La debilidad orofacial fue la más común
(83%), mientras que la miotonía fue menos frecuente (55%) y rara vez grave. Las deformidades del
pie estuvieron presentes en el 73%. Menos del 4% de los pacientes no podían caminar.
Las alteraciones del desarrollo neurológico fueron comunes y afectaron el procesamiento lento,
el déficit de atención y los trastornos del lenguaje.16 Los pacientes con distrofia miotónica
congénita a menudo cumplen con los criterios para un trastorno del espectro autista (49%).38
Los niños con distrofia miotónica congénita tienen hitos retrasados, pero los síntomas motores
generalmente mejorar en la primera infancia.39 Si bien el deterioro cognitivo y la debilidad
orofacial son las características más destacadas en una etapa temprana,40 los pacientes con
distrofia miotónica congénita desarrollan debilidad consistente con un fenotipo de distrofia miotónica
de inicio en la edad adulta más adelante en la vida.
Se considera que los pacientes con síntomas de inicio después de 4 semanas y antes de los 10
años tienen un inicio infantil o infantil, mientras que el inicio de los síntomas entre los 10 y los 18
años se ha denominado inicio juvenil (CASO 81 ) . Un estudio de 126 pacientes con las formas
infantil y juvenil reveló una serie de alteraciones del desarrollo neurológico e hipotonía facial, que
son más graves cuanto más temprana es la edad de aparición.16 El deterioro
musculoesquelético fue leve y se encontró miotonía de prensión grave.
1720 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
con menos frecuencia en la distrofia miotónica de inicio en la infancia (16%) y la miotonía de agarre ligero presente
en aproximadamente la mitad de todos los niños con DM1 no congénita.
• La repetición CTG expandida
en DM1 crece con el tiempo en
La distrofia miotónica de inicio en la edad adulta tipo 1 DM1 a diferentes tejidos a diferentes
menudo se reconoce a través de sus patrones característicos de afectación muscular, en los que los velocidades (inestabilidad
somática). Por ejemplo, mientras
músculos craneales, orofaríngeos, del tronco y de las extremidades distales se ven afectados preferentemente
que la repetición permanece
(FIGURA 82). La debilidad y atrofia de la mandíbula y los músculos faciales (pérdida temporal) dan como resultado relativamente estable en
un contorno facial estrecho y una expresión facial reducida. La debilidad orofaríngea produce disartria y disfagia. los leucocitos, la repetición se
expande notablemente con el tiempo
en los tejidos
Los pacientes tienen problemas para levantar la cabeza en la cama debido a la debilidad en la flexión del cuello.
clínicamente afectados
La debilidad de los extensores del cuello y los músculos del tronco puede provocar una caída de la cabeza y preferentemente, como el músculo.
camptocormia. La función de la mano se ve afectada por la miotonía, el retraso en la relajación de los músculos
y la debilidad de los músculos del antebrazo y la mano. La miotonía provoca dificultad para soltar un agarre, • La forma más grave de
La DM1, distrofia miotónica congénita,
como cuando se da la mano o se suelta el pomo de una puerta. La miotonía también puede afectar la
se produce principalmente por
lengua o la mandíbula, lo que puede afectar el habla y la masticación. La miotonía a menudo empeora con las transmisión materna.
temperaturas frías. La debilidad de las manos se manifiesta como dificultad para abrir latas o botellas o
abotonarse las camisas. La debilidad distal de la pierna se manifiesta como pie caído (debilidad de los • Músculo característico
Las características de la
dorsiflexores del tobillo) o dificultad para caminar, subir escaleras o correr (debilidad en la flexión plantar).
DM1 son debilidad de los
músculos distales de las
Estudios recientes han enfatizado que la inestabilidad de la marcha, las caídas y las fracturas son fuentes extremidades que afectan de
importantes de morbilidad en la DM1. El 30% de los pacientes informó caídas en los últimos 6 meses y las fracturas, manera prominente a los flexores
entre el 6% y el 11%.41 En un estudio de 43 pacientes, el 77% informó al menos una caída a los 5 años de de los dedos, la flexión del cuello, los
músculos orofaciales, faríngeos y
seguimiento, junto con un mayor miedo. de caídas y evitar actividades para minimizar el riesgo de caídas.42 Los
respiratorios, así como miotonía de prensión y percusión.
músculos proximales suelen verse afectados más adelante en el curso de la enfermedad y provocan dificultad
para levantarse de una silla o realizar actividades por encima de la cabeza.
FIGURA 82
Distribución preferencial de la debilidad muscular en la distrofia miotónica.
DM1 = distrofia miotónica tipo 1; DM2 = Distrofia miotónica tipo 2.
La fatiga es un síntoma común en la distrofia miotónica, pero se requiere una serie de preguntas para
identificar a cuál de las diversas fuentes de fatiga puede estar refiriéndose el paciente.
En la distrofia miotónica, los pacientes pueden experimentar apatía (falta de motivación) y

somnolencia diurna excesiva (consulte la sección Fenotipos respiratorios y del sueño), pero también
experimentar fatiga como un retraso en la recuperación después del ejercicio o la actividad.
En el examen físico, debilidad en la flexión del cuello (evaluada en posición supina) y de los dedos.
Los flexores son a menudo los primeros signos de miopatía. La miotonía de prensión manual
suele ser pronunciada en las primeras etapas del curso de la enfermedad de la DM1 y se vuelve menos
prominente a medida que avanza la debilidad de la mano. La miotonía por percusión puede provocarse
mediante la percusión del extensor del dedo o de la eminencia tenar con posterior extensión muscular.
contracción.
MANEJO DE LOS SÍNTOMAS MOTORES EN LA DISTROFIA MIOTÓNICA TIPO 1. En ausencia de
tratamientos específicos para la debilidad muscular, la atención se centra en maximizar la seguridad

y la función. Los dispositivos de asistencia y adaptación, como tobilleras, bastones o andadores,
pueden aumentar la movilidad y la seguridad. Las evaluaciones de fisioterapia y terapia
ocupacional son importantes, al igual que la evaluación realizada por un terapeuta del habla y la deglución.
EJERCICIO EN DISTROFIA MIOTÓNICA TIPO 1. El ejercicio se ve con cautela en las

distrofias musculares, particularmente cuando la mutación afecta a proteínas implicadas en la
integridad muscular. Sin embargo, en DM1 y DM2 la mutación causal no afecta la integridad
muscular y no se localiza en una región codificante, sino que se debe a la ganancia de función del
ARN tóxico (consulte la sección anterior sobre patomecanismo molecular).
Estudios más pequeños han demostrado que el ejercicio aeróbico y de resistencia de intensidad
baja a moderada es seguro y puede mejorar la función en la DM1.4345 Por lo tanto, generalmente se
recomienda el ejercicio aeróbico de intensidad baja a moderada, además de evitar los estilos de vida
sedentarios tanto como sea posible. Sin embargo, dada la marcada variabilidad de la enfermedad, es
mejor revisar los planes de ejercicio individuales con un fisioterapeuta y el equipo de tratamiento
del paciente. El mecanismo de por qué el ejercicio puede ser particularmente beneficioso en la DM1
aún no está claro, pero los estudios en modelos animales transgénicos de DM1 sugieren un efecto
beneficioso del ejercicio aeróbico al mejorar la desregulación del empalme y la función muscular.4648
Un estudio reciente en 11 individuos con DM1 que involucra biopsias musculares antes y después de
la intervención mostró que un programa de ejercicio aeróbico de 12 semanas provocó una mejora
de la capacidad aeróbica y la movilidad, pero no por el mecanismo observado en ratones
transgénicos.49 Investigaciones futuras que involucren muestras más grandes pueden ayudar a
identificar la mejor modalidad de ejercicio y intensidad y dilucidar aún más los mecanismos
subyacentes de los efectos del ejercicio.
Un ensayo controlado aleatorio multicéntrico en pacientes con DM1 con fatiga severa mostró un
efecto positivo de la terapia cognitivoconductual sobre el nivel de actividad y la participación social.50 El
programa de terapia cognitivoconductual de 10 meses se centró en estrategias para compensar la falta
de iniciativa, lo que llevó a a aumentos en la actividad física objetiva y la capacidad de ejercicio, incluido
un aumento promedio del 8% en la distancia recorrida en la prueba de caminata de 6 minutos
(6MWT) y una disminución de la fatiga. En el grupo de tratamiento, la frecuencia de caídas reportadas
aumentó, potencialmente debido a una mayor actividad versus una mayor tendencia a reportar caídas
en ese grupo.
Un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo evaluó el efecto de la metformina
sobre la movilidad medida por la 6MWT en 38 pacientes con DM1.51 No
1722 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
se observó una diferencia significativa en la distancia recorrida entre los grupos; sin embargo,
el estudio tuvo una alta tasa de abandono, que fue mayor (>50%) en el grupo de tratamiento. En el
• El tratamiento de los síntomas
análisis, que solo incluyó a sujetos que completaron el estudio (9 que recibieron metformina), se ganó
musculares incluye fisioterapia y el uso
una distancia significativa (7%) en la 6MWT. El pequeño tamaño de la muestra, el riesgo de sesgo de de dispositivos de asistencia.
selección y la posibilidad de que los pacientes no hayan quedado cegados debido a los efectos
Establecer un plan de ejercicio
secundarios gastrointestinales de la metformina limitan la interpretación de estos resultados.
individual y seguro y evitar el
sedentarismo son beneficiosos
tanto en la DM1 como en la DM2.
MIOTONÍA EN LA DISTROFIA MIOTÓNICA TIPO 1. Un reciente ensayo aleatorizado, doble ciego y
controlado con placebo de mexiletina (150 mg 3 veces al día) en 40 adultos con DM1 no La terapia cognitivo
conductual puede ayudar a aumentar
congénita mostró una mejoría de la miotonía de la prensión manual.52 No hay diferencias en
los niveles de actividad y disminuir la
términos de efectos secundarios entre los Se tomaron nota de los grupos. Si bien la mexiletina fatiga en pacientes con DM1.
no demostró ningún efecto perjudicial en la conducción cardíaca ni en la repolarización ventricular, los
pacientes con bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, aleteo o fibrilación auricular o arritmias • Si el agarre o la miotonía orofaríngea
están afectando la función de un
ventriculares fueron excluidos del estudio.52 El autor generalmente considera el tratamiento con mexiletina
paciente (DM1 y DM2), se puede
si la miotonía es significativamente afecta la función del paciente, pero se recomienda obtener un ECG usar mexiletina si no existen
antes del inicio y consultar con el cardiólogo del paciente. La ranolazina y lamotrigina se han contraindicaciones cardíacas.
probado en estudios pequeños en pacientes con miotonía no distrófica, pero ninguno de los dos
presente.
fármacos se ha probado en la distrofia miotónica.53,54
• La DM2 se caracteriza por la

aparición de síntomas típicamente
Distrofia miotónica tipo 2 En la DM2, la entre los 34 y 48 años.
edad promedio de aparición es aproximadamente 10 años más tarde en comparación con la DM1 y Los pacientes viven con síntomas
durante una media de 12 años
oscila entre los 34 y los 48.68,55 El primer síntoma más común es debilidad en las piernas, seguido de
antes de que se haga el diagnóstico
mialgia y miotonía.7,8,55 Los síntomas implican dificultad para subir escaleras o levantarse del suelo correcto.
(CASO 82). En la exploración, los flexores del cuello y los músculos proximales de la cintura se ven
afectados preferentemente (FIGURA 82). • Los síntomas iniciales de la
Puede producirse debilidad de los músculos axiales. Más adelante en la enfermedad, la DM2 incluyen debilidad en las piernas,
mialgia y miotonía.
debilidad muscular progresa desde los músculos proximales a los distales. La miotonía está presente El dolor muscular es común. En la
de forma variable en los músculos proximales y puede manifestarse como rigidez al inicio del movimiento exploración, los pacientes revelan
después del reposo y como miotonía de agarre. La progresión de la enfermedad es lenta y, en comparación debilidad en la flexión del cuello y
en los músculos proximales.
con la DM1, la carga de morbilidad y la discapacidad se desplaza hacia la edad avanzada.56 El retraso
diagnóstico es dos veces mayor para los pacientes con DM2 en comparación con los pacientes
con DM1 (promedio de 12 años), posiblemente relacionado con varios desafíos diagnósticos. El patrón de
debilidad no es específico, una característica compartida con muchas otras enfermedades
musculares genéticas o adquiridas. Los síntomas más leves después de la quinta década a menudo se
atribuyen inicialmente al envejecimiento. La presencia de miotonía eléctrica puede hacer sospechar de
DM2, pero no está presente en todos los pacientes. El reconocimiento de síntomas multisistémicos,
incluidas las cataratas tempranas, puede ayudar a orientar hacia el diagnóstico correcto. Las evaluaciones
de fisioterapia pueden ayudar a identificar las necesidades de dispositivos de asistencia, como el uso de un andador.
EJERCICIO EN DISTROFIA MIOTÓNICA TIPO 2. El ejercicio puede empeorar el dolor en algunas

personas con DM2, pero también proporciona importantes beneficios para otras. Un estudio reciente de
10 pacientes demostró que un programa supervisado de ejercicio combinado de resistencia y aeróbico
dos veces por semana durante 16 semanas era seguro y daba como resultado una mejora
de las evaluaciones funcionales y de la masa corporal magra.57
DOLOR MUSCULAR EN LA DISTROFIA MIOTÓNICA TIPO 2. Muchos pacientes con DM2 experimentan
dolor y mialgia, variables entre los estudios (50% a 80%), que puede ser el síntoma más incapacitante y
a menudo se diagnostica erróneamente inicialmente como fibromialgia.58,59
El dolor muscular afecta predominantemente a los muslos, pero también puede afectar la
parte superior de los brazos, el cuello, la espalda y la parte inferior de las piernas (CASO
82).58,60,61 Los pacientes pueden experimentar un empeoramiento del dolor con la palpación
o presión y con temperaturas frías.58 ,60,61 El mecanismo molecular subyacente del
dolor muscular en la DM2 no se conoce y está sujeto a estudios adicionales.62 No se han
probado sistemáticamente tratamientos específicos para el dolor en la DM2. Los fármacos
antiinflamatorios no esteroides y los medicamentos que tratan el dolor crónico y neuropático
suelen probarse con efectos mixtos. Si se sospecha que un componente de la miotonía
proximal contribuye a los niveles de dolor, se puede considerar una prueba con
medicamentos antimiotonía. El uso de estatinas puede exacerbar el dolor muscular. El ejercicio
regular puede aliviar el dolor en algunos pacientes y exacerbarlo en otros. Se recomienda
revisar un plan de ejercicio individual con respecto al tipo y la intensidad del ejercicio con un fisioterapeuta con
Manifestaciones extramusculares de la distrofia miotónica tipos 1 y 2 Los aspectos

más importantes de la atención multidisciplinaria en la distrofia miotónica se revisan en la
TABLA 81. Se han publicado directrices de atención para la DM1, la DM2 y la distrofia
miotónica congénita/infantil y proporcionan una orientación útil en la clínica.6365
FENOTIPOS RESPIRATORIOS Y DEL SUEÑO. La somnolencia diurna excesiva es común,

la reportan el 93% de los pacientes con DM1 y se considera el tercer síntoma más
molesto en general (CASO 81).66 La somnolencia diurna excesiva puede ser el resultado de
múltiples manifestaciones de la DM1, incluidas las centrales u obstructivas.
CASO 82 Un hombre de 40 años presentó dificultad para levantarse del suelo y levantarse en cuclillas.
Durante los 2 años anteriores, el paciente notó un dolor ardiente en ambos muslos.
Además, experimentó rigidez en las piernas y las caderas al levantarse por primera vez
después de descansar. La rigidez se resolvió con la actividad y parecía empeorar con el frío.
El dolor y la rigidez empeoraban con la inactividad, como después de un largo viaje en
coche. Negó cualquier problema al soltar el pomo de una puerta o abrir el puño. Él no tenía
cataratas, pero su madre sí a los 48 años. Su madre tuvo problemas para subir escaleras en
su séptima década, lo que atribuyó a su edad. Ella también tuvo dos abortos espontáneos.
El examen neurológico mostró debilidad en la flexión del cuello y simetría.

debilidad proximal en flexión y abducción de la cadera (4/5). No hubo miotonía de acción,
pero se observaron 2 segundos de relajación retardada tras la percusión de la eminencia
tenar.
La EMG reveló descargas miotónicas en algunos músculos proximales.
Las pruebas de laboratorio revelaron un nivel de creatina quinasa mínimamente elevado
y un nivel elevado de γglutamil transferasa (GGT). Una prueba genética confirmó una
repetición ampliada en CNBP.
COMENTARIO Este paciente tenía una presentación bastante típica de DM2, que incluía debilidad de los
músculos proximales y mialgia en los músculos del muslo. Sus síntomas de rigidez en
las transiciones sugirieron miotonía en los músculos proximales.
1724 DICIEMBRE 2022
Descripción general de las manifestaciones de enfermedades multisistémicas más importantes en TABLA 81
Distrofia miotónica tipos 1 y 2 y recomendaciones de seguimientoa
Respiratorio
• DM1: para pacientes sintomáticos, pruebas de función pulmonar (capacidad vital forzada en sedestación y decúbito supino,
flujo máximo de tos) cada 6 meses; Para pacientes asintomáticos, el médico tratante o el neumólogo pueden ajustar el
intervalo de pruebas seriadas.
• DM2: para pacientes sintomáticos el seguimiento es el mismo que para la DM1; para asintomáticos
pacientes, pruebas de función pulmonar cada 2 años
• Vacunas apropiadas para la edad
• Precaución con el oxígeno suplementario en caso de hipercapnia
• Obtener pruebas de función pulmonar antes de la operación
Dormir
• Polisomnograma para somnolencia diurna excesiva, sueño errático, aumento del sueño
Necesidad y síntomas de la apnea del sueño.
Cardíaco
• ECG anualmente (mínimo)
• Derivación a cardiología si ECG o síntomas anormales, o ECG normal y asintomático pero

mayores de 40 añosb
Gastrointestinal
• Disfagia: evaluación por un terapeuta del habla/deglución
• Evaluar y tratar el estreñimiento, la diarrea y la enfermedad por reflujo gastroesofágico y derivarlo a

un especialista gastrointestinal para síntomas refractarios
Ojos
• Examen oftalmológico anual, que debe continuar después de la extracción de cataratas.

(evaluar cataratas recurrentes, distrofia corneal endotelial de Fuchs)
Cáncer
• Detección de cáncer apropiada para la edad y el sexo, incluida una evaluación dermatológica anual
• Considere la posibilidad de realizar una ecografía de tiroides
Trastornos metabólicos
• Panel lipídico, prueba de hormona estimulante de la tiroides (TSH), prueba de tiroxina libre cada 3 años si
normal; de lo contrario, con mayor frecuencia o según sea apropiado para la edad
• Detección anual de diabetes
Anestesia
• Puede encontrar una descripción general de una página de las recomendaciones de anestesia en myotonic.org/sites/default/
files/pages/files/MDF_PracticalSuggestionsDM1_Anesthesia2_17_21.pdf y debe compartirse con los proveedores antes
de los procedimientos planificados .
a Para conocer las pautas de atención completas, consulte las
b referencias.6365 Esto también se aplica a los adultos mayores con síntomas musculares mínimos.
apnea del sueño, hipoventilación nocturna debido a debilidad de los músculos respiratorios, una
manifestación de afectación del SNC o consecuencia de una regulación anormal del ritmo
circadiano.
La insuficiencia respiratoria relacionada con la debilidad muscular progresiva es el
mecanismo de muerte más común en pacientes con DM1. Los músculos inspiratorios y espiratorios
pueden verse afectados.67,68 Se identificó hipoventilación nocturna en el 72,2% de los pacientes con
DM1 con sueño no reparador y somnolencia diurna excesiva.69 Se informó apnea
obstructiva y
central del sueño en el 69% de los pacientes con DM1, y el 42% requirió tratamiento con
ventilación no invasiva.70 No se sabe si las mediciones subjetivas de somnolencia o fatiga se
correlacionan con la función respiratoria, la calidad del sueño o la respuesta al tratamiento.69 La
función pulmonar anormal se encuentra en el 27% de los niños con DM1, siendo más
común y grave en la distrofia miotónica congénita ( 41%).16
MANEJO DE LA SOMNOLENCIA DIURNA EXCESIVA. Es importante evaluar la función de los

músculos respiratorios mediante pruebas de función pulmonar. La medición de la capacidad vital
forzada (FVC) se evalúa mejor tanto en posición sentada como en decúbito supino para evaluar una
caída en la FVC en posición supina debido a debilidad diafragmática. El flujo máximo de tos puede ser
útil para evaluar la fuerza de los músculos espiratorios. La apnea del sueño se
evalúa mediante polisomnografía.
El tratamiento más comúnmente incluye ventilación no invasiva, principalmente presión positiva
de dos niveles en las vías respiratorias (BiPAP). La presión positiva continua en las vías respiratorias
(CPAP) puede ser suficiente si existe una obstrucción aislada. La ventilación no invasiva
mejora significativamente la hipoventilación nocturna sin deterioro de la calidad del sueño.69 Un estudio
prospectivo de 190 pacientes que requirieron ventilación no invasiva mostró que los pacientes que
rechazan o retrasan el uso de la ventilación no invasiva tienen un mayor riesgo de muerte y necesidad
de ventilación mecánica. Los usuarios de ventilación no invasiva que la utilizaron menos de
lo prescrito tuvieron una mayor mortalidad, lo que sugiere un posible efecto "dosis
dependiente".71 Sin embargo, la ventilación no invasiva a menudo es mal tolerada por los
pacientes con DM1, y sólo alrededor de un tercio de los pacientes en quienes se utiliza. prescrito
continuar usándolo.72
Si las evaluaciones respiratorias o del sueño no indican la necesidad de tratamientos no invasivos
ventilación mecánica, o los pacientes continúan teniendo síntomas significativos a pesar
de la ventilación no invasiva, se pueden considerar estimulantes como el modafinilo en personas
con hipersomnolencia.73,74 Sin embargo, el uso de estimulantes en la DM1 puede limitarse debido al
riesgo de arritmias cardíacas o efectos secundarios gastrointestinales (GI). efectos.
En la DM2, el 77% de los pacientes informaron problemas de sueño o somnolencia
diurna.75 Se ha descrito insuficiencia respiratoria en el 10% al 13% de los pacientes y apnea del sueño
en el 43%, y el 2% requirió ventilación no invasiva.55,70,75 En Según el Registro Nacional de Distrofia
Miotónica de EE. UU., el porcentaje de pacientes con DM2 que informan que utilizan ventilación no
invasiva es mayor (7,87%).56
EFECTOS CARDIACOS . La afectación cardíaca en DM1 y DM2 se manifiesta como una enfermedad
progresiva del sistema de conducción que conduce a bloqueo cardíaco y muerte súbita,
bradicardia sinusal, fibrilación auricular o taquiarritmia ventricular, mientras que la insuficiencia
cardíaca debida a miocardiopatía es menos común. Un estudio realizado por Wahbi y
colegas76 utilizando un registro francés de 1388 pacientes informó una incidencia acumulada
de enfermedad importante del sistema de conducción del 19,3% a los 12 años, y el 56% de los
pacientes eran asintomáticos, lo que respalda la necesidad de monitorear la
1726 DICIEMBRE 2022
sistema de conducción mediante ECG periódicos y registros y evaluaciones a más largo PUNTOS CLAVE
plazo para la colocación de marcapasos para prevenir el síncope y la muerte súbita. La disfunción
• La insuficiencia
sistólica del ventrículo izquierdo se observa en aproximadamente el 10% de los pacientes y se asocia
respiratoria relacionada
con un mal pronóstico.7779 con la debilidad muscular
En los niños con DM1, las anomalías cardíacas ocurren con menos frecuencia pero pueden ser progresiva es el mecanismo más común de
graves. Se observaron anomalías cardíacas en el 15% de los niños, y el 4% requirió un dispositivo Muerte en pacientes con DM1.
antiarrítmico.16
• Ventilación no invasiva
Las anomalías de la conducción cardíaca en la DM2 se han descrito como menos
para la debilidad respiratoria
común en comparación con la DM1 (19%),8 pero con progresión en el tiempo.80 Se observaron y la apnea del sueño mejora la
anomalías cardíacas graves en el 8% de los pacientes en una cohorte serbia.55 Se ha hipoventilación nocturna y la
apnea del sueño, pero a menudo
informado miocardiopatía en el 4% al 6%, y se implantaron dispositivos antiarrítmicos en 4% a
no es tolerado por los pacientes.
6%.55,80
• La afectación cardíaca es la
Mortalidad en la distrofia miotónica tipos 1 y 2 Las enfermedades segunda causa de muerte en la
DM1. La afectación
cardíacas y respiratorias explican la reducción de la esperanza de vida en la DM1.
cardíaca incluye
En el Registro Nacional de Distrofia Miotónica, la mediana de supervivencia en personas
anomalías progresivas de
con DM1 que desarrollaron síntomas después de los 10 años se reduce a los 70 años en comparación la conducción que provocan
con la población general, aunque es posible que no todas las muertes se informen en el registro.56 bloqueo cardíaco, arritmia y
riesgo de muerte súbita. La
Wahbi y colegas81 desarrollaron un pronóstico de DM1 puntuación que contiene información
insuficiencia cardíaca es menos común.
clínica (edad, diabetes, necesidad de apoyo al caminar, frecuencia cardíaca, presión arterial sistólica,
bloqueo cardíaco y capacidad vital). La tasa de supervivencia a 10 años fue del 96,6% en el grupo • Además del músculo
con la puntuación más baja y del 19,4% en el grupo con la puntuación más alta. La mediana de esquelético, la distrofia
supervivencia en pacientes con DM2 en el Registro Nacional de Distrofia Miotónica fue de 80 años, lo miotónica afecta al
músculo liso. Los síntomas
que concuerda con las estimaciones generales para la población estadounidense.
gastrointestinales son comunes
e incluyen disfagia, reflujo
ácido, estreñimiento,
Manifestaciones del sistema nervioso central en la distrofia miotónica tipos 1 y 2 En diarrea y disfunción del
comparación con esfínter.
las manifestaciones neuromusculares, las manifestaciones del SNC son menos distintas y más graves
en la DM1 que en la DM2. Las personas con distrofia miotónica tienen déficits cognitivos variables en
todos los ámbitos, incluida la cognición social, la memoria y la función visuoespacial y
ejecutiva.82 Esto puede manifestarse como problemas para participar en los cuidados, organizarse y
mantener los horarios. Además de los déficits cognitivos, las manifestaciones del SNC incluyen
apatía e hipersomnolencia83. La apatía se ha descrito en el 40% de los pacientes con DM184,85 .
Los estudios de resonancia magnética revelan cambios en la intensidad de la señal de la

materia blanca y gris.86 Se están realizando más trabajos para caracterizar mejor el mecanismo
subyacente del SNC e identificar una medida de resultado confiable o un biomarcador para evaluar
la disfunción del SNC.
MANEJO DE LAS MANIFESTACIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL EN MIOTÓNICO

DISTROFIA TIPOS 1 Y 2. El ensayo controlado aleatorio multicéntrico que demuestra el
efecto positivo de la terapia cognitivoconductual dirigida a estrategias para compensar la falta

de iniciativa y sus efectos sobre el nivel de actividad se discutió anteriormente.50 El ensayo demostró
que la terapia cognitivoconductual aumentaba la capacidad de actividad y participación social.
Síntomas gastrointestinales en la distrofia miotónica tipos 1 y 2 La distrofia miotónica

afecta tanto al músculo esquelético como al liso. Los síntomas gastrointestinales pueden afectar el
tracto gastrointestinal en su totalidad, desde la disfagia hasta el esfínter.
1727
disfunción (CASO 81). La dificultad para tragar es el síntoma gastrointestinal más común
informado por los pacientes con DM1 (55%), seguido del reflujo ácido (38%) y el
estreñimiento (33%). Los pacientes con DM2 informan con mayor frecuencia estreñimiento
(53%), seguido de reflujo ácido (46%) y dificultad para tragar (29%).87 Otros síntomas
pueden incluir diarrea, dolor abdominal y problemas para defecar.
La diarrea y el estreñimiento a menudo coexisten, y es posible que a las personas se
les haya diagnosticado síndrome del intestino irritable antes de que se reconozcan los
síntomas como parte de la distrofia miotónica. La colecistectomía se informa en una
etapa más temprana de la vida en personas con distrofia miotónica que en la población
general, más comúnmente en mujeres que en hombres, y puede resultar de la
afectación del músculo liso.88 En niños con distrofia miotónica congénita y de inicio en
la infancia, el estreñimiento estuvo presente en el 24% y diarrea en 10%. La enuresis y la
encopresis en niños con DM1 estuvieron presentes en aproximadamente el 20%, un síntoma
con un impacto potencialmente grande en la vida de las personas.16 Aún no existe ningún
tratamiento dirigido o específico para la distrofia miotónica para tratar las
manifestaciones gastrointestinales, y la atención especializada es recomendada por terapeutas
de deglución y especialistas gastrointestinales.6365
Síntomas oculares en la distrofia miotónica tipos 1 y 2 Las cataratas

en la cápsula posterior a menudo ocurren en pacientes con distrofia miotónica antes
de los 55 años. Se observaron cataratas en 49% a 60% de los pacientes con DM26,8,55 y en
12% de los pacientes con diabetes congénita . distrofia miotónica.16 El reciente
descubrimiento de una expansión repetida de CTG que causa distrofia corneal endotelial de
Fuchs ha impulsado estudios sobre la distrofia corneal endotelial de Fuchs mediada por
DMPK.89,90 La prevalencia de distrofia corneal endotelial de Fuchs en pequeñas cohortes de
pacientes con DM1 fue del 36% al 46%,91,92 lo que sugiere que la distrofia corneal
endotelial de Fuchs es una manifestación de DM1. Se recomiendan visitas anuales al
oftalmólogo.
Cáncer en distrofia miotónica tipos 1 y 2 Varios estudios

han demostrado que los pacientes con DM1 tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer
que la población general, específicamente melanoma y cánceres de tiroides, colon y
útero,9395, contribuyendo a una mayor mortalidad.94 Recientemente se ha informado
de una asociación entre la DM1 y el melanoma uveal.96 Los pilomatricomas son tumores
cutáneos benignos que se pueden observar en la DM1.97,98 El mecanismo subyacente al
mayor riesgo de cáncer aún no está claro,97 pero se han observado tamaños de
repetición más largos en el tejido canceroso. El riesgo de cáncer en la DM2 está menos
estudiado, pero los datos del Registro Nacional de Distrofia Miotónica sugieren que el riesgo es
similar al de la DM1.56 Actualmente, no hay evidencia que sugiera exámenes de
detección de cáncer específicos para la distrofia miotónica, pero las recomendaciones
de atención implican cumplir con exámenes de detección de cáncer apropiados para la edad
de acuerdo con las pautas que se aplican a la población general.
Sin embargo, los proveedores pueden considerar un umbral bajo para evaluar síntomas
o lesiones sospechosas y considerar la detección del cáncer de tiroides con
ecografía de tiroides.
Otras características sistémicas en la distrofia miotónica tipos 1 y 2 La distrofia

miotónica se asocia con resistencia a la insulina, aumento de los niveles de colesterol e
hipertrigliceridemia.6,99,100 En un estudio serbio, la diabetes mellitus estuvo presente en el
65% de los pacientes con DM2.101 Datos del National Registro para
1728 DICIEMBRE 2022
La distrofia miotónica indica que la diabetes es más común en pacientes con DM2 en comparación PUNTOS CLAVE
con aquellos con DM1.56 El tratamiento con estatinas puede exacerbar los síntomas musculares y
• Manifestaciones oculares de
el dolor, y es posible que sea necesario considerar terapias médicas alternativas.
DM1 y DM2 incluyen
cataratas, a menudo antes de los 55
Las pruebas de función hepática pueden revelar elevaciones modestas de alanina, aspartato años. Los pacientes con DM1 pueden
aminotransferasa, γglutamil transferasa y fosfatasa alcalina tanto en DM1 como en DM2; sin embargo, desarrollar distrofia corneal.
estos no requieren estudios invasivos si los niveles son estables y si no existe evidencia de un proceso
• El riesgo de desarrollar cáncer
patológico comórbido. aumenta en ambas formas de distrofia
El hipogonadismo primario es común en hombres con DM1. Esto puede manifestarse miotónica, incluido el
con niveles bajos de testosterona, fertilidad reducida, atrofia testicular y disfunción eréctil.102 melanoma y el cáncer de
tiroides, colon y útero.
Los niveles de IgG
eran bajos en el 75% de los pacientes con DM2, y el 54% de los pacientes tenían recuentos
Se recomienda realizar pruebas de
bajos de linfocitos.103 La importancia clínica de esto aún no está establecida. detección del cáncer apropiadas para la edad.
• Manifestaciones metabólicas y
PERSPECTIVA FUTURA: TERAPIAS DIRIGIDAS A LA CAUSA RAÍZ DE endocrinológicas

importantes de la DM1 y
DM2 incluye diabetes
Los enfoques de tratamiento que alivian la toxicidad del ARN incluyen (1) reducir la (resistencia a la insulina),
transcripción del ARN tóxico, (2) silenciar postranscripcionalmente el ARN tóxico, (3) liberar aumento del colesterol,
hipogonadismo primario en los
proteínas MBNL de los focos nucleares, por ejemplo, mediante el uso de moléculas pequeñas para
hombres y problemas de
interactuar con (C)CUG. interacciones repetidas y (4) dirigirse a las vías de señalización aguas fertilidad.
abajo de las repeticiones (C)CUG.104 Se ha utilizado un sistema CRISPR para eliminar la formación
de focos nucleares.105 En ratones con DM1, el oligonucleótido antisentido dirigido a las transcripciones • Nuestra comprensión del mecanismo
subyacente en la DM1 y
DMPKCUG(exp) mostró una respuesta terapéutica.106 El primer ensayo clínico multicéntrico de
particularmente en la DM2 se está
fase 1b/2b de terapia con oligonucleótidos antisentido en pacientes con DM1 (NCT02312011)
ampliando, lo cual es un
mostró efectos prometedores de los biomarcadores de empalme, pero la participación subóptima del requisito previo para el desarrollo
objetivo limitó el efecto clínico. Se está llevando a cabo un ensayo clínico de fase 1/2 para evaluar de fármacos dirigidos.
el ARN de interferencia corto dirigido al ARNm de DMPK conjugado con un anticuerpo monoclonal que
• Hasta la fecha, no hay terapias
se une al receptor 1 de transferrina (NCT05027269). Un estudio de fase 2/3 está evaluando la eficacia y
disponibles que cambien la
seguridad de tideglusib en niños con distrofia miotónica congénita (NCT03692312). Se esperan más trayectoria de la enfermedad, pero
ensayos clínicos para la DM1 en un futuro próximo. actualmente se están realizando
ensayos clínicos dirigidos a la causa
raíz de la DM1.
El desarrollo de terapias para la DM2 se encuentra en etapas preclínicas y es más complicado, ya que
el silenciamiento de CNBP puede no ser tolerable.
CONCLUSIÓN
La DM1 y la DM2 son enfermedades autosómicas dominantes que afectan de manera más notoria al
músculo esquelético, lo que produce miotonía y debilidad progresiva, pero también afectan de
manera variable otros tipos de tejidos como el músculo liso, el cerebro y el corazón, lo que resulta en
disfunción gastrointestinal, hipersomnolencia y conducción cardíaca. retrasos.
El reconocimiento de las enfermedades en la clínica es importante, tanto para el asesoramiento genético
como para brindar una atención adecuada a las manifestaciones de enfermedades multisistémicas.
En particular, la debilidad respiratoria y los retrasos en la conducción cardíaca requieren seguimiento
y tratamiento y contribuyen a una reducción de la esperanza de vida en la DM1. Se han logrado
avances en la comprensión del mecanismo molecular subyacente de la distrofia miotónica y se están
probando en ensayos clínicos tratamientos dirigidos a la causa fundamental de la DM1, el ARN tóxico.
Sin embargo, la variabilidad y diversidad del fenotipo de la distrofia miotónica sigue siendo un
desafío en la clínica y en la investigación a la hora de medir los efectos terapéuticos.
REFERENCIAS
1 Brook JD, McCurrach ME, Harley HG, et al. 13 Cumming SA, Hamilton MJ, Robb Y, et al. Las interrupciones
Base molecular de la distrofia miotónica: expansión repetidas de novo se asocian con una inestabilidad somática
de una repetición de trinucleótido (CTG) en el extremo 3' de reducida y características clínicas leves o ausentes en la
una transcripción que codifica un miembro de la familia de la distrofia miotónica tipo 1. Eur J Hum Genet 2018;26(11):16351647.
proteína quinasa. Célula 1992;69(2):385. doi: doi:10.1038/s4143101801569
10.1016/00928674(92)90418c
2 Liquori CL, Ricker K, Moseley ML, et al. Distrofia miotónica tipo 2 14 Pesovic J, Peric S, Brkusanin M, et al. Molecular
causada por una expansión CCTG en el intrón 1 de ZNF9. Caracterización genética y clínica de pacientes con distrofia
Ciencia 2001;293(5531):864867. doi:10.1126/ciencia.1062125 miotónica tipo 1 que portan repeticiones variantes dentro de las
expansiones de DMPK. Neurogenética 2017; 18(4):207218.
doi:10.1007/s1004801705237
3 Suominen T, Bachinski LL, Auvinen S, et al.
Frecuencia poblacional de distrofia miotónica: frecuencia 15 Richards CS, Palomaki GE, Hegde M. Resultados
mayor de lo esperado de mutación de distrofia miotónica de un programa externo de pruebas de competencia: 11
tipo 2 (DM2) en Finlandia. Eur J Hum Genet 2011;19:776782. años de pruebas de genética molecular para la
doi:10.1038/ejhg.2011.23 distrofia miotónica tipo 1. Genet Med 2016;
18(12):12901294. doi:10.1038/gim.2016.59
4 Yotova V, Labuda D, Zietkiewicz E, et al. Anatomía de un efecto 16 Lagrue E, Dogan C, De Antonio M, et al. Un gran estudio
fundador: distrofia miotónica en el noreste de Quebec. multicéntrico de distrofia miotónica pediátrica tipo 1
Hum Genet 2005;117(23): 177187. doi:10.1007/ para un tratamiento basado en evidencia.
s0043900512988 Neurología 2019;92(8):e852e865. doi:10.1212/
WNL.0000000000006948
5 Johnson N, Imbrugia C, Dunn D, et al. Prevalencia genética
de la distrofia miotónica tipo 1. 17 Sznajder ŁJ, Thomas JD, Carrell EM, et al. Retención de
Neurología 2019;92(15 Suplemento):S23.003. intrones inducida por expansiones de microsatélites como
biomarcador de enfermedad. Proc Natl Acad Sci USA
6 días JW, Ricker K, Jacobsen JF, et al. Distrofia miotónica tipo
2018;115(16):42344239. doi:10.1073/
2: espectro molecular, diagnóstico y clínico. Neurología
pnas.1716617115
2003;60(4):657664. doi:10.1212/01.wnl.0000054481.84978.f9
18 Bugiardini E, Rivolta I, Binda A, et al. Mutación SCN4A
como factor modificador del fenotipo de distrofia
7 Hilbert JE, Ashizawa T, Day JW, et al. Odisea diagnóstica de
miotónica tipo 2. Trastorno neuromuscular
los pacientes con distrofia miotónica.
2015;25(4):301307. doi:10.1016/j. nmd.2015.01.006
J Neurol 2013;260(10):24972504. doi:10.1007/
s0041501369930
19 Meola G, Cardani R. Distrofia miotónica tipo 2 y genes
8 Montagnese F, Mondello S, Wenninger S, et al.
modificadores: una actualización sobre aspectos clínicos y
Evaluación de la influencia de la edad y el sexo en el fenotipo
patomoleculares. Neurol Sci 2017;38(4): 535546. doi:10.1007/
de la distrofia miotónica tipo 2.
s1007201628055
J Neurol 2017;264(12):24722480. doi:10.1007/
s0041501786532 20 Thornton CA, Johnson K, Moxley RT 3er.
Los pacientes con distrofia miotónica tienen mayores
9 RakočevićStojanović V, Perić S, Pešović J, et al.
expansiones de CTG en el músculo esquelético que en los leucocitos.
Las pruebas genéticas de personas con cataratas
Ann Neurol 1994;35(1):104107. doi:10.1002/
preseniles identifican a pacientes con distrofia miotónica
ana.410350116
tipo 2. Eur J Neurol 2017;24(11): e79e80. doi:10.1111/
ene.13401 21 De Temmerman N, Sermon K, Seneca S, et al.
Inestabilidad intergeneracional de la repetición CTG
10 Morales F, Couto JM, Higham CF, et al. La inestabilidad
expandida en el gen DMPK: estudios en gametos humanos y
somática de la repetición triplete CTG expandida en la distrofia
embriones preimplantacionales. Soy J Hum Genet
miotónica tipo 1 es un rasgo cuantitativo hereditario
2004;75(2):325329. doi: 10.1086/422762
y un modificador de la gravedad de la enfermedad.
Hum Mol Genet 2012;21(16):35583567. doi:10.1093/hmg/
dds185 22 Tsilfidis C, MacKenzie AE, Mettler G, et al.
Correlación entre la longitud de repetición del trinucleótido
11 Cumming SA, JiménezMoreno C, Okkersen K,
CTG y la frecuencia de distrofia miotónica congénita
et al. Determinantes genéticos de la gravedad de la enfermedad
grave. Nat Genet 1992;1(3):192195. doi:10.1038/ng0692192
en la cohorte OPTIMISTIC de distrofia miotónica tipo 1.
WNL.0000000000008056 23 ZapataAldana E, CeballosSaenz D, Hicks R, Campbell C.
Características prenatales, neonatales y de la primera
12 Overend G, Légaré C, Mathieu J, et al. alelo
infancia en la distrofia miotónica congénita. J
La longitud de la repetición DMPK CTG es un predictor de
Neuromuscul Dis 2018;5(3):331340. doi:10.3233/JND170277
fenotipos de distrofia miotónica progresiva tipo 1.
Hum Mol Genet 2019;28(13): 22452254. doi:10.1093/
hmg/ddz055
1730 DICIEMBRE 2022
24 Morales F, Corrales E, Zhang B, et al. Los subtipos clínicos 36 Zu T, Cleary JD, Liu Y, et al. Traducción RAN
de distrofia miotónica tipo 1 (DM1) y el estado de regulado por proteínas ciegas a los músculos en la
metilación del sitio CTCF que flanquea la expansión de distrofia miotónica tipo 2. Neuron 2017;95(6):12921305.
CTG dependen de la longitud del alelo mutante. e5. doi:10.1016/j.neuron.2017.08.039
Hum Mol Genet 2021;31(2):262274. doi:10.1093/ hmg/
37 Cleary JD, Ranum LP. Nuevos desarrollos en la traducción
ddab243
RAN: conocimientos de múltiples enfermedades. Curr Opin
25 Barbe L, Lanni S, LópezCastel A, et al. Metilación de Genet Dev 2017;44:125134. doi:10.1016/j.
CpG, un efecto del padre de origen para la gde.2017.03.006
transmisión materna de la distrofia miotónica
38 Ekström AB, HakenäsPlate L, Tulinius M, Wentz E.
congénita. Soy J Hum Genet 2017; 100(3):488505.
Cognición y habilidades adaptativas en la distrofia
doi:10.1016/j.ajhg.2017.01.033
miotónica tipo 1: un estudio de 55 personas con formas
26 Hehir MK, Logian EL. Electrodiagnóstico de congénitas e infantiles. Dev Med Child Neurol
trastornos miotónicos. Phys Med Rehabil Clin N Am 2009;51(12):982990. doi:10.1111/
2013;24(1):209220. doi:10.1016/j.pmr.2012.08.015 j.14698749.2009.03300.x
27 Mankodi A, Takahashi MP, Jiang H, et al. 39 Quigg KH, Berggren KN, McIntyre M, et al.
Las repeticiones CUG expandidas desencadenan un Progresión de 12 meses de los resultados motores y
empalme aberrante del preARNm del canal de funcionales en la distrofia miotónica congénita.
cloruro ClC1 y una hiperexcitabilidad del músculo Nervio muscular 2021;63(3):384391. doi:10.1002/
esquelético en la distrofia miotónica. Mol Cell mus.27147
2002;10(1):3544. doi:10.1016/ s10972765(02)005634
40 Berggren KN, Hung M, Dixon MM, et al. Fuerza orofacial,
28 Savkur RS, Philips AV, Cooper TA. Aberrante disartria y disfagia en la distrofia miotónica congénita. Nervio
La regulación del empalme alternativo del receptor de muscular 2018;58(3): 413417. doi:10.1002/mus.26176
insulina se asocia con la resistencia a la insulina en la
distrofia miotónica. Nat Genet 2001;29(1):4047.
41 JiménezMoreno AC, Raaphorst J, Babacic H, et al.
doi:10.1038/ng704
Caídas y fracturas resultantes en la distrofia miotónica:
29 Freyermuth F, Rau F, Kokunai Y, et al. La mala regulación resultados de una encuesta retrospectiva
del empalme de SCN5A contribuye al retraso multinacional. Trastorno neuromuscular 2018; 28(3):229235.
de la conducción cardíaca y a la arritmia cardíaca en la doi:10.1016/j.nmd.2017.12.010
distrofia miotónica. Nat Commun 2016;7: 11067.
42 Hammaren E, KjellbyWendt G, Lindberg C.
doi:10.1038/ncomms11067
Fuerza muscular, equilibrio y caídas en personas con
30 Nakamori M, Sobczak K, Puwanant A, et al. discapacidad muscular con distrofia miotónica tipo 1: un
Empalme de biomarcadores de la gravedad de la estudio de cohorte prospectivo de cinco años.
enfermedad en la distrofia miotónica. Ann Neurol Trastorno neuromuscular 2015;25:141148. doi:10.1016/j.
2013;74(6): 862872. doi:10.1002/ana.23992 nmd.2014.11.004
31 Mankodi A, Urbinati CR, Yuan QP, et al. 43 Brady LI, MacNeil LG, Tarnopolsky MA. Impacto del ejercicio
Muscleblind se localiza en focos nucleares de ARN aberrante habitual en la fuerza de personas con distrofia miotónica
en la distrofia miotónica tipos 1 y 2. tipo 1. Am J Phys Med Rehabil 2014;93(9):739746;
Hum Mol Genet 2001;10(19):21652170. doi: cuestionario 747738. doi:10.
10.1093/hmg/10.19.2165 1097/PHM.0000000000000088
32 Sellier C, CerroHerreros E, Blatter M, et al. La 44 Roussel MP, Morin M, Gagnon C, Duchesne E.

competencia de rbFOX1/MBNL1 por la unión de ¿Qué se sabe sobre los efectos del ejercicio o el
repeticiones de ARN CCUG contribuye a las entrenamiento para reducir las deficiencias del músculo
diferencias en la distrofia miotónica tipo 1/tipo 2. esquelético de los pacientes con distrofia miotónica
Nat Commun 2018;9(1):2009. doi:10.1038/s4146701804370 tipo 1? Una revisión del alcance. Trastorno musculoesquelético
x de BMC 2019; 20(1):101. doi:10.1186/s1289101924587
33 Jiang H, Mankodi A, Swanson MS, et al. La distrofia miotónica 45 Orngreen MC, Olsen DB, Vissing J. Aeróbico
tipo 1 se asocia con focos nucleares de ARN mutante, entrenamiento en pacientes con distrofia miotónica tipo 1.
secuestro de proteínas musculares ciegas y empalme Ann Neurol 2005;57(5):754757. doi:10.1002/ ana.20460
alternativo desregulado en las neuronas. Hum Mol Genet
2004;13(24):30793088. doi:10.1093/hmg/ddh327
46 Hu N, Kim E, Antoury L, et al. antisentido
La terapia con oligonucleótidos y ejercicio adyuvante
34 Furuta M, Kimura T, Nakamori M, et al. revierte la fatiga en ratones viejos con distrofia
Diversidad macroscópica y microscópica de errores miotónica. Ácidos nucleicos Mol Ther 2021;23:
de empalme en el sistema nervioso central de 393405. doi:10.1016/j.omtn.2020.11.01456
pacientes con distrofia miotónica tipo 1.
47 Manta A, Stouth DW, Xhuti D, et al. El ejercicio crónico
Neuroinforme 2018;29(3):235240. doi:10.1097/
mitiga los mecanismos de la enfermedad y mejora la
WNR.0000000000000968
función muscular en ratones con distrofia miotónica tipo 1. J
35 Otero BA, Poukalov K, Hildebrandt RP, et al. Physiol 2019;597(5):13611381. doi:10.1113/
Alteraciones del transcriptoma en la corteza frontal con JP277123
distrofia miotónica. Representante celular
2021;34(3):108634. doi:10.1016/j.celrep.2020.108634
48 Sharp L, Cox DC, Cooper TA. El ejercicio de resistencia 60 Suokas KI, Haanpää M, Kautiainen H, et al. Dolor en
produce efectos moleculares y fisiológicos beneficiosos pacientes con distrofia miotónica tipo 2: una
en un modelo de ratón con distrofia miotónica tipo 1. encuesta postal en Finlandia. Nervio muscular 2012;45(1):
Muscle Nerve 2019;60(6):779789. doi:10.1002/ 7074. doi:10.1002/mus.22249
mus.26709
61 George A, SchneiderGold C, Zier S, et al.
49 Mikhail AI, Nagy PL, Manta K, et al. Aerobio Dolor musculoesquelético en pacientes con distrofia
El ejercicio provoca adaptaciones clínicas en pacientes miotónica tipo 2. Arch Neurol 2004;61(12):
con distrofia miotónica tipo 1 independientemente 19381942. doi:10.1001/archneur.61.12.1938
de los cambios fisiopatológicos. J Clin Invest 2022;
62 Moshourab R, Palada V, Grunwald S, et al. Una
132(10):e156125. doi:10.1172/JCI156125
firma molecular de mialgia en la distrofia miotónica
50 Okkersen K, JiménezMoreno C, Wenninger S, 2. EBioMedicine 2016;7:205211. doi:10.1016/
et al. Terapia cognitivoconductual con terapia de ejercicio j.ebiom.2016.03.017
gradual opcional en pacientes con fatiga severa con
63 Ashizawa T, Gagnon C, Groh WJ, et al.
distrofia miotónica tipo 1: un ensayo aleatorizado,
Recomendaciones de atención basadas en consenso
simple ciego y multicéntrico.
para adultos con distrofia miotónica tipo 1. Neurol Clin
Lancet Neurol 2018;17(8):671680. doi:10.1016/
Pract 2018;8(6):507520. doi:10.1212/CPJ.
S14744422(18)302035
0000000000000531
51 Bassez G, Audureau E, Hogrel JY, et al. Mejora de la
64 Schoser B, Montagnese F, Bassez G, et al.
movilidad con metformina en pacientes con
distrofia miotónica tipo 1: un ensayo controlado
para adultos con distrofia miotónica tipo 2. Neurol Clin
aleatorio. Cerebro 2018;141(10):28552865. doi: 10.1093/
Pract 2019;9(4):343353. doi:10.1212/CPJ.
cerebro/awy231
0000000000000645
52 Heatwole C, Luebbe E, Rosero S, et al. Mexiletina en la
65 Johnson NE, Aldana EZ, Angeard N, et al.
distrofia miotónica tipo 1: un ensayo aleatorizado,
doble ciego y controlado con placebo.
para la distrofia miotónica tipo 1 congénita y de
inicio en la infancia. Neurol Clin Pract 2019;9(5):
WNL.0000000000011002
443454. doi:10.1212/CPJ.0000000000000646
53 Lorusso S, Kline D, Bartlett A, et al. Ensayo abierto de
66 Heatwole C, Bode R, Johnson N, et al. El paciente
ranolazina para el tratamiento de la
informó el impacto de los síntomas en la distrofia
paramiotonía congénita. Nervio muscular 2019;
miotónica tipo 1 (PRISM1). Neurología 2012;79(4):
59(2):240243. doi:10.1002/mus.26372
348357. doi:10.1212/WNL.0b013e318260cbe6
54 Andersen G, Hedermann G, Witting N, et al. El efecto
67 Hawkins AM, Hawkins CL, Abdul Razak K, et al.
antimiotónico de lamotrigina en miotonías
Disfunción respiratoria en la distrofia miotónica tipo 1:
no distróficas: un estudio aleatorizado doble ciego.
una revisión sistemática. Trastorno neuromuscular
Cerebro 2017;140(9):22952305. doi:10.1093/cerebro/
2019;29(3):198212. doi:10.1016/j.nmd.2018.12.002
awx192
68 Boussaid G, Wahbi K, Laforet P, et al. Genotipo
55 Bozovic I, Peric S, Pesovic J, et al. Distrofia
y otros determinantes de la función respiratoria en la
miotónica tipo 2: datos del Registro Serbio. J
distrofia miotónica tipo 1. Neuromuscul Disord
Neuromuscul Dis 2018;5(4):461469. doi:10.3233/
2018;28(3):222228. doi:10.1016/j.nmd.2017.12.011
JND180328
69 Spiesshoefer J, Runte M, Heidbreder A, et al.
56 Hamel JI, McDermott MP, Hilbert JE, et al.
Trastornos respiratorios del sueño y efectos de la
Hitos de la progresión en la distrofia miotónica tipo 1 y
ventilación no invasiva sobre el sueño objetivo y la
tipo 2. Músculos y nervios. doi:10.1002/ mus.27674
respiración nocturna en pacientes con distrofia
miotónica tipo I. Neuromuscul Disord 2019;29(4): 302309.
57 Kontou E, Papadopoulos C, Papadimas G, et al. doi:10.1016/j.nmd.2019.02.006
Efecto del entrenamiento físico sobre la capacidad
70 Bianchi ML, Losurdo A, Di Blasi C, et al.
funcional y la composición corporal en pacientes con
Prevalencia y correlatos clínicos de los trastornos
distrofia miotónica tipo 2. Nervio muscular
respiratorios del sueño en la distrofia miotónica tipos
2021;63(4): 477483. doi:10.1002/mus.27156
1 y 2. Sleep Breath 2014;18(3):579589. doi:10.1007/
58 van Vliet J, Tieleman AA, Verrips A, et al. s1132501309215
Aspectos cualitativos y cuantitativos del dolor en
71 Boussaid G, Prigent H, Laforet P, et al. Efecto e impacto
pacientes con distrofia miotónica tipo 2. J Pain
de la ventilación mecánica en la distrofia miotónica
2018;19(8):920930. doi:10.1016/j.
tipo 1: un estudio de cohorte prospectivo.
jpain.2018.03.006
Tórax 2018;73(11):10751078. doi:10.1136/
59 van Vliet J, Verrips A, Tieleman AA, et al. No hay thoraxjnl2017210610
exceso de prevalencia relevante de distrofia
72 West SD, Lochmüller H, Hughes J, et al.
miotónica tipo 2 en pacientes con sospecha de
Somnolencia y trastornos respiratorios
síndrome de fibromialgia. Trastorno neuromuscular
relacionados con el sueño en la distrofia miotónica y
2016;26(6):370373. doi:10.1016/j.
respuestas al tratamiento: un estudio de cohorte prospectivo.
nmd.2016.03.009
J Neuromuscul Dis 2016;3(4):529537.
doi:10.3233/JND160191
1732 DICIEMBRE 2022
73 MacDonald JR, Hill JD, Tarnopolsky MA. 84 Gallais B, Montreuil M, Gargiulo M, et al.
Modafinil reduce la somnolencia excesiva y mejora el Prevalencia y correlatos de apatía en la distrofia miotónica
estado de ánimo en pacientes con distrofia miotónica. tipo 1. BMC Neurol 2015;15:148. doi:10.1186/
Neurología 2002;59(12):18761880. s1288301504016
doi:10.1212/01.wnl.0000037481.08283.51
85 Gallais B, Gagnon C, Côté I, et al. Fiabilidad de la escala de
74 Orlikowski D, Chevret S, QueraSalva MA, et al. evaluación de la apatía en la distrofia miotónica tipo 1. J
Modafinilo para el tratamiento de la hipersomnia Neuromuscul Dis 2018;5(1):3946. doi: 10.3233/
asociada con la distrofia muscular miotónica en adultos: un JND170274
ensayo multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, doble
86 Okkersen K, Monckton DG, Le N, et al. Imágenes
ciego, controlado con placebo, de 4 semanas.
cerebrales en distrofia miotónica tipo 1: una
Clin Ther 2009;31(8):17651773. doi:10.1016/j.
revisión sistemática. Neurología 2017;89(9):
clinthera.2009.08.007
960969. doi:10.1212/WNL.0000000000004300
75 Heatwole C, Johnson N, Bode R, et al. El paciente
87 Hilbert JE, Barohn RJ, Clemens PR, et al. Alto
informó el impacto de los síntomas en la distrofia
frecuencia de manifestaciones gastrointestinales en
miotónica tipo 2 (PRISM2). Neurología 2015;
distrofia miotónica tipo 1 y tipo 2. Neurology
85(24):21362146. doi:10.1212/WNL.
2017;89(13):13481354. doi:10.1212/
0000000000002225
WNL.0000000000004420
76 Wahbi K, Babuty D, Probst V, et al. Incidencia y predictores
88 Cardani R, Mancinelli E, Saino G, et al. Un papel putativo de
de muerte súbita, defectos mayores de conducción y
las inclusiones ribonucleares y MBNL1 en el deterioro de
taquiarritmias ventriculares sostenidas en
la contractilidad del músculo liso de la vesícula biliar
1388 pacientes con distrofia miotónica tipo 1. Eur Heart J
con colelitiasis en la distrofia miotónica tipo 1.
2017;38(10):751758. doi:10.1093/eurheartj/ehw569
Neuromuscul Disord 2008;18(8): 641645. doi:10.1016/
j.nmd.2008.06.366
77 Bhakta D, Shen C, Kron J, et al. Marcapasos y
89 Wieben ED, Aleff RA, Tosakulwong N, et al. A
Uso de desfibrilador automático implantable en una población
La expansión de la repetición de trinucleótidos comunes
estadounidense con distrofia miotónica tipo 1.
dentro del gen del factor de transcripción 4 (TCF4,
J Cardiovasc Electrofisiol 2011;22(12):13691375.
E22) predice la distrofia corneal de Fuchs. PLoS One
doi:10.1111/j.15408167.2011.02200.x
2012;7(11):e49083. doi:10.1371/journal.pone.
78 Groh WJ, Groh MR, Saha C, et al. 0049083
Anomalías electrocardiográficas y muerte súbita en la
90 Du J, Aleff RA, Soragni E, et al. Toxicidad del ARN y mal
distrofia miotónica tipo 1. N Engl J Med
empalme en la enfermedad ocular común, distrofia
2008;358(25):26882697. doi:10.1056/
corneal endotelial. J Biol Chem 2015; 290(10):59795990.
NEJMoa062800
doi:10.1074/jbc.M114.621607
79 Bhakta D, Groh MR, Shen C, et al. Aumento de la
91 Winkler NS, Milone M, MartinezThompson JM, et al.
mortalidad con disfunción sistólica del
Distrofia corneal endotelial de Fuchs en pacientes con
ventrículo izquierdo e insuficiencia cardíaca en
distrofia miotónica tipo 1. Invest Ophthalmol Vis Sci
adultos con distrofia miotónica tipo 1. Am Heart J 2010;
2018;59(7):30533057. doi:10.1167/iovs.1723160
160(6):11371141, 1141.e1. doi:10.1016/
j. ahj.2010.07.032
92 Mootha VV, Hansen B, Rong Z, et al. Fuchs
80 Sansone VA, Brigonzi E, Schoser B, et al. El
distrofia corneal endotelial y focos de ARN en pacientes
Frecuencia y gravedad de la afectación cardíaca en la
con distrofia miotónica. Invest Ophthalmol Vis Sci
distrofia miotónica tipo 2 (DM2): resultados a largo
2017;58(11):45794585. doi:10.1167/iovs.1722350
plazo. Int J Cardiol 2013;168(2):11471153. doi: 10.1016/
j.ijcard.2012.11.076
93 Gadalla SM, Lund M, Pfeiffer RM, et al. Riesgo de cáncer
81 Wahbi K, Porcher R, Laforet P, et al. Desarrollo y validación
entre pacientes con distrofia muscular miotónica.
de un nuevo sistema de puntuación para predecir la
JAMA 2011;306(22):24802486. doi:10.1001/
supervivencia en pacientes con distrofia miotónica tipo 1.
jama.2011.1796
JAMA Neurol 2018;75(5):573581. doi:10.1001/
jamaneurol.2017.4778 94 Gadalla SM, Pfeiffer RM, Kristinsson SY, et al.
Cuantificar el riesgo absoluto de cáncer y la mortalidad
82 Okkersen K, Buskes M, Groenewoud J, et al. El perfil
por cáncer en presencia de eventos competitivos después
cognitivo de la distrofia miotónica tipo 1: una revisión
de un diagnóstico de distrofia miotónica. PLoS One
sistemática y un metanálisis. Corteza 2017;95:143155.
2013;8(11):e79851. doi:10.1371/diario.
doi:10.1016/j.cortex.2017.08.008
teléfono.0079851
83 Miller JN, Kruger A, Moser DJ, et al. Los déficits
95 Alsaggaf R, St George DMM, Zhan M, et al.
cognitivos, la apatía y la hipersomnolencia
Riesgo de cáncer en la distrofia miotónica tipo I:
representan los síntomas cerebrales centrales
evidencia de un papel de la gravedad de la enfermedad.
de la distrofia miotónica tipo 1 de inicio en la edad
JNCI Cancer Spectr 2018;2(4):pky052. doi:10.1093/
adulta. Front Neurol 2021;12:700796. doi:10.3389/
jncics/pky052
fneur.2021. 700796
96 Dalvin LA, Shields CL, Pulido JS, et al. Melanoma 101 Vujnic M, Peric S, Calic Z, et al. Deterioros metabólicos
uveal asociado a distrofia miotónica: reporte en pacientes con distrofia miotónica tipo 2. Acta
de 6 casos. JAMA Oftalmol 2018;136(5):543547. Myol 2018;37(4): 252256.
doi:10.1001/ jamaophthalmol.2018.0554
102 Peric S, Nisic T, Milicev M, et al. Hipogonadismo y disfunción

97 Mueller CM, Hilbert JE, Martens W, et al. eréctil en la distrofia miotónica tipo 1. Acta Myol
Hipótesis: neoplasias en distrofia miotónica. 2013;32(2):106109.
Control de las causas del cáncer 2009;20(10):20092020.
103 Heatwole C, Johnson N, Goldberg B, et al.
doi:10.1007/s105520099395y
Anomalías de laboratorio en pacientes con distrofia
98 MesaÁlvarez L, Batalla A, IglesiasPuzas A, miotónica tipo 2. Arch Neurol 2011; 68(9):11801184.
et al. Pilomatricomas múltiples: un estudio retrospectivo y doi:10.1001/archneurol.2011.191
revisión de la literatura. Am J
104 Thornton CA, Wang E, Carrell EM. Distrofia miotónica:
Dermatopathol 2019;41(4):293295. doi:10.1097/
enfoque de la terapia. Curr Opin Genet Dev
PAPÁ.0000000000001296
2017;44:135140. doi:10.1016/j. gde.2017.03.007
99 Heatwole CR, Miller J, Martens B, Moxley RT 3º.
Anomalías de laboratorio en pacientes ambulatorios
105 Batra R, Nelles DA, Pirie E, et al. Eliminación del ARN de
con distrofia miotónica tipo 1. Arch Neurol
expansión repetida de microsatélites tóxicos mediante la
2006;63(8):11491153. doi:10.1001/
dirección de ARN Cas9. Celda 2017;170(5):899912.
archneur.63.8.1149
e10. doi:10.1016/j.cell.2017.07.010
100 Moxley RTI. Distrofia muscular miotónica. En: Rowland
106 Wheeler TM, Leger AJ, Pandey SK, et al.
LPaD S, editor. Miopatías.
Dirigido al ARN nuclear para la corrección in vivo de la
Manual de neurología clínica. Vol. 18(62).
distrofia miotónica. Naturaleza 2012;488(7409):
Ámsterdam: Elsevier Science Publishers BV,
111115. doi:10.1038/naturaleza11362
1992:229233.
1734 DICIEMBRE 2022
 Miopatías metabólicas
AUDIO CONTINUO
Por Mark A. Tarnopolsky, MD, PhD, FRCP
EN LÍNEA
RESUMEN
OBJETIVO DE LA REVISIÓN: Las miopatías metabólicas son trastornos que afectan la
oxidación del sustrato del músculo esquelético. Aunque algunos fármacos y hormonas pueden
afectar el metabolismo del músculo esquelético, esta revisión se centrará en las
miopatías metabólicas genéticas.
HALLAZGOS RECIENTES: Las alteraciones en la glucogenólisis/glucólisis (enfermedad

CITA COMO:
por almacenamiento de glucógeno), el transporte/oxidación de ácidos grasos (defectos
de oxidación de ácidos grasos) y el metabolismo mitocondrial (miopatías
UNIÓN NEUROMUSCULAR mitocondriales) representan la mayoría de las miopatías metabólicas; sin
embargo, a menudo se superponen clínicamente con miopatías genéticas
Dirija la correspondencia al estructurales, denominadas miopatías pseudometabólicas. Aunque las miopatías
Dr. Mark Tarnopolsky, McMaster metabólicas pueden presentarse en el período neonatal con hipotonía, hipoglucemia
Children's Hospital, 1200 Main St
W, Rm 2H26, Hamilton, ON, y encefalopatía, la mayoría de los casos se presentan clínicamente en niños o
Canadá L8N 3Z5, adultos jóvenes con intolerancia al ejercicio, rabdomiólisis y debilidad. En general, las
tarnopol@mcmaster.ca. enfermedades por almacenamiento de glucógeno se manifiestan durante breves
períodos de ejercicio de alta intensidad; por el contrario, los defectos de oxidación
El Dr. Tarnopolsky ha recibido una de ácidos grasos y las miopatías mitocondriales generalmente se manifiestan
compensación personal en el rango durante actividades de resistencia de mayor duración, a menudo con ayuno u otros
de $500 a $4999 por trabajar
como consultor para Alexion
factores estresantes metabólicos (p. ej., cirugía, fiebre). El examen
Pharmaceuticals, por trabajar en neurológico suele ser normal entre eventos (excepto en las miopatías
una junta de asesoramiento científico
pseudometabólicas) y la evaluación requiere una o más de las siguientes pruebas:
o monitoreo de seguridad de datos
para Reneo Pharmaceuticals y prueba de esfuerzo, sangre (p. ej., creatina quinasa, perfil de acilcarnitina, lactato,
por trabajar en una oficina de aminoácidos), orina (p. ej., ácidos orgánicos, mioglobina), biopsia muscular (p. ej.,
oradores para Sanofi; en el rango de
histología, ultraestructura, pruebas enzimáticas) y pruebas genéticas dirigidas (gen específico) o no d
$5000 a $9999 por servir como
consultor para Sanofi; y en el rango de
$10,000 a $49,999 por servir como RESUMEN: La identificación definitiva de una miopatía metabólica específica a
consultor para Reneo Pharmaceuticals.
menudo conduce a intervenciones específicas, que incluyen modificaciones en el estilo
El Dr. Tarnopolsky tiene acciones de vida, ejercicio y nutrición; tratamientos con cofactores; asesoramiento
en Cloud DX y Synaptive Medical. genético preciso; evitar desencadenantes específicos; y tratamiento rápido de la rabdomiolisis.
La institución del Dr. Tarnopolsky ha
recibido apoyo para la investigación
de los Institutos Canadienses de
Investigación en Salud. El Dr.
Tarnopolsky ha recibido
INTRODUCCIÓN
t
intereses de propiedad
intelectual de un descubrimiento o Las miopatías metabólicas son trastornos genéticos que afectan las
tecnología relacionada con la atención sanitaria.
enzimas y otras proteínas (p. ej., transportadores, translocasas) involucradas
USO DE PRODUCTOS SIN
en el metabolismo intermediario de la glucosa y los ácidos grasos libres
ETIQUETA/DIVULGACIÓN DE USO EN en el músculo esquelético. Por lo general, los pacientes con miopatías
INVESTIGACIÓN: El Dr.
metabólicas presentan dolores musculares y calambres durante el ejercicio,
Tarnopolsky no informa ninguna
divulgación. y algunos progresan a rabdomiólisis (la degradación del músculo esquelético que
conduce a un aumento de la creatina quinasa [CK] superior a 10 veces el límite superior normal).
Este artículo se centra en las miopatías metabólicas asociadas con enfermedades por
de Neurología. almacenamiento de glucógeno, defectos de oxidación de ácidos grasos y miopatías mitocondriales.
1752 DICIEMBRE 2022
(TABLA 101);9 sin embargo, se discutirán varias otras imitaciones de miopatía

metabólica (es decir, miopatías pseudometabólicas) y algunas causas adquiridas de
rabdomiólisis inducida por el ejercicio (es decir, estatinas, deficiencia de vitamina D,
hipotiroidismo).
MIOPATÍAS SEUDOMETABÓLICAS Las

miopatías pseudometabólicas son miopatías estructurales que imitan las miopatías
metabólicas al presentarse inicialmente como rabdomiólisis inducida por el ejercicio. Aunque
el agotamiento energético durante el ejercicio es un desencadenante, estos trastornos
son miopatías estructurales o de desregulación del calcio y no están directamente
implicados en el metabolismo del sustrato per se.13 Los trastornos más frecuentes
con presentación pseudometabólica son las distrofias musculares de cinturas (TTN,
SGCA) , mutaciones de los genes SGCB, SGCD, ANO5 y DYS) y distrofia muscular de
Becker (mutación del gen DMD).4,5 La rabdomiólisis en estos trastornos probablemente
se debe al daño sarcolemal inducido por el ejercicio, a un influjo excesivo de calcio o a ambos.
Incluso antes de que se produzca debilidad proximal fija, una pista de su existencia es una
elevación de CK que persiste durante más de 10 días después de un episodio de rabdomiólisis (CASO 101).
Por el contrario, la hiperCKemia no se observa con el acoplamiento excitacióncontracción.
mutaciones asociadas (RYR1 y CACNA1S) observadas en miopatías de susceptibilidad a
hipertermia maligna. Se ha informado rabdomiolisis inducida por el ejercicio con
mutaciones autosómicas dominantes en el gen RYR1 o CACNA1S.4,6 Estas proteínas
vinculan la despolarización del túbulo transversal (receptor de dihidropiridina, gen CACNA1S)
con la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico (receptor de rianodina, gen RYR1) con
mutaciones que conducen a hipertermia maligna aislada, miopatía central o
rabdomiólisis inducida por el ejercicio.7 No parece existir una correlación entre el
fenotipo de la mutación RYR1 y la rabdomiólisis, aunque las variantes bialélicas de RYR1
generalmente se asocian con un fenotipo de debilidad fija/miopatía central más grave. 7 En la
práctica, los pacientes con hipertermia maligna deben evitar el ejercicio en el calor o
cuando están deshidratados y deben usar una pulsera de alerta médica.
Además, es importante reconocer que varios trastornos adquiridos pueden provocar

rabdomiólisis inducida por el ejercicio. Las estatinas son uno de los medicamentos más
comúnmente recetados en el mundo y son un conocido desencadenante de
Miopatías metabólicas en el músculo esquelético TABLA 101
Categoría Ejemplos
Enfermedad por almacenamiento McArdle (GSD5, deficiencia de miofosforilasa); Tarui (GSD7, deficiencia de fosfofructoquinasa);
de glucógeno GSD9 (deficiencia de fosforilasa b quinasa); GSD10 (deficiencia de fosfoglicerato mutasa); GSD11 (deficiencia de
lactato deshidrogenasa); GSD12 (deficiencia de aldolasa A); GSD13 (deficiencia de βenolasa); deficiencia de
fosfoglucomutasa; deficiencia de fosfoglicerato quinasa 1
Defecto de oxidación de Deficiencia de carnitina palmitoil transferasa 2, deficiencia de proteína trifuncional, deficiencia de acilCoA
ácidos grasos. deshidrogenasa de cadena muy larga
Miopatía mutaciones del ADNmt (MELAS, citocromo b, citocromo c oxidasa), mutaciones del ADN nuclear (POLG,
mitocondrial TK2)
CoA = coenzima A; ADNmt = ADN mitocondrial; MELAS = encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios parecidos a un accidente
cerebrovascular; POLG = polimerasa gamma; TK2 = timidina quinasa.
MIOPATÍAS METABÓLICAS
rabdomiólisis; incluso pueden desencadenar un proceso autoinmune mediado por

anticuerpos anti3hidroxi3metilglutaril coenzima A reductasa.810 Las estatinas producen
una mayor respuesta de CK al ejercicio estandarizado,11,12 pueden provocar mialgia en
aproximadamente el 10% de los individuos. y puede desenmascarar una miopatía
metabólica genética subyacente.13
La deficiencia de vitamina D (<30 nmol/L) puede provocar intolerancia al
ejercicio, rabdomiólisis e hiperCKemia persistente, con una buena respuesta
clínica y de laboratorio a la suplementación con vitamina D. Se informó una reducción o
resolución de la mialgia asociada a estatinas en pacientes con deficiencia de
vitamina D después de la suplementación.1418 En consecuencia, es razonable
medir los niveles de vitamina D en todos los casos de rabdomiólisis por esfuerzo o
mialgia/miopatía asociada a estatinas y reemplazarlos. para alcanzar
niveles suficientes (típicamente >75 nmol/L).
El hipotiroidismo puede provocar una miopatía fija con hiperCKemia19,20 y
debilidad,21 pero predispone a la rabdomiólisis por esfuerzo.2225 El hipotiroidismo puede
provocar disfunción mitocondrial y depleción de carnitina,26 lo que probablemente explica
la relación con la rabdomiólisis inducida por el ejercicio. Aunque es menos común, el
hipertiroidismo también puede provocar rabdomiólisis.2729 Por lo tanto, es razonable
controlar los niveles plasmáticos de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y tiroxina en
casos de rabdomiólisis por esfuerzo.
BREVE RESEÑA DEL METABOLISMO DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO
Al inicio del ejercicio se produce una caída inmediata del trifosfato de adenosina (ATP);
Esto conduce a un aumento del flujo a través de la enzima adenilato quinasa (AK).
CASO 101 Una mujer de 23 años acudió al servicio de urgencias con rabdomiólisis después de
una clase de spinning de 30 minutos. Su creatina quinasa (CK) alcanzó un máximo
de 56 000 U/L (normal <220 U/L) durante 2 días de líquidos intravenosos en el hospital, y
fue dada de alta a su casa con una solicitud para medir la CK 2 semanas después. La CK
2 semanas después todavía estaba en 1200 U/L y permaneció en 1100 U/L 4 semanas
después del evento inicial.
Fue remitida a la clínica neuromuscular ya que su CK no
normalizar. Su examen neurológico fue normal excepto por los músculos
hipertróficos de la pantorrilla. Una prueba genética de distrofina para deleciones y
duplicaciones fue normal, se secuenció su gen DMD y se encontró un codón de parada
patogénico conocido en c.61183C>A en IVS 42.
COMENTARIO Este es un caso típico de miopatía pseudometabólica y proporcionó a la paciente un

diagnóstico preciso de estado de portador manifiesto de distrofia muscular de
Duchenne y permitió un asesoramiento genético adecuado dado que estaba
comprometida y planeando una familia.
El ecocardiograma fue normal, pero se recomendó realizarlo cada 5 años o si
desarrollaba algún síntoma cardíaco. El paciente pudo realizar lentamente ejercicios
cardiovasculares cuatro veces por semana durante 30 a 45 minutos, sin más aumentos
de CK ni más episodios de rabdomiólisis.
1754 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
(ADP + ADP > AK > ATP + AMP), que se mantiene mediante la vía de la adenosina
monofosfato desaminasa 1 (AMPD1). La enzima AMPD1 cataliza la desaminación del monofosfato
• Trastornos metabólicos
de adenosina (AMP) a monofosfato de inosina que, tras varios pasos enzimáticos, conduce a la y pseudometabólicos presentes durante
conversión de xantina en ácido úrico. Esta vía está activa en la contracción muscular en personas o después de alguna forma de ejercicio/
sanas, pero aumenta en aquellas con enfermedades por almacenamiento de glucógeno y actividad física y con “cansancio”
generalizado o fatiga diaria.
puede provocar gota a través del aumento de la producción de ácido úrico (hiperuricemia
miógena).30
Tradicionalmente, la deficiencia de mioadenilato desaminasa se consideraba una miopatía
metabólica31,32; sin embargo, la enzima AMPD1 no participa directamente en el metabolismo del • Las miopatías metabólicas se
sustrato y su papel en las miopatías metabólicas se ha cuestionado por varias razones: (1) la presentan con dolores musculares y/
o calambres durante el ejercicio
prevalencia de la variante stopganancia “patógena” más comúnmente reportada en AMPD1 (c.34C>
y algunos pacientes progresan a
T;p.Gln12Ter) estuvo presente en el 8,7 % de una muestra aleatoria de 282 334 personas sanas rabdomiólisis (la
(gnomad.broadinstitute.org/gene/ENSG00000116748?dataset=gnomad_r2_1 ), siendo degradación del músculo
esquelético que conduce a un
aproximadamente el 2 % homocigotos; (2) el flujo sanguíneo muscular aumenta sin una reducción
aumento de la creatina quinasa superior
significativa de la potencia en el músculo esquelético33; (3) los pacientes homocigotos con
a 10 veces el límite superior normal).
deficiencia de AMPD1 no tienen deterioro del ejercicio ni ninguna de las consecuencias
metabólicas perjudiciales previstas en el músculo esquelético.34 Por lo tanto, la deficiencia de
AMPD1 no es una miopatía metabólica y los humanos parecen compensar bien la deficiencia
• La deficiencia grave de
completa de AMPD1.
vitamina D puede provocar
hiperCKemia y/o rabdomiolisis.
El sistema creatinafosfocreatina también se activa al inicio del ejercicio, y la fosfocreatina
refosforila el difosfato de adenosina (ADP) para producir ATP y creatina libre (Cr) a través de la
enzima citosólica CK. Un protón (H+ ) también forma parte de la reacción (ADP + PCr + H+ > CK > • Medicamentos comunes como
estatinas y medicamentos comunes.
ATP + Cr) y esta reacción es impulsada por el H+ producido por la glucólisis anaeróbica y la Los trastornos como la deficiencia de
glucogenólisis. Las reservas de fosfocreatina del músculo esquelético se agotan después de vitamina D y el
aproximadamente 10 segundos de contracción muscular y se restablecen aproximadamente 2 hipotiroidismo pueden
reducir el umbral de
minutos después de suspender el ejercicio mediante el ATP derivado de la mitocondria. La
rabdomiólisis en pacientes con errores
activación del sistema creatinafosfocreatina también es importante para estimular la respiración
congénitos de
mitocondrial. Los defectos genéticos ocurren en el sistema creatinafosfocreatina, incluidos metabolismo y, en raras
defectos en la síntesis de creatina (p. ej., deficiencia de arginina:glicina aminotransferasa)35 ocasiones, puede provocar
y defectos del transportador de creatina36; sin embargo, el impacto sobre el ejercicio no rabdomiólisis en personas por lo demás
sanas.
está claro ya que estos trastornos provocan síntomas encefalopáticos infantiles y infantiles graves.
Al inicio del ejercicio, se activan la glucogenólisis y la glucólisis y se forma [lactato + H + ]

por la lactato deshidrogenasa. Después de los primeros minutos de contracción muscular, se
produce un aumento de la respiración aeróbica a través del ciclo del ácido tricarboxílico (TCA)
y las mitocondrias. La generación de piruvato aumenta el flujo de acetil coenzima A (CoA) hacia el
ciclo del TCA a través de la vía de la piruvato deshidrogenasa para formar citrato y aumentar
el flujo/contenido del ciclo del TCA a través de la anaplerosis. Los equivalentes reductores (NADH
+ H+ y FADH2) del ciclo del TCA y la βoxidación de los ácidos grasos ingresan a las mitocondrias
en los complejos I y II, respectivamente, y conducen protones al espacio intermembrana y desarrollan
la fuerza motriz del protón. Los electrones de la oxidación de NADH + H+ y FADH2 se utilizan para
reducir el oxígeno molecular a agua en el complejo IV. La fuerza motriz del protón se utiliza para
impulsar la síntesis de ATP en el complejo V.
La selección del sustrato combustible mediada por el ejercicio está determinada por una
serie de factores, que incluyen la intensidad y duración del ejercicio, el estado de
entrenamiento, la ingesta dietética habitual y el sexo biológico. La intensidad del ejercicio aeróbico
generalmente se mide como un porcentaje del consumo máximo de oxígeno (VO2max). La mayoría
de las personas oxidarán los ácidos grasos libres con intensidades de ejercicio inferiores al 50 % del VO2 máx.
La contribución de carbohidratos aumenta a mayores intensidades de ejercicio y grasas libres.

Los ácidos son predominantes en el ejercicio de resistencia de mayor duración.37 Mujeres
oxidar proporcionalmente más lípidos a cualquier intensidad relativa de ejercicio en comparación
a los hombres.3840
La principal fuente de carbohidratos durante el ejercicio es el glucógeno intramuscular.

y reservas de glucógeno muscular, y metabolismo mitocondrial y de ácidos grasos libres.
Las enzimas son más altas después del entrenamiento con ejercicios de resistencia.38,41,42 Además, el
El agotamiento del glucógeno durante la misma intensidad absoluta de ejercicio es menor que
después del entrenamiento de ejercicios de resistencia.39 El glucógeno muscular también puede ser manipulado por
Dieta, con el consumo a corto plazo (3 días) de una dieta alta en carbohidratos.
resultando en un aumento significativo del glucógeno muscular,43,44 especialmente en hombres.45
ABORDAJE CLÍNICO GENERAL DEL PACIENTE CON

RABDOMÍLISIS POR ESFUERZO
La historia es el aspecto más importante de la valoración del paciente.

presentando rabdomiólisis inducida por el ejercicio. La mayoría de los pacientes con una
La miopatía metabólica tendrá síntomas que fueron evidentes en la infancia con
comentarios como “el peor atleta de la clase” son comunes. Obtener un
Los antecedentes familiares son importantes y los antecedentes de consanguinidad aumentan la probabilidad.
probabilidad de miopatía metabólica. Antecedentes infantiles de mialgia o
pigmenturia o encefalopatía con enfermedad superpuesta o aumento de fiebre
sospecha de un defecto de oxidación de ácidos grasos o miopatía mitocondrial. glucógeno
Las enfermedades por almacenamiento generalmente se presentan con el ejercicio de mayor intensidad o al inicio de
inicio del ejercicio, mientras que los defectos de oxidación de ácidos grasos se presentan con
TABLA 102 Características de la historia que sugieren miopatías metabólicas específicas
Historia Trastornos
Rabdomiólisis/pigmenturia Enfermedades por almacenamiento de glucógeno, defectos de oxidación de ácidos grasos, mitocondrial.
Mialgia con deportes de resistencia Defectos de oxidación de ácidos grasos, mitocondriales.
Dificultad para respirar con deportes de resistencia. Principalmente mitocondrial, pero otros pueden reportar este síntoma.
Mialgia/calambres con deportes de potencia/sprint Enfermedad por almacenamiento de glucógeno
Rabdomiólisis desencadenada por el ayuno o Defecto de oxidación de ácidos grasos, mitocondrial.

enfermedad superpuesta
Gota/hiperuricemia miógena Enfermedad por almacenamiento de glucógeno (principalmente GSD5 y GSD7)
Náuseas/vómitos con el ejercicio Mitocondrial y GSD7
Implicación de múltiples sistemas mitocondrial
Historia familiar: ligada al cromosoma X Deficiencia de fosforilasa b quinasa, deficiencia de fosfoglicerato quinasa 1
Historia familiar: materna Mitocondrial (solo ADNmt)
Historia familiar: autosómica recesiva/ Defectos de oxidación de ácidos grasos, la mayoría de las enfermedades por almacenamiento de glucógeno, no ADNmt
consanguinidad enfermedad mitocondrial
ADNmt = ADN mitocondrial.
1756 DICIEMBRE 2022
ejercicio de mayor duración, a menudo después del ayuno u otros factores estresantes metabólicos superpuestos. PUNTOS CLAVE
Las miopatías mitocondriales a menudo manifiestan síntomas durante una actividad de mayor duración
• La mayoría de las miopatías
o durante una actividad física realizada bajo estrés metabólico adicional. Otra clave para un defecto mitocondrial es
metabólicas tendrán algunos síntomas
la historia de otras características asociadas mediante la historia o el examen (p. ej., hipoacusia, ptosis, atrofia presentes en la infancia, pero
óptica, epilepsia, ataxia, miocardiopatía, diabetes tipo 2). a menudo el
Las estrategias compensatorias
pueden enmascarar lo anterior.
Los pacientes con antecedentes de rabdomiólisis recurrente tienen más probabilidades de tener una
presentación.
miopatía metabólica subyacente o miopatía pseudometabólica y requieren más investigación. La razón más
común para la rabdomiólisis por esfuerzo es el ejercicio no acostumbrado, incluidas situaciones de ejercicio forzado, • La historia es una parte crítica del
como el reclutamiento en una academia militar o de policía o el inicio de un nuevo programa de ejercicio. Un estudio en un paciente que
presenta rabdomiolisis, con
escenario común es el de un individuo que era atleta y se aleja de años o décadas del ejercicio formal y luego
antecedentes de por vida de
regresa a un programa de ejercicio. Existe una enorme variabilidad interindividual en la susceptibilidad a la
intolerancia al ejercicio y enfermedad
rabdomiólisis, incluso entre aquellos sin una miopatía genética metabólica o pseudometabólica. Es recurrente.
importante señalar que todos los individuos, incluidos aquellos con miopatía metabólica, pueden adaptarse al La rabdomiólisis (incluso si es
inducida por fiebre u otra lesión
entrenamiento físico si se realiza de forma cuidadosa y progresiva.
metabólica) es la más común.
predictores de una miopatía metabólica

Pueden ocurrir varios otros escenarios en los que se reduce el umbral de rabdomiólisis, incluida la deshidratación, genética subyacente/error
congénito del metabolismo.
una enfermedad similar a la gripe superpuesta (especialmente con fiebre), calor y humedad elevados, ayuno
prolongado, hipotiroidismo o hipertiroidismo y deficiencia grave de vitamina D. Es importante seguir la
actividad de CK sérica hasta que muestre una tendencia de normalización. La monitorización de la función renal es • Todos los pacientes con
importante, ya que la necrosis tubular aguda es el resultado más siniestro de la rabdomiólisis. Se rabdomiólisis requieren un examen
recomiendan análisis de sangre de seguimiento para garantizar que la CK se normalice y, por lo general, se neurológico completo.
recomienda una determinación de acilcarnitina en la presentación inicial para detectar defectos de oxidación de
ácidos grasos (consulte la sección Defectos de oxidación de ácidos grasos). Todo paciente debe someterse a un
examen neurológico completo y, en aquellos que no muestran normalización de la actividad sérica de CK, se
recomienda una EMG y un estudio de conducción nerviosa. Los pacientes que permanecen muy activos pueden
tener una elevación de CK de bajo grado y los médicos deben considerar un período de seguimiento de hasta siete
días para ver si la CK se normaliza. Algunos pacientes pueden tener elevaciones crónicas no patológicas de CK de
hasta 1 000 U/L; si el examen neurológico es normal y el paciente está sano, no se necesita evaluación
adicional.
TRASTORNOS DE LA GLUCÓLISIS/GLUCOGÉNOLISIS (ENFERMEDADES POR

ALMACENAMIENTO DE GLUCÓGENO)
La primera miopatía metabólica descrita se llamó enfermedad de McArdle, en honor al autor principal del artículo, que
describió a un hombre con calambres inducidos por el ejercicio.46 Esta enfermedad por almacenamiento de
glucógeno, también llamada GSD5, es causada por una mutación en el gen de la miofosforilasa ( PYGM).
Varias otras enfermedades por almacenamiento de glucógeno se describieron antes de la enfermedad de
McArdle, pero afectan principalmente el metabolismo hepático (es decir, GSD1, GSD3 y GSD4) o ahora se consideran
enfermedades por almacenamiento lisosomal (GSD2, enfermedad de Pompe) y no afectan el suministro de energía
durante el ejercicio. .47 Muchas enzimas de las vías glucolítica y glucogenolítica se asocian con miopatías
metabólicas (TABLA 102).
Todas las enfermedades por almacenamiento de glucógeno muestran una herencia autosómica recesiva, excepto
deficiencia de fosforilasa b quinasa (GSD9) y deficiencia de fosfoglicerato quinasa 1 (herencia recesiva ligada
al cromosoma X). Todos estos son trastornos raros a ultra raros, siendo la enfermedad de McArdle la
miopatía metabólica más común.
(aproximadamente 1 por 100.000). GSD9 es una enfermedad glucogenolítica por

almacenamiento de glucógeno que se presenta de manera similar a la enfermedad de McArdle; sin
embargo, el fenotipo puede ser leve y mostrar penetrancia variable.48,49 La enfermedad
de Tarui (GSD7) es la enfermedad por almacenamiento de glucógeno glucolítico
más común y se debe a una actividad alterada de la fosfofructocinasa. Los pacientes con
enfermedad de Tarui (y otros trastornos glucolíticos) presentan síntomas similares a los pacientes
con enfermedad de McArdle, pero no tienen un fenómeno de segundo aliento.50,51 Otros trastornos
glucolíticos incluyen deficiencia de fosfoglicerato quinasa 1, deficiencia de fosfoglucomutasa 1
(también conocida como trastorno congénito de glicosilación tipo It), deficiencia de fosfoglicerato
mutasa (GSD10), deficiencia de lactato deshidrogenasa (GSD11), deficiencia de aldolasa A
(GSD12) y deficiencia de βenolasa (GSD13).
Presentación clínica Los

pacientes con enfermedades miopáticas por almacenamiento de glucógeno generalmente
presentan síntomas dentro de los primeros segundos a minutos de actividad o si la intensidad de
la actividad aumenta más allá del umbral anaeróbico. La mayoría de los pacientes con
enfermedad miopática por almacenamiento de glucógeno presentan intolerancia al ejercicio y
la mayoría experimentará rabdomiólisis en algún momento de sus vidas. Síntomas de calambres durante el ejercici
CASO 102 Un hombre de 45 años acudió al servicio de urgencias con fuertes dolores musculares en piernas
y brazos 24 horas después de ayudar a un amigo a mudarse de su casa. Su creatina quinasa
(CK) era de 8000 U/L, pero estaba anúrico y su creatinina era el doble del límite superior normal.
Fue hidratado y seguido cuidadosamente durante una semana y su CK volvió a 700 U/L y fluctuó
alrededor de 1000 U/L durante 2 meses, pero su creatinina se normalizó.
Su historial médico anterior se destacaba únicamente por diabetes tipo 2.

El paciente fue remitido a una clínica neuromuscular para su evaluación. En la historia
adicional, el paciente señaló que siempre había evitado el ejercicio cuando era niño y recordó
haber ido a Europa con su familia cuando era adolescente y no poder seguir el ritmo de su abuela
en un recorrido por la ciudad, especialmente al subir escaleras; sin embargo, si bajara el
ritmo y descansara un poco podría continuar todo el día, aunque a baja intensidad.
Su examen neurológico fue normal, aparte de una reducción en

sensación de vibración en los dedos de los pies y tenía una primera articulación
metatarsofalángica deformada por episodios recurrentes de gota.
Dada la historia típica de la enfermedad de McArdle, su gen PYGM era
Se secuenció y se descubrió que era homocigoto para la mutación común p.Arg50*.
COMENTARIO Esta es una historia típica de un paciente con enfermedad de McArdle, con mialgias/calambres
de por vida con actividad de alta intensidad y un fenómeno de segunda respiración.
La gota se debió a hiperuricemia miógena y la falta de normalización de su CK es típica de la
enfermedad de McArdle, pero no de la mayoría de las otras enfermedades por almacenamiento
de glucógeno. Con sacarosa antes del ejercicio y conocimiento de su enfermedad y sus
desencadenantes, pudo hacer ejercicio 3 veces por semana durante 30 minutos sin más
episodios de rabdomiólisis.
1758 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
puede aliviarse reduciendo la intensidad del ejercicio o descansando y luego reanudando cuidadosamente la
actividad (fenómeno de segundo aire). A menudo hay dolor muscular de aparición tardía que puede estar
• La creatina quinasa se normalizará
asociado con orina oscura/pigmenturia que los pacientes suelen describir como "cola", "té", "rojo", "marrón" en la mayoría de los casos.
o "negro". El pigmento proviene de la mioglobina y puede provocar una necrosis tubular aguda. Enfermedades por almacenamiento de
glucógeno, excepto en la enfermedad
de McArdle, donde está
La rabdomiolisis se define como un aumento agudo de la CK a más de 10 veces el límite superior normal (generalmente
persistentemente elevado.
>2000 U/L).
El diagnóstico de las enfermedades miopáticas por almacenamiento de glucógeno a menudo se retrasa hasta que • Los pacientes con enfermedades
segunda o tercera década, ya que muchos pacientes asumen que simplemente “no son buenos atletas” y, a miopáticas por almacenamiento de
glucógeno suelen tener ataques
menudo, adaptan actividades para minimizar los síntomas. Los interrogatorios dirigidos generalmente
recurrentes de calambres con o sin
revelan antecedentes infantiles de pigmenturia, dificultad excesiva para respirar durante el esfuerzo, o no
rabdomiólisis con actividades físicas
“mantener el ritmo” o ser el “peor atleta de la clase”. Los pacientes con enfermedad de McArdle suelen informar de menor duración/repetitivas y/o
menos síntomas después de una comida rica en carbohidratos; por el contrario, los pacientes con defectos glucolíticos de mayor intensidad.
suelen sentir una mejoría en sus síntomas después de un ayuno prolongado (CASO 102).
El examen neurológico en la mayoría de las miopatías metabólicas suele ser normal entre los episodios de • No hay valor diagnóstico
rabdomiólisis; sin embargo, algunos pacientes (principalmente aquellos con GSD552 y GSD12) eventualmente agregado de una prueba de ejercicio
del antebrazo isquémica
desarrollan debilidad proximal fija. También se han notificado ptosis (14,2%) y distrofia retiniana de patrón (36,6%)
versus no isquémica, pero
en pacientes con enfermedad de McArdle.52 La CK entre eventos de rabdomiólisis suele ser normal en la
aumenta el riesgo de rabdomiolisis local
mayoría de las enfermedades por almacenamiento de glucógeno; sin embargo, la CK está crónicamente elevada en y síndrome
casi todos los pacientes con enfermedad de McArdle. Se puede observar hemólisis e incluso anemia hemolítica en la compartimental; en
deficiencia de GSD7, GSD12 y fosfoglicerato quinasa 1. Debido al aumento compensatorio del flujo a través de consecuencia, se recomienda la
versión no isquémica.
AMPD1 y las vías de la xantina oxidasa, tanto los defectos glucogenolíticos como los glucolíticos pueden provocar
hiperuricemia miógena, precipitando gota en aproximadamente el 25% de los pacientes.52 Se informó una
incidencia de hipotiroidismo mayor a la esperada (15,2%) en McArdle. enfermedad,52 respaldando aún
más la sugerencia de que se deben realizar pruebas de detección de trastornos secundarios tratables (p. ej.,
hipotiroidismo, deficiencia de vitamina D o B12 , hipogonadismo53) en todos los pacientes con miopatía metabólica
y estructural. En la TABLA 103 se puede encontrar un resumen de algunas características clave reveladas por la
historia de enfermedades específicas por almacenamiento de glucógeno .
Pruebas de diagnóstico La
prueba de diagnóstico clásica para descartar una enfermedad por almacenamiento de glucógeno es la prueba
isquémica del antebrazo, que muestra una respuesta de lactato embotada y una respuesta de amoníaco exagerada
después del ejercicio.30 Por lo general, se infla el manguito de un esfigmomanómetro por encima de la presión
arterial y se realiza 1 minuto de presión rítmica máxima. Se realiza un ejercicio de agarre manual, seguido
de la recolección de muestras antes y después del ejercicio para mediciones de lactato plasmático y amoníaco.
Una respuesta normal es un aumento tanto del lactato como del amoníaco superior a 3 veces el valor inicial. La
mayoría de los defectos glucolíticos y glucogenolíticos (excepto GSD948 y, raramente, GSD10) mostrarán un
aumento de lactato marcadamente atenuado y un aumento de amoníaco acentuado. Un esfuerzo subóptimo se refleja
en una falta de aumento tanto del lactato como del amoníaco después del ejercicio. El manguito del esfigmomanómetro
no es estrictamente necesario y la contracción rítmica per se es suficiente para producir una buena sensibilidad y
especificidad de la prueba.54,55 En consecuencia, se utiliza de manera rutinaria una prueba de esfuerzo no isquémica
del antebrazo de 1 minuto para reducir el riesgo de rabdomiólisis y síndrome compartimental agudo.
El protocolo actual de prueba de esfuerzo no isquémica del antebrazo implica colocar un catéter de plástico
en una vena antecubital y tomar una muestra de sangre para plasma.
TABLA 103 Pruebas específicas para miopatías metabólicas
Trastornos Pruebas
Enfermedades por almacenamiento CK (elevación crónica en McArdle), aproximadamente el 50% de los pacientes tendrán ácido úrico elevado
de glucógeno
Prueba de esfuerzo no isquémica en el antebrazo o prueba de esfuerzo gradual con aumento mínimo o nulo de lactato y aumento exagerado
de amoníaco
La prueba de esfuerzo gradual con un fenómeno de segundo aliento es más común en la enfermedad de McArdle
La prueba de esfuerzo gradual sin un fenómeno de segundo aliento es más consistente con defectos glucolíticos y GSD9
EMG/NCV suele ser normal
Biopsia muscular con o sin glucógeno alto: ninguna actividad de fosforilasa es compatible con la enfermedad de McArdle; ninguna actividad
de fosfofructoquinasa es consistente con GSD7
Paneles de secuenciación de próxima generación para enfermedades por almacenamiento de glucógeno, paneles de rabdomiolisis o
miopatía con genes de enfermedades por almacenamiento de glucógeno o secuenciación del exoma completo (investigación)
Defectos de oxidación de CK normal entre episodios de rabdomiólisis

ácidos grasos.
Carnitina total normalmente normal
Perfil de acilcarnitina a menudo anormal (en ayunas o después de una prueba de esfuerzo graduada)
Los ácidos orgánicos de la orina (ácidos dicarboxílicos) pueden estar elevados en los defectos de betaoxidación.
Hipoglucemia hipocetósica durante un evento.
EMG/NCV suele ser normal
La biopsia muscular puede mostrar un aumento de lípidos neutros, pero puede ser normal (es decir, deficiencia de carnitina
palmitoil transferasa 2)
Análisis enzimático y acilcarnitina en fibroblastos.
Paneles de secuenciación de próxima generación para defectos de oxidación de ácidos grasos, paneles de rabdomiolisis o miopatía o
secuenciación del exoma completo (investigación)
Miopatía mitocondrial La CK puede estar crónicamente elevada
Lactato elevado en aproximadamente el 65% de los pacientes con miopatía mitocondrial primaria
Alanina elevada en aproximadamente el 20% de los pacientes con miopatía mitocondrial primaria
Los ácidos orgánicos de la orina (ácidos tricarboxílicos o ácido 3metilglutacónico) pueden estar elevados.
La prueba de esfuerzo no isquémica del antebrazo no muestra desoxigenación con gases en sangre
La prueba de esfuerzo gradual muestra un VO2máx bajo, un índice de intercambio respiratorio alto, una frecuencia cardíaca hipercinética y
una respuesta de ventilación
La EMG suele ser normal (TK2, a menudo miopática)
La biopsia muscular puede mostrar fibras rojas irregulares, deficiencia de citocromo c oxidasa e inclusiones paracristalinas (ultraestructura)
El análisis enzimático en el músculo puede mostrar defectos en la cadena de transporte de electrones simples o mixtos, pero no puede
usarse como única fuente de diagnóstico.
Secuenciación de ADNmt si se sospecha de ADNmt (es decir, MELAS), idealmente de músculo y no de sangre.
Paneles mitocondriales de secuenciación de próxima generación o secuenciación del exoma completo para defectos nucleares
sospechosos
CK = creatina quinasa; EMG = electromiografía; MELAS = encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes
cerebrovasculares; ADNmt = ADN mitocondrial; NCV = velocidad de conducción nerviosa; TK2 = timidina quinasa; VO2max = consumo máximo de oxígeno.
1760 DICIEMBRE 2022
PUNTO CLAVE
lactato y amoníaco en tubos húmedos enfriados con hielo, seguido de 1 minuto de dinamometría manual máxima
con una proporción de 9 segundos encendido, 1 segundo apagado, y luego tomar muestras de sangre después
• Los paneles de
de 1 minuto.30 Una prueba normal con el esfuerzo adecuado descarta todos los niveles glicolíticos y defecto
secuenciación de próxima
glucogenolítico excepto GSD948 y GSD10.56 generación están reemplazando
Los estudios de conducción nerviosa y la EMG son normales en las enfermedades miopáticas por muchas de las pruebas de diagnóstico
utilizadas anteriormente,
almacenamiento de glucógeno, excepto durante una contractura muscular cuando habrá silencio eléctrico.
pero deben interpretarse en el
La espectroscopia de resonancia magnética muestra un aumento de la hidrólisis de la fosfocreatina, una falta de
contexto clínico y pueden
acidosis y un aumento de los fosfomonoésteres en los defectos glucolíticos distales. La clínica del autor necesitar apoyo metabolómico,
generalmente no utiliza espectroscopia de resonancia magnética ya que no hemos encontrado que histológico o bioquímico adicional.
agregue ningún valor diagnóstico más allá de la historia, el examen, los análisis de sangre, las pruebas de
esfuerzo y las pruebas genéticas.
Si la historia es muy sospechosa de un defecto glucolítico o glucogenolítico, el autor a menudo procede
directamente a pruebas genéticas y sólo utiliza la prueba de ejercicio no isquémica del antebrazo para casos más
atípicos y en casos de baja probabilidad previa a la prueba de “intolerancia al ejercicio” mal definida.
Alternativamente, se puede utilizar una prueba de esfuerzo gradual con VO2máx y prelactato y poslactato para
evaluar la enfermedad mitocondrial y las enfermedades por almacenamiento de glucógeno, incluida la GSD9.48
El autor ha estado enviando a la mayoría de los pacientes con una probabilidad
de miopatía o rabdomiolisis de moderada a alta antes de la prueba para la siguiente generación. paneles
de secuenciación durante los últimos 10 años. Varios laboratorios certificados por CLIA (Clinical Laboratory
Improvement Enmiendas) ofrecen secuenciación completa de la codificación y de las regiones límite intrón/
exón para todos los defectos glucolíticos y glucogenolíticos conocidos y todos los posibles trastornos
pseudometabólicos mencionados anteriormente. Para obtener una base de datos con capacidad de
búsqueda para encontrar laboratorios que ofrezcan paneles de rabdomiólisis o miopatía, es mejor utilizar el sitio
web del Registro de pruebas genéticas de los Institutos Nacionales de Salud (NIH) (ncbi.nlm.nih.gov/gtr/). El autor
está realizando menos biopsias musculares en los últimos 10 años y generalmente solo en pacientes con
un resultado negativo del panel de miopatía o cuando solo se descubre una única variante patogénica en
un trastorno autosómico recesivo que se ajusta al fenotipo. En el último caso, el músculo se puede utilizar
para un análisis de enzimas específicas y, si es positivo, se puede realizar una secuenciación de ARN y una
secuenciación del genoma completo o una secuenciación intrónica dirigida para descubrir una segunda
variante que no es detectable con cortes del exoma o con análisis. Paneles a base de Sanger. Otra ventaja
de realizar una biopsia muscular en casos atípicos es que es posible que las características histológicas de una
miopatía pseudometabólica puedan conducir a un diagnóstico preciso. Algunos ejemplos que el autor ha
encontrado incluyen núcleos en mutaciones RYR1 y CACNA1S, tinción anormal de distrofina (distrofia muscular
de Becker), fibras rojas irregulares (miopatía mitocondrial) o glucógeno unido a membrana
(enfermedad de Pompe).
En la TABLA 103 se presenta un resumen de algunas de las pruebas útiles en las enfermedades por
almacenamiento de glucógeno .
Tratamiento
Muchos pacientes modifican sus actividades de estilo de vida para mitigar los síntomas incluso décadas antes
de que se realice un diagnóstico definitivo. La mayoría de los pacientes evitan las actividades de alta intensidad y
comienzan cualquier ejercicio a baja intensidad y ajustan la intensidad para minimizar los síntomas. Los
pacientes que experimentan un segundo aliento generalmente conocen la duración, la intensidad y el tipo de
actividad que conduce a los síntomas y se alivian antes de que los síntomas sean demasiado graves y
reanudan la actividad cuando el segundo aliento "hace efecto". Es importante que los pacientes con enfermedades
por almacenamiento de glucógeno comiencen a hacer ejercicio a una intensidad más baja y aumenten
gradualmente la intensidad y la duración mientras
monitorear los síntomas y reducir la intensidad según sea necesario. Aunque alguna vez se
pensó que era una contraindicación, el ejercicio regular en realidad disminuye los síntomas
de la enfermedad de McArdle.5759 El autor les dice a los pacientes que no hagan ejercicio
los días en que tengan un resfriado, gripe, virus o fiebre; escuchar sus cuerpos; y para
controlar la mialgia inducida por el ejercicio leve mayor que la típica y reducir la
intensidad o duración del ejercicio. El consumo de carbohidratos que contienen glucosa
(incluida la sacarosa, que se compone de fructosa y glucosa) poco antes del ejercicio puede
"evitar" los defectos metabólicos glucogenolíticos y mejorar la tolerancia al ejercicio, lo
que permite a los pacientes con enfermedad de McArdle recuperar su aliento más
rápidamente.60,61 Un estudio encontró que 37 gramos de sacarosa oral consumidos de 5
a 10 minutos antes del ejercicio mejoraron la capacidad de ejercicio y redujeron los
síntomas.60 Otro estudio encontró que los pacientes con GSD3 (deficiencia de
la enzima desramificante) también mostraron mejoras en la capacidad de ejercicio
con la ingesta de fructosa antes del ejercicio62; sin embargo, ni la sacarosa oral ni la glucosa
intravenosa mejoraron la capacidad de ejercicio en pacientes con GSD9.63 Por el
contrario, los pacientes con defectos glucolíticos (es decir, GSD7) toleran mejor el ejercicio
en ayunas y les va peor con la alimentación con carbohidratos, dado que los carbohidratos
atenúan la liberación de hormonas libres. ácidos grasos a través de la lipólisis como fuente de combustible a
TABLA 104 Tratamientos específicos de miopatía metabólica
Enfermedad Tratamiento
Enfermedades por almacenamiento de glucógeno Entrenamiento físico cuidadoso y progresivo.
Sacarosa/glucosa antes del ejercicio en la enfermedad de McArdle
Ayuno nocturno para defectos glucolíticos (p. ej., deficiencia de fosfofructoquinasa)
Monohidrato de creatina (no más de 0,1 g/kg/d)
Piridoxina 50 mg/día para mutaciones nulas de fosforilasa
Compruebe y trate la hiperuricemia/gota
Dieta alta en proteínas (aproximadamente 15% de calorías totales)
Posiblemente dieta cetogénica, pero se requieren más estudios
Defectos de oxidación de ácidos grasos Entrenamiento físico cuidadoso y progresivo en estado de alimentación
Evite el ayuno y el ejercicio durante la enfermedad o la fiebre.
Suplementos de Lcarnitina (solo si los niveles totales son bajos, por ejemplo, defecto del transportador de carnitina
asociado a OCTN2)
Dieta alta en carbohidratos
Carbohidratos antes y durante el ejercicio.
La triheptanoína se puede utilizar en casos graves o resistentes al tratamiento, sujeto a la disponibilidad y aprobación
regulatoria local.
Miopatías mitocondriales Entrenamiento físico cuidadoso y progresivo.

primarias
Evite el ayuno y el ejercicio durante la enfermedad o la fiebre.
Tratamiento cóctel (coenzima Q10 o idebenona, ácido αlipoico, vitamina E, monohidrato de creatina)
Lcarnitina sólo si los niveles son bajos
1762 DICIEMBRE 2022
Los pacientes con enfermedad de McArdle portan mutaciones PYGM que conducen a una PUNTOS CLAVE
descomposición sin sentido del transcrito de ARNm (es decir, p.R49X), no tienen proteína PYGM y, por
• Aunque el ejercicio agudo puede ser
lo tanto, pueden tener una deficiencia secundaria de piridoxina (vitamina B6 ) .
un desencadenante de
En consecuencia, se ha sugerido la administración de suplementos de piridoxina (aproximadamente 50 mg/día) rabdomiolisis en pacientes con errores
para pacientes con GSD5 con mutaciones nulas.65,66 La eficacia clínica de la administración de suplementos congénitos de
de piridoxina no se ha confirmado en un ensayo clínico aleatorizado; sin embargo, parece ser una sugerencia metabolismo, todos los pacientes pueden
adaptarse a programas de entrenamiento
de bajo riesgo, especialmente porque la piridoxina es un cofactor conocido para las enzimas involucradas en la
físico cuidadosamente diseñados y
liberación de aminoácidos que pueden usarse como fuente de energía en enfermedades por almacenamiento aumentar el ejercicio
de glucógeno durante el ejercicio de mayor duración. Las dietas ricas en proteínas pueden umbral para la inducción de
aumentar la disponibilidad de combustibles alternativos (aminoácidos); sin embargo, los suplementos de rabdomiólisis y confiere protección a
largo plazo.
aminoácidos de cadena ramificada (es decir, leucina, isoleucina y valina) no mostraron beneficios en una
cohorte muy pequeña.67 El monohidrato de creatina en dosis bajas (aproximadamente 0,1 g/kg/d) mostró • Dado que la sacarosa es un
mejoras bioenergéticas en la enfermedad de McArdle. pacientes durante el ejercicio68; sin embargo, el mismo disacárido elaborado a partir de
grupo demostró que dosis más altas de creatina (aproximadamente 0,3 g/kg/d) provocaron deterioro del glucosa y fructosa, se pueden obtener
aproximadamente 25 g de carbohidratos
ejercicio y mialgia.69 Los estudios también han demostrado que la ribosa, el verapamilo y el dantroleno
equivalentes a sacarosa antes
sódico no fueron eficaces en la enfermedad de McArdle70 y muestran efectos secundarios. incluyendo síntomas
del ejercicio con 250 ml de jugo de
de diarrea e hipoglucemia (ribosa) y fatiga, vértigo y debilidad muscular (dantroleno sódico). Un ensayo clínico frutas (fructosa y glucosa) o refresco,
aleatorizado también evaluó el efecto de un ácido graso libre de cadena impar llamado triheptanoína en pacientes o 400 ml de bebida deportiva.
(Aunque los dos últimos ejemplos
con enfermedad de McArdle, pero no encontró ningún beneficio clínico.71 Finalmente, un estudio encontró
no tienen otro valor nutricional, sí
mejoras leves en la capacidad de ejercicio y mejores síntomas con 2,5 mg de ramipril en pacientes. con un
contienen jarabe de maíz con alto
haplotipo de deleción/deleción de la enzima convertidora de angiotensina (aproximadamente 30% de la contenido de fructosa [fructosa y
población general).72 En la TABLA 104 se dan sugerencias generales para los pacientes . glucosa].)
• El monohidrato de creatina
(aproximadamente 100 mg/kg/día) y una
dieta rica en proteínas pueden conferir
algún beneficio en
DEFECTOS DE OXIDACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS
pacientes con enfermedades
Los ácidos grasos se clasifican según el número de carbonos en ácidos grasos de cadena corta (2 a 4), media (6
por almacenamiento de glucógeno,
a 12), larga (14 a 18) y muy larga (20 y más). Los ácidos grasos libres de cadena larga y muy larga requieren el pero es importante no utilizar dosis
sistema carnitina palmitoiltransferasa para el transporte mitocondrial, mientras que los ácidos grasos libres más altas de creatina.
de cadena corta y media pueden ingresar directamente a la matriz mitocondrial para la oxidación β. Todos los
• La deficiencia
defectos de oxidación de ácidos grasos relacionados con la miopatía metabólica son trastornos autosómicos
de carnitina palmitoiltransferasa
recesivos, siendo la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa 2 (CPT2) aproximadamente 2,5 veces 2 es el defecto de oxidación de
menos común (aproximadamente 1/250 000) que la enfermedad de McArdle. Las deficiencias de proteína ácidos grasos más común, pero las
deficiencias de proteína trifuncional
trifuncional (TFP) y de acilCoA deshidrogenasa de cadena muy larga (VLCAD) son clínicamente
y de acilCoA deshidrogenasa de
indistinguibles de la deficiencia de CPT2, pero son menos comunes.
cadena muy larga pueden
presentarse de manera idéntica.
Presentación clínica La mayoría
de los defectos de oxidación de ácidos grasos se presentan con mialgia inducida por el ejercicio en contraste con
los síntomas de calambres reales que se observan en las enfermedades por almacenamiento de glucógeno.
Los pacientes con defectos de oxidación de ácidos grasos suelen experimentar pigmenturia más tarde ese
mismo día o dentro de las 24 horas posteriores a la rabdomiólisis inducida por el ejercicio, a menudo con dolor
muscular significativo de aparición tardía. Los síntomas de los defectos de oxidación de los ácidos grasos
suelen ser precipitados por el ayuno, el ejercicio prolongado o una enfermedad superpuesta. En retrospectiva,
muchos pacientes con defectos de oxidación de ácidos grasos recuerdan haber tenido mialgia y
ocasionalmente pigmenturia con enfermedad superpuesta y
muchos no son diagnosticados hasta la adolescencia, cuando experimentan

rabdomiolisis con ejercicio de mayor duración (TABLA 102).
Pruebas de diagnóstico
Las pruebas de sangre suelen ser completamente normales para determinar la CK, el lactato y
la glucosa en reposo entre episodios de rabdomiólisis. Durante un episodio agudo de
rabdomiólisis, la CK aumentará en 2 horas y los pacientes también pueden mostrar
hiperpotasemia e hipoglucemia hipocetósica. Los pacientes con rabdomiólisis pueden
experimentar insuficiencia renal aguda con aumento de potasio, creatinina y urea.
Un perfil de acilcarnitina sérica es la prueba más sensible y específica para detectar una grasa
Defecto de oxidación ácida. Esta prueba suele ser anormal entre eventos agudos; sin
embargo, las pruebas en ayunas durante la noche, después de una prueba de ejercicio aeróbico
o durante un episodio agudo de rabdomiólisis elevarán aún más los niveles y mejorarán la
sensibilidad y la especificidad. Un perfil de acilcarnitina específico puede sugerir el defecto
específico y respaldar las pruebas genéticas. Aunque el autor y otros utilizan paneles
genéticos de miopatía en una fase más temprana de la vía de diagnóstico, otras pruebas, como
las de acilcarnitinas, son muy útiles para evaluar el escenario común en el que se encuentran
múltiples variantes de significado incierto (VUS) en un panel y un patrón de metabolitos
congruente para la VUS específica en la vía adecuada proporciona confianza en el
diagnóstico y detiene la odisea diagnóstica.
A diferencia del perfil de acilcarnitina, los niveles de carnitina libre total suelen ser anormales
(bajos) sólo en caso de deficiencia nutricional grave, insuficiencia renal, uso de ácido valproico
o deficiencia sistémica de carnitina debido a mutaciones en SLC22A5. El análisis de ácidos
orgánicos en orina puede mostrar una elevación de los ácidos dicarboxílicos característicos en
los defectos de βoxidación, pero a menudo sólo durante un ataque agudo de rabdomiólisis.
Como se mencionó anteriormente, los paneles de genes basados en secuenciación de
próxima generación cubren los defectos de oxidación de ácidos grasos más comunes que
conducen a rabdomiólisis (p. ej., CPT2, TFP, VLCAD) y algunos de los defectos de oxidación de
ácidos grasos más raros asociados con la rabdomiólisis inducida por el ejercicio. (p. ej.,
deficiencia de acilCoA deshidrogenasa de cadena media, deficiencia de carnitinaacilcarnitina
translocasa). La mayoría de los paneles de rabdomiólisis también incluirán el gen LIPIN1,
que codifica una fosfohidrolasa del ácido fosfatídico dependiente de magnesio involucrada
en el sarcolema y que generalmente se desencadena por fiebre u otra enfermedad
superpuesta; sin embargo, las mutaciones en LIPIN1 aún no se han asociado con la
rabdomiólisis inducida por el ejercicio.
En casos raros en los que el perfil de acilcarnitina en ayunas es normal y el panel genético no
es revelador, el autor generalmente realiza una prueba de esfuerzo gradual (en bicicleta o cinta
rodante) en ayunas con un perfil de lactato antes y después del ejercicio y un perfil de
acilcarnitina después del ejercicio.73 Además de la evaluación para un defecto glucolítico/
glucogenolítico, un lactato alto en reposo en combinación con un VO2máx bajo y un índice de
intercambio respiratorio alto pueden indicar una miopatía mitocondrial.
El autor rara vez realiza una biopsia muscular dado que el diagnóstico se puede obtener mediante
pruebas genéticas y perfiles de acilcarnitina; sin embargo, un aumento significativo en los
lípidos neutros (es decir, tinción con rojo aceiteO o negro Sudán) observado en una biopsia
de un paciente con miopatía debe hacer sospechar un defecto de oxidación de ácidos grasos o
una enfermedad mitocondrial. Un aumento masivo de lípidos neutros en la biopsia con una CK
alta también debería aumentar la posibilidad de enfermedad autosómica recesiva por
almacenamiento de lípidos neutros con miopatía (NLSDM) debido a mutaciones en el gen
PNPLA2 que codifica la proteína ATGL que se requiere para descomponer los lípidos
intramiocelulares. Aunque este trastorno conduce a una debilidad miopática lentamente progresiva
1764 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
y miocardiopatía en la segunda y tercera décadas, muchos pacientes notan intolerancia al
ejercicio cuando son jóvenes.74,75 La EMG y los estudios de conducción nerviosa suelen
• Un perfil de acilcarnitina
ser normales en los defectos de oxidación de ácidos grasos; sin embargo, se puede sérica, especialmente en
observar una neuropatía axonal mixta en casos de deficiencia de 3hidroxiacil ayunas o durante un episodio
CoA deshidrogenasa de cadena larga (LCHAD) que conduce a debilidad distal progresiva de rabdomiólisis, es la prueba
(TABLA 103). más sensible y específica para
detectar defectos de
oxidación de ácidos grasos.
Tratamiento
La estrategia general para la mayoría de los pacientes con defectos de oxidación de ácidos • Una dieta rica en carbohidratos
es la principal recomendación para
grasos es evitar los desencadenantes de la enfermedad, incluida la actividad física
reducir los síntomas en
en ayunas o con una enfermedad superpuesta y/o ejercicio de resistencia de larga duración.
pacientes con defectos de
La mayoría de los pacientes toleran el ejercicio de resistencia o una actividad de tipo ráfaga oxidación de ácidos grasos.
más corta y muchos pacientes consumen alimentos ricos en carbohidratos inmediatamente
antes del ejercicio; sin embargo, un estudio no encontró beneficios con la administración • Las mitocondrias son las
Vía final común para la oxidación
oral de glucosa.76 El autor recomienda una dieta habitual con relativamente poca grasa
de grasas, carbohidratos
(menos del 30%) y mayor cantidad de carbohidratos.77 A pesar de la plausibilidad bioquímica y proteínas.
para el uso de riboflavina, triglicéridos de cadena media, y Lcarnitina,78,79 no se ha
demostrado que sean eficaces en ensayos clínicos con un número pequeño de sujetos. El autor
recomienda que se controlen los niveles totales de carnitina y se reemplacen con Lcarnitina oral
si los pacientes tienen deficiencia.
Los estudios iniciales in vitro sugirieron el uso del derivado del ácido fíbrico,
bezafibrato80; sin embargo, la evidencia de clase I no sugiere ningún beneficio clínico en la
deficiencia de CPT2.81 Existe mucho interés en el uso de triheptanoína dado que se
demostró que mejora las métricas clínicas en pacientes con defectos de oxidación
de ácidos grasos,82,83 incluida la miocardiopatía.84 Se demostró que la triheptanoína
reducir las hospitalizaciones en pacientes con defectos de oxidación de ácidos grasos en un
estudio retrospectivo,85 mejorar la capacidad de ejercicio en pacientes con CPT283 y otros
defectos de oxidación de ácidos grasos,86 y reducir los eventos clínicos importantes en pacientes
con defectos de oxidación de ácidos grasos en un estudio prospectivo.87 Algunos de Las
posibles opciones de tratamiento para los defectos de oxidación de los ácidos grasos,88
incluida la triheptanoína,89 se han revisado recientemente y también se resumen en la TABLA 104.
MIOPATÍAS MITOCONDRALES
Las miopatías mitocondriales primarias son trastornos genéticos que alteran la función de la
cadena de transporte de electrones y/u otra función bioquímica de las mitocondrias.
Una reducción en la función de la cadena de transporte de electrones conduce a una
disminución de la capacidad para metabolizar oxidativamente grasas, carbohidratos y
aminoácidos, lo que reduce la producción de ATP. La disfunción de la cadena de transporte de
electrones también puede provocar un aumento de especies reactivas de oxígeno que pueden
dañar los lípidos, las proteínas y el ADN. La mayoría de los pacientes con miopatías
mitocondriales primarias manifiestan síntomas durante períodos de alta demanda de ATP,
como ayuno, enfermedades superpuestas y/o ejercicio de larga duración. Muchos
pacientes también experimentan manifestaciones multisistémicas fijas en otros tejidos con una
alta demanda metabólica como el cerebro (especialmente los pares craneales II y VIII) e incluso
el tracto gastrointestinal. Los pacientes con miopatías mitocondriales primarias pueden tener
manifestaciones extramusculares con el ejercicio no acostumbrado, incluida sordera o ambliopía
inducida por el ejercicio, o dolor abdominal y/o vómitos. Los pacientes con miopatías
mitocondriales primarias pueden presentar debilidad fija e intolerancia al ejercicio con o
sin rabdomiólisis. Dada la complejidad de las citopatías mitocondriales y las miopatías
mitocondriales primarias en términos
de diagnóstico y tratamiento, se remite a los lectores a otros recursos9092; Este artículo

se centrará en los aspectos de la miopatía metabólica de las miopatías mitocondriales
primarias.
Las mitocondrias son orgánulos celulares presentes en todas las células excepto en
los glóbulos rojos maduros. Las mitocondrias son dinámicas e interactúan con otros orgánulos
como el retículo endoplásmico. El origen evolutivo de las mitocondrias como vestigio de las
bacterias se refleja en el hecho de que conservan un pequeño fragmento de ADN
bicatenario circular, heredado de la madre, llamado ADN mitocondrial (ADNmt). El ADNmt
de 16.569 pares de bases en humanos codifica 38 genes, incluidos 2 ARN ribosómicos,
22 ARN de transferencia, 13 ARNm que codifican proteínas (complejos I, III, IV y V) y una
proteína llamada MOTSc. La replicación mitocondrial requiere muchas proteínas
codificadas en el núcleo, incluida la polimerasa gamma (POLG) y una helicasa llamada
twinkle (gen TWNK), entre otras.
Debido a que la replicación del ADNmt no depende del ciclo celular, la biogénesis
mitocondrial puede ocurrir en el músculo esquelético en respuesta a factores estresantes
celulares como el ejercicio.
Las primeras mutaciones del ADNmt relacionadas con enfermedades humanas fueron mutaciones puntuales en
posiciones 3243 (m.3243A>G) y 11,778 (m.11778G>A) del ADNmt, asociadas con
encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a accidentes
cerebrovasculares (MELAS) y neuropatía óptica hereditaria de Leber (LHON), respectivamente,
y una gran Se informó una eliminación del ADNmt a gran escala en el síndrome de Kearns
Sayre.9395 El ADNmt contiene muchos polimorfismos benignos que pueden haber
contribuido a la aptitud biológica evolutiva y algunos definen haplotipos mitocondriales
específicos. El creciente reconocimiento de variantes raras del ADNmt es un desafío desde
una perspectiva diagnóstica, ya que una VUS rara o no reportada previamente descubierta en
un paciente con posible miopatía mitocondrial primaria no necesariamente causa la
enfermedad. Con un número cada vez mayor de secuencias de ADNmt almacenadas en
bases de datos públicas, se puede interrogar a un VUS utilizando la búsqueda de alelos y las
herramientas MITOMASTER en mitomap.org/MITOMAP. En MITOMAP también se
puede realizar una búsqueda de variantes de ADN codificadas nuclearmente relacionadas
con trastornos mitocondriales.
Las copias de las mutaciones patógenas del ADNmt suelen estar presentes en
proporciones variables de tipo mutante versus salvaje dentro de una célula/tejido
(heteroplasmia). En algunos trastornos, como la NOHL, todas las copias del ADNmt son mutantes (homoplas
En general, una heteroplasmia mutante superior tendrá un efecto más perjudicial sobre la
energía celular y manifestaciones clínicas más graves. Las células que se regeneran
rápidamente (p. ej., células sanguíneas) pueden eliminar parcial o totalmente
selectivamente los genomas de ADNmt mutantes; en consecuencia, un análisis de ADNmt
en sangre normal puede no descartar una miopatía mitocondrial primaria asociada a
ADNmt y es otra razón para considerar una biopsia muscular si se sospecha una miopatía
mitocondrial primaria.
Presentación clínica Las

citopatías mitocondriales muestran una amplia gama de heterogeneidad fenotípica y
genotípica. MELAS muestra heterogeneidad fenotípica en el sentido de que los pacientes con
la misma mutación genética (es decir, m.3243A>G) pueden ser asintomáticos, mostrar
solo diabetes y sordera hereditarias de la madre (MIDD) o mostrar la manifestación más grave
con inicio infantil de accidentes cerebrovasculares, convulsiones, miocardiopatía, baja estatura
y discapacidad intelectual/demencia. Por el contrario, la oftalmoplejía externa progresiva
crónica (CPEO) muestra heterogeneidad genotípica donde
1766 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
los pacientes con el mismo fenotipo pueden tener una deleción esporádica del ADNmt (la mayoría de
los pacientes) o una deleción del ADNmt secundaria a una mutación del gen de mantenimiento
• Muchas de las
del ADNmt codificado nuclearmente, o una mutación puntual específica del ADNmt.96 miopatías mitocondriales están
La mayoría de los pacientes con miopatía mitocondrial primaria tendrán intolerancia al etiquetadas como acrónimos que
tienen intolerancia debido al bajo ejercicio 97. Un desafío clínico es que muchos trastornos describen la enfermedad canónica.
características clínicas.
VO2máx. Se presenta con intolerancia al ejercicio y puede ser mucho más común en la población
general, incluido asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, problemas cardíacos, falta de • Un ADNmt normal
condición física y otros problemas médicos (p. ej., hipotiroidismo, hipogonadismo, La secuencia del
enfermedad de Addison, hipercalcemia, trastornos inflamatorios, deficiencia de vitamina ADN derivado de la sangre no
B12 ) . ). Por el contrario, algunos pacientes con miopatía mitocondrial primaria tendrán otras descarta una miopatía
mitocondrial primaria debido a una
manifestaciones de citopatía mitocondrial (p. ej., convulsiones, encefalopatía, atrofia óptica) que
mutación patológica del ADNmt.
pueden eclipsar la intolerancia al ejercicio e incluso la debilidad fija.
Muchos pacientes con miopatía mitocondrial primaria informarán que “no practicaban deportes” • La mayoría de los pacientes
con miopatías mitocondriales
o que eran “los peores atletas de su clase”. Los pacientes con miopatía mitocondrial primaria a
primarias tendrán intolerancia
menudo también informan dificultad para respirar durante el esfuerzo y fatiga/mialgia prematura al ejercicio y la fatiga crónica diaria
durante el esfuerzo, y algunos tienen debilidad fija que afecta las actividades de la vida diaria. Dado no es una característica clínica distintiva
que las mitocondrias no están bajo estrés metabólico en condiciones de reposo, los síntomas de las miopatías mitocondriales
primarias y puede
comúnmente reportados de estar totalmente agotado o tener un sueño no reparador no son más
observarse en muchos otros
comunes en pacientes con miopatía mitocondrial primaria que en la población general. A diferencia de
trastornos no mitocondriales.
los defectos de oxidación de ácidos grasos o las enfermedades por almacenamiento de glucógeno,
donde la rabdomiólisis y la pigmenturia son características clínicas muy comunes, muchos
pacientes con miopatía mitocondrial primaria no presentan calambres intensos durante el
• Los hallazgos anormales del
ejercicio, pero a menudo tienen mialgia inducida por el ejercicio, similar a los pacientes con defectos
examen neurológico deben llevar a una
de oxidación de ácidos grasos. Se ha informado rabdomiólisis inducida por el ejercicio en casos mayor consideración de
de mutaciones del citocromo b, citocromo c oxidasa (COX), TK2 y MELAS m.3260A>G.98101 una miopatía mitocondrial primaria en
Para ver un ejemplo ilustrativo de un paciente con miopatía mitocondrial, consulte el CASO un paciente con rabdomiólisis.
103 . .
La anamnesis y el examen físico suelen ser útiles para evaluar una enfermedad primaria.
Miopatía mitocondrial. Los hallazgos sugestivos de miopatía mitocondrial primaria incluyen
hipoacusia, atrofia óptica, baja estatura, ptosis, oftalmoparesia, diabetes tipo 2,
cefaleas variantes de migraña, convulsiones, accidentes cerebrovasculares y episodios similares a
accidentes cerebrovasculares, lipomas de cabeza y cuello, neuropatía periférica, ataxia, espasticidad,
miocardiopatía, bloqueo de la conducción. y pseudoobstrucción intestinal.
Se puede observar debilidad muscular proximal con o sin hiperCKemia en varios trastornos, incluido
el agotamiento del ADNmt (mutaciones TK2), MELAS y CPEO, y más raramente en otros. Una
historia familiar materna positiva es útil para descartar una miopatía mitocondrial primaria basada en
ADNmt; sin embargo, una miopatía mitocondrial primaria también puede aparecer de forma
esporádica o con herencia mendeliana (autosómica recesiva, autosómica dominante o recesiva
ligada al cromosoma X)
(TABLA 102).
Pruebas de diagnóstico
Las pruebas para detectar una miopatía mitocondrial primaria comienzan con una anamnesis y un
examen neurológico precisos; sin embargo, varias pruebas auxiliares pueden ayudar a descartar una
miopatía mitocondrial primaria. El lactato sérico/plasmático es uno de los análisis de sangre canónicos
con elevaciones observadas en aproximadamente el 65 % de los pacientes adultos (sensibilidad)
con miopatía mitocondrial primaria y niveles normales observados en más del 90 % de las personas
sin miopatía mitocondrial primaria.
(especificidad).30 El lactato debe tomarse en hielo y analizarse rápidamente para evitar

resultados falsos positivos debido a la generación de lactato en los glóbulos rojos. Se pueden
encontrar otros resultados falsos positivos de lactato en la diabetes, con extracciones
de sangre difíciles (p. ej., dificultad, uso prolongado de torniquetes) y si el paciente ha consumido
recientemente (en el plazo de 1 hora) una comida rica en carbohidratos. La actividad de
CK sérica puede ser normal o levemente elevada (por lo general <3 veces el límite superior
de lo normal) en pacientes con miopatía mitocondrial primaria, con niveles más altos que
requieren una evaluación de distrofia muscular. Las pruebas de aminoácidos en plasma
pueden mostrar alanina elevada y las pruebas de ácidos orgánicos en orina pueden
mostrar elevaciones del ácido 3metilglutacónico y/o de los intermedios del ácido
tricarboxílico (p. ej., fumarato, malato, citrato).
La EMG puede ser normal en la miopatía mitocondrial primaria, pero puede mostrar una
Patrón miopático inespecífico con potenciales de acción de reclutamiento temprano,
breves y pequeños. La EMG también es útil para descartar otras miopatías como causa de
intolerancia al ejercicio o rabdomiólisis (p. ej., potenciales miotónicos, cambios neurogénicos).
Los estudios de conducción nerviosa también suelen ser normales en las miopatías
mitocondriales primarias, pero pueden mostrar una neuropatía sensorial axonal (p.
ej., mutaciones POLG) o sensorial motora (p. ej., epilepsia mioclónica con fibras rojas
irregulares [MERRF]; encefalopatía neurogastrointestinal mitocondrial [MNGIE];
neuropatía , ataxia y retinitis pigmentosa [NARP]).
CASO 103 Un hombre de 30 años acudió al servicio de urgencias con mialgia después de una clase de
spinning de 45 minutos. Su creatina quinasa (CK) inicial era de 76 000 U/L, pero una
vez hidratado mejoró a 8000 U/L en el momento del alta y finalmente se normalizó en 3
semanas. Debido a que esta era la tercera aparición documentada de rabdomiólisis y
recordaba episodios similares de ayuno o mialgia inducida por el ejercicio cuando era
niño, lo remitieron a una clínica neuromuscular para su evaluación.
Su examen neurológico fue normal y las pruebas de ayuno

las acilcarnitinas, el lactato, los aminoácidos, la CK, la vitamina D y la
hormona estimulante de la tiroides (TSH), así como un panel de miopatía de
secuenciación de próxima generación de 406 genes (que incluía la secuenciación
del ADNmt), también fueron normales. Una biopsia muscular del vasto lateral derecho
mostró fibras rojas irregulares y negativas para citocromo c oxidasa con inclusiones
paracristalinas ultraestructurales. La secuenciación del ADN mitocondrial (ADNmt) a
partir de ADN derivado de músculo reveló una variante MTCYB (m.15762G>A) con
un 86% de heteroplasmia mutante, y se confirmó que esto no era detectable en el
ADN derivado de sangre.
COMENTARIO Este caso destaca que las mutaciones del ADNmt pueden estar en niveles bajos en la
sangre debido a la presión selectiva para eliminar mutaciones patógenas en los tejidos
que se renuevan rápidamente; en consecuencia, una prueba de ADNmt negativa
a partir de ADN derivado de la sangre no puede descartar una enfermedad
mitocondrial. También destaca el valor de una biopsia muscular en un paciente con
rabdomiólisis donde el diagnóstico sigue sin resolverse después de las pruebas de
secuenciación de próxima generación.
1768 DICIEMBRE 2022
PUNTO CLAVE
Las pruebas de esfuerzo con una bicicleta estática o una cinta de correr pueden mostrar una baja
VO2máx y/o un alto índice de intercambio respiratorio (indicativo de producción temprana de
• Un lactato normal no descarta
lactato) y/o una respuesta desproporcionada de la frecuencia cardíaca en la miopatía
una miopatía
mitocondrial primaria.102 Se demostró que agregar una prueba de lactato antes y después del ejercicio mitocondrial primaria.
a una prueba de ejercicio de baja intensidad solo tenía efectos limitados. sensibilidad y
especificidad,103 aunque existen matices complejos en las pruebas de ejercicio más allá de los
comentarios generales de este artículo.104 Una prueba de esfuerzo con ejercicio normal es útil
para descartar miopatías mitocondriales primarias, pero una prueba anormal puede ser falsamente
positiva debido principalmente a trastornos asociados a la hipodinamia ( es decir, inmovilización,
artritis, síndrome de fatiga crónica, fibromialgia). Algunos autores también han informado el uso
de una prueba de ejercicio no isquémica del antebrazo asociada con espectroscopia de infrarrojo
cercano o mediciones de gases en sangre venosa para demostrar un deterioro de la desoxigenación
asociado con un defecto mitocondrial.105,106 En la práctica, la mayoría de las clínicas pueden realizar
una prueba de ejercicio no isquémica del antebrazo para pacientes con intolerancia al ejercicio/
rabdomiólisis con pruebas de amoníaco, lactato y gases en sangre venosa antes y después del
ejercicio y evaluar simultáneamente tanto las enfermedades por almacenamiento de glucógeno como
las miopatías mitocondriales primarias. La espectroscopia de resonancia magnética de fósforo
puede mostrar una rápida hidrólisis de la fosfocreatina y/o un aumento del lactato durante el ejercicio
y/o un retraso en la recuperación cinética de la fosfocreatina y/o del ADP después del ejercicio.107,108
Una biopsia muscular suele ser anormal en las
miopatías mitocondriales primarias, en
en contraste con las raras anomalías observadas en los defectos de oxidación de los ácidos
grasos y las enfermedades por almacenamiento de glucógeno. Algunas de las
características canónicas de las miopatías mitocondriales primarias incluyen fibras rojas
irregulares (acumulación subsarcolémica de mitocondrias en la tinción con tricrómico de Gomori
modificado) y/o fibras COX negativas. Además, el músculo esquelético es el tejido preferido para
el análisis del ADNmt, dado que las deleciones del ADNmt a menudo solo se observan en el músculo
e incluso algunas de las mutaciones puntuales del ADNmt asociada a la miopatía mitocondrial
primaria están presentes en el músculo y no en el ADNmt derivado de la sangre. Además, la biopsia
muscular puede proporcionar pistas histológicas para diagnósticos alternativos, como lípidos neutros
elevados con mitocondrias normales en un defecto de oxidación de ácidos grasos, núcleos centrales
en hipertermia maligna, cambios distróficos en una miopatía pseudometabólica o
una tinción de miofosforilasa ausente en la enfermedad de McArdle. También es importante evaluar
la ultraestructura del músculo esquelético con microscopía electrónica dado que las alteraciones
mitocondriales (p. ej., mitocondrias pleomórficas, inclusiones paracristalinas, crestas anormales)
pueden aparecer antes que los cambios microscópicos ópticos.109
También es importante considerar el análisis de enzimas mitocondriales en el músculo

esquelético en caso de sospecha de miopatía mitocondrial primaria, dado que el análisis
enzimático en fibroblastos o células mononucleares de sangre periférica puede ser normal.
La actividad enzimática de la cadena de transporte de electrones del músculo esquelético y el contenido
de proteínas se pueden evaluar utilizando homogeneizados de músculo esquelético o mitocondrias
aisladas.91,110 Se pueden observar defectos enzimáticos únicos en genes de ensamblaje complejos
(es decir, complejo IV en mutaciones de SCO2) o con mutaciones en subunidades específicas
de la cadena de transporte de electrones. (p. ej., MTND4, NDUFV1, subunidad IV de la
citocromo c oxidasa). Es esencial no confiar en los análisis de enzimas mitocondriales para el
diagnóstico de una miopatía mitocondrial primaria de forma aislada, dado que incluso 2
semanas de hipodinamia pueden reducir la mayoría de las actividades enzimáticas y el contenido
de proteínas en aproximadamente un 20%.111 Múltiples defectos del complejo de la cadena de
transporte de electrones pueden verse en mutaciones de ARNt o mutaciones en genes implicados en el ADNmt
mantenimiento (p. ej., POLG) o cualquiera de los muchos genes descubiertos recientemente
bajo el paraguas de defectos combinados de fosforilación oxidativa (p. ej., NARS2,
LARS2, TRMT5).112
Tradicionalmente, la secuenciación del ADNmt se realizaba utilizando el método de
secuenciación de Sanger, pero generalmente ha sido reemplazado mediante métodos de
secuenciación de próxima generación.91,113 Se ha informado de un método basado en
secuenciación de próxima generación que puede secuenciar todo el ADNmt y 19 genes
mitocondriales codificados nucleares simultáneamente y detectar de manera confiable la
heteroplasmia hasta el nivel del 5%.114 Con suficiente profundidad de lectura, el Los métodos
de secuenciación de próxima generación también pueden medir las deleciones del
ADNmt114 y están reemplazando métodos como la transferencia Southern, las relaciones
de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) MTND1/MTND4 y la PCR de largo alcance.
Una desventaja de la PCR de largo alcance es que puede ser demasiado sensible y tiende a
sobreestimar las deleciones y puede ser falsamente positiva en personas mayores de 45
años, pero una prueba de PCR de largo alcance normal puede descartar una
deleción mitocondrial primaria asociada a una deleción del ADNmt. miopatía (alta sensibilidad).
Si un panel de miopatía o rabdomiolisis realizado con ADN derivado de la sangre (incluso si
incluye ADNmt) es normal y un trastorno mitocondrial todavía está en el diferencial, es mejor
usar ADN derivado de músculo para las pruebas genéticas de ADNmt para evitar falsos
negativos. resultados. Otra ventaja de obtener una muestra de músculo es que puede resolver
un VUS con electroforesis en gel de poliacrilamida nativa azul, microdisección por captura
láser, transferencia Western y otros métodos de validación, que requieren una
evaluación más sofisticada en un laboratorio basado en investigación. Varios laboratorios
también ofrecen paneles de secuenciación de próxima generación que cubren la
mayoría de los genes codificados nucleares conocidos asociados con
miopatías mitocondriales primarias y otras citopatías mitocondriales o paneles de miopatía o
rabdomiólisis que contienen muchos de los genes mitocondriales codificados
nuclearmente (ncbi.nlm.nih. gov/gtr/). En algunos casos no resueltos, la secuenciación del
exoma completo se está utilizando con metodologías de secuenciación de próxima
generación para descubrir genes asociados a enfermedades mitocondriales
poco comunes o novedosos.112,115,116 La secuenciación del exoma completo también
está resultando útil en algunos casos complejos de rabdomiólisis al revelar heterocigosidad
compuesta (variantes únicas). en múltiples variantes bioenergéticas) que no se habrían identificado con un pan
Tratamiento
Las miopatías mitocondriales primarias dan como resultado una reducción de la
producción de energía aeróbica, una mayor generación de radicales libres, una mayor
dependencia de reservas de energía alternativas (es decir, fosfocreatina) y un flujo elevado a
través de la glucólisis (lactato alto). Las estrategias de derivación han incluido succinato y
riboflavina para evitar el complejo I118 y coenzima Q10 para evitar los complejos I y II.119,120
Se han estudiado intensamente los antioxidantes, entre ellos la vitamina E, la vitamina
C, el ácido αlipoico, la idebenona y la coenzima Q10.119,120 El autor y otros han estudiado el
monohidrato de creatina como fuente de energía alternativa con éxito variable97,121;
sin embargo, en opinión del autor, el enfoque combinado utilizando un “cóctel
mitocondrial” es el más lógico y es la estrategia que adopta la mayoría de los
médicos.92,119,122
El grupo del autor ha demostrado algunas mejoras en la capacidad de ejercicio en
pacientes con miopatía mitocondrial primaria con monohidrato de creatina97 y coenzima
Q10,120 y marcadores más bajos de lactato y estrés oxidativo con coenzima Q10 más
vitamina E, ácido αlipoico y monohidrato de creatina en pacientes con miopatía mitocondrial primaria.
1770 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
combinación.119 Según la investigación del autor y sus 25 años de experiencia con estos
suplementos, el autor generalmente comienza con un “cóctel mitocondrial” de coenzima Q10 (200 mg
• Para ADN nuclear
2 veces al día), ácido αlipoico (200 mg 2 veces al día ), vitamina E (400 UI 1 vez al día o 200 UI 2 mitocondrial codificado
veces al día) y monohidrato de creatina (75 mg/kg/d a 100 mg/kg/d hasta un máximo de Para las pruebas (y para todas
5 g/d 1 vez al día o dividido 2 veces al día). El autor normalmente añade a esto según sea necesario las demás miopatías), una muestra de
sangre es suficiente para el
dependiendo de las deficiencias medidas (p. ej., carnitina, folato, vitamina B12, vitamina D) o objetivos
diagnóstico con las salvedades
específicos (p. ej., riboflavina en defectos del complejo I o defectos de oxidación de ácidos grasos,
habituales (p. ej., mutaciones
tiamina en la deficiencia de piruvato deshidrogenasa). Los ensayos aleatorios muestran cierta intrónicas profundas,
mejora visual en un análisis de subgrupos en pacientes con NOHL con el análogo de la coenzima trastornos por repetición de
trinucleótidos) que no se
Q10 idebenona123,124; sin embargo, la mayoría de los pacientes con LHON no experimentan
identifican mediante las pruebas de
intolerancia al ejercicio ni rabdomiólisis.
secuenciación estándar de próxima generación.
Se ha demostrado que el entrenamiento con ejercicios de resistencia es seguro y efectivo • Un cóctel mitocondrial
para mejorar varias métricas clínicas de condición física y mejorar la calidad de vida en pacientes (suplemento de
múltiples ingredientes) es
con miopatías mitocondriales primarias.125128 Se encontró que el entrenamiento con
superior a los agentes únicos
ejercicios de resistencia mejora la fuerza129 y reduce la heteroplasmia mutacional en miopatías para atacar las múltiples
mitocondriales esporádicas. 130 En la TABLA 104 se presenta un resumen de algunas de las vías finales comunes
opciones de tratamiento para la miopatía mitocondrial primaria . de disfunción celular.
CONCLUSIÓN
Una historia detallada de los acontecimientos que precipitan los síntomas (p. ej.,
rabdomiólisis, intolerancia al ejercicio, calambres inducidos por el ejercicio o mialgia) a menudo
apuntan a una miopatía metabólica específica. Como se indicó anteriormente, las
enfermedades por almacenamiento de glucógeno generalmente se presentan con ejercicio de alta
intensidad, mientras que los defectos de oxidación de ácidos grasos y las miopatías
mitocondriales primarias generalmente se presentan durante actividades de mayor duración o de
resistencia o se exacerban con la superposición del ayuno u otras enfermedades agudas. La
exploración neurológica suele ser normal en pacientes con enfermedades por almacenamiento
de glucógeno y defectos de oxidación de ácidos grasos; sin embargo, los pacientes con miopatías
mitocondriales primarias pueden mostrar otras características canónicas de las citopatías
mitocondriales, que incluyen ptosis, atrofia óptica, oftalmoplejía externa, hipoacusia, ataxia, neuropatía
y debilidad de los músculos fijos. Las pruebas de laboratorio que pueden ayudar en la evaluación de
un paciente con sospecha de miopatía metabólica incluyen la actividad sérica de CK, lactato, ácido
úrico, aminoácidos, perfil de acilcarnitina y perfil de ácidos orgánicos en orina.
Las pruebas de ejercicio no isquémicas del antebrazo y/o las pruebas de ejercicio graduadas pueden
ayudar a descartar miopatías metabólicas. Una biopsia muscular es necesaria con menos frecuencia
debido a que las pruebas genéticas son más precisas y están disponibles, pero aún tiene un
papel importante en el diagnóstico de pacientes con antecedentes atípicos o hiperCKemia
persistente (aparte de la enfermedad de McArdle), resolviendo un VUS encontrado en un panel, por
ejemplo. Pruebas de ADNmt y cuando no se encuentra ninguna causa para la rabdomiólisis
recurrente después de pruebas exhaustivas.
Es importante establecer una causa genética definitiva para un paciente con miopatía
metabólica y esto se puede lograr en una gran cantidad de pacientes con paneles basados en
secuenciación de próxima generación. En pacientes con evidencia sólida de miopatía metabólica
cuando no se encuentra una causa genética, es importante derivarlos a centros de excelencia
que a menudo tienen acceso a estudios de investigación que utilizan secuenciación del
exoma completo, secuenciación del ARN o secuenciación del genoma completo para descubrir
variantes raras o inesperadas. o nuevas causas genéticas de miopatías metabólicas. Un
diagnóstico preciso de la miopatía metabólica es importante para
determinar las terapias apropiadas que incluyen modificación del estilo de vida,
intervención nutricional, tratamiento con cofactores y prescripción adecuada de
ejercicio, y para brindar asesoramiento genético preciso.
REFERENCIAS
1 Lahoria R, Winder TL, Lui J, et al. Novela ANO5 13 Vladutiu GD, Simmons Z, Isackson PJ, et al.
Microdeleción homocigótica que causa mialgia y Factores de riesgo genéticos asociados con
rabdomiólisis no provocada en un hombre árabe. miopatías inducidas por fármacos hipolipemiantes. Nervio
Nervio muscular 2014;50(4):610613. doi:10.1002/ muscular 2006;34(2):153162. doi:10.1002/mus.20567
mus.24302
14 Glueck CJ, Budhani SB, Masineni SS, et al. Deficiencia de
2 Veerapandiyan A, Shashi V, Jiang YH, et al. vitamina D, miositismialgia e intolerancia reversible a
Presentación pseudometabólica de las estatinas. Opinión Curr Med Res 2011;27(9): 16831690.
distrofinopatía por mutación sin sentido. doi:10.1185/03007995.2011.598144
15 Ahmed W, Khan N, Glueck CJ, et al. Los niveles séricos
mus.21823
bajos de 25 (OH) vitamina D (<32 ng/ml) se
3 Nguyen K, Bassez G, Krahn M, et al. Estudio fenotípico en asocian con miositismialgia reversible en pacientes
40 pacientes con mutaciones del gen disferlina: tratados con estatinas. Transl Res 2009;153(1): 1116.
alta frecuencia de fenotipos atípicos. Arch doi:10.1016/j.trsl.2008.11.002
Neurol 2007;64(8):11761182. doi:10.1001/
16 Glueck CJ, Abuchaibe C, Wang P. La miositismialgia
archneur.64.8.1176
sintomática en pacientes hipercolesterolémicos
4 Wu L, Brady L, Shoffner J, Tarnopolsky MA. Secuenciación tratados con estatinas con deficiencia concurrente de
de próxima generación para diagnosticar distrofia vitamina D que conduce a intolerancia a las estatinas
muscular, rabdomiólisis e hiperCKemia. puede reflejar una interacción reversible entre la deficiencia
Can J Neurol Sci 2018;45(3):262268. doi:10.1017/ de vitamina D y las estatinas en el músculo esquelético.
cjn.2017.286 Hipótesis médicas 2011;77(4):658661. doi:10.1016/j.
mehy.2011.07.007
5 Tarnopolsky M, Hoffman E, Giri M, et al. Alfa
sarcoglicanopatía que se presenta como intolerancia 17 Glueck CJ, Lee K, Prince M, et al. suero bajo
al ejercicio y rabdomiólisis en dos adultos. vitamina D, síntomas musculares asociados a estatinas,
Trastorno neuromuscular 2015;25(12):952954. suplementación con vitamina D. Aterosclerosis 2017;
doi:10.1016/j.nmd.2015.09.010 256:125127. doi:10.1016/j.aterosclerosis.
2016.11.027
6 Witting N, Laforet P, Voermans NC, et al.
Fenotipo y genotipo del síndrome de rabdomiólisismialgia 18 Khayznikov M, Hemachrandra K, Pandit R, et al.
del receptor de rianodina muscular. La intolerancia a las estatinas debido a mialgia, miositis,
Acta Neurol Scand 2018;137(5):452461. doi:10.1111/ miopatía o mionecrosis puede en la mayoría de los casos
ane.12885 resolverse de forma segura con suplementos de vitamina D.
N Am J Med Sci 2015;7(3):8693. doi:10.4103/19472714.153919
7 Sorrentino V. Miopatías relacionadas con RYR1:
ampliando el espectro de presentación morfológica.
J Gen Physiol 2022;154. 19 Boryushkina V, Ahmed S, Quadri K, Ramdass A.
Rabdomiolisis recurrente inducida por hipotiroidismo
8 Stolcpart RS, Olson KL, Delate T, et al. El riesgo de elevación
severo. Cureus 2019;11(6):e4818. doi:10.7759/
significativa de la creatina quinasa con estatinas.
cureus.4818
Am J Cardiovasc Drugs 2010;10(3):187192.
doi:10.2165/1153613000000000000000 20 Salehi N, Agoston E, Munir I, Thompson GJ.
Rabdomiolisis en un paciente con hipotiroidismo
9 Thompson PD, Clarkson P, Karas RH. Miopatía
severo. Am J Case Rep 2017;18:912918. doi:10.12659/
asociada a estatinas. JAMA 2003;289(13):
AJCR.904691
16811690. doi:10.1001/jama.289.13.1681
21 Reuters VS, Teixeira Pde F, Vigario PS, et al.
10 Wu Y, Lach B, Provías JP, et al. Miopatías autoinmunes
Capacidad funcional y anomalías musculares en el
asociadas a estatinas: un espectro fisiopatológico. Can
hipotiroidismo subclínico. Am J Med Sci
J Neurol Sci 2014;41(5):638647. doi:10.1017/cjn.2014.22
2009;338(4):259263. doi:10.1097/MAJ.
0b013e3181af7c7c
11 Parker BA, Augeri AL, Capizzi JA, et al. Efecto de
22 Lochmuller H, Reimers CD, Fischer P, et al.
estatinas en los niveles de creatina quinasa antes y después
Mialgia inducida por el ejercicio en el hipotiroidismo. Clin
de una carrera de maratón. Am J Cardiol 2012;109(2):282287.
Investig 1993;71(12):9991001. doi:10.1007/
doi:10.1016/j.amjcard.2011.08.045
BF00180031
12 Thompson PD, Gadaleta PA, Yurgalevitch S, et al.
23 Nelson SR, Phillips AO, Hendry BM.
Efectos del ejercicio y la lovastatina sobre la actividad
Hipotiroidismo y rabdomiólisis en un corredor de
de la creatina quinasa sérica. Metabolismo 1991;40(12):
maratón. Trasplante de Nephrol Dial 1993; 8(4):375376.
13331336. doi:10.1016/00260495(91)90039y
1772 DICIEMBRE 2022
24 Riggs JE. Rabdomiólisis aguda por esfuerzo en 37 Romijn JA, Coyle EF, Sidossis LS, et al. Regulación del
Hipotiroidismo: ¿resultado de un defecto reversible en la metabolismo endógeno de grasas y
glucogenólisis? MilMed 1990;155(4):171172. carbohidratos en relación con la intensidad y duración del
ejercicio. Am J Physiol 1993;256(3 Pt 1):E380E391.
25 Sekine N, Yamamoto M, Michikawa M, et al.
doi:10.1152/ajpendo.1993.265.3.E380
Rabdomiólisis e insuficiencia renal aguda en un
paciente con hipotiroidismo. Interno Médico 1993; 38 McKenzie S, Phillips SM, Carter SL, et al.
32(3):269271. doi:10.2169/medicina interna. 32.269 El entrenamiento con ejercicios de resistencia atenúa la
oxidación de la leucina y la activación de BCOAD durante el
ejercicio en humanos. Am J Physiol Endocrinol Metab 2000;
26 Rossmeisl JH, Duncan RB, Inzana KD, et al.
278(4):E580E587. doi:10.1152/ajpendo.2000.
Estudio longitudinal de los efectos del hipotiroidismo
278.4.E580
crónico sobre el músculo esquelético en perros. Am J Vet
Res 2009;70(7):879889. doi:10.2460/ajvr.70.7.879 39 Carter S, Rennie C, Tarnopolsky MA. sustrato
Utilización durante el ejercicio de resistencia en hombres y
mujeres después del entrenamiento de resistencia. Am J
27 Lichtstein DM, Arteaga RB. rabdomiólisis
Physiol Endocrinol Metab 2001;280(6):E898E907. doi:
asociado con hipertiroidismo. Am J Med Sci
10.1152/ajpendo.2001.280.6.E898
2006;332(2):103105.
doi:10.1097/0000044120060800000012 40 Roepstorff C, Steffensen CH, Madsen M, et al.
Diferencias de género en la utilización de sustratos durante
28 Summachiwakij S, Sachmechi I. Rabdomiólisis inducida por
el ejercicio submáximo en sujetos entrenados en
ejercicio no extenuante en un paciente con enfermedad
resistencia. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;
de Graves. Representante de caso Endocrinol 2014;
282(2):E435E447. doi:10.1152/ajpendo.
2014:286450. doi:10.1155/2014/286450
00266.2001
29 Kim HR, Kim SH, Oh DJ. Rabdomiólisis tras una sesión
41 Carter S, Rennie C, Hamilton S, Tarnopolsky MA.
regular de ejercicio en un paciente con enfermedad de
Cambios en el músculo esquelético en hombres y mujeres
Graves. Nefrología (Carlton) 2012;17(3):307308. doi:10.1111/
después del entrenamiento de resistencia. Can J
j.14401797.2011.01528.x
Physiol Pharmacol 2001;79(5):386392.
30 Tarnopolsky M, Stevens L, MacDonald JR, et al.
42 Greiwe J, Hickner R, Hansen P, et al. Efectos de
Utilidad diagnóstica de una prueba de esfuerzo isquémica
Entrenamiento con ejercicios de resistencia sobre la
de antebrazo modificada y cuestiones técnicas relevantes
acumulación de glucógeno muscular en humanos. J Appl
para la prueba de esfuerzo. Nervio muscular
Physiol (1985) 1999;87(1):222226. doi:10.1152/jappl.1999.87.1.222
2003;27(3): 359366. doi:10.1002/mus.10330
43 Bergstrom J, Hermansen L, Hultman E, Saltin B.
31 Fishbein WN, Armbrustmacher VW, Griffin JL.
Dieta, glucógeno muscular y rendimiento
Deficiencia de mioadenilato desaminasa: una nueva
físico. Acta Physiol Scand 1967;71(2): 140150.
enfermedad del músculo. Ciencia 1978;200(4341):
doi:10.1111/j.17481716.1967.tb03720.x
545548. doi:10.1126/ciencia.644316
44 Sherman W, Costill D, Fink W, Miller J. Efecto de la
32 Landau ME, Kenney K, Deuster P, Campbell W.
manipulación de la dieta y el ejercicio sobre el glucógeno
Rabdomiólisis por esfuerzo: una revisión clínica centrada en
muscular y su posterior utilización durante el
las influencias genéticas. J Clin Neuromuscul
rendimiento. Int J Sports Med 1981;2(2):114118.
Dis 2012;13(3):122136. doi:10.1097/ CND.0b013e31822721ca
doi:10.1055/s20081034594
45 Tarnopolsky MA, Atkinson SA, Phillips SM,

33 Norman B, Nygren AT, Nowak J, Sabina RL. El efecto del
MacDougall JD. Carga de carbohidratos y
genotipo AMPD1 sobre la respuesta del flujo
metabolismo durante el ejercicio en hombres y mujeres.
sanguíneo al ejercicio de velocidad. Eur J Appl Physiol
J Appl Physiol (1985) 1995;78(4):13601368.
2008;103:173180. doi:10.1007/s0042100806830
doi:10.1152/jappl.1995.78.4.1360
34 Tarnopolsky MA, Parise G, Gibala MJ, et al.
46 McArdle B. Miopatía debida a un defecto en la descomposición
La deficiencia de mioadenilato desaminasa no afecta la
del glucógeno muscular. Clin Sci 1951;10(1):1335.
anaplerosis muscular durante el ejercicio exhaustivo en
humanos. J Physiol 2001; 533 (parte 3): 881889. 47 Preisler N, Laforet P, Madsen KL, et al. Metabolismo de
doi:10.1111/j.14697793.2001.t01100881.x grasas y carbohidratos durante el ejercicio en la
enfermedad de Pompe de aparición tardía. Mol Genet
35 Stöckler S, Isbrandt D, Hanefeld F, et al.
Metab 2012;107(3):462468. doi:10.1016/j.ymgme.2012.
Deficiencia de guanidinoacetato metiltransferasa: el primer
08.019
error congénito del metabolismo de la creatina en el
hombre. Am J Hum Genet 1996;58(5):914922. 48 Orngreen MC, Schelhaas HJ, Jeppesen TD, et al.
¿Está alterada la glucogenólisis muscular en la
36 Stöckler S, Schutz PW, Salomons GS. Cerebral
deficiencia de fosforilasa b quinasa ligada al cromosoma
Síndromes de deficiencia de creatina: aspectos clínicos,
X? Neurología 2008;70(20):18761882.
tratamiento y fisiopatología. Subcell Biochem
doi:10.1212/01.wnl. 0000289190.66955.67
2007;46:149166. doi:10.1007/9781402064869_8
49 Preisler N, Orngreen MC, EchanizLaguna A, et al.
Deficiencia de fosforilasa quinasa muscular: ¿una
variante metabólica neutra o una enfermedad? Neurología
2012;78(4):265268. doi:10.1212/WNL.
0b013e31824365f9
50 Vissing J, Quistorff B, Haller RG. Efecto de los combustibles 63 Andersen AG, Ørngreen MC, RaaschouPedersen DET, et al.
sobre la capacidad de ejercicio en la deficiencia de No hay efecto de la sacarosa oral o la glucosa intravenosa
fosfoglicerato mutasa muscular. Arco Neurol 2005;62(9): durante el ejercicio en la deficiencia de fosforilasa b
14401443. doi:10.1001/archneur.62.9.1440 quinasa. Trastorno neuromuscular 2020;30(4): 340345.
doi:10.1016/j.nmd.2020.02.008
51 Haller RG, Vissing J. Ningún segundo espontáneo
viento en la deficiencia de fosfofructocinasa muscular. 64 Haller RG, Lewis SF. Fatiga por esfuerzo inducida por glucosa
Neurología 2004;62(1):8286. doi:10.1212/ en la deficiencia de fosfofructocinasa muscular. N
wnl.62.1.82 Engl J Med 1991;324(6):364369. doi:10.1056/
NEJM199102073240603
52 Pizzamiglio C, Mahroo OA, Khan KN, et al.
Fenotipo y genotipo de 197 pacientes británicos con 65 Sato S, Ohi T, Nishino I, Sugie H. Confirmación de la eficacia
enfermedad de McArdle: un estudio observacional de la suplementación con vitamina B6 para la enfermedad
de un solo centro. J hereda Metab Dis 2021; de McArdle mediante biopsia muscular de seguimiento.
44(6):14091418. doi:10.1002/jimd.12438 Nervio muscular 2012;45(3):436440. doi:10.1002/
mus.22290
53 AlHarbi TM, Bainbridge LJ, McQueen MJ,
Tarnopolsky MA. El hipogonadismo es común en hombres 66 Izumi R, Suzuki N, Kato K, et al. Un caso de enfermedad de
con miopatías. J Clin Neuromuscul Dis 2008;9(4):397401. McArdle: eficacia de la vitamina B6 sobre la fatiga y la
doi:10.1097/CND. 0b013e318176eb55 glucogenólisis alterada. Interno Med 2010;49(15): 16231625.
doi:10.2169/medicinainterna.49.3525
54 Hanisch F, Eger K, Bork S, et al. lactato 67 MacLean D, Vissing J, Vissing SF, Haller RG. Los aminoácidos
producción tras el ejercicio no isquémico del antebrazo de cadena ramificada orales no mejoran la capacidad de
a corto plazo en trastornos mitocondriales y otras miopatías. ejercicio en la enfermedad de McArdle. Neurología
J Neurol 2006;253(6):735740. doi:10.1007/s0041500601017 1998;51(5):14561459. doi:10.1212/wnl.51.5.1456
68 Vorgerd M, Grehl T, Jager M, et al. Terapia con creatina

55 KazemiEsfarjani P, Skomorowska E, Jensen TD, et al. Una en la deficiencia de miofosforilasa (enfermedad de
prueba de esfuerzo no isquémica del antebrazo para la McArdle): un ensayo cruzado controlado con
enfermedad de McArdle. Ann Neurol 2002;52(2):153159. placebo. Arch Neurol 2000;57(7):956963. doi:10.1001/
doi:10.1002/ana.10263 archneur.57.7.956
56 Sidhu M, Brady L, Vladutiu GD, Tarnopolsky MA. 69 Vorgerd M, Zange J, Kley R, et al. Efecto de
Nuevas mutaciones heterocigotas en el gen PGAM2 con Terapia con creatina en dosis altas sobre los síntomas
prueba de esfuerzo negativa. Mol Genet Metab Rep de intolerancia al ejercicio en la enfermedad de
2018;17:5355. doi:10.1016/j. ymgmr.2018.09.009 McArdle: estudio cruzado, doble ciego, controlado con
placebo. Arch Neurol 2002;59(1):97101. doi:10.1001/
archneur.59.1.97
57 MatéMuñoz JL, Moran M, Pérez M, et al.
Respuestas favorables al ejercicio agudo y crónico en 70 Quinlivan R, Martinuzzi A, Schoser B.
pacientes de McArdle. Clin J Sport Med 2007;17(4):297303. Tratamiento farmacológico y nutricional de la enfermedad
doi:10.1097/JSM. 0b013e3180f6168c de McArdle (Enfermedad por Almacenamiento de
Glucógeno tipo V). Sistema de base de datos Cochrane
Rev 2014; 2014(11):CD003458. doi:10.1002/14651858.
58 Quinlivan R, Vissing J, HiltonJones D, Buckley J.
CD003458.pub5
Entrenamiento físico para la enfermedad de McArdle. Sistema
de base de datos Cochrane Rev 2011;(12):CD007931. 71 Madsen KL, Laforet P, Buch AE, et al. Ningún efecto de la
doi: 10.1002/14651858.CD007931.pub2 triheptanoína sobre el rendimiento del ejercicio en
la enfermedad de McArdle. Ann Clin Transl Neurol 2019;
59 Haller RG, Wyrick P, Taivassalo T, Vissing J.
6(10):19491960. doi:10.1002/acn3.50863
Acondicionamiento aeróbico: una terapia eficaz en la
enfermedad de McArdle. Ann Neurol 2006;59(6): 72 Martinuzzi A, Liava A, Trevisi E, et al. Crónico
922928. doi:10.1002/ana.20881 Terapia para la enfermedad de McArdle: el ensayo
aleatorizado con inhibidor de la ECA. Acta Myol
60 Andersen ST, Haller RG, Vissing J. Efecto de la sacarosa oral
2007;26(1): 6466.
poco antes del ejercicio sobre la capacidad de trabajo en la
enfermedad de McArdle. Arco Neurol 2008;65(6): 73 Elizondo G, Matern D, Vockley J, et al. Efectos del ayuno, la
786789. doi:10.1001/archneur.65.6.786 alimentación y el ejercicio sobre las acilcarnitinas
plasmáticas en sujetos con CPT2D, VLCADD y
61 Vissing J, Haller RG. El efecto de la sacarosa oral sobre la
LCHADD/TFPD. Mol Genet Metab 2020;131(12):9097.
tolerancia al ejercicio en pacientes con enfermedad de
doi:10.1016/j.ymgme. 2020.09.001
McArdle. N Engl J Med 2003;349(26):25032509. doi:10.1056/
NEJMoa031836
74 Campagna F, Nanni L, Quagliarini F, et al. Novedoso
62 Preisler N, Laforêt P, Madsen KL, et al. Esquelético
Mutaciones en el gen de la lipasa de triglicéridos adiposos que
El metabolismo muscular se altera durante el ejercicio en la
causan enfermedad por almacenamiento de lípidos
enfermedad de almacenamiento de glucógeno tipo III.
neutros con miopatía. Biochem Biophys Res Commun 2008;
Neurología 2015;84(3):17671771. doi:10.1212/
377(3):843846. doi:10.1016/j.bbrc.2008.10.081
WNL. 0000000000001518
1774 DICIEMBRE 2022
75 Missaglia S, Tasca E, Angelini C, et al. Novedoso 87 Vockley J, Burton B, Berry G, et al. Efectos de
Mutaciones sin sentido en PNPLA2 que causan aparición tardía triheptanoína (UX007) en pacientes con trastornos de oxidación
y heterogeneidad clínica de la enfermedad por almacenamiento de ácidos grasos de cadena larga: resultados de un estudio
de lípidos neutros con miopatía en tres hermanos. de extensión abierto a largo plazo. J Heredar Metab Dis
Mol Genet Metab 2015;115(23):110117. doi: 10.1016/ 2021;44(1):253263. doi:10.1002/ jimd.12313
j.ymgme.2015.05.001
76 Orngreen MC, Olsen DB, Vissing J. Tolerancia al ejercicio 88 Yamada K, Taketani T. Gestión y
en la deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa II con Diagnóstico de trastornos de oxidación de ácidos grasos
glucosa intravenosa y oral. Neurología 2002;59(7):10461051. mitocondriales: centrarse en la deficiencia de acilCoA
doi:10.1212/wnl.59.7.1046 deshidrogenasa de cadena muy larga. J Hum Genet 2019;
64(2):7385. doi:10.1038/s1003801805277
77 Orngreen MC, Ejstrup R, Vissing J. Efecto de la dieta
sobre la tolerancia al ejercicio en la 89 Sklirou E, Alodaib AN, Dobrowolski SF, et al.
deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa II. Neurología Perspectivas fisiológicas sobre el uso de triheptanoína
2003;61(4):559561. doi:10.1212/01.wnl. como terapia anaplerótica para los trastornos de oxidación
0000078195.05396.20 de ácidos grasos de cadena larga. Frente Genet 2020;11:598760.
doi:10.3389/fgene.2020.598760
78 Bonnefont JP, Demaugre F, PripBuus C, et al.
Deficiencias de carnitina palmitoiltransferasa. 90 Parikh S, Goldstein A, Koenig MK, et al. Patrones de práctica de
Mol Genet Metab 1999;68(4):424440. doi: 10.1006/ los médicos especializados en enfermedades mitocondriales
mgme.1999.2938 en América del Norte. Parte 2: tratamiento, atención y
gestión. Mitocondria 2013;13(6):681687. doi:10.1016/
79 Longo N, Amat di San Filippo C, Pasquali M.
j.mito.2013.09.003
Trastornos del transporte de carnitina y del ciclo de la carnitina.
Am J Med Genet C Semin Med Genet 2006;142C(2):7785. 91 Parikh S, Goldstein A, Koenig MK, et al. Diagnóstico y tratamiento
doi:10.1002/ajmg.c.30087 de la enfermedad mitocondrial: declaración de consenso de
la Sociedad de Medicina Mitocondrial. Genet Med
80 Djouadi F, Aubey F, Schlemmer D, Bastin J.
2015;17(9):689701. doi:10.1038/gim.2014.177
El agonista del receptor delta activado por proliferador de
peroxisomas (PPARdelta), pero no el PPARalfa, corrige la
deficiencia de carnitina palmitoil transferasa 2 en las células 92 Tarnopolsky MA. El cóctel mitocondrial:
musculares humanas. J Clin Endocrinol Metab Justificación de la terapia nutracéutica combinada en citopatías
2005;90(3):17911797. doi:10.1210/jc.20041936 mitocondriales. Adv Drug Deliv Rev 2008;60(1314):15611567.
doi:10.1016/j.addr. 2008.05.001
81 Orngreen MC, Madsen KL, Preisler N, et al.
Bezafibrato en los trastornos de oxidación de ácidos
grasos del músculo esquelético: un ensayo clínico aleatorizado. 93 Singh G, Lott MT, Wallace DC. Una mutación del ADN
Neurología 2014;82(7):607613. doi:10.1212/ mitocondrial como causa de la neuropatía óptica hereditaria
WNL.0000000000000118 de Leber. N Engl J Med 1989;320(20): 13001305.
doi:10.1056/NEJM198905183202002
82 Roe CR, Mochel F. Dietoterapia anaplerótica en enfermedades
metabólicas hereditarias: potencial terapéutico. J 94 Montagna P, Gallassi R, Medori R, et al. Síndrome MELAS:
hereda Metab Dis 2006;29(23): 332340. doi:10.1007/ rasgos migrañosos y epilépticos característicos y
s1054500602903 transmisión materna.
Neurología 1988;38(5):751754. doi:10.1212/
83 Roe CR, Yang BZ, Brunengraber H, et al. Deficiencia de carnitina
wnl.38.5.751
palmitoiltransferasa II: terapia de dieta anaplerótica exitosa.
Neurología 2008;71(4): 260264. 95 Holt IJ, Harding AE, MorganHughes JA. Deleciones de ADN
doi:10.1212/01.wnl.0000318283.42961.e9 mitocondrial muscular en pacientes con miopatías
mitocondriales. Naturaleza 1988;331(6158): 717719.
84 Gillingham MB, Heitner SB, Martin J, et al.
doi:10.1038/331717a0
Triheptanoína versus trioctanoína para los trastornos de
oxidación de ácidos grasos de cadena larga: un ensayo 96 Heighton JN, Brady LI, Sadikovic B, et al.
controlado aleatorio, doble ciego. J hereda Metab Dis Genotipos de oftalmoplejía externa progresiva crónica en
2017;40(6):831843. doi:10.1007/s1054501700858 una gran cohorte de inicio en adultos.
Mitocondria 2019;49:227231. doi:10.1016/
85 Vockley J, Marsden D, McCracken E, et al. Principales resultados
j.mito.2019.09.002
clínicos a largo plazo en pacientes con trastornos de
oxidación de ácidos grasos de cadena larga antes y después de 97 Tarnopolsky MA, Roy BD, MacDonald JR. Un ensayo
la transición al tratamiento con triheptanoína: una revisión controlado y aleatorizado de monohidrato de creatina
retrospectiva de la historia clínica. Mol Genet Metab en pacientes con citopatías mitocondriales. Nervio muscular
2015;116(12):5360. doi:10.1016/j.ymgme. 1997;20(12):15021509. doi:10.1002/
2015.06.006 (sici)10974598(199712)20:12<1502:: Aidmus4>3.0.co;2c
86 Vockley J, Burton B, Berry GT, et al. UX007 para el tratamiento

de los trastornos de oxidación de ácidos grasos de cadena 98 Connolly BS, Feigenbaum AS, Robinson BH, et al.
larga: seguridad y eficacia en niños y adultos después de 24 Síndrome MELAS, miocardiopatía, rabdomiólisis
semanas de tratamiento. y autismo asociados con la mutación del ADN mitocondrial
Mol Genet Metab 2017;120(4):370377. doi:10.1016/ A3260G. Biochem Biophys Res Commun 2010;402(2):443447.
j.ymgme.2017.02.005 doi:10.1016/j.bbrc.2010.10.060
99 Andreu AL, Hanna MG, Reichmann H, et al. 111 Abadi A, Glover EI, Isfort RJ, et al. La inmovilización
Intolerancia al ejercicio debido a mutaciones en el de las extremidades induce una regulación
gen del citocromo b del ADN mitocondrial. negativa coordinada de las vías mitocondriales y otras vías
N Engl J Med 1999;341(14):10371044. doi:10.1056/ metabólicas en hombres y mujeres. PLoS One 2009;4(8):e6518.
NEJM199909303411404 doi:10.1371/journal.pone. 0006518
100 Vissing CR, Duno M, Olesen JH, et al. Mioglobinuria recurrente

y acilcarnitinas alteradas debido a una mutación en el gen MT 112 Tarnopolsky MA, Brady L, Tetreault M, Consorcio
CO2 del ADNmt. Care4Rare Canada. Las mutaciones TRMT5 se
Neurología 2013;80(20):19081910. doi:10.1212/ asocian con características de paraparesia espástica
WNL.0b013e3182929fb2 hereditaria compleja.
Neurología 2017;89(21):22102211. doi:10.1212/
101 de FuenmayorFernández de la Hoz CP, Moris G, Jiménez
WNL.0000000000004657
Mallebrera C, et al. Rabdomiólisis recurrente e
intolerancia al ejercicio: un nuevo fenotipo de deficiencia de 113 Falk MJ, Shen L, González M, et al. Recurso de datos de
timidina quinasa 2 de aparición tardía. Representante de secuencia de enfermedades mitocondriales (MSeqDR): un
Mol Genet Metab 2021;26: 100701. doi:10.1016/ consorcio global de base para facilitar la deposición,
j.ymgmr.2020.100701 curación, anotación y análisis integrado de datos genómicos
para las comunidades clínicas y de investigación de
102 Tarnopolsky M. Pruebas de ejercicio en metabolismo
enfermedades mitocondriales.
miopatías. Phys Med Rehabil Clin N Am 2012; 23(1):173186,
Mol Genet Metab 2015;114(3):388396. doi:10. 1016/
xii. doi:10.1016/j.pmr.2011.11.011
j.ymgme.2014.11.016
103 Kurihara M, Sugiyama Y, Tanaka M, et al.
114 Levy MA, Kerkhof J, Belmonte FR, et al.
Valores diagnósticos de lactato venoso máximo, relación
Validación y rendimiento clínico de un panel
lactatopiruvato y aumento del lactato con respecto al valor
combinado de secuenciación nuclearmitocondrial
inicial en pruebas de ejercicio aeróbico en pacientes con
de próxima generación y análisis de variantes del número de
enfermedades mitocondriales. Intern Med 2021. doi:10.2169/
copias en una población canadiense. Am J Med Genet A
internalmedicine.862921
2021;185(2):486499. doi:10.1002/ajmg.a.61998
104 Jeppesen TD, Madsen KL, Poulsen NS, et al.
Pruebas de esfuerzo, entrenamiento físico y fatiga en pacientes
115 Investigadores GPP, Smedley D, Smith KR, et al.
con miopatía mitocondrial relacionada con mutaciones del
100.000 genomas piloto para el diagnóstico de
ADNmt. J Clin Med 2021;10(8):1796. doi:10.3390/
enfermedades raras en la atención sanitaria: informe preliminar.
jcm10081796
N Engl J Med 2021;385(20):18681880. doi:10.
105 Jensen TD, KazemiEsfarjani P, Skomorowska E, Vissing J. Una 1056/NEJMoa2035790
prueba de detección con ejercicio en el antebrazo para la
116 Kurul SH, Oktay Y, Topf A, et al. Alta tasa de diagnóstico de
miopatía mitocondrial. Neurología 2002;58(10): 15331538.
secuenciación de trío exoma en familias
doi:10.1212/wnl.58.10.1533
consanguíneas con enfermedades neurogenéticas.
106 Grassi B, Marzorati M, Lanfranconi F, et al. Cerebro 2021;awab395. doi:10.1093/cerebro/awab395
Deterioro de la extracción de oxígeno en miopatías
metabólicas: detección y cuantificación mediante
117 Sambuughin N, Mungunsukh O, Ren M, et al.
espectroscopia de infrarrojo cercano. Nervio muscular
Las variantes patógenas y deletéreas raras en múltiples
2007;35(4):510520. doi:10.1002/mus.20708
genes sugieren herencia oligogénica en la rabdomiólisis por
107 Argov Z, Lofberg M, Arnold DL. Información sobre las esfuerzo recurrente. Mol Genet Metab Rep 2018;16:7681.
enfermedades musculares obtenida mediante doi:10.1016/j. ymgmr.2018.07.007
espectroscopia de resonancia magnética de fósforo.
Nervio muscular 2000;23(9):13161334. doi:10.1002/1097
118 Bakare AB, Rao RR, Iyer S. Permeable a las células
4598(200009)23:9<1316::aidmus2>3.0.co;2i
el succinato aumenta el potencial de membrana mitocondrial
108 Arnold DL, Matthews PM, Radda GK. Recuperación metabólica y la glucólisis en los fibroblastos de pacientes con
después del ejercicio y evaluación de la función mitocondrial in síndrome de Leigh. Células 2021;10(9):2255. doi:10. 3390/
vivo en músculo esquelético humano mediante 31P RMN. Magn celdas10092255
Reson Med 1984;1(3):307315. doi:10.1002/mrm.1910010303
119 Rodríguez MC, MacDonald JR, Mahoney DJ,
et al. Efectos beneficiosos de la creatina, la CoQ10 y el ácido
109 Burgués JM, Tarnopolsky MA. Patología del músculo lipoico en los trastornos mitocondriales. Nervio muscular
esquelético en trastornos mitocondriales. 2007;35(2):235242. doi:10.1002/mus.20688
Mitocondria 2004;4(56):441452. doi:10.1016/ j.mito.2004.07.036
120 Glover EI, Martin J, Maher A, et al. Un ensayo aleatorio de

110 Frazier AE, Thorburn DR. Análisis bioquímicos de los complejos coenzima Q10 en trastornos mitocondriales. Nervio
de la cadena de transporte de electrones mediante muscular 2010;42(5):739748. doi:10.1002/mus.21758
espectrofotometría. Métodos Mol Biol 2012; 837:4962.
doi:10.1007/9781617795046_4
121 Klopstock T, Querner V, Schmidt F, et al. A
Ensayo cruzado controlado con placebo de creatina en
enfermedades mitocondriales. Neurología 2000;55(11):
17481751. doi:10.1212/wnl.55.11.1748
1776 DICIEMBRE 2022
122 Tarnopolsky MA, Beal MF. Potencial para la creatina y otras 126 Taivassalo T, Haller RG. Ejercicio y entrenamiento en
terapias dirigidas a la disfunción de la energía celular en miopatías mitocondriales. Ejercicio deportivo de
los trastornos neurológicos. ciencia médica 2005;37(12):20942101. doi:10.1249/01.
Ann Neurol 2001;49(5):561574. mss.0000177446.97671.2a
123 Rudolph G, Dimitriadis K, Buchner B, et al. 127 Taivassalo T, Shoubridge EA, Chen J, et al.
Efectos de la idebenona sobre la visión de los colores en Acondicionamiento aeróbico en pacientes con
pacientes con neuropatía óptica hereditaria de Leber. miopatías mitocondriales: efectos fisiológicos,
J Neurooftalmol 2013;33(1):3036. doi:10.1097/ bioquímicos y genéticos. Ann Neurol 2001;50(2):133141.
WNO.0b013e318272c643 doi:10.1002/ana.1050
124 Klopstock T, YuWaiMan P, Dimitriadis K, et al. Un ensayo 128 Tarnopolsky MA. El ejercicio como terapéutico.
aleatorio controlado con placebo de idebenona estrategia para las citopatías mitocondriales primarias.
en la neuropatía óptica hereditaria de Leber. J Child Neurol 2014;29(9):12251234. doi:10.1177/
Cerebro 2011;134(Parte 9):26772686. doi:10.1093/ 0883073814538512
cerebro/awr170
129 Murphy JL, Blakely EL, Schaefer AM, et al.
125 Taivassalo T, Gardner JL, Taylor RW, et al. Entrenamiento de resistencia en pacientes con
Entrenamiento de resistencia y deleciones únicas y a gran escala del ADN mitocondrial.
desentrenamiento en miopatías mitocondriales Cerebro 2008;131(Parte 11):28322840. doi:10.1093/
debido a deleciones únicas de ADNmt a gran escala. cerebro/awn252
Cerebro 2006; 129 (parte 12): 33913401. doi:10.1093/cerebro/awl282
130 Taivassalo T, Fu K, Johns T, et al. Cambio de genes: una
nueva terapia para la miopatía mitocondrial.
Hum Mol Genet 1999;8(6):10471052.
doi:10.1093/hmg/8.6.1047
Basado en genética

AUDIO CONTINUO
EN LÍNEA
Estrategias de tratamiento para
distrofia muscular y
Miopatías congénitas
Por Andrew R. Findlay, MD; Conrad C. Weihl, Doctor en Medicina, doctorado
CITA COMO: ABSTRACTO

OBJETIVO DE LA REVISIÓN: Este artículo analiza los conceptos fundamentales de
UNIÓN NEUROMUSCULAR las estrategias de tratamiento genético empleadas en la medicina neuromuscular, así como
TRASTORNOS): 1800–1816. la importancia de las pruebas genéticas como requisito para aplicar la terapia
basada en genes.
Dr. Andrew R. Findlay, 660
S Euclid Ave, HALLAZGOS RECIENTES: Las terapias génicas se han convertido en una
Washington University School
of Medicine, St. realidad para varios trastornos neuromusculares. Actualmente, un subconjunto
Louis, MO 63110, arfindlay@wustl.edu.de pacientes con distrofia muscular de Duchenne dispone de enfoques de omisión de
exones y (en Europa) de lectura ribosómica. El reemplazo del gen de la microdistrofina
se ha mostrado prometedor y se acerca a las etapas finales de los ensayos clínicos.
El Dr. Findlay ha recibido una
compensación personal de entre 500 y También están avanzando hacia la aprobación numerosas terapias
4999 dólares por trabajar como consultor genéticas para otras distrofias musculares y miopatías congénitas.
para Atheneum, Guidepoint, RiverVest y
Triangle Insights Group. La institución del
Dr. Findlay ha recibido apoyo para la RESUMEN: Las distrofias musculares y las miopatías congénitas son un
investigación de la Academia
grupo heterogéneo de trastornos musculares hereditarios. Confirmar un
Estadounidense de Neurología, la
Sociedad Estadounidense de Terapia
diagnóstico con pruebas genéticas no sólo es fundamental para guiar el tratamiento,
Génica y Celular, el Instituto sino también un requisito previo real para las terapias genéticas actuales y futuras.
Children's Discovery de la Universidad
Los trastornos de pérdida recesiva de función o de haploinsuficiencia dominante
de Washington y el Hospital Infantil St.
Louis, la Fundación LGMD1D
pueden tratarse con estrategias de reemplazo de genes, mientras que los trastornos
DNAJB6 y el Registro dominantes negativos y tóxicos de ganancia de función se abordan mejor con una
Internacional, y los Institutos Nacionales
variedad de enfoques de eliminación. Es importante reconocer que
de Salud. Dr. Weihl Continúa en la página
1816 muchas terapias son específicas de mutaciones y solo beneficiarán a un
subconjunto de personas con una enfermedad específica.
INTRODUCCIÓN
Modificación del material genético. Los tratamientos de base

USO SIN ETIQUETA DE genética diseñados para abordar la causa subyacente de los trastornos
hereditarios, incluidas las distrofias musculares y las miopatías
Los doctores Findlay y Weihl no informan de

La terapia génica se refiere
congénitas, a tratamientos
y modificar el curso de que implican no
la enfermedad la han
entrega o hasta hace poco.
existido
ninguna divulgación. Históricamente, los pacientes han recibido atención de apoyo agresiva a
través de clínicas multidisciplinarias. Los tratamientos genéticos para las distrofias
© 2022 Academia Estadounidense de
Neurología. musculares y las miopatías congénitas han estado a la vanguardia del desarrollo de
1800 DICIEMBRE 2022
terapias basadas en genes durante años, y la Administración de Alimentos y Medicamentos

de EE. UU. (FDA) ha aprobado varios tratamientos.
Este artículo revisará los conceptos básicos de la genética neuromuscular y las clases
de mecanismos de enfermedades, las categorías de estrategias de terapia génica y cómo
abordan el mecanismo subyacente, y ejemplos clave de terapias genéticas actuales y
futuras para distrofias musculares y miopatías congénitas. Este es un campo extremadamente
grande y que avanza rápidamente. Este artículo no cubrirá terapias genéticas
específicas para otros trastornos neuromusculares como la atrofia muscular espinal, la
esclerosis lateral amiotrófica, las miopatías mitocondriales y las miopatías
metabólicas; sin embargo, hemos intentado escribir este artículo con un enfoque general
del diseño de estrategias de terapia génica, de modo que los principios puedan aprenderse y
aplicarse a otros trastornos. Este artículo tampoco revisará las terapias farmacológicas dirigidas
a los mecanismos de la enfermedad a nivel de proteínas, como el reemplazo de enzimas.
CLASES DE MECANISMOS DE ENFERMEDAD

Las distrofias musculares y las miopatías congénitas son grupos de trastornos
fenotípica y genotípicamente heterogéneos.1 Se han identificado cientos de genes relacionados
con enfermedades para estos trastornos. Se pueden diseñar enfoques de terapia genética
específica una vez que se conoce el gen causante y se comprende lo suficiente el mecanismo
de la enfermedad como para clasificarlo como uno de los siguientes (FIGURAS 121, 122 y 123).
• Herencia recesiva
Expresión reducida
Pérdida de función con expresión conservada.
• Herencia dominante
Ganancia tóxica de función
Negativo dominante
Haploinsuficiencia
Es de destacar que los trastornos asociados con mutaciones del ADN mitocondrial no
están incluidos en esta clasificación, pero merecen su propia discusión. Estas
clasificaciones son generalizaciones y una simplificación excesiva, especialmente para muchos
FIGURA 121
Árbol de decisiones para guiar la selección de la estrategia de tratamiento de terapia génica según el mecanismo de la enfermedad.
ASKD = caída específica del alelo.
a
Terapia específica para mutaciones.
TRATAMIENTOS GENÉTICOS PARA LA DISTROFIA MUSCULAR Y MIOPATÍAS CONGÉNITAS
FIGURA 122
Mecanismos de enfermedades recesivas y estrategias de tratamiento. A, Patrón de herencia autosómico recesivo de la
enfermedad. BF, Mecanismos de enfermedad de los trastornos recesivos. El rojo representa mutaciones que reducen la
expresión (p. ej., sin sentido, cambio de marco). El azul representa mutaciones que afectan la función (p. ej., sentido
erróneo, eliminación dentro del marco). Las proteínas que funcionan endógenamente están coloreadas en gris y las
proteínas que no funcionan están coloreadas en azul. G, Ilustración que demuestra el mecanismo de la estrategia
terapéutica de omisión de exones para la distrofia muscular de Duchenne (DMD). El individuo con DMD contiene una
eliminación fuera del marco de un exón, lo que lleva a una degradación de la transcripción mediada sin sentido y sin
producción de proteína distrofina. Las terapias de omisión de exones se logran mediante oligonucleótidos antisentido (ASO)
diseñados para bloquear estéricamente los elementos de definición de empalme, comúnmente en los límites exón/
intrón. En la DMD, los exones adyacentes a la deleción fuera del marco son el objetivo, lo que resulta en su eliminación durante
el corte y empalme previo al ARN, lo que de hecho aumenta la deleción pero restaura el marco de lectura y da como resultado
la producción de una proteína distrofina truncada.
H, Ilustración que muestra la terapia de reemplazo genético para trastornos recesivos debido a ausencia de expresión
(mutaciones rojas) o pérdida de función (mutaciones azules). Un virus adenoasociado (AAV) proporciona una copia funcional
del gen (púrpura). Las proteínas no funcionales son azules y las proteínas transgénicas funcionales de AAV son violetas.
Mut = mutante; PESO = tipo salvaje.

Figura creada con BioRender.
trastornos dominantes con procesos patológicos complejos que pueden implicar múltiples mecanismos2 ;
sin embargo, son útiles para el aprendizaje y la conceptualización.
También es importante mencionar los trastornos ligados al cromosoma X. Comúnmente se manifiestan
con un mecanismo de enfermedad recesivo como en la distrofia muscular de Duchenne (DMD), que
afecta principalmente a hombres debido a la falta de un segundo cromosoma X.
Sin embargo, algunas miopatías ligadas al cromosoma X, como las asociadas con FHL1, pueden
comportarse de manera dominante y afectar tanto a hombres como a mujeres (FIGURA 121).
Los trastornos recesivos requieren que ambas copias de un gen sean defectuosas, lo que da como
resultado una expresión reducida o una función alterada de la proteína codificada (FIGURAS 122A a
122F). Un ejemplo es la enfermedad de Pompe, que se debe a mutaciones recesivas en GAA que
codifica la alfa1,4glucosidasa ácida, una proteína lisosomal implicada en
1802 DICIEMBRE 2022
FIGURA 123
Mecanismos de la enfermedad dominante y estrategias de tratamiento. A, Patrón de herencia autosómica
dominante de la enfermedad. BF, Mecanismos de enfermedad de los trastornos dominantes. El
rojo representa mutaciones que reducen la expresión (p. ej., sin sentido, cambio de marco). El azul
representa mutaciones que afectan la función (p. ej., sentido erróneo, eliminación dentro del marco).
Las proteínas que funcionan endógenamente están coloreadas en gris y las proteínas que no funcionan están
coloreadas en azul. C, En los trastornos de haploinsuficiencia, se requiere más del 50% de proteína
funcional para prevenir la enfermedad. D, Los mecanismos de ganancia de función se refieren a aquellos
que implican niveles elevados de proteína (duplicación de genes o mayor estabilidad de la proteína mutante),
hiperactividad de la proteína mutante o plegamiento incorrecto de la proteína o ARN mutante, creando
agregados que son tóxicos cuando no se degradan. E, Los mecanismos negativos dominantes se
ilustran más fácilmente en el caso de proteínas que forman dímeros u otras estructuras
multiméricas. Cualquier dímero que contenga proteína mutante (naranja) se vuelve no funcional. Suponiendo
que cada alelo produzca la misma cantidad de proteína con la misma estabilidad, sólo el 25% de los
dímeros serán funcionales. F, La eliminación global de los alelos tanto naturales como mutantes es
una estrategia de tratamiento ideal para los trastornos dominantes si la ausencia del gen se tolera y no es
perjudicial. Un método para esto es mediante un pequeño ARN inhibidor (ARNip), que provoca la
degradación del ARNm objetivo. G, Se prefiere la eliminación específica del alelo mutante cuando la
eliminación es perjudicial pero se tolera la haploinsuficiencia. Esto se puede lograr diseñando ARNip (u
otra tecnología de desactivación antisentido) para que se una preferentemente al alelo mutante. H, En
los casos en los que no se toleran ni la eliminación ni la haploinsuficiencia, puede ser necesario un enfoque
de eliminación y reemplazo. Esto se puede lograr mediante la administración viral de ARN de interferencia
(rojo) dirigido al gen afectado y el reemplazo simultáneo del gen utilizando un transgén con codones optimizados (púrpura) para evitar la caída.
Mut = mutante; RISC = complejo silenciador inducido por ARN; PESO = tipo salvaje.
degradación del glucógeno.3 La enfermedad resulta de la expresión reducida de la alfa1,4

glucosidasa o de la producción de una proteína con función alterada. El resultado final de
cualquier tipo de mutación es una actividad enzimática reducida, que se puede medir en
tejidos como los glóbulos blancos.3 Las consecuencias de la actividad enzimática reducida
también se pueden observar en biopsias musculares de pacientes, que demuestran
acumulación de glucógeno. La actividad enzimática en sangre y los niveles de glucógeno en
los tejidos pueden considerarse biomarcadores de la enfermedad e incluso usarse para
monitorear la respuesta al tratamiento.3 Otros ejemplos, aunque ligados al cromosoma X, son
las distrofias musculares de Duchenne y Becker.4 Distrofia muscular de Duchenne
Resulta de mutaciones DMD que causan una pérdida completa de la producción de
distrofina, mientras que la distrofia muscular de Becker resulta de mutaciones que causan una
función deteriorada o niveles reducidos de distrofina. Los enfoques de terapia génica para los
trastornos recesivos tienen como objetivo reemplazar o restaurar la función perdida (FIGURAS 121, 122G y 1
Los trastornos dominantes son causados por una sola copia defectuosa de un gen
(FIGURA 123A).2 Por lo tanto, los individuos tienen un alelo normal y otro mutado.
Este alelo mutante puede heredarse de un padre afectado o puede ocurrir esporádicamente
(de novo) a partir de una nueva mutación que se desarrolla en un paciente sin antecedentes
familiares del trastorno. Existen al menos tres mecanismos moleculares generalizados que
pueden dar lugar a trastornos de herencia dominante (FIGURAS 123B a 123E).
Los enfoques de terapia génica para los trastornos hereditarios dominantes están dirigidos
principalmente a derribar o reducir los niveles del ARNm mutante, pero con algunas
excepciones (FIGURA 123F a 123H).5
Haploinsuficiencia La
haploinsuficiencia se refiere a trastornos en los que las mutaciones provocan que se
produzca sólo la mitad de la cantidad de proteína funcional, y esta cantidad de proteína es
insuficiente para la función celular normal (FIGURA 123C). Un ejemplo de
haploinsuficiencia es la distrofia muscular facioescapulohumeral tipo 2, que se debe a
mutaciones heterocigotas de pérdida de función en SMCHD1, una metiltransferasa necesaria
6
para prevenir la expresión inapropiada de DUX4 tóxico.
En teoría, los trastornos de haploinsuficiencia pueden abordarse mediante cualquier tratamiento
que aumente los niveles de proteína funcional. Uno de esos enfoques sería la terapia de
reemplazo genético (FIGURA 121).
Ganancia de función
Un mecanismo de ganancia de función resulta de mutaciones que aumentan la actividad de
la proteína, prolongan su estabilidad y, por tanto, aumentan su efecto en la célula, o hacen que
la proteína (o el ARN) adquiera alguna función tóxica adicional, no relacionada con su función.
función determinada (FIGURA 123D).2 Un ejemplo de enfermedad muscular con un probable
mecanismo tóxico de ganancia de función se debe a mutaciones en la proteína miotilina del
disco Z.7 Las mutaciones puntuales en esta proteína estructural causan una miopatía vacuolar
con Anormalidades del disco Z y agregados prominentes conocidos como cuerpos
esferoides.7 Las mutaciones de la miotilina hacen que se pliegue mal y se vuelva
insoluble, reduciendo así su recambio.8 Los agregados prominentes en el músculo contienen
no solo miotilina, sino también otras proteínas sarcoméricas como la desmina, presumiblemente
debido a su papel crítico en facilitar las interacciones proteínaproteína del citoesqueleto
del músculo esquelético.9 Además, la ausencia de miotilina no causa anomalías en el músculo
esquelético del ratón, lo que argumenta en contra de un mecanismo dominante negativo o de
haploinsuficiencia.10 Los tratamientos para las miotilinopatías se han centrado en la
eliminación del mutante alelo (FIGURA 123G).11 Otro ejemplo de un trastorno con una ganancia tóxica
1804 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
El mecanismo de disfunción es la distrofia miotónica tipo 1 (DM1).12 Es causada por una expansión de las
repeticiones CTG dentro de la región 3' no traducida del gen DMPK.
• Las enfermedades genéticas
Esta expansión da como resultado la producción de ARN DMPK tóxico, que provoca un empalme alternativo aberrante
se heredan con un patrón recesivo,
de muchos genes no relacionados, algunos de los cuales incluyen MBLN1, CLCN1 y TWNK. dominante o mitocondrial.
12
Es la alteración posterior de estas proteínas espectadoras la que da como resultado
muchas de las características clínicas observadas en la DM1. Se están desarrollando varios tratamientos para la
• Los trastornos recesivos son
DM1. Para abordar la ganancia tóxica de función, muchas de estas terapias apuntan a eliminar o reducir los niveles
el resultado de mutaciones.
de ARN de DMPK.12 causando una expresión reducida o
pérdida de función a pesar de la
Negativo dominante Un expresión preservada.
mecanismo negativo dominante resulta de mutaciones que niegan la actividad del alelo funcional (FIGURA 123E).2
• Los trastornos dominantes
Esto se ve a menudo con proteínas que multimerizan, donde cada complejo proteico del que forma parte la resultan de varios
proteína mutante se vuelve no funcional ( FIGURA 123E). Por ejemplo, si una proteína de interés forma un dímero, mecanismos que incluyen
y si se supone que hay cantidades iguales de proteínas normales y mutantes, se esperaría que sólo el 25% de los haploinsuficiencia,
dominante negativo o ganancia de
dímeros fueran normales y el 75% restante no sería funcional debido a la presencia de al menos un dímero. al
función tóxica.
menos una proteína mutante (FIGURA 123E).2 Las distrofias relacionadas con el colágeno VI pueden resultar de
mutaciones negativas dominantes en los genes COL6, lo que resulta en subunidades de colágeno que alteran la • Los trastornos recesivos pueden
multimerización para formar microfibrillas de colágeno VI.13 Tampoco se tolera la ausencia de colágeno VI. , como tratarse mediante terapias
lo demuestran las mutaciones recesivas con pérdida de función que también causan enfermedades.13 La genéticas destinadas a reemplazar o
restaurar la función perdida.
eliminación selectiva solo del alelo mutante es una estrategia de tratamiento ideal para las distrofias relacionadas
con el colágeno VI dominante y otros trastornos con mecanismos negativos dominantes, ya que evita el • Los trastornos dominantes se tratan
daño potencial. efectos de la eliminación completa (FIGURAS 121, 123F y 123G).14 De hecho, la eliminación principalmente mediante
específica de alelos parece tener potencial terapéutico en estudios preclínicos para distrofias relacionadas con enfoques de terapia génica inactiva.
el colágeno VI de herencia dominante, así como para la dinamina2. –miopatía centronuclear relacionada.15
• Trastornos dominantes debidos

hasta la haploinsuficiencia, donde el
50% de la proteína funcional es
perjudicial, puede abordarse
mediante terapias de
reemplazo genético.
ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO GENÉTICO EMPLEADAS EN NEUROMUSCULAR
MEDICAMENTO • Los trastornos de ganancia de
función tóxica dominante resultan
Existen varias categorías de estrategias de tratamiento basadas en genes, pero la estrategia óptima para tratar una
de mutaciones que aumentan la
enfermedad específica depende en gran medida de la categoría mecanicista del trastorno (FIGURA 121).
actividad o estabilidad de una proteína,
Las pruebas genéticas son el paso necesario para tener terapias génicas efectivas para las distrofias musculares y o al impartirle una función tóxica adicional.
las miopatías congénitas (CASO 121).
Las terapias genéticas se pueden dividir primero en dos categorías: dirigidas a genes de enfermedades o dirigidas
• Los mecanismos negativos
a genes que no son enfermedades.
dominantes ocurren comúnmente
Las terapias dirigidas al gen de la enfermedad (el gen que provoca la enfermedad cuando muta) pueden
en proteínas que se
funcionar a nivel de ADN o ARN. Las categorías generales incluyen reemplazo de genes, modulación de genes, multimerizan y resultan de que el alelo
corrección de genes y eliminación de genes (FIGURAS 122G, 122H y 123F a 123H).16 Los mutante niega la función o actividad
trastornos de pérdida recesiva de función y haploinsuficiencia dominante son el objetivo principal de del alelo normal.
estrategias de sustitución y reparación de genes. El reemplazo genético proporciona una copia funcional del gen
mutado, mientras que la modulación genética modifica la mutación para obtener un beneficio funcional (p. ej., omisión • La eliminación
de exón, lectura completa del codón de parada) (FIGURAS 122G y 122H).16 Estrategias de eliminación (alelo o no específica de alelos es ideal
aleloespecíficos) son el enfoque principal para los trastornos hereditarios dominantes debido a una enfoque de tratamiento para los
trastornos hereditarios
ganancia de función tóxica o a mecanismos negativos dominantes (FIGURAS 123F a 123H).5 Y, por último, la
dominantes si
corrección genética mediante CRISPR/Cas9 (agrupados regularmente interespaciados repeticiones palindrómicas la haploinsuficiencia no es
cortas/proteína asociada a CRISPR 9) y otras tecnologías como la edición principal han perjudicial.
tiene el potencial de corregir completamente la mutación que causa la enfermedad y, en teoría, podría
aplicarse a cualquier trastorno hereditario, independientemente del
mecanismo.17 Las terapias dirigidas a genes que no son enfermedades pueden involucrar genes
modificadores u homólogos de genes patológicos. Los genes modificadores de enfermedades no
causan la enfermedad en sí mismos, pero alteran su gravedad. Los genes modificadores están
dirigidos a modular o corregir eventos posteriores que son específicos de una enfermedad en
particular o comunes a muchos trastornos musculares, como la atrofia o la fibrosis. La modulación
de los homólogos del gen de la enfermedad (es decir, la utrofina) puede, en teoría,
proporcionar un beneficio terapéutico al compensar el gen de la enfermedad mutado en casos de trastornos de pérdid
CASO 121 Una mujer de 34 años se presentó a una cita inicial en una clínica neuromuscular con 3
años de debilidad progresiva y un diagnóstico previo de distrofia muscular de cinturas (LGMD).
Dieciséis años antes, el paciente informó haber sido ingresado en el hospital por “degradación
muscular” después de presentarse en el servicio de urgencias con dolor en el pecho. Informó
seguimiento con un reumatólogo y se le realizó una biopsia del músculo deltoides que sugirió
distrofia muscular. Durante los últimos 15 años había consultado a neurólogos por fatiga, pero
había mantenido sus actividades de la vida diaria.
Le habían ofrecido pruebas genéticas, pero se había mostrado reacia a realizarlas debido a
preocupaciones sobre el seguro y porque le habían dicho que no había ningún tratamiento
disponible y que las pruebas genéticas no cambiarían el tratamiento.
Después del parto de su primer hijo hace 3 años, notó una mayor debilidad y dificultad para cargar
a su hijo.
En el examen neurológico se observó que la paciente tenía una leve debilidad proximal y usaba
los brazos para levantarse de una silla. Su nivel de creatina quinasa era de 2180 U/L. Las pruebas
de electrodiagnóstico confirmaron una miopatía.
Luego de someterse a consejo genético, la paciente fue evaluada para
enfermedades musculares hereditarias mediante pruebas genéticas basadas en panel,
que revelaron variantes patógenas heterocigotas en CAPN3 (c.1468C>T, p.Arg490Tyr y
c.IVS11+1G>C, mutación del sitio de empalme). Debido a su presentación clínica, la falta de
antecedentes familiares (lo que sugiere un patrón de herencia recesivo) y las mutaciones
autosómicas recesivas en CAPN3, se estableció el diagnóstico de LGMD autosómica
recesiva tipo 1 (LGMDR1).
La paciente guardaba una copia personal de los resultados de su prueba genética en un
archivador de su casa. Se le informó a la paciente que su hijo y cualquier hijo posterior serían
portadores de una variante patogénica de CAPN3, pero que no se manifestaría con debilidad.
El paciente se registró en la Asociación de Distrofia Muscular y en un grupo de defensa de

pacientes. Ahora participa en un estudio de historia natural y biomarcadores específico de LGMD
destinado a la preparación para ensayos clínicos de LGMDR1.
COMENTARIO Este caso ilustra a una paciente con una etiología genética establecida para su debilidad y la
importancia de volver a involucrar a los pacientes con posibles causas genéticas de enfermedad
muscular. Si bien actualmente no se dispone de una terapia genética para LGMDR1, establecer el
diagnóstico es fundamental, no sólo para fines de investigación, sino como requisito previo
necesario para recibir futuros tratamientos de base genética.
1806 DICIEMBRE 2022
Terapias de reemplazo genético La PUNTOS CLAVE
pérdida recesiva de función, así como los trastornos de haploinsuficiencia dominante, pueden
• Las terapias génicas pueden
tratarse con terapias de reemplazo genético (FIGURAS 121 y 122H). El reemplazo de apuntar al gen de la enfermedad o a
genes compensa un gen faltante o defectuoso proporcionando una copia adicional; esto implica genes que no son la enfermedad.
entregar una versión funcional del gen a las células de una persona.
• Las terapias genéticas pueden
Si bien algunos otros enfoques de terapia génica dependen de que los pacientes tengan un tipo
clasificarse como reemplazo,
específico de mutación (p. ej., deleción de ciertos exones, mutación sin sentido que causa
modulación, corrección o eliminación
un codón de parada prematuro), el reemplazo genético puede aplicarse a cualquier mutación de genes.
que cause pérdida de función o expresión.
El enfoque puede parecer sencillo al principio, pero hay que tener en cuenta muchas consideraciones importantes. • Los genes que no son enfermedades
pueden ser objeto de beneficio
para desarrollar una estrategia exitosa de reemplazo de genes. Las áreas clave a
terapéutico cuando participan
considerar incluyen el mecanismo de administración al tejido, el tejido objetivo para la en procesos posteriores.
expresión genética, la toxicidad potencial y la evasión del sistema inmunológico humano. El porciones del
reemplazo genético se ha trasladado con éxito a la clínica para la atrofia muscular espinal.19 mecanismo patogénico (p. ej.,
fibrosis, atrofia), o son homólogos
El reemplazo del gen DMD para la distrofia muscular de Duchenne se está estudiando
del gen de la enfermedad (es decir,
actualmente en ensayos clínicos de fase 3 y puede estar disponible en un futuro próximo. Se utrofina).
están desarrollando otras terapias de reemplazo genético para las distrofias musculares
recesivas de cinturas y las miopatías congénitas. • Las estrategias de reemplazo
genético, como la
Gran parte de lo que se sabe sobre la terapia génica se ha aprendido a través de la
microdistrofina para la
Desarrollo y avance de un tratamiento para la distrofia muscular de Duchenne. distrofia muscular de
Anteriormente, se utilizaban vectores adenovirales para administrar el gen de reemplazo, pero Duchenne, son capaces de abordar
tenían fuertes efectos inmunogénicos, que eran fatales en algunos casos.20 Virus adenoasociados cualquier mutación de la DMD.
(AAV): virus más pequeños, menos inmunogénicos y con replicación defectuosa que no se
sabe que causen enfermedades. —ahora se utilizan para administrar el gen de reemplazo. Estos
• Virus adenoasociados
AAV administrados clínicamente no pueden utilizar la maquinaria de la célula huésped para son el principal vector utilizado para la
replicarse. Además, sus genomas persisten en gran medida como un episoma (una molécula de terapia génica. Su inmunogenicidad
ADN circular extracromosómica, no integrada) dentro de las células transducidas, cuya importancia es tolerable, sus genomas son en gran
medida no integrativos y tienen
se destaca por los vectores lentivirales que se utilizaron anteriormente pero que pueden provocar
cápsides modificables que
malignidad después de la integración de su genoma en el del huésped. 20 Se han identificado determinan el tropismo tisular.
cápsides de AAV que se dirigen preferentemente a ciertos tipos de células.20 Se logra una
especificidad adicional seleccionando un promotor que exprese el transgén solo en tejidos
• El sistema inmunológico es una
de interés.20 En la DMD, se utiliza un promotor específico del músculo que está activo en todos
barrera importante para la
los tipos de músculos. incluyendo el corazón y el diafragma. Una limitación de los AAV es su
terapia génica debido a los anticuerpos
limitada capacidad de empaquetado de aproximadamente 4,7 kilobases (kb).20 DMD es el gen preexistentes contra
más grande del genoma con aproximadamente 2,4 millones de bases de largo, con virus adenoasociados (AAV) y
eliminación de células transducidas
aproximadamente 14 kb de secuencia codificante. Para evitar este problema, se diseñó un
por células T CD8+
transgén de microdistrofina capaz de encajar dentro de un AAV. Este transgén de microdistrofina
citotóxicas después de que las proteínas
se basó en un paciente con distrofia muscular de Becker con una deleción grande, que involucra de la cápside de AAV se presenten
aproximadamente el 46% de la DMD, pero solo un fenotipo leve.21 en moléculas de superficie
del complejo mayor de histocompatibilidad
de clase I.
Barreras adicionales a la terapia génica involucran al sistema inmunológico. Algunos pacientes
tienen anticuerpos neutralizantes preexistentes contra los AAV en el entorno
natural, lo que provoca la eliminación de los vectores antes de que puedan transducir células.22
Además, las células transducidas con éxito cargarán proteínas de la cápsida de AAV en
moléculas del complejo principal de histocompatibilidad de clase 1, que luego las
presentarán a las células T CD8+ citotóxicas. , causando la eliminación de las células
transducidas.22 Otro problema es el desarrollo de una respuesta inmune contra la proteína
transgénica recientemente expresada en un individuo con un trastorno recesivo por pérdida de
expresión.22 Esto se ha demostrado claramente en los ensayos de transferencia de genes de
microdistrofina para la DMD. , y tiende a ocurrir en pacientes con deleciones Nterminales de DMD
superponiéndose con partes del transgén de microdistrofina. Otro problema es la necesidad teórica
de volver a administrar la dosis, ya que actualmente se desconoce cuánto durarán estos
tratamientos. La respuesta inmune que se desarrolla después del tratamiento inicial puede
ser una barrera para repetir la dosis.22 La hepatotoxicidad es un evento adverso común
asociado con la terapia génica con AAV,22 y cuatro niños murieron por complicaciones
relacionadas con la insuficiencia hepática durante un ensayo clínico cuando fueron tratados con
reemplazo del gen MTM1. terapia para la miopatía miotubular ligada al cromosoma X.23
Modulación genética
La modulación genética se refiere a
estrategias de tratamiento que alteran el gen
de la enfermedad para obtener un beneficio
terapéutico. No proporcionan una copia de
reemplazo ni pretenden eliminar el gen de la
enfermedad. Estos tipos de tratamientos
suelen ser específicos de una
mutación, lo que significa que no
pueden aplicarse ampliamente a todos
los individuos con un determinado trastorno,
independientemente de su mutación exacta (FIGURA 121).
La omisión de exones utilizando
oligonucleótidos antisentido para el
tratamiento de la distrofia muscular de
Duchenne es un ejemplo clave (FIGURA
122G).24 Los oligonucleótidos
antisentido son pequeñas secuencias
monocatenarias de ácido nucleico que
contienen una variedad de modificaciones
en la columna vertebral para mejorar la
estabilidad frente a nucleasas
( FIGURA 124).25 Los oligonucleótidos
antisentido están diseñados para ser
complementarios a una
secuencia de interés. Cuando los
FIGURA 124
oligonucleótidos antisentido se unen
Mecanismos de oligonucleótidos. A, Ejemplo de oligonucleótido
a su ARN objetivo, pueden inducir varios cambios,26 que incluyen
antisentido el ARNen 2' que no admite la actividad de la
(ASO) modificado
destrucción mediante el reclutamiento ribonucleasa H (RNasa H) pero que podría usarse para el bloqueo
de ribonucleasa H (RNasa H) o estérico de secuencias diana. La modificación de azúcar
2' se utiliza a lo largo de toda la longitud del ASO. B, Ejemplo de
modificación del ARN para causar
gapmer ASO que soporta la actividad de la RNasa H. La sección
cambios en el corte y empalme, alterar la media del ASO contiene nucleótidos 2' no modificados que
traducción o alterar la estabilidad del permiten la escisión de la RNasa H en la región central
ARN (FIGURAS 124C a 124G).26 del ASO. Las porciones externas del ASO con nucleótidos
La destrucción del ARN mediada por la modificados en 2' tienen una mayor afinidad de unión al ARN.
RNasa H se analizará más adelante en la

sección sobre terapias genéticas de Se muestran mecanismos de acción representativos para los
eliminación. Cuando los oligonucleótidos gapmers que causan la degradación del ARN a través de la ARNasa
H (C), los ASO con bloqueo estérico que modulan el empalme (D),
antisentido se diseñan para unirse a uniones
el bloqueo de la formación de la tapa 5' (E), la
intrón/exón u otros elementos de empalme, modulación de la poliadenilación (F) o la prevención del inicio
bloquean físicamente la unión de los factores de la traducción de proteínas ( GRAMO).
Figura
de empalme, lo que resulta en un empalme alterado de creada con BioRender.
1808 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
preARNm para incluir o excluir exones objetivo.26 Los oligonucleótidos antisentido
también se pueden diseñar para bloquear estéricamente la traducción uniendo la región 5' no traducida
• La hepatotoxicidad es una preocupación
de un ARNm objetivo, o reducir la estabilidad del ARNm dirigiéndose a los sitios de importante en las enfermedades
poliadenilación.26 mediadas por virus adenoasociados.
En el caso de la distrofia muscular de Duchenne, muchos pacientes tienen deleciones o duplicaciones terapias genéticas.
que resultan en mutaciones fuera del marco, causando una decadencia mediada sin sentido y sin
• La omisión de exones para
producción de distrofina. La distrofia muscular de Becker más leve es causada comúnmente por la distrofia muscular de
eliminaciones de DMD en el marco, que producen una proteína distrofina semifuncional Duchenne es un ejemplo clave de una
truncada. Esta es una simplificación excesiva, ya que existen muchas excepciones a la "regla terapia de modulación genética
del marco de lectura" y, por lo tanto, no debe usarse de forma aislada para predecir resultados en la que el gen de la enfermedad no
se reemplaza ni se elimina, sino
fenotípicos. El objetivo de la terapia de omisión de exón es convertir una mutación DMD fuera del marco
que se altera para obtener un beneficio
en una mutación BMD en el marco.24 Esto se logra mediante el uso de oligonucleótidos antisentido
terapéutico.
para omitir un exón adicional, ampliando el tamaño de la mutación en el caso de eliminaciones, pero
restaurando el marco de lectura alterado, evitando el deterioro sin sentido y dando como resultado
• Los
la producción de una proteína distrofina truncada y parcialmente funcional.24 Estas terapias no
oligonucleótidos antisentido
funcionan para todos los individuos con DMD, ya que son mutaciones específicas.
son capaces de desactivar genes mediante
la destrucción mediada por la
Existen varias terapias de omisión de exones aprobadas por la FDA para un subconjunto de personas ribonucleasa H.
ARN o bloqueando estéricamente el inicio

con DMD. Se prevé que el eteplirsen, un fármaco que omite el exón 51, restablece el marco de
de la traducción de proteínas.
lectura en el 13% de todos los pacientes con DMD.27 El golodirsen y el viltolarsen, ambos fármacos
En la omisión de exones, los
que omiten el exón 53, abordarían el 8% de los pacientes y, por último, el casimersen, un oligonucleótidos antisentido modifican
fármaco que omite el exón 51. Se prevé que el exón 45, que omite el fármaco, abordará las el empalme del preARNm
bloqueando estéricamente los
mutaciones en otro 8% de los niños.27 Para determinar si un niño con DMD es candidato para una de
elementos de definición de exón/intrón.
estas terapias, se deben realizar pruebas genéticas para identificar su mutación exacta
(FIGURA 125 ) (CASO 122). • Las terapias de omisión de exones
Otro ejemplo de terapia de modulación genética para la DMD es el ataluren. Este fármaco promueve están disponibles para un subconjunto de
la lectura ribosómica de mutaciones sin sentido y, por lo tanto, solo es aplicable a niños con mutaciones niños con distrofia muscular
de Duchenne. Sus mutaciones deben
puntuales sin sentido en DMD, que representa aproximadamente del 10% al 15% de
volver a encuadrarse omitiendo el exón
todos los pacientes con DMD.24 Evitar la mutación sin sentido permite que la traducción continúe y 51, 53 o 45.
produce una proteína distrofina funcional (CASO 123). Este compuesto está aprobado para su uso en
Europa, pero no ha sido aprobado por la FDA.24 Las terapias de modulación genética resaltan
claramente la importancia de conocer la mutación exacta de un individuo, ya que puede cambiar
significativamente el manejo (CASO 124) (FIGURA 12 5).
Ataluren es un fármaco capaz de hacer que los ribosomas lean codones de parada prematuros.
Está disponible en Europa para niños con mutaciones puntuales sin sentido.
Derribar
Las estrategias de derribo son ideales para tratar los trastornos hereditarios dominantes
(FIGURAS 121 y 123). Estas estrategias se han quedado rezagadas con respecto a las
estrategias de reemplazo de genes y se encuentran en gran medida en etapas preclínicas. Se discutirán
las diversas herramientas utilizadas en los enfoques de eliminación, cómo decidir entre las
diversas estrategias de eliminación (específicas alélicas versus no alélicas, o eliminación y reemplazo)
y algunos ejemplos preclínicos en distrofias musculares y miopatías congénitas.
La vía de interferencia de ARN (ARNi) dentro de las células se utiliza comúnmente para
estrategias de derribo (FIGURA 126). Brevemente, los pequeños ARN endógenos no codificantes
llamados microARN (miARN) se unen a los ARNm codificantes con secuencias complementarias
mediante el emparejamiento de bases WatsonCrick y causan el silenciamiento génico
mediante la inhibición de la traducción o la degradación de la transcripción (FIGURA 126 ).5 Naturalmente
FIGURA 125
Diagrama de flujo que muestra varias opciones de tratamiento con terapia génica para niños con distrofia muscular de
Duchenne (DMD). Todas las terapias génicas disponibles actualmente son específicas para mutaciones.
a
Sólo disponible en Europa.
b
No disponible clínicamente a partir del 18 de octubre de 2022.
CASO 122 Un niño de 5 años con retraso motor acudió a una clínica neuromuscular.
Caminó de forma independiente a los 19 meses. Corría lento y subir escaleras un
pie tras otro le resultaba difícil. No se informaron antecedentes familiares de problemas
nerviosos o musculares.
La exploración demostró pantorrillas grandes, marcha de puntillas, lordosis
pronunciada, dificultad para levantarse del suelo y presencia del signo de Gowers,
y carrera lenta.
Las pruebas de laboratorio mostraron un nivel de creatina quinasa de 9646 U/L. Se
realizaron pruebas genéticas para un diagnóstico presunto de distrofia muscular de
Duchenne. La prueba del paciente fue "positiva" con una eliminación de los exones
48 a 50 de DMD. Esta eliminación se puede tratar con eteplirsen, un
oligonucleótido antisentido que omite el exón 51, que comenzó a tomar junto con
corticosteroides orales.
COMENTARIO Este caso ilustra a un niño con distrofia muscular de Duchenne con una mutación
susceptible de terapia de omisión del exón 51. Las terapias de omisión de exones
están dirigidas mecánicamente a mutaciones específicas de DMD y, por lo tanto,
son beneficiosas solo para un subconjunto de individuos.
1810 DICIEMBRE 2022
Los miARN que se producen se pueden diseñar para que su secuencia sea complementaria a
cualquier gen de interés, lo que da como resultado la destrucción del objetivo. De manera
similar a las moléculas de miARN, los pequeños ARN de interferencia (ARNip) son dúplex de
ARN cortos que se sintetizan in vitro y pueden evitar varios pasos de procesamiento de ARNi por los
que deben pasar los miARN antes de ser capaces de silenciar genes (FIGURA 126 ).5 Tanto el
ARNip como el miARN pueden utilizarse para derribar terapéuticamente a un objetivo. Es importante
considerar varios factores al decidir entre un enfoque basado en ARNip o miARN. La eliminación
sostenida de un gen requiere la administración repetida de ARNip, ya que se degradan
con el tiempo. Sin embargo, los miARN se pueden transcribir dentro de una célula colocando
su secuencia aguas abajo de un promotor, lo que permite un silenciamiento génico sostenido.5 La
expresión de miARN específico de tejido puede guiarse mediante la selección del promotor. Se puede
lograr una especificidad tisular adicional administrando el miARN a través de un vector viral con
tropismo por ciertos tipos de células.20 Sin modificación, los ARNip se distribuirán sistémicamente,
a menos que se inyecten localmente en el tejido afectado. Dirigido a tejido específico de la
administración sistémica
Un niño de 30 meses se presentó inicialmente para una evaluación neurológica con retraso CASO 123
motor. Empezó a caminar a los 16 meses. No se reportaron otros antecedentes médicos o familiares
relevantes.
El examen a los 30 meses reveló marcha como pato y signo de Gowers. El nivel de creatina
quinasa fue de 11.341 U/L. Se realizaron pruebas genéticas para detectar una presunta distrofia
muscular de Duchenne, pero no se identificaron eliminaciones ni duplicaciones. La secuenciación
completa del ADN de DMD de sangre periférica identificó una mutación sin sentido
(c.10141C>T) dentro del exón 70 que resultó en un codón de parada prematuro p. (Arg3381X), lo
que presumiblemente condujo a una descomposición mediada sin sentido de la
transcripción de DMD y sin producción de distrofina. La revisión de la base de datos
abierta de variaciones de Leiden reveló que todos los informes anteriores de esta mutación se han
asociado con un fenotipo de distrofia muscular de Duchenne.
A los 6 años, el paciente comenzó con prednisona 0,75 mg/kg/día y

vitamina D. A los 8 años, caminaba como un pato, lordosis, signo de Gowers positivo, debilidad
muscular proximal y no podía correr. También tenía baja estatura, pseudohipertrofia de pantorrilla y
tendones tensos en el talón. Su familia tenía preguntas sobre futuras terapias. Se discutieron
los ensayos clínicos de reemplazo de genes de ataluren y microdistrofina. La
familia recibió información adicional sobre los estudios en curso en Clinicaltrials.gov y fue remitida
a grupos de defensa de pacientes con información actualizada sobre los estudios clínicos.
Este caso ilustra a un niño con distrofia muscular de Duchenne debido a una mutación puntual COMENTARIO
sin sentido. Esta mutación no se puede tratar con ninguna terapia de omisión de exón
disponible actualmente en los Estados Unidos. En Europa, este niño podría ser tratado con ataluren,
un compuesto que provoca la lectura ribosómica de codones de parada prematuros. En el futuro, si
el reemplazo del gen de la microdistrofina resulta eficaz, se podrían tratar muchas más personas
con distrofia muscular de Duchenne.
El ARNip es un área de investigación activa.25 Un enfoque común es conjugar el ARNip

con un ligando (p. ej., anticuerpo, proteína, carbohidrato) que interactúa con receptores
de superficie en tipos de células específicos.25
Otro punto importante a considerar es la especificidad del objetivo. Los ARNip provocan
la degradación de un ARNm específico cuando existe una complementariedad casi perfecta.
Los miARN, por otro lado, dan como resultado la destrucción de numerosos objetivos,
ya que la inhibición de la traducción solo requiere una complementariedad parcial de la
secuencia.5 Las lanzaderas de miARN son un híbrido de miARN y siARN, donde la columna
vertebral de miARN se utiliza para entregar una secuencia de siARN dirigida a un gen específico
de interés. . Este enfoque combina los beneficios de ambas estrategias: la expresión
sostenida y la especificidad tisular del miARN y la especificidad
objetivo del ARNip.5 Otra clase de compuestos comúnmente utilizada para el
silenciamiento de genes son los oligonucleótidos antisentido. Como se analizó anteriormente,
los oligonucleótidos antisentido son oligonucleótidos monocatenarios que han sufrido
modificaciones químicas en su columna vertebral para mejorar la estabilidad dentro de
las células y aumentar su vida media (FIGURA 124).25 Los oligonucleótidos antisentido están
diseñados para unirse al ARN diana según Watson Maridaje de bases de Crick. Dependiendo de su estructura
CASO 124 Un niño de 4 años acudió a su pediatra por dificultad para correr y pantorrillas grandes.
No caminó hasta los 17 meses. La madre del niño tenía un hermano con distrofia muscular
de Duchenne (DMD) que tenía pantorrillas similares a las del niño, necesitó una silla de
ruedas a los 10 años y murió a los 23 años. El examen reveló pantorrillas grandes y debilidad
proximal de brazos y piernas. El nivel de creatina quinasa fue de 16.385 U/L.
Fue remitido a una clínica neuromuscular donde estos hallazgos se confirmaron en el

examen. Se sospechó de distrofia muscular de Duchenne y un análisis genético del gen DMD
reveló una duplicación fuera del marco del exón 2. El sesenta por ciento de los niños con esta
mutación tiene un fenotipo de DMD como en este paciente, el 31% tiene una distrofia
muscular similar a Becker. fenotipo, y el 9% tiene un fenotipo intermedio.28 Se inició
prednisona a 0,75 mg/kg/d.
La familia quería saber si había alguna terapia genética disponible para tratar a su hijo.
Con base en su mutación, el especialista neuromuscular les informó de dos ensayos para
los que el paciente podría calificar: un ensayo de reemplazo del gen de microdistrofina y
un ensayo de omisión de exón utilizando un virus adenoasociado (AAV) para tratar las
duplicaciones del exón 2.29
COMENTARIO Este niño tenía distrofia muscular de Duchenne debido a una duplicación fuera del
marco del exón 2. Este caso nuevamente resalta la importancia de confirmar un
diagnóstico genético. Aunque actualmente no hay terapias génicas aprobadas para personas
con duplicaciones del exón 2, se están desarrollando muchas terapias, incluido el
reemplazo del gen de microdistrofina y la omisión del exón 2 mediante un enfoque basado
en AAV. El enfoque de omisión del exón 2 es especialmente notable ya que es capaz de
producir distrofina normal de longitud completa al omitir solo uno de los exones
duplicados.
1812 DICIEMBRE 2022
FIGURA 126
Vías del ARN de interferencia. Mecanismos moleculares de microARN (miARN) y pequeños
ARN inhibidores (siARN). La transcripción de miARN se produce en el núcleo a través de la ARN
polimerasa II, que genera premiARN. Este es escindido por drosha para formar premiARN. El pre
miARN se transporta al citoplasma a través de la exportina5, donde Dicer lo escinde para formar
miARN. Luego, el miARN se carga en el complejo silenciador inducido por ARN (RISC) y se descarta
la cadena pasajera. La cadena guía de miARN restante dirige el RISC al ARNm objetivo mediante un
emparejamiento de bases complementarias, lo que da como resultado la prevención de la
traducción, la degradación del ARNm o la escisión del ARNm. El ARNip se puede introducir artificialmente.
Una vez dentro de la celda, se carga en el RISC, donde Argonaute escinde el hilo del pasajero. Luego,
la cadena guía dirige el RISC activo al ARNm objetivo. El emparejamiento completo de bases
complementarias entre el ARNip y el ARNm objetivo da como resultado la escisión del ARNm.
RANGDP/GTP = proteína nuclear relacionada con Ras unida a guanosinadifosfato/trifosfato; ARN Pol II =
ARN polimerasa II; TRBP = proteína de unión a ARN de respuesta de transactivación
Los oligonucleótidos se pueden usar para degradar una diana de ARN a través de la vía de la ARNasa
H, o bloquear estéricamente su secuencia diana, lo que resulta en la inhibición de la traducción o la
modulación del corte y empalme del preARNm.26 Gapmers, oligonucleótidos antisentido con
moléculas químicamente modificadas en sus extremos y una espacio de ADN no modificado en el
centro, se utilizan para reclutar ARNasa H y promover la degradación del objetivo (FIGURAS
124B y 124C).26 Los gapmers pueden degradar tanto el ARNm como el preARNm a medida
que la ARNasa H se localiza tanto en el citoplasma como en el citoplasma. núcleo de las células.25
Esta es una diferencia clave con respecto a las estrategias de ARNip y miARN que se dirigen
únicamente al ARNm, ya que la maquinaria del ARNi es estrictamente citoplasmática
(FIGURA 126).25 Los oligonucleótidos antisentido no gapmer no reclutan la ARNasa H, pero son
capaces de eliminar el objetivo. bloqueando estéricamente secuencias que son clave para iniciar la
traducción de proteínas (FIGURAS 124A y 124D a 124G).26 De manera similar al ARNip, los
oligonucleótidos antisentido se sintetizan químicamente, se administran de manera sistémica o
local y pueden modificarse mediante conjugación de ligando o administrado a través de nanopartículas
lipídicas modificadas para apuntar a tejidos específicos. Una consideración cuidadosa de todos
los factores mencionados anteriormente puede ayudar a elegir un enfoque de
eliminación mediado por oligonucleótidos antisentido o ARNi.
Otra consideración importante para el tratamiento de la enfermedad de herencia dominante.
trastornos es si está indicada la eliminación específica alélica o no alélica
(FIGURAS 121, 123F y 123G). Esto se puede determinar en función de si se tolera o no la

desactivación o la haploinsuficiencia del gen afectado. Si la eliminación completa o menos del 50%
de la expresión génica no es perjudicial, entonces la eliminación no específica de alelos
es el enfoque más sencillo y directo (FIGURA 121). Este es el caso de la distrofia muscular
facioescapulohumeral y la caída de DUX4, la miopatía miofibrilar debida a mutaciones de
miotilina y la DM1. Sin embargo, si la desactivación es perjudicial y se tolera la
haploinsuficiencia, se requiere una estrategia alélica específica para silenciar selectivamente la
mutación y evitar los efectos tóxicos de la desactivación global (FIGURA 121). Los ejemplos
incluyen genes en los que la enfermedad puede surgir de mutaciones autosómicas dominantes
o recesivas, como RYR1, LMNA, TTN, COL6 y muchos otros. La eliminación específica de
alelos es técnicamente más difícil pero factible, incluso si las dos transcripciones difieren solo en
un par de bases, y se logra mediante el diseño de secuencias de ARNi o de oligonucleótidos
antisentido que se unen preferentemente con el alelo mutante.5 Varios estudios preclínicos
están siguiendo esta estrategia y se han mostrado prometedores en miopatías relacionadas con el
colágeno VI, miopatía centronuclear debida a mutaciones de DNM2 y varios síndromes de
miocardiopatía con herencia dominante.30 Si tanto el knockout como la haploinsuficiencia son
perjudiciales o específicos de alelos
Si no es posible lograr la eliminación, se requeriría una estrategia de terapia génica dual

que combine la eliminación no específica de alelos con el reemplazo de genes (FIGURAS
121 y 123H).5 El reemplazo de genes en este caso requeriría un transgén con codones
optimizados para evitar ser silenciado por el tratamiento con ARNi o oligonucleótido antisentido.
Este enfoque ha demostrado ser beneficioso para la distrofia muscular oculofaríngea
en estudios preclínicos con ratones y, en teoría, podría aplicarse a cualquiera de las categorías de
enfermedades mencionadas anteriormente.31 Los tratamientos de eliminación aún no
están clínicamente disponibles para las miopatías de herencia dominante.
Actualmente se encuentran en desarrollo preclínico varios estudios para trastornos como la distrofia
muscular facioescapulohumeral y la miopatía centronuclear debido a mutaciones de DNM2.
Las estrategias de derribo son actualmente una realidad para otros trastornos neuromusculares de
herencia dominante, como la amiloidosis relacionada con TTR y en el horizonte para la
esclerosis lateral amiotrófica debido a mutaciones de SOD1.32
Corrección genética
Un área de la terapia génica que vale la pena mencionar pero que aún no está clínicamente
preparada es la corrección genética. Tecnologías como CRISPR/Cas9 utilizan roturas de ADN de
doble cadena y son capaces de reparar completamente mutaciones que causan enfermedades.17
Las tecnologías desarrolladas más recientemente, como la edición de bases y la edición principal,
no requieren roturas de doble cadena y también tienen un potencial interesante. 33 Los detalles de
sus mecanismos están fuera del alcance de este artículo. Al igual que con otras terapias
genéticas, la entrega de estas herramientas de edición al músculo es un obstáculo importante,
al igual que la inmunogenicidad y la especificidad del objetivo. Estas tecnologías son capaces de
provocar cambios permanentes a nivel del ADN; por lo tanto, su especificidad es de suma
importancia para evitar efectos potencialmente dañinos, permanentes y fuera del objetivo. Algunas
de estas herramientas funcionan mejor en células en división, mientras que otras funcionan
idealmente en tejidos terminalmente diferenciados.17 El músculo esquelético y las células satélite
inactivas son tejidos que no se dividen, lo que los convierte en objetivos difíciles para la
corrección genética mediante CRISPR/Cas9 debido a los bajos niveles de homología endógena.
maquinaria de reparación dirigida necesaria para reparar una mutación.17 Estos son algunos
de los muchos obstáculos que deben superarse antes de que la corrección genética se convierta en una realidad.
1814 DICIEMBRE 2022
PUNTOS CLAVE
CONCLUSIÓN Las
terapias génicas avanzan hacia la realidad para las distrofias musculares y las miopatías congénitas. Las • Las vías de interferencia
del ARN citoplásmico en las células
estrategias clave incluyen el reemplazo de genes para los trastornos de pérdida de función recesiva o de
se utilizan para enfoques de
haploinsuficiencia dominante y la eliminación de genes para los trastornos de ganancia de función dominantes
eliminación con microARN o ARN
negativos o tóxicos. Un diagnóstico genético confirmado es un requisito previo para las terapias basadas en inhibidor pequeño.
genes. Si bien algunos enfoques de tratamiento pueden aplicarse a todos los individuos con un
determinado trastorno (reemplazo de genes), muchas terapias genéticas son específicas para Los gapmers de oligonucleótidos
antisentido utilizan la vía de la RNasa H
mutaciones y se aplican solo a un subconjunto de individuos con una determinada enfermedad (omisión
nuclear y citoplasmática y, por
de exones, eliminación de alelos específicos). Las terapias específicas para mutaciones resaltan aún lo tanto, son capaces de apuntar tanto
más la importancia de obtener un diagnóstico genético confirmado en personas con distrofia muscular o al ARNm como al preARNm.
miopatía congénita.
• Las estrategias de eliminación para los

trastornos de herencia
dominante pueden requerir especificidad
PÁGINAS WEB ÚTILES alélica si la
ENSAYOS CLÍNICOS.GOV PÁGINAS DE DISTROFIA MUSCULAR DE LEIDEN haploinsuficiencia es perjudicial.
ClinicalTrials.gov es un registro de ensayos clínicos. Está El Centro Médico de la Universidad de Leiden mantiene
dirigido por la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados esta base de datos de mutaciones de DMD. Hay
Unidos en los Institutos Nacionales de Salud. Es un muchas excepciones a la "regla del marco de lectura".
recurso útil para que los médicos respondan las preguntas de Este sitio web es útil para buscar fenotipos clínicos (distrofia • Una estrategia adicional para los
los pacientes sobre los ensayos disponibles, sus muscular de Duchenne versus Becker) para mutaciones trastornos hereditarios dominantes
ubicaciones y la información de contacto. específicas de DMD. con ganancia de función
ensayosclinicos.gov dmd.nl tóxica o mecanismos
negativos dominantes
CUREDUCHENNE
implica una combinación de
CureDuchenne es una organización sin fines de lucro.
Esta página web específica enumera las mutaciones de eliminación con reemplazo de genes,
DMD que se pueden tratar con terapias de donde el transgén se ha optimizado
omisión de exones. cureduchenne.org/cure/exonskipping con codones para evitar la
eliminación.
REFERENCIAS
1 Dowling JJ, Weihl CC, Spencer MJ. Bases moleculares y 7 Selcen D, Engel AG. Miopatías miofibrilares.
celulares de los trastornos del músculo esquelético Handb Clin Neurol 2011;101:143154. doi:10.1016/
heredados genéticamente. Nat Rev Mol Cell Biol 2021; B9780080450315.000116
22(11):713732. doi:10.1038/s4158002100389z
8 von Nandelstadh P, Soliymani R, Baumann M,
2 Veitía RA, Caburet S, Birchler JA. Mecanismos de dominancia Carpen O. El análisis del recambio de miotilina proporciona
mendeliana. Clin Genet 2018;93(3): 419428. una visión mecanística del papel de las
doi:10.1111/cge.13107 mutaciones que causan miotilinopatía. Biochem J
2011;436(1):113121. doi:10.1042/BJ20101672
3 Kohler L, Puertollano R, Raben N. Enfermedad de Pompe:
de la ciencia básica a la terapia. 9 Maerkens A, Olivé M, Schreiner A, et al. Nuevo
Neuroterapéutica 2018;15(4):928942. conocimientos sobre la patología de la agregación de
doi:10.1007/s133110180655y proteínas en la miotilinopatía mediante análisis
combinados de proteómica e inmunolocalización. Acta
4 Waldrop MA, Flanigan KM. Actualización en Duchenne
Neuropathol Commun 2016;4:8. doi:10.1186/s4047801602800
y distrofia muscular de Becker. Curr Opin Neurol
2019;32(5):722727. doi:10.1097/ 10 Moza M, Mologni L, Trokovic R, et al. Dirigido
OMA.0000000000000739 La eliminación del gen de la distrofia muscular miotilina no
altera la estructura ni la función muscular en ratones. Mol
5 Harper SQ. Terapia con ARNi para distrofias musculares
Cell Biol 2007;27:(1)244252. doi:10.1128/
dominantes y otras miopatías. En: Duan D, Mendell JR,
MCB.0056106
editores. Terapia génica muscular. 2da ed. Cham:
Springer, 2019:491507. 11 Liu J, Wallace LM, GarwickCoppens SE, et al.
El silenciamiento génico de miotilina mutante mediado por
6 Jia FF, Drew AP, Nicholson GA, et al.
ARNi mejora la miopatía en ratones LGMD1A. Ácidos
Distrofia muscular facioescapulohumeral tipo 2: una
nucleicos Mol Ther 2014;3(4):e160. doi:10.1038/mtna.
actualización de los hallazgos clínicos, genéticos y
2014.13
moleculares. Trastorno neuromuscular
2021;31(11):11011112. doi:10.1016/j.nmd.2021.09.010
12 Johnson NE. Distrofias musculares miotónicas. 24 Verhaart IEC, AartsmaRus A. Desarrollos terapéuticos
Continuo (Minneap Minn) 2019;25(6):16821695. doi:10.1212/ para la distrofia muscular de Duchenne. Nat Rev
CON.0000000000000793 Neurol 2019;15(7):373386. doi:10.1038/s4158201902033
13 Bönnemann CG. El colágeno VI relacionado

Miopatías: el músculo se encuentra con su matriz. Nat Rev 25 Hammond SM, AartsmaRus A, Alves S, et al.
Neurol 2011;7(7):379390. doi:10.1038/nneurol. 2011.81 Entrega de terapias basadas en oligonucleótidos: desafíos y
oportunidades. EMBO Mol Med 2021;13(4):e13243.
doi:10.15252/emmm.202013243
14 Bolduc V, Zou Y, Ko D, Bönnemann CG. ARNip
Silenciamiento específico de alelo mediado de una mutación 26 Schoch KM, Miller TM. Oligonucleótidos
COL6A3 en un modelo celular de distrofia muscular de Ullrich antisentido: traducción de modelos de ratón a enfermedades
dominante. Ácidos nucleicos Mol Ther 2014;3(2):e147. neurodegenerativas humanas. Neurona 2017;94(6):10561070.
doi:10.1038/mtna.2013.74 doi:10.1016/j. neurona.2017.04.010
15 Trochet D, Prudhon B, Beuvin M, et al. alelo

Terapia de silenciamiento específica para la miopatía 27 Dzierlega K, Yokota T. Optimización de
centronuclear dominante relacionada con la dinamina 2. Embo Saltación de exón mediada antisentido para la distrofia muscular
Mol Med 2018;10(2):239253. doi:10.15252/emmm.201707988 de Duchenne. Gene Ther 2020;27(9): 407416. doi:10.1038/
s4143402001566
16 Duan D. Consideraciones sobre estudios preclínicos
Estudios de terapia génica de enfermedades neuromusculares. 28 Zambon AA, Waldrop MA, Alles R, et al.
En: Duan D, Mendell JR, editores. Terapia génica Espectro fenotípico de la distrofinopatía debida a duplicaciones
muscular. 2da ed. Cham: Springer, 2019:291326. del exón 2 de la distrofia muscular de Duchenne.
17 Chemello F, BasselDuby R, Olson EN. Corrección de distrofias
WNL.0000000000013246
musculares mediante edición de genes CRISPR.
J Clin Invest 2020;130(6):27662776. doi:10.1172/JCI136873 29 Simmons TR, Vetter TA, Huang N, et al. Los estudios
preclínicos de aumento de dosis establecen una
rango terapéutico para la omisión del exón 2 de DMD mediada
18 Duan D. Terapia con microutrofinas para la distrofia muscular
por U7snRNA. Métodos Mol Ther Clin Dev 2021;21:325340.
de Duchenne. Mol Ther 2019;27(11): 18721874.
doi:10.1016/j.omtm.2021.03.014
doi:10.1016/j.ymthe.2019.10.011
30 ZaletaRivera K, Dainis A, Ribeiro AJS, et al. El silenciamiento
19 Mendell JR, AlZaidy S, Shell R, et al. Terapia de reemplazo
alelo específico mejora la miocardiopatía restrictiva
genético de dosis única para la atrofia muscular espinal. N Engl
atribuible a una mutación de la cadena ligera reguladora de la
J Med 2017;377(18):17131722. doi:10.1056/NEJMoa1706198
miosina humana. Circulación 2019; 140(9):765778. doi:10.1161/
CIRCULATIONAHA.118. 036965
20 Bulcha JT, Wang Y, Ma H, et al. vectores virales
plataformas dentro del panorama de la terapia génica.
31 AbuBaker A, Kharma N, Perreault J, et al. Terapia basada en
Objetivo de transducción de señales Ther 2021;6(1):53.
ARN que utiliza la eliminación y el reemplazo de la
doi:10.1038/s41392021004876
transcripción de la distrofia muscular oculofaríngea. Ácidos
21 Mendell JR, Sahenk Z, Lehman K, et al. nucleicos Mol Ther 2019;15: 1225. doi:10.1016/
Evaluación de la administración sistémica de rAAVrh74. j.omtn.2019.02.003
MHCK7.microdistrofina en niños con distrofia muscular
32 Miller T, Cudkowicz M, Shaw PJ, et al. Ensayo de fase 12 del
de Duchenne: un ensayo controlado no aleatorio. JAMA Neurol
oligonucleótido antisentido tofersen para la ELA SOD1. N Engl
2020;77(9):11221131. doi:10.1001/jamaneurol.2020.1484
J Med 2020;383(2):109119. doi:10.1056/NEJMoa2003715
22 Colella P, Ronzitti G, Mingozzi F. Cuestiones emergentes en la

33 Anzalone AV, Randolph PB, Davis JR, et al.
terapia génica in vivo mediada por AAV. Métodos Mol Ther Clin
Edición del genoma de búsqueda y reemplazo sin roturas
Dev 2017;8:87104. doi:10.1016/j. omtm.2017.11.007
de doble cadena ni ADN de donante. Naturaleza 2019;
576(7785):149157. doi:10.1038/s4158601917114
23 Morales L, Gambhir Y, Bennett J, Stedman HH.
Implicaciones más amplias de la disfunción hepática
progresiva y la sepsis letal en dos niños después de dosis altas
sistémicas de AAV. Mol Ther 2020;28(8): 17531755.
doi:10.1016/j.ymthe.2020.07.009
DIVULGACIÓN
Viene de la página 1800 o en una junta de asesoramiento científico o supervisión

de la seguridad de los datos para Abata Therapeutics,
Ha recibido una compensación personal en el rango de Acceleron Pharma, Casma Therapeutics y Sarepta
$500 a $4999 por servir como consultor. Therapeutics.
1816 DICIEMBRE 2022

Continuum Neuromuscular Compressed 5

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HALLAZGOS RECIENTES: En los últimos años se ha observado un aumento dramático en

Pharmaceuticals, Sarepta Therapeutics,

práctica. El diagnóstico diferencial de la debilidad es extenso

1580 DICIEMBRE 2022

TABLA 1­1 Causas de la debilidad episódica

• Porfiria aguda intermitente

• Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC) (forma recurrente)

Trastornos de la transmisión neuromuscular.

• Síndromes miasténicos congénitos

• Síndrome miasténico de Lambert­Eaton

• Trastornos por almacenamiento de glucógeno

Deficiencia de fosforilasa b quinasa

Deficiencia de fosfoglicerato quinasa

Deficiencia de fosfoglicerato mutasa

Deficiencia de lactato deshidrogenasa

• Trastornos de la oxidación de ácidos grasos.

Deficiencia de carnitina palmitoiltransferasa tipo 2

Deficiencia de proteínas trifuncionales

Deficiencia de acil­coenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga

Deficiencia de acil­coenzima A deshidrogenasa de cadena media

• Deficiencia de mioadenilato desaminasa

• Parálisis periódica hiperpotasémica

• Parálisis periódica hipopotasémica

1582 DICIEMBRE 2022

También es importante obtener una historia de eventos desencadenantes o

En el examen, tenía ptosis bilateral en reposo, que se acentuó después de 1

Los anticuerpos séricos contra el receptor de acetilcolina estaban elevados y las

proximal y fatigable, todo lo cual apunta a un trastorno de la transmisión neuromuscular,

SIGNOS Y SÍNTOMAS ABORDAJE DE LA DEBILIDAD NEUROMUSCULAR

En casos de debilidad episódica, asociaciones de síntomas con dieta, ejercicio,

1584 DICIEMBRE 2022

como la enfermedad hepática, si es grave o crónica, pueden provocar caquexia generalizada.

Otros posibles problemas a considerar al obtener antecedentes familiares incluyen las

EVALUACIÓN DE LA DEBILIDAD MUSCULAR La

La fuerza muscular se puede evaluar objetivamente mediante un examen utilizando la escala

La debilidad muscular predominante proximal es la que afecta a los músculos del

mayoría de las miopatías y trastornos de la unión neuromuscular, incluido el síndrome miasténico

TABLA 1­2 Consejo de Investigaciones Médicas Scalea

• 4: Movimiento activo contra la gravedad y la resistencia.

• 3: Movimiento activo contra la gravedad

• 2: Movimiento activo sin gravedad

• 1: Parpadeo de movimiento o contracción

1586 DICIEMBRE 2022

Algunos trastornos pueden provocar debilidad proximal en las extremidades superiores y

Causas de la debilidad proximalmente predominante TABLA 1­3

• Atrofia muscular espinal

• Atrofia muscular espinobulbar

• Polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PDIC)

• Porfiria aguda intermitente

• Parálisis por garrapatas

• Síndrome miasténico de Lambert­Eaton

• La mayoría de las miopatías, incluidas las distrofias musculares.

• Miopatías inflamatorias, congénitas, tóxicas y endocrinológicas.

SIGNOS Y SÍNTOMAS ABORDAJE DE LA DEBILIDAD NEUROMUSCULAR

De manera similar, la debilidad muscular focal, a diferencia de la generalizada, tiene un

SÍNTOMAS Y SIGNOS ASOCIADOS

TABLA 1­4 Causas de la debilidad predominantemente distal

• Esclerosis lateral amiotrófica en etapas tempranas

• Atrofia muscular espinal distal (neuronopatía motora hereditaria)

• La mayoría de las neuropatías

• Presentaciones raras de miastenia gravis

• Miositis por cuerpos de inclusión

• Distrofia miotónica tipo 1

TABLA 11 Causas de la debilidad episódica

• Síndrome miasténico de LambertEaton

Deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena muy larga

Deficiencia de acilcoenzima A deshidrogenasa de cadena media

TABLA 12 Consejo de Investigaciones Médicas Scalea

Causas de la debilidad proximalmente predominante TABLA 13

• Síndrome miasténico de LambertEaton

TABLA 14 Causas de la debilidad predominantemente distal

• Miopatías distales de Welander, Udd, MarkesberyGriggs, Nonaka, Laing, Miyoshi

Causas de debilidad combinada proximal y distal TABLA 15

TABLA 16 Causas de la debilidad oculobulbar

TABLA 17 Causas de la debilidad asimétrica

fluctuación eléctrica. (FIGURA 32)