M.

ANTIACIDOS

Hoy vamos a hacer un tema importante sobre los antiácidos. Vamos a hablar sobre farmacología del
sistema digestivo. La farmacología del sistema digestivo es muy frecuente, si no es tratada a tiempo
pueden causar muchas patologías, úlcera péptica, úlcera gastroduodenal. Sino es tratada
adecuadamente puede traer muchas consecuencias en el paciente.

El sistema digestivo gastrointestinal puede ser dividido en tracto gastrointestinal superior e inferior.
El superior consiste en el esófago, estómago e intestino delgado el que a su vez se subdivide en
duodeno, yeyuno e íleon. El tracto gastrointestinal inferior se compone del intestino grueso, el que
a su vez comprende al ciego, el colon ascendente, el colón transverso, el colón descendente, el colon
sigmoideo y el recto. Entonces estas partes de nuestro tubo digestivo es muy importante porque
también pueden sufrir daños en el quehacer de la medicina, el colón descendente, el colon
sigmoideo y el recto.
Ahora vamos a hablar de las funciones del tracto gastrointestinal. Como una interfase entre
elementos ingeridos y el exterior. Como un órgano para la liberación, procesamiento y absorción de
fluidos, electrolitos y nutrientes. Los nutrientes ingresan apenas el bolo alimenticio ingresa ya está
empezando a trabajar el tubo digestivo, secretan diversos líquidos y electrolitos para el
procedimiento final de nutrientes y líquidos con preparación, almacenamiento y última expulsión
de materiales de desecho. Sirve como un componente importante en el sistema de defensas
orgánicas. Como un importante órgano endocrino ya que secretan diversas enzimas para tratar
adecuadamente en los nutrientes, el páncreas, el estómago empiezan a secretar diversos ácidos y
enzimas para digerir los alimentos. Desde el punto de vista farmacológico como un componente
importante en absorción y biotransformación de drogas.

Trastornos gastrointestinales inducidos por drogas. El tracto gastrointestinal se encuentra en riesgo

de ser dañado por contacto directo de las drogas administradas por vía oral o por sus efectos
sistémicos. Si es tratado por mucho tiempo puede dañar el tracto gastrointestinal empezando del
estómago, intestino delgado, duodeno, yeyuno. A veces los pacientes se automedican, y están
empezando a dañar la mucosa gástrica gastroduodenal. Efectos adversos comunes relacionados a
medicamentos son la gastritis erosiva, la úlcera y la diarrea, las consecuencias pueden llevar a serias
complicaciones.
Potencial gastrolesividad por AINES. Esos son todos los AINES que conocemos que van de menor a
mayor daño. Celecoxib, aceclofenaco, ibuprofeno, rofecoxib, diclofenaco, AAS, naproxeno,
indometacina, ketoprofeno/dexketoprofeno, Meloxicam, piroxicam, ketorolaco.

Patologías del aparato digestivo. Tienen que ver con el hígado, páncreas, esófago, el estómago,
duodeno, intestino grueso, delgado, pero en realidad las patologías son múltiples: úlcera gástrica
(úlcera gástrica ubicada en la mucosa gástrica, sea en el antro, en el fondo, etc). Se da por aumento
del ácido clorhídrico o por helicobacter pylori. Reflujo gastroesofágico, son los alimentos que
ingresan al estómago, pero por una incompetencia del esfínter o porque son pacientes embarazadas
u otra patología regresan los alimentos al esófago. Muchas veces las gestantes empiezan a vomitar
entonces este vómito lleva ácido clorhídrico y el mismo ácido puede causar daño en el esófago.
También tenemos la úlcera duodenal, úlcera ubicada en el duodeno, se produce por aumento de la
producción de pepsina. Tanto como el ácido clorhídrico y la pepsina van a hacer daño en el esófago
y estómago.
Otras patologías. Tenemos como el síndrome de Zollinger – Ellison, son pequeñas agrupaciones que
se encargan de fabricar mucho ácido clorhídrico (islotes que se ubican incluso en el esófago). Cólicos
biliares o colelitiasis, muchas veces ingresan el líquido secretado por la bilis a través del duodeno al
estómago, al ingresar va hacer daño al estómago. Dispepsias. Se da en zonas de alturas, porque no
se produce un buen metabolismo, no hay muchas enzimas para poder descomponer, los
carbohidratos, las proteínas, los lípidos. Cómo sabemos las enzimas que se secreta para digerir los
lípidos está en el páncreas. El estreñimiento. Muy frecuente en la altura por el tipo de alimentación
que predominantemente es a base de carbohidratos.

Fisiología de la secreción ácida gástrica. Una de las funciones más importantes de la secreción ácida
gástrica es facilitar la digestión de alimentos y otros substratos dentro del estómago. Entonces
apenas ingresan los alimentos, actúan los ácidos en el estómago y luego van mezclando para ser
metabolizados. Aunque bajo ciertas condiciones fisiológicas y patológicas la acidez gástrica puede
dañar la mucosa duodenal, llevando a potenciales complicaciones. Primero empiezan con la gastritis
luego van formando pequeñas heridas en el estómago y luego si no es tratado adecuadamente
aumentando de tamaño y se forman úlceras gástricas. Los trastornos asociados con secreción ácida
anormalmente alta (úlcera duodenal, síndrome de Zollinger-Ellison) son comunes.
Fases de la secreción gástrica. La fase cefálica, empieza desde el momento en que ya uno empieza
a pensar en los alimentos y empieza a secretar los ácidos en el estómago. El sistema nervioso
parasimpático incita la producción de pepsina y ácidos, y luego viene la fase gástrica donde hay la
secreción nerviosa, reflejo vaso vagal y estimulación de gastrina y histamina. Luego viene el sistema
circulatorio donde se encuentra la fase intestinal, el mecanismo nervioso y mecanismo hormonal.
Entonces en la fase intestinal ya vienen a secretar otras enzimas en el intestino delgado.

Fisiología de la secreción ácida gástrica. Entonces primeramente en el estómago, en el fundus en la

secreción de ácidos, y luego se va formando el bolo alimenticio en el antro pilórico, si no hay
alimentos los ácidos van a empezar a digerir y limpiar las paredes gástricas e intestinales, la célula
parietal u oxintica secretan el ácido clorhídrico y pepsinogeno en el fundus y cuerpo del estómago.
La célula pariental u oxintica, contiene gran cantidad de mitocondrias qué proveen energía a la
“bomba de protones” responsable de la secreción de hidrogeniones. Esto es catalizado por una
ATPasa hidrógeno-potasio, qué intercambia hidrógeno por potasio. Una vez estimulado, en ion
hidrógeno es secretado en la luz del estómago, disminuyendo el pH intragástrico. Los alimentos la
mayoría son alcalinos entonces ácido clorhídrico para digerir.

Entonces secretan diversos ácidos, estimuladores de celulas parietales como la acetilcolina (nervio
vago), gastrina, histamina. Inhibidor de células parietales como la somatostatina. Entonces todos
estos ácidos secretan diversas enzimas para digerir los alimentos.
El pH del estómago en reposo es de 3,5-4. Y el pH del estómago durante la digestión baja más aún
a 1,2-1,3. Las enzimas digestivas requieren pH de valor muy bajo. Los jugos gástricos rebajan el pH
estomacal para la digestión. Entonces el ácido es el que va a digerir los alimentos.

Las drogas que actúan a este nivel. Primero tenemos a los antiácidos dentro de los antiácidos
tenemos al bicarbonato, hidróxido de aluminio, hidróxido de magnesio II. Son los antiácidos que van
a actuar para que el tubo digestivo no se dañe inmediatamente. Luego tenemos los antisecretorios,
bloqueantes H2-cimetidina-ranitidina-famotidina. Inhibidores de la bomba de protones- omeprazol.
Bloqueantes muscarinicos: pirenzepina. Agonistas prostaglandinicos misoprostol. Finalmente
tenemos a los protectores de la mucosa gástrica, sucralfato (antepsin) y compuestos de bismuto.
Ahora vamos a tratar los antiácidos. Los antiácidos han sido usados y abusados por clínicos y
consumidores de todo el mundo por muchas décadas. A pesar de la gran popularidad del uso de
antiácidos, hay controversia sobre su mecanismo de acción y su rol en el manejo de la úlcera
gastrointestinal. Mecanismo primario de acción del antiácido. La reducción de la secreción ácida
gástrica (neutralización) alcaliniza el estómago aumentando el pH.

Después de una comida, se secretan aproximadamente 45 mEq/h de ácido clorhídrico. Una dosis
única de 156 mEq de antiácido administrada una hora después de una comida, neutraliza de manera
eficaz el ácido gástrico durante 2 horas. Sin embargo, la capacidad de neutralización del ácido es
muy variable entre diferentes formulaciones patentadas de antiácidos.
Antes del advenimiento de los antagonistas H2 de la histamina, los antiácidos fueron comúnmente
usados para la prevención y el tratamiento de las úlceras de estrés. El estrés también es un
productor de úlceras si no es tratado adecuadamente lo que ocasiona lesiones en el estómago lo
cual son úlceras de estrés. Al igual que la terapia antiácida para el tratamiento de la úlcera gástrica
y duodenal, el uso de antiácidos para la profilaxis de las úlceras estrés ha estado bajo una variada y
convulsionada historia.

Son sustancias que actúan a nivel de la mucosa y que van a neutralizar el ácido clorhídrico producido
por las células parietales de la pared gástrica. En la pared gástrica existen unas células parietales
que son los principales productores de ácido clorhídrico en el estómago. Entre los antiácidos existen:
compuestos de aluminio, compuestos de magnesio y compuestos de calcio, carbonatos y fosfatos.
Clasificación, sistémicos: la sal producida en la neutralización es absorbida. Puede haber efecto
rebote. Tiempo de reacción: acción rápida y poco duradera, composición: sales de sodio
(bicarbonato de sodio). Y en no sistémicos: la sal producida en la neutralización no es absorbida. No
suele haber efecto rebote, el tiempo de reacción es de acción lenta y duradera, las composiciones
son sales e hidróxido de magnesio, aluminio y calcio. También tiene sus contraindicaciones cuando
ingieren muchas sales e hidróxidos van a producir daños en el tubo digestivo.

Acción farmacológica. En el estómago, se combinan con el ácido clorhídrico y produce una reacción:
HCI + antiácido -> sal + H2O. Un ácido más una base antiácida va a formar una sal que se va al tubo
digestivo y va a eliminar el organismo hacia el exterior más agua, muchas veces el agua es absorbida
en el tubo digestivo y sólo se elimina sal y el paciente va a sufrir de estreñimiento. El pH alcanzado
va a depender de la forma de la dosificación del antiácido, y si en ese momento el estómago se
encuentra lleno o vacío, también ocasiona lesiones en el tubo digestivo por el estreñimiento.
Bicarbonato de sodio. Es uno de los compuestos más antiguos. Comienzo de acción rápido y corta
duración de acción. Es poco empleado. Es una sal de un ácido débil (ácido carbónico) con una base
fuerte (hidróxido de sodio), es muy soluble y reacciona en forma inmediata con el ácido clorhídrico
(HCI) en clínica, pero posee todavía un uso popular importante como antiácido.

El carbonato de calcio. Es una droga de elección, pero los efectos adversos y los relacionados al
efecto rebote han limitado el uso de esta droga. Entonces, cuando se utiliza inadecuadamente
puede dañar la mucosa gástrica intestinal. Al igual que el bicarbonato de sodio, el carbonato de
calcio es un antiácido potente y de rápida acción. Aproximadamente el 10% del carbonato de calcio
formado es rápidamente absorbido a la circulación sistémica pudiendo producir una absorción
substancial de calcio y llevar a una hipercalcemia, hipercalciuria, y depósitos de calcio en el riñón.
Hidróxido de magnesio. Potencia: carbonato de Ca+ > hidróxido de Mg > hidróxido de AI. Los
antiácidos que contienen Mg reaccionan con el ácido formando cloruro de magnesio y agua. Estas
sales de magnesio producen catarsis osmóticamente. El hidróxido de magnesio induce la secreción
de colecistoquinina, con la consiguiente contracción de la vesícula biliar lo cual contribuye al efecto
laxante de este agente.

Hidróxido de aluminio. El contacto con el ácido gástrico lleva a la producción de tricloruro de

aluminio, agua y fosfato de aluminio insoluble. A diferencia de los antiácidos con magnesio, el efecto
adverso primario de las sales de aluminio es la constipación. En pacientes con función renal
inmadura o comprometida, se puede acumular y producir seria neurotoxicidad.
Efectos colaterales. Las complicaciones gastrointestinales son los efectos adversos más comunes
asociados a la terapia con antiácidos. Hidróxido de magnesio va a causar diarrea de tipo osmótica
dosis – dependiente, entonces va a jalar agua iba a causar diarrea. El carbonato de calcio y el
hidróxido de aluminio también producen constipación.
Precauciones. Si es un paciente alcohólico, anciano y que come mucho ají, si es un paciente joven
estresado, el estrés va a ser menor. Medir la función renal, se les da un antiácido para que actúe
como quelante y la acidez metabólica que presenta el paciente con IR, este quelante cambia los
compuestos produciendo una alcalosis metabólica. Hay que tener cuidado con el hidróxido de
magnesio en pacientes ancianos, a veces se les administra junto óxido, magnesio, zinc. No solo va a
producir daños a nivel del intestino sino también renal.

Depresores de la secreción gástrica, los antagonistas de receptores H2 como son: cimetidina,

ranitidina, famotidina, nizatidina, roxatidina. Y el otro grupo son los inhibidores de bomba de
protones: omeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol, esomeprazol.
Ahora vamos a hablar de los antagonistas de receptores H2. Receptores de histamina (subtipos).

Los antagonistas de receptores H2. La histamina se libera de las células enterocromafines o ECL
(celulas de kulchitsky) de la mucosa gástrica y difunden hacia las celulas parietales. En la vía directa,
la acetilcolina, la gastrina y la histamina estimulan la célula parietal, desencadenando la secreción
de hidrógeno en la luz del tubo digestivo. Entonces ahí vemos hacerlas parietales qué van a secretar
el ácido clorhídrico que es importante para digestión de los alimentos. En la vía indirecta, la
acetilcolina y la gastrina también estimulan la célula ECL, lo que resulta en la secreción de histamina.
Esta histamina actua posteriormente sobre la célula parietal.
Antagonista receptor H2

Son congéneres de la histamina que inhiben de manera competitiva la interacción de la histamina

en los receptores H2. Inhiben la secreción del ácido gástrico por la histamina-gastrina y los
alimentos. Entonces estos antiácidos actúan al nivel de H2 dónde van a neutralizar la secreción por
la histamina-gastrina y los alimentos.
Propiedades químicas. Cimetidina: conserva el anillo imidazol de la histamina. Ranitidina: el anillo
imidazol es reemplazada por el tiasol.

Farmacocinética. Se absorben bien con rapidez y eficiencia después de la administración por vía
oral, su concentración máxima es desde las 2 hasta las 4 horas, se metaboliza en el hígado y su vida
media es de 2 a 3 horas. La dosis tiene que modificarse en pacientes con insuficiencia renal y se
excreta en el hígado. Hay que tener cuidado en pacientes gerontes, produce hipotensión marcada.
Entonces estás enzimas van a actuar a nivel de receptores H2 hasta las 4 horas luego se metaboliza
en el hígado.
Cimetidina. Primer bloqueador de H2. Útil para utilización clínica. Indicaciones: tratamiento de la
úlcera duodenal, síndrome de Zollinger-Ellison, y otros estados hipersecretorios gástricos. Dosis
promedio de 200 a 800 mg (VO). Es rápidamente absorbido con una concentración sérica pico a los
45 a 90 minutos después de la administración oral. La biodisponibilidad de la droga es del 60%, la
cual no parece estar influenciada por la coadministración de alimentos.

También tiene sus reacciones adversas. En el 4, 5% de pacientes, 2,1 % de pacientes padecen

trastornos gastrointestinales y 1,3% sobre sistema nervioso central. En el sistema nervioso tenemos
confusión mental, desorientación, agitación, alucinaciones y convulsiones alucinaciones y
convulsiones observadas en: pacientes jóvenes y geriátricos, pacientes que reciben dosis muy altas
y pacientes con trastornos renales o hepáticos.
La ranitidina. La ranitidina contiene una molécula amino metil furano en lugar de un anillo imidazol.
Esta desviación de la estructura del anillo imidazol permite una droga con gran potencia y larga
duración de acción.

La famotidina. La droga es aproximadamente 10 a 15 veces más potente que la ranitidina y 40 a 60

veces más potente que la cimetidina para inhibir la secreción gástrica. La biodisponibilidad de la
famotidina por vía oral es de 37 – 45% (incrementada cuando se administra con alimentos). Un 60
a 75% de famotidina se excreta por orina sin cambios. Estudios en roedores lactantes sugieren que
la famotidina es excretada por la leche materna.
Efectos adversos. Puede producir cefalia, náuseas, mareos, mialgias, erupciones cutáneas, prurito,
somnolencia y confusión. Se dice que se asocian a neoplasias. Algunas veces provocan trastornos
hemorrágicos como púrpuras, petequias y hematomas. Por vía endovenosa puede producir
bradicardia e hipotensión severa en adultos mayores.

las indicaciones: profilaxis y tratamiento de la úlcera duodenal, úlcera gástrica, síndrome de

Zollinger-Ellison, hemorragia digestiva alta (es la más frecuente).
Interacciones medicamentosas. Ya que inhiben el citocromo P450, infiere en la acción de muchos
fármacos entre ellos: fenobarbital, por lo tanto, prolonga la vida media de la warfarina, imipramina
y fenobarbital. Cuando se usa concomitantemente estos dos fármacos hay que ampliar el tiempo
de dosis: por ejemplo, si se está dando la warfarina cada 12 horas tenemos que aplicarla cada 24
horas, más pausado más prolongado si se le da más seguido puede causar lesiones.

Tratamiento de la úlcera gástrica y duodenal y síndrome de Zollinger-Ellison. La efectividad de los

antagonistas H2 en promover la cicatrización de úlceras duodenales va desde un 75 a 90% durante
un período de 4 a 6 semanas de tratamiento contra 30 a 40% del placebo en el mismo periodo. Estos
promedios son similares a los obtenidos con altas dosis de antiácidos y no difieren para los distintos
bloqueantes H2 en dosis equipotentes.
Otro grupo de medicamentos que tenemos actualmente es la bomba de protones. Nuestro
organismo sobre todo el tubo digestivo secretan cantidad de electrolitos como hidrógenos o lo que
se llama como la bomba de protones cómo son: omeprazol, lanzoprazol, esomeprazol, pantoprezol
y rabeprezol.

Mecanismo de acción de estos inhibidores de la bomba de protones. Sí ayudan de la enzima K/H

ATPasa que va a permitir el paso de los iones potasio, y va a inhibir la salida de los iones hidrógeno
(inhibidor de la bomba de protones, inhibir la cantidad de ácido clorhídrico y pepsina). Como
sabemos el estómago es el gran secretor del ácido clorhídrico, lo cual se convierte en una especie
de bomba de protones es el ácido clorhídrico y la pepsina. Son inhibidores selectivos de la bomba
de protones ya que se unen irreversiblemente a la H/K ATPasa localizada en los conductillos
secretores de la célula parietal gástrica.
Nuestro estómago gran secretor de ácido clorhídrico sobre todo en el fundu gástrico. Mejora de la
lesión ulcerosa disminuyendo el reflujo gastroesofágico, cuando hay lesiones a este nivel la bomba
de protones va a ver mejoría con el alivio de las gastropatías ácidopépticas por inhibición de la
bomba de protones allí en el fundu gástrico, mejoran la disfagia, dolor retroesternal y acidez.

Propiedades químicas. Contienen un grupo sulfinil, en un puente entre los anillos de benzimidazol
que son bases débiles, estas bases llegan a las células parietales a través de la sangre a los
conductillos secretores dónde quedan protonados y quedan atrapados.
Absorción, distribución y eliminación. Se absorben por vía oral especialmente. Biodisponibilidad es
del 70 al 80%, su vida media es de 1 a 5 horas, se metaboliza y sus metabolitos se excretan en la
orina. El omeprazol es mejor que el lanzoprezol porque tiene una vida media más duradera.

Aquí tenemos la biodisponibilidad de las drogas.

 ANTIEMÉTICOS.

¿Qué son las anemias? ; En nuestra alimentación cuando hay deficiencia de hierro,
ácido fólico y vitamina B12, y esto nos puede llevar a tener anemia. Hay varios tipos de
anemia.
MCV: Volumen corpuscular media
MCHC: hemoglobina corpuscular media.
 ANEMIA FERROPENICA.
Por deficiencia de hierro.
Se excreta por las heces.
 El hierro se absorbe a través de la mucosa intestinal, y pasa al torrente sanguíneo
en donde es almacenado, llega al hígado y se va formar lo que es la hemoglobina.
 Aquí vemos como se absorbe en el duodeno, y en la primera parte del ileón
 Para uso digestivo gastrointestinal
 HIPOLIPEMIANTES
Para disminuir varias patologías provocadas por lípidos.

Se entiende por hipolipemiante a cualquier sustancia farmacológicamente activa que tenga la

propiedad de disminuir los niveles de lípidos en sangre. La importancia de estas sustancias viene
dada porque el exceso de algunos tipos de lípidos como el colesterol o los triglicéridos o el exceso
de las lipoproteínas, son factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular (debido a que se
acumulan en las paredes de los vasos sanguíneos y obstruyen la luz de los vasos).

Se clasifican en:
 Inhibidores de la hidroxi metil glutaril reductasa (HMG) CoA.
 Ácido nicotínico y derivados.
 Secuestradores de ácidos biliares.
 Fibratos.
 Otros hipolipemiantes.
Las alteraciones en la concentración y en el contenido de las lipoproteínas plasmáticas reflejan la
existencia de diversas patologías.

Vamos a ver primero los trastornos y el tratamiento para cada uno:

 Quilomicronemia primaria
 Hipertrigliceridemia familiar combinada
 Hiperlipoproteinemia famiiar combinada
 Disbetalipoproteinemia familiar.
 Hipercolesterolemia familiar
Cada grupo tiene el tratamiento: dieta más el fármaco y fibratos.
1. FÁRMACOS HIPOLIPOPROTEINEMIANTES
1.1. ESTATINAS (Inhibidores competitivos de reductasa HMG-CoA)
  Son drogas usadas para bajar el colesterol.
 Son análogos estructurales de la HMG 3 (hidroxi 3 metil glutanil coenzima A),
bloquea esta enzima y no permite que se forme lípidos, triglicéridos y lipoproteínas.
 Son más eficaces para reducir las LDL.
 La lovastatina y sinvastatina son prodrogas inactivas, lactona que son hidrolizadas
en el aparato gastrointestinal.
 Se excretan por la bilis y la orina.
 La vida de estos medicamentos varía de 1 a 3 horas, excepto la atorvastatina que es
de 14 horas.

Clasificación de las estatinas (más usados):

 Primera generación:
Naturales: lovastatina y simvastatina.
Semisintética: Pravastatina.
 Segunda generación:
Fluvastatina
 Tercera generación:
Atorvastatina
Rosuvastaina
Cerivastatina (ya no usada por sus efectos colaterales)
Pitavastatina

Mecanismo de acción de las estatinas:

Las estatinas inhiben a la enzima 3 HMG-CoA reductasa, y no permiten que HMG- CoA se transforme
a mevalonato, el cual es un metabolito clave en la biosíntesis de colesterol. La afinidad de las
estatinas por la enzima es de 1000 a 10 000 veces la del sustrato natural.

Entonces la Acetil CoA se va a transformar en HMG CoA, pero las estatinas bloquean a la HMG CoA
reductasa impidiendo la formación de HMG CoA en mevalonato, por lo tanto no habrá formación
de colesterol. Este bloqueo se produce debido al gran parecido estructural de estos fármacos con la
HMG CoA.

La potencia hipolipemiante de la rosuvastatina es mayor que la atorvastatina, ésta es mayor que la

simvastatina, luego está la pravastatina y lovastatina, siendo la fluvastatina la de menor potencia.

Farmacodinamia:
Absorción:
La fluvastatina es la que se absorbe mejor.
La lovastatina no se absorbe bien con los alimentos, es preferible administrar 1 hora o 2 horas antes
de las comidas.
Distribución: se ligan extensamente a la albúmina, son hidrófilos por lo que no atraviesan la BHE.
Metabolismo:
T1/2: 1 a 19 horas
T. efecto máximo: 4-6 semanas.

Efectos farmacológicos:
Se han postulado muchas otras acciones, directas e indirectas que pueden modificar de manera
beneficiosa el proceso que conduce a la ateroesclerosis:
 Reducción de los niveles séricos de c-LDL entre un 15-60%.
 Aumento de HDL, entre 5-10%.
 Reducción de los triglicéridos entre 10 y 20%.
 Reducción del colesterol total.
 Reducción del c-VLDL.
 Reducción de la apolipoproteína B.

Podemos observar que se necesita una menor cantidad de rosuvastatina para obtener un gran
porcentaje de reducción en el cLDL, lo que explica su gran potencia.

Los valores bajos de LDL son necesarios para enlentecer el proceso Ateroesclerótico.
La disminución de 38 % de LDL disminuyen en un 10% el riesgo de presentar eventos
cardiovasculares mayores en el primer año.

Por cada aumento de 1 mg de HDL-C hay un 2 a 3% de descenso de riesgo coronario, además las
estatinas aumentan el HDL-C del 5 a 10%, la Rovastatina lo aumenta en un 12%.

EFECTOS NO HIPOLIPEMIANTES
 Mejora la función vascular.
 Disminución de adhesión de monocitos al endotelio.
 Estabilización de la placa ateroesclerótica.
 Disminuyen la oxidación de las LDL en la pared vascular.
 Disminuyen la agregabilidad plaquetaria.
 Favorecen la fibrinólisis.

Mejora de la función endotelial:

 Aumento de la producción de óxido nítrico.
 Aumento de la expresión y/o actividad de la eNOS (óxido nítrico sintasa endotelial,
encargado de la producción de óxido nítrico en los vasos sanguíneos).
 Atenuación de la reactividad vascular a la norepinefrina, pero no a la endotelial.
 Corrección del nervio del nervio defectuoso mediada por ON y la función celular endotelial
en un modelo ratón con diabetes.
Efectos antiinflamatorios:
 Atenuación del rodamiento, adhesión y transmigración de leucocitos inducida por trombina
en la microvasculatura.
 Disminución de la expresión de la molécula de adhesión a las células endoteliales, P
selectina.

Efectos cardiovasculares (uso más frecuente de las estatinas):

 Aumento de las células endoteliales de la médula ósea en paredes vasculares lesionadas.
 Aumento de los mecanismos de reparación endotelial en los vasos lesionados.
 Disminución de la neoformación de la íntima en vasos lesionados.
Usos terapéuticos:
 Todas las estatinas se administran por vía oral y se absorben por completo, se ha
administrado lovastatina más los alimentos para dar una biodisponibilidad de 50% el
 La prevastatina más los alimentos tienen una biodisponibilidad al 20%
 La atorvastatina o fluvastatina más los alimentos presentan una biodisponibilidad del
13 a 20 por ciento que es mucho menor.

USOS TERAPÉUTICOS
en mujeres embarazadas en período de lactancia o con posibilidades de quedar
embarazadas o niños con hipercolesterolemia las estatinas de alta potencia (atorvastatina,
rosuvastatina) disminuyen el CLDL igual o mayor al 50%, las estatinas de moderada potencia
disminuyen de 30 a 50 por ciento y la acción de las estatinas de baja potencia es menor al 30 por
ciento en sus beneficios.
Selección de estatinas:
 Pravastatina: una única que se ha demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular.
 simvastatina y pravastatina han demostrado disminuir la mortalidad cardiovascular.
 simvastatina y pravastatina se consideran el tratamiento de elección en el tratamiento de
la hipercolesterolemia.
 Lovastatina presenta una potencia suficiente para considerarla de elección en
hipercolesterolemia leve moderada en prevención secundaria.
 Atorvastatina: no ha demostrado reducir la mortalidad cardiovascular y total, es de elección
en hipercolesterolemias severas.
 Simvastatina: es de menor costo y de las que aportan mayores evidencias de eficacia.

Contraindicaciones:
 hipersensibilidad a cualquier estatina o algunos de los excipientes en las presentaciones
comerciales.
 Hepatopatía activa o elevaciones persistentes e inexplicables de las transaminasas séricas.
Atorvastatina:
Indicado para hipercolesterolemia o pacientes con riesgo o con enfermedad coronaria.
Se administra a dosis de 10mg/por 1 día

RESINAS DE INTERCAMBIO ANIÓNICO (SECUESTRADORES DE ÁCIDOS BILIARES)

Inhiben la absorción de de ácidos biliares.

Mecanismo de acción: actúa uniéndose a los ácidos biliares e impidiendo su reabsorción. De esta
manera se fomenta la transformación del colesterol hepático en ácidos biliares. Luego la
disminución de colesterol incrementa la actividad de los receptores LDL de los hepatocitos. Con lo
que se incrementa la eliminación del colesterol LDL plasmático.

Disminuyen el colesterol, aumenta leve o moderadamente el C-HDL y tienden a aumentar los TG, se
usan en pacientes con hipercolesterolemia.
 Hay reducción del colesterol en 15 a 20%
 Reducción del c-LDL entre un 15-30%
 Aumento del c-HDL entre 3-8%
 Aumento de los triglicéridos en 10%

Indicado en el tratamiento de:

 Hipercolesterolemia primaria
 Hiperlipidemis primaria mixta
 Contraindicación de estatinas
 Niños mayores de 10 años y gestantes.
 Disminuye el riesgo de cardiopatía isquémica
 Detiene la progresión de la ateroesclerosis
COLESTIRAMINA
Es una resina de intercambio aniónico, utilizada para tratar la hipercolesterolemia.
Actúa uniéndose a los ácidos biliares e impidiendo su reabsorción.
La disminución del colesterol incrementa la actividad de los receptores LDL de los hepatocitos, con
lo que se incrementa la eliminación del colesterol LDL palsmático.

Contraindicaciones:
Relativas: las resinas de intercambio aniónico dificultan la absorción de las vitaminas liposolubles, a
veces se precisan suplementos de las vitaminas A, D y K si se prolonga el , tratamiento.
Contradicciones absolutas: insuficiencia hepática embarazo y lactancia. Obstrucción biliar completa.

Los principales efectos adversos son de tipo gastrointestinal como dispepsia, flatulencia, y
constipación.
La constipación es una RAM destacada, se debe tener precaución en pacientes con patología
anorrectal y diverticulosis por el riesgo de complicación.
Muchos de estos síntomas pueden desaparecer o disminuir durante el tratamiento prolongado.
ÁCIDO NICÓTICO (NIACINA)

La niacina inhibe la lipólisis en el tejido adiposo y como resultado:

 inhibe la formación de ácidos grasos a partir de triacilglicerol en el tejido adiposo
 disminuye la formación de vldl en el hígado se administra por vía oral y se transforma
nicotinamida.

Mecanismo de acción del ácido nicotínico

 primero inhibe la lipasa intracelular de tejido graso por lo tanto disminuye la síntesis de
ácidos grasos
 estimulan la lipoproteína lipasa y acelera el aclaramiento de VLDL
 aumenta la captación hepática de LDL por lo tanto disminuye la síntesis de colesterol en
hígado e inhibe la formación de apolipoproteína B
  disminuye la velocidad catabólica de HDL

Efectos farmacológicos e

El ácido nicotínico a dosis de 2 a 3 gramos por día disminuye la movilización de ácidos grasos
libres del tejido adiposo provocando los siguientes efectos:

 Reducción de c-LDL en un 5 a 25%

 Aumento del c-HDL ente un 15 a 35%
 Reduce los triglicéridos en 25 a 50%

Usos terapéuticos

 está indicado para niveles de C-LDL elevados asociados a hipertrigliceridemia

 niveles de C-LDL elevados asociados a colesterol HDL disminuido

Efectos adversos: como la colestiramina no se absorbe predominan los efectos adversos

digestivos. Es frecuente el estreñimiento pero también aparece diarrea náuseas vómitos y
molestias gastrointestinales La hipertrigliceridemia puede empeorar.
 Está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática úlcera péptica hemorragias gota y
no se recomienda en niños ni adolescentes.

FIBRATOS

Farmacocinética de los fibratos los fibratos se absorben bien por vía oral tenemos:
 Gemfibrozilo que tiene una semivida en plasma de 1.5 horas y el 70% se elimina por la orina
 Fenofibrato tiene una semivida en plasma de 20 horas y el 60% se elimina en la orina y el
25% por las heces.
Características farmacologicas de los fibratos:
 Clofibrato tiene una absorción completa se une a las proteínas plasmáticas en un 95% se
metaboliza por medio de la enzima CYP3A4 se excreta por la orina en un 97% y tiene una
semivida de 17 horas.
 El fenofibrato tiene una absorción incompleta se une a las proteínas plasmáticas en un 90%
se va excretar por la orina en un 60% y por la bilis en un 20% tiene una semivida de 22
horas.
 El Bezafibrato no tiene profármacos su absorción es completa se une a las proteínas
plasmáticas en un 95% su metabolismo es a través del CYP3A4 su excreción es por la orina
en un 50% y tiene una semivida de 2 horas.
 El gemfibrozilo no tiene profarmacos, su absorción es completa tiene una biodisponibilidad
del 98% se une a las proteínas plasmáticas en un 95% su metabolismo es a través del
CYP3A4 su excreción es por la orina en un 70% y su semivida es de 1.5 horas.
 El ciprofibrato no tiene profarmacos se une a las proteínas plasmáticas en más del 95% se
metaboliza por CYP3A4 se excreta por la orina en un 55% y tiene una semivida de 80 horas.

Mecanismo de acción de los fibratos: Su acción está vinculada a receptores nucleares específicos
conocidos como receptores activados del proliferador de peroxisoma (PPAR) que regulan la
transcripción de genes. Existen tres isotipos de PPAR: alfa beta y Gamma. Los fibratos se une a PPAR-
alfa.
Mecanismo de acción de los fibratos: los fibratos se unen al ppar Alfa y van a aumentar la
Apoproteínas A, esto va aumentar también la Beta oxidación y va disminuir la síntesis de triglicéridos
lo que disminuye la secreción hepática de vldl además la ppar Alfa disminuye la apoproteina C por
lo que aumentan las lipoproteín lipasa

Efectos farmacológicos los fibratos: son menos eficaces que las resinas, estatinas y ácido nicotínico
en disminuir el colesterol LDL. Los fibratos aumentan el colesterol hDL más a comparación de los
anteriores.
 Producen una reducción ligera de colesterol ldl entre un 7 a 11%
 aumento del hdl entre un 10 a un 20%
 Reducción marcada de triglicéridos entre un 20 y 50%
 Reducción ligera de colesterol total en un 5 a un 10%
Utilidad terapéutica
 están indicados en pacientes con cifras muy elevadas de triglicéridos por ejemplo en la
hipertrigliceridemia y en la hiperlipidemia mixta (hipertrigliceridemia predominante)
 Cuando las estatinas no estén indicadas o no se toleren.
 también se pueden emplear en asociación con estatinas cuando estas no son suficientes

Contraindicaciones:
 Está contraindicado en pacientes con historia de colelitiasis
 En presencia de daño hepático y renal y
 En gestantes, además no se recomiendan en la lactancia.

Precauciones
 uso en gestantes: nivel de riesgo categoría C
 en uso durante la lactació: no está indicado
 usó pediátrico: no se ha establecido su seguridad y eficacia
 uso geriátrico prescribir con precaución
 uso en insuficiencia renal está contraindicado en Casos severos
  uso en insuficiencia hepática está contraindicado

INHIBIDORES DE LA ABSORCIÓN DEL ESTEROL INTESTINAL

Ezetimibe
 Se usa en pacientes con alto riesgo cardiovascular, la inhibición aislada de la síntesis de
colesterol con estatinas no siempre consigue los objetivos terapéuticos, por lo que es
deseable un método complementario para reducir el colesterol.
 Él ezetimibe, un inhibidor selectivo de la absorción de colesterol, inactiva de forma
reversible la acción de la proteína transportadora intestinal NPC1L1.

Mecanismo de acción: disminuye el colesterol sanguíneo inhibiendo la absorción intestinal del

colesterol (dietético y biliar) a través del bloqueo del transportador de esteroles, identificado como
proteína NPC1L1 a nivel de ribete en cepillo de la vellosidad intestinal.
Ezetimibe disminuye la absorción de colesterol en el ntestino delgado. La disminución de la
absorción intestinal de colesterol conduce a una disminución de las reservas de colesterol hepático.
El hepatocito responde para reducir los niveles de colesterol intracelular aumentando la
concentración de los receptores de LDL en la superficie celular, esto resulta en una mayor captación
de LDL sérico en la célula con una resultante disminución de las LDL séricas.

El ezetimibe reduce los niveles de LDL cuando es adicionado a una estatina, sin embargo, el efecto
de la ezetimibe en la progresión de la ateroesclerosis es desconocida.

Farmacocinética: Se administra por vía oral, se absorbe y se metaboliza en la pared intestinal y en

el hígado y se une a las proteínas plasmáticas en un 90% . Se excreta por las heces en un 75%

Utilidad terapéutica:
 Está indicado para la hipercolesterolemia Primaria
 hipercolesterolemia familiar homocigota como ayudante a la dieta administrado
 concomitantemente con una estatina
 Sitosterolemia homocigótica: como tratamiento adyuvante a la dieta y en monoterapia
Contraindicaciones
 Está contraindicado en gestantes y durante la lactación
 En uso pediátrico no está recomendado en niños menores de 10 años
 Uso geriátrico: se debe usar con precaución
 Uso en insuficiencia renal usar con precaución y
 En la insuficiencia hepática está contraindicado.
HORMONAS SEXUALES MASCULINA PRIMERA PARTE

Como se producen las hormonas sexuales masculinas; en el momento del desarrollo; el testículo se encarga de fabricar la
testosterona; hormona encargada de llevar acabo las funciones del sexo masculino y en el epidídimo los gametos
masculinos.

Tiene dos funciones la función que va llevar acabo es la formación de hormonas

secreción endocrina y secreción exocrina que va producir los gametos
masculinos que se va llevar acabo en los conductillos eferentesluego hacia la red
testicular y seguidamente al epidídimo y conducto deferente va eliminar hacia
afuera el gameto masculino

Células intersticiales también

llamadas células de leyding, la
testosterona guía de las hormonas
sexuales masculinas; la
espermatogénesis tiene un tiempo
de duración de 70 días
.

En el sistema nervioso central tenemos efecto sobre la conducta la cadena del

hipotálamo hipófisis van a liberar lo que es la gonadotropinas y posteriormente la
adenohipofisis donde se lleva a cabo la fabricación de LH(se encarga de fabricar la
testosterona se da los efectos viralizantes, célulasde leyding), FSH (fabricar células de
sertoli que se encarga de espermatogenia).
Se va producir en la capa externa de la corteza suprarrenal.

Sulfato de DHEA ES EN 10% a nivel testicular y una secreción de 90% a nivelde la secreción suprarrenal. En cambio la
testosterona en un 95% a niel testicular y en 1% a nivel de la secreción suprarrenal.
La testosterona a viene libre en un 3% y en un 97% unida a la globulinafijadora de hormonas sexuales.

Vemos de qué manera se va produciendo la

testosterona, en el feto en el 2° semestre hay mayor
producción de estas hormonas plasmática gracias a lo
cual se va formando el testículo el pene y los
depósitos de grasa en diferentes partes del cuerpo en
el varón el tórax se va llenando de grasa gracias a ello
se da la diferenciación; en el adolescente se da la
mayor producción de esta hormona hasta los 40 años.
En el adulto a partir de los 50años empieza a
disminuir.
 La testosterona es generada en los testículos y regulada por el cerebro, menor masa muscular y pérdida de la
resistencia muscular; hay cambios emocionales, psicológicos y de la conducta; en la edad senil hay pérdida de la
talla así también riesgo cardiovascular la grasa se va degradando y va soltando pequeños trombos lo cual es
peligroso para la vida del senil.

Para que pueda descender los conductos inguinales

deber medir 20 a30 cm y si no se realizara una
intervención quirúrgica.
Aumento de grasa en los pectorales también en el escroto
El hueso se va descalcificando a causa de la falta de esta hormona

Se van degradando los huesos los músculos, disminución de

la hemoglobinaen la etapa senil.

En la etapa senil todos estos beneficios decaen. Cuando la

testosterona no sefija en los músculos se convierte en el
hígado en androsterona y dihidroandrosterona luego se va
eliminar en los intestinos y riñones en la bilisy la orina se
conjuga en ácido glucoronico y sulfato cuando se fija en los
tejidosse convierte en el hígado en bilis. Hay una pequeña
cantidad de estrógenos enel varón; el cual se produce por
medio de la transformación de testosterona aestradiol con la
ayuda de una enzima llamada aromatasa, la concentración
plasmática es de 20 a 50 pico g / dl.
Fármacos andrógenos y anabólicos; los fármacos andrógenos
los hay sintéticospero la mayor cantidad es natural; la
testosterona cuando se administra por vía oral se absorbe
rápidamente sin embargo se convierte en metabolitos
inactivos y solo cerca de 1/6 de la dosis administrada disponible en forma activa; la testosterona se puede administrar por
vía parenteral también pero tiene un tiempo de absorción más prolongado y una mayor actividad en las formas un
decanato o ester de cipionato de testosterona estos derivados hidrolizan para liberar la testosterona en el sitio de la
inyección.
Mecanismo de acción de la testosterona: la testosterona actúa intracelular enla piel (mas áspera más gruesa), la próstata
(la próstata se forma y rodea la uretra a la salida de la vejiga), las vesículas seminales (se forman y transitan los
espermatozoides) y el epidídimo.
La 5 alfa reductasa la convierte en 5 alfa dehidrotetosterona; la testosterona yla dehidrotetosterona se unen al receptor
andrógeno intracelular; la testosterona se produce en las células de leyding, teniendo por efectos la supresión de
gonadotropinas y provocan cierta atrofia del tejido intersticial ylos túbulos de los testículos del epidídimo. También la
inhibina en combinacióncon los andrógenos es responsable del control de la retroalimentación ysecreción.

.
En el caso de la anemia donde se emplearon grandes
cantidades de andrógenos, el tratamiento como en la
anemia aplasica, la anemia de falconise puede utilizar
estas sustancias para mejorar la eritropoyetina; los
andrógenos también sirven para restituir la anemia, en
la osteoporosis también está recomendado, viene a ser
también estimulantes del crecimiento en niños con
retraso en la pubertad.
TEMAS DR. MENDOZA PAGINAS
ANTIVIRALES VIH 2 - 25
SULFONAMIDAS-
TRIMETROPIN- 26 - 48
NITROFURANTOÍNA

FARMACOS 49- 68
ANTIPALÚDICOS
LEISHMANIASIS 69- 92
ANTIMICÓTICOS 93- 112
ANTIMICÓTICOS DIAPOS 113-123
SULFONAMIDAS FOTOS 124 - 128
LIBRO ALVARADO
TRIMETOPRIM-
SULFAMETOXAZOL FOTOS 129 - 134
LIBRO ALVARADO

NITROFURANTOÍNA FOTOS 135 - 136

LIBRO ALVARADO
Sulfonamidas – LIBRO 137- 143
KATZUNG
Antimicóticos – LIBRO 144 - 152
KATZUNG
VIH- LIBRO KATZUNG 153 - 170
ANTIPROTOZOARIOS- LIBRO 171-189
KATZUNG
Antivirales para el VIH
Objetivos generales
-Presentar y discutir los diferentes
fármacos que intervienen tratamiento
del VIH.
-Entender el impacto de la infección
por VIH a nivel mundial
-Mejorar el diagnóstico y el control de
la infección por VIH

VIRUS DE INMUNODEFICIENCIA
HUMANA (VIH)

Es un LENTIVIRUS que causa la

infección por VIH y con el tiempo el
síndrome de inmunodeficiencia adquirida
(sida)
-El SIDA es una enfermedad humana
que progresa hacia la falla del sistema
inmune, lo que permite que se
desarrollen infecciones oportunistas y
cánceres potencialmente mortales

.
Signos y síntomas:
Los síntomas relacionados con la infección por VIH a menudo son similares a la gripe, aunque muchas
personas no tienen síntomas cuando se les diagnostica el VIH.
SIDA: diarrea, tos, Ganglios linfáticos hinchados, nódulos linfáticos, falta de aire, pérdida de peso
involuntaria
VIH: fiebre, dolor de cabeza, fatiga, dolor de garganta, sarpullido.
La infección aguda por VIH progresa durante unas semanas hasta meses para convertirse en una
infección por VIH asintomática (SIN SÍNTOMAS). ésta etapa puede durar 10 años o más. Durante este
periodo, la persona aún puede transmitir el virus a otras personas

FACTORES DE RIESGO:
Ciertos comportamientos y afecciones que incrementan el riesgo de que una persona contraiga el
VIH, entre ellos:
 Practicar coito anal o vaginal sin protección.
 Padecer alguna otra infección de transmisión sexual como sífilis, herpes, clamidiasis, gonorrea o
vaginosis bacteriana.
 Compartir agujas o jeringuillas contaminadas, soluciones de droga u otro material infeccioso para
consumir drogas Inyectable.
 Recibir inyecciones, transfusiones sanguíneas o transplantes de tejido sin garantías de seguridad.
 Pincharse accidentalmente con una aguja infectada.
ANTIRRETROVIRAL:
-Son medicamentos antivirales específicos para el tratamiento de infecciones por retrovirus el
VIH, causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA).
-Diferentes antirretrovirales se utilizan en varias etapas del ciclo vital del VIH.
* Combinación de 3 o 4 fármacos se conoce como terapia antirretroviral de Gran actividad (TARGA)

HISTORIA
- Primer Antirretroviral en
1987, la zidovudina.
- Los primeros antirretrovirales
pertenecieron al grupo de los
análogos nucleósidos
(ITIAN) activos frente a la
enzima transcriptasa inversa
(TI).
- Combinación de fármacos
1995-1996.

PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD RELACIONADA CON VIH

- La patogénesis pertenece a varios grupos, y cuyo objetivo es tratar de disminuir las defensas dell
organismo como son los linfocitos, y va bajando las defensas del organismo a través de distintos
grupos como son los inhibidores de la proteasa y disminuye la transcriptasa.
PRINCIPIOS DE LA QUIMIOTERAPIA DE VIH:
 El objetivo del tratamiento es suprimir la replicación viral tanto como sea posible por el periodo
más largo posible.
 El estándar actual de tratamiento es utilizar al menos 3 fármacos de manera simultánea durante
todo el tratamiento.
INICIAR TRATAMIENTO:
 Diagnóstico de VIH + con infección bacteriana.
 Células linfocitos CD4+ <= 350 células/mm3
 Mujeres embarazadas infectadas con VIH.
 Nefropatía.

Hay varios grupos de éstos medicamentos y son:

- Inhibidores de la proteasa
- Inhibidores de la integrasa
- Inhibidores de la entrada
- Inhibidores de la transcriptasa inversa, que van a disminuir las células.
CARGA VIRAL:
 La determinación de la carga viral plasmática del VIH es el marcador de respuesta al tratamiento
antirretroviral más sensible, rápido y fiable.
 Se correlaciona directamente con el pronóstico clínico, el riesgo de transmisión viral y el recuento
de las células CD4.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA

MECANISMO DE ACCIÓN:
 Alteran la función de la enzima llamada reverso transcriptasa ó (retrotranscriptasa)
 Siendo la encargada de hacer una copia de ADN del ARN viral.
 Luego la integrasa puede incorporar el ADN viral al ADN celular.

CLASIFICACIÓN:
ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS (ITIAN)
 zidovudina
 didanosina
 estavudina
 lamivudina
 tenofovir
 emtricitabina
 abacavir
ANÁLOGOS NO NUCLEÓSIDOS (ITINN)
 nevirapina
 efavirenz
 delavirdina
 Etravirina
  Rilpivirina

ANÁLOGOS NUCLEÓSIDOS (ITIAN)

 Deben penetrar las células y someterse a fosforilación a fin de generar sustratos sintéticos para la
enzima.
 los análogos fosforilados bloquean la replicación del genoma vírico inhibiendo de manera
competitiva la incorporación de nucleótidos naturales.
- El objetivo del virus es disminuir los LINFOCITOS CD4 + humano, que hace al paciente más
susceptible a las infecciones.

RESISTENCIA:
 La resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleósidos, en especial los
análogos de la timidina, ocurre con lentitud.
 Casi en todos los casos, la resistencia de grado alto requiere un mínimo de 3 a
4 sustituciones de codones, aunque una inserción de dos aminoácidos se acompaña de
resistencia a todos los fármacos en esta clase.
EFECTOS ADVERSOS
 Inhibe la polimerasa y el ADN humano.
 Inhibe la enzima mitocondrial.
 anemia.
 granulocitopenia.
 miopatía.
 neuropatía periférica.

ZIDOVUDINA: (EL PRIMER ANTIRRETROVIRAL EN 1987)

 Es un análogo sintético de la timidina con actividad potente en una gama amplia de retrovirus
incluyendo VIH-1, VIH-2 y los virus linfotrópicos de células T humanas (HTLV) I y II.
 No tiene efecto en células ya infectadas con VIH.
 Es más eficaz en linfocitos activados porqué la enzima fosforiladora, cinasa de timidina, es
específica de la fase S.
LA ZIDOVUDINA:

- Es incorporado dentro del ADN viral por bloqueo competitivo de la reverso transcriptasa.
- Es también activa contra infecciones por virus Epstein Barr (VEB) y por virus hepatitis B (VHB).

DIDANOSINA:
 La didanosina es un análogo nucleósido de la purina activo contra VIH-1, VIH-2 y HTLV-1.
 Una vez que penetra en la célula, se convierte por fosforilación en el anabólico activo 5´ trifosfato
de didesoxiadenosina.
 Las mutaciones de codón único pueden contribuir a la resistencia a la didanosina
ESTAVUDINA
 La estavudina es un análogo de la timidina sintético activo en VIH-1 y VIH-2. una vez que
penetra en la célula, es fosforilada en su forma activa, el 5´ trifosfato de estavudina.
 A diferencia de la zidovudina, el monofosfato no se acumula dentro de la células.
 La estavudina se absorbe bien y su biodisponibilidad no se afecta por alimentos.

LAMIVUDINA:

- Es un análogo de la citosina activo en VIH-1, VIH-2 y HBV.

- La especie activa es el derivado trifosfato intracelular, que tiene una afinidad baja por la polimerasa de
DNA humana.
- Este efecto puede contribuir a los beneficios víricos sostenidos del tratamiento combinado con lamivudina
y zidovudina.
LAMIVUDINA:
 El difosfato de lamivudina es el anabólico predominante y se ASUME que sea el paso limitante en
la fosforilación al trifosfato de lamivudina activo.
 debe ser administrado en ausencia de alimentos.

TENOFOVIR
 Es un derivado del 5´- monofosfato de adenosina que carece de un anillo de ribosa completo.
 Es el único análogo nucleótidos que se encuentra en la actualidad en el mercado para el
tratamiento de la infección por VIH.
 Es activo en VIH-1, VIH-2 y HBV.
EMTRICITABINA
 Es un análogo de la citosina.
 Es activo en VIH 1. VIH 2 y HBV.
 Ocurre resistencia del hospedador de alto grado a la emtricitabina con las mismas mutaciones
que afectan la sensibilidad a la lamivudina.
 Ésta mutación restablece la sensibilidad a la zidovudina.

ABACAVIR:
 Análogo de la purina sintético que se convierte en las células en trifosfato de carbovir, un
inhibidor potente de la transcriptasa inversa VIH-1.
 Es el único antirretrovírico análogo de la guanosina aprobado.
 -

ANALOGOS NO NUCLEOSÍDOS
 Forman un grupo heterogéneo que estructuralmente no tiene nada en común.
 Sólo son activos frente a VIH-1, pero no frente al VIH-2
 Tampoco tienen actividad diferente a otros retrovirus, otros virus patógenos humanos, ni frente a
las ADN polimerasas celulares humanas.
** Todos muestran una actividad inhibidora selectiva de la TI del VIH-1 que se ejerce de una manera
diferente a la de los análogos nucleosídicos.

MECANISMO DE ACCIÓN Y RESISTENCIA

 Estos fármacos son inhibidores no competitivos que se unen a un sitio periférico en la
transcriptasa inversa de VIH-1.
 El sitio de Unión es una bolsa hidrófoba en la subnidad p66 de la transcriptasa
inversa, distante del sitio activo y no esencial para la función.
EFECTOS ADVERSOS
 Exantema, síndrome de Stevens Johnson (aparece sarpullido y aumenta el volúmen en la piel en
todo el cuerpo), aumento de la transaminasa hepática, hepatitis grave.

NEVIRAPINA
 Está aprobada por la FDA
 Puede desarrollarse resistencia con rapidez y este medicamento nunca debe utilizarse como
fármaco aislado o la única adición a un esquema que está fracasando.
DELAVIRDINA
 Debido a su (t ½) tiempo de vida media más corta y el surgimiento rápido de resistencia,
 Es el NNRTI que se utiliza menos.

EFAVIRENZ
 Sólo debe utilizarse combinado con otros medicamentos eficaces.
 No debe añadirse como nuevo fármaco único a un esquema que está fracasando.
 EFECTOS ADVERSOS: exantema, mareo, deterioro de la concentración, disforia, psicosis
franca, depresión o alucinaciones.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA:
Qué es la proteasa del VIH?
 Es una proteína de 99 aminoácidos codificada por el gen pol del virus; Esta enzima se encarga
de fragmentar glicoproteína Gag-Pol en sub unidades.
  Son metabolizados ampliamente por la CYP3A4.
 Contraindicada la monoterapia.
 Actúan directamente sobre su enzima vírica diana, por lo que también son eficaces en
células de reposo

MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS IP

- Impiden el procesamiento de proteínas virales hacia conformaciones funcionales.
RESULTADO: Viriones inmaduros con pérdida de capacidad infectante.
SAQUINAVIR:
 Primer inhibidor de proteasa del VIH aprobado para su uso clínico.
 Recomendable tomarlo 2 horas antes de las comidas, especialmente grasosas, que no deja su
absorción.

EFECTOS ADVERSOS:
 Náuseas, diarrea, erupciones cutáneas, cefalea, fiebre, úlceras orales, neuropatía
periférica, astenia, anemia hemolítica, alteración de pruebas hepáticas.

SAQUINAVIR + RITONAVIR
 Mayor riesgo de Prolongación del intervalo QT (con taquicardia ventricular polimorfa en
entorchado) y PR.
SAQUINAVIR
 Dosis: 750 mg/8h o de 1.250 mg/12h, coincidiendo con comidas.
 En niños, son de 20-30 mg/kg/8h

RITONAVIR:
- Inhibidor de la Proteasa con mayor selectividad para VIH 1, que para VIH2.
FARMACOCINÉTICA:
 Biodisponibilidad casi 75% ( aumenta con los alimentos)
 Se une en 98% a proteínas.
 Semivida sérica de 3 a 5 horas
 Excreción es principalmente en las heces.

EFECTOS SECUNDARIOS
 náuseas, diarrea, vómitos, cefalea, parestesia, hepatitis.
RECOMENDACIÓN: aumentar la dosis durante 1 a 2 semanas, para disminuir los efectos secundarios.

INDANAVIR
 Requiere un ambiente ácido para una solubilidad óptima.
 Consumir con el estómago vacío o con una comida pequeña con bajo contenido en grasas y
proteínas para su absorción.
INDANAVIR
EFECTOS ADVERSOS
 hiperbilirrubinemia
 indirecta y nefrolitiasis
 por cristalización del fármaco
 Náuseas, cefaleas.
 visión borrosa.

Dosis: adultos de 800 mg/ 8 horas en ayunas, acompañada de una ingestión líquida de agua superior a
1.5 litros por día.
ATAZANAVIR (AVR)
 Su biodisponibilidad oral mejora con los alimentos.
 Unión a proteínas en un 86%
 puede penetrar en el líquido cefalorraquídeo y el líquido seminal.
 semivida plasmática es 6 a 7 horas.
 la vida de eliminación primaria es biliar

ATAZANAVIR (AVR)
EFECTOS ADVERSOS:
 Diarrea y náuseas ( los más frecuentes)
INTERACCIONES:
 El tenofovir disminuye las concentraciones de ATV, usar en conjunto solo potenciando ATV con
ritonavir
  Dosis: sin potenciar 400 mg/ 24 h; potenciada 300/ 100 mg dosis única diaria.

INHIBIDORES DE LA INTEGRASA
Nuevos antirretrovirales para el VIH-2
CLASE ANTIVIRAL ACTIVIDAD
Inhibidores de la RT análogos de - TENOFOVIR ALAFENAMIDE SI
nucleósidos - ISLATRAVIR SI
Inhibidores de la RT no - RILPIVIRINE NO
nucleosidos - DORAVIRINE NO
Inhibidores de la proteasa - DARUNAVIR SI
Inhibidores de la integrasa - DOLUTEGRAVIR SI
- BICTEGRAVIR SI
- CABOTEGRAVIR SI
Inhibidores de la entrada - FOSTEMSAVIR NO
- IBALIZUMAB SI
Inhibidores de la maduración - BEVIRIMAT NO
 NORMA TÉCNICA N° 1024-2020-MINSA

Esquema de primera línea para el tratamiento antirretroviral de la infección por VIH

Tenofovir 300mg/Lamivudina 300mg/dolutegravir 50 mg – 1 tableta en DFC cada 24 horas

SI PRESENTA RAM´S A DOLUTEGRAVIR, CAMBIAR ESQUEMA A:

Tenofovir 300mg/Lamivudina 300 mg/Efavirenz 400 mg = 1 tableta en DFC cada 24 horas

Tenofovir 300mg/Emtricitabina 200 mg/ efavirenz 600 mg

 PACIENTE CON TUBERCULOSIS (TB) + VIH

COINFECCIÓN

 Se asocian drogas como: TENOFOVIR + LAMIVUDINA + DOLUTEGRAVIR

 OBSERVACIONES: La dosis de dolutegravir será de 50 mg dos veces al día, si el esquema anti TB incluye el
uso de rifampicina.

PACIENTE GESTANTE + VIH

- Gestante diagnosticada con VIH y NO recibió TAR antes del embarazo:

- Gestante diagnosticada con VIH y recibió TAR antes del embarazo: Continuar con el tratamiento y
evaluación del parto
- Gestante diagnosticada con VIH durante el trabajo de parto: Dar primera dosis inmediatamente se tenga
el diagnóstico en la gestante.

01 de diciembre DÍA MUNDIAL DE LA LUCHA CONTRA EL VIH/SIDA

 SULFONAMIDAS

DEFINICIÓN:
 Llamada en grupo sulfas.
 Es una sustancia química sintética derivada de la sulfonamida.
 Bacteriostático y de amplio espectro
 Primeros medicamentos eficaces empleados para el tratamiento sistémico de infecciones
bacterianas en el ser humano.

PROPIEDADES:
 Antibacterianas
 Farmacológicas
 Físicas y químicas
Son producidas al unir sustituyentes en el grupo amida (-SO2-NH-2) el núcleo de la sulfanilamida.
HISTORIA
 En 1932 el científico alemán gerhard domagk trabajaba con colorantes para teñir Al estafilococo
dorado.
 se dio cuenta que un colorante rojo llamado prontosil rubrum protegía a los ratones y conejos
contra dosis letales de estafilococos y estreptococos hemolíticos.
 prontosil era un derivado de la sulfanilamida (p-aminobenzenosulfonamida) sintetizada por el
químico de Viena, Gelmo en 1908.

FARMACOCINÉTICA
 Absorbibles por vía oral
- De acción rápida (semivida menor de 6 horas)
Sulfametacina, sulfapiridina, sulfatiazol, sulfisoxazol.
- De acción intermedia (semivida 11-18 horas)
Sulfadiacina, sulfameracina, sulfametoxazol
 - De acción prolongada (semivida 24 - 60 horas)
Sulfadoxina, sulfadimetoxina, sulfametoxidiacina, sulfametoxipiridacina.
 no absorbibles ( acción intestinal)
Ftalilsulfacetamida, ftalilsulfatiazol, salazopirina, succinilsulfatiazol, sulfaguanidina, sulfaguanol,
sulfasalacina
 de uso tópico
Sulfacetamida, sulfadiacina argéntica, sulfamilón (mafénido)

FARMACOCINÉTICA
SULFONAMIDAS ORALES ABSORBIBLES:
 estómago
 intestino delgado
Estos van a actuar sobre el SNC y LCR
 No se debe usar en gestantes porque también se absorbe vía placentaria, y puede afectar al feto

FARMACOCINÉTICA
 las sales de sodio de la sulfonamida en dextrosa en agua a 5% puede ser administradas por vía
intravenosa, pero con excepción de la combinación del sulfametoxazol- trimetropin, rara vez son
utilizadas.
PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS DE ALGUNAS SULFONAMIDAS Y DEL TRIMETOPRIM
SULFACITINA NO HAY datos Rápida concentración máximas en 1
a 4 horas
SULFISONASOL Breve 6 horas Rápida
SULFAMETIZOL Breve 9 horas Rápida
SULFADIAZINA Media 10 -17 horas Lenta concentración máxima 4-8
horas
SULFAMETOXAZOL Media 10-12 horas Lento
SULFAPIRIDINA No hay datos Lento
SULFADOXINA Prolongada 7-9 días Media
PIRIMIDINAS Media 11 horas Rápida
TRIMETOPRIN

CLASIFICACIÓN DE LAS SULFONAMIDAS POR SU VELOCIDAD DE ABSORCIÓN Y EXCRECIÓN

 rápida absorción, rápida excreción (Sulfadiazina, sulfadimidina, sulfametazina)
 rápida absorción, lenta excreción ( sulfamonometoxina, sulfadimetoxina, sulfacloropiridazina)
METABOLISMO:
 se unen a proteínas entre 20 al 90%.
 las concentraciones terapéuticas alcanzan entre 40 a 100 g/ml y pueden alcanzar
concentraciones máximas entre 2-6 horas seguida su administración oral.
 las sulfamidas y sus metabolitos son eliminados por vía renal.
Contraindicado en pacientes con Insuficiencia renal.

Mecanismo de acción
 Los microorganismos susceptibles necesitan PABA extracelular.
 Con objeto de tomar ácido dihidrofolico, un paso esencial en la producción de purinas y síntesis
de ácidos nucleicos.
  Las sulfonamidas son análogos estructurales PABA que inhibe competitivamente a la
dihidropteroato sintasa; bloquean de manera reversible la síntesis de ácido fólico--- inhiben el
crecimiento bacteriano.
 Entonces estas drogas a través de la enzima dihidropteroato sintetasa, actúan las sulfonamidas y
compitencon PABA
 El trimetropin actua compitiendo con el acido dihidrofólico, q se convierte a acido tetrahidrofólico, a
purinas y actúan inhibiendo la formación de DNA

ESPECTRO ANTIBACTERIANO
Microorganismos susceptibles
- Bacterias tanto G+ como G- : nocardia, chlamidia trachomatis, algunos protozoarios
- Bacterias entéricas como: E coli, Klebsiella, salmonella, shigella, enterobacter a nivel de TGI,
produciendo alteraciones en este nivel.
EFECTOS EN MICROORGANISMOS:
 actividad antimicrobiana.
 contra bacterias gram positivas y gram negativas
 cepas resistentes.
 ejercen sólo un efecto bacteriostático; más conocido el BACTRIM, que tiene amplio efecto frente a
éstos gérmenes.

ACCIÓN ANTIBACTERIANA
 sulfonamidas: bacteriostático, actúan por antagonismo competitivo con el (PABA).
 TRIMETOPRIM: es un inhibidor selectivo de la dihidrofolato reductasa bacteriana.
 TRIMETOPRIM Y SULFAMETOXAZOL: cuando ambos fármacos se usan combinados se
produce sinergia antimicrobiana a causa del bloqueo secuencial de la sintesis de folatos: LA
COMBINACIÓN ES BACTERICIDA CONTRA ORGANISMOS SUSCEPTIBLES y cuando el
trimetoprim es separado es bacteriostático.
SINERGISMO CON LAS SULFONAMIDAS
Actúan sobre el ácido p aminobenzóico + pteridina

RESISTENCIA:
Las células de los mamíferos (y de algunas bacterias) carecen de las enzimas necesarias para la
síntesis de folatos.
Dependen de una fuente exógena de folato; por eso no son susceptibles a las sulfonamidas.
RESISTENCIA

 Puede ocurrir como resultado de mutaciones que producen una sobreproducción de PABA.
 la dihidropteroato sintetasa, con baja afinidad por la sulfonamida, a menudo es codificada por un
plásmido transmisible.

USOS CLÍNICOS:
 Brucelosis, colitis ulcerosa, infecciones gastrointestinales, infecciones
respiratorias, neumonía, prostatitis ( en adultos mayores, actúan a nivel del aparato reproductor
con la prosata agrandada)..
USOS CLÍNICOS
a. FÁRMACOS ABSORBIBLES POR VÍA ORAL:
 SULFISOXAZOL son fármacos de acción corta a media utilizados para infecciones del
tracto urinario.
La dosis usual en adultos es 1g de sulfisoxazol 4 veces al día En combinación
con fenazopiridina, es un antiseptico del tracto urinario.

 SULFADIAZINA: logra concentraciones terapéuticas en el LCR y en combinacion con

pirimetamina es una terapéutica de primera línea para el tratamiento de la toxoplasmosis
aguda.
- Pirimetamitamina: un fármaco antiprotozoario, es un inhibidor potente de
la dihidroxifolatoreductasa.
- La combinación de sulfadiazina y pirimetamina es sinérgica, debido a que estos fármacos
bloquean pasos secuenciales en la vía de la síntesis de folatos.
- La dosis es de 1 gramo de sulfadiazina 4 veces al día.

 Sulfadoxina: la única sulfonamida de acción prolongada

 La excreción urinaria es muy lenta, resultando en concentraciones prolongadas del fármaco en el
suero.
B. FÁRMACOS ORALES NO ABSORBIBLES.
 sulfazalacina, es utilizada ampliamente en la colitis ulcerativa, enteritis y en otras enfermedades
inflamatorias del intestino.
 Es más efectiva qué la sulfonamida soluble o que otros antimicrobianos administrados por VO.

C. FÁRMACOS TÓPICOS
 SULFACETAMIDA de sodio, en solución oftálmica o en ungüento, es un tratamiento eficaz para
la conjuntivitis bacteriana y como terapéutica adyuvante en el tracoma.
  Más del 5% de los pacientes presentan reacciones adversas a sulfonamidas.
 todas las sulfonamidas y sus derivados, inhibidores de anhidrasa
carbónica, tiazidas, furosemida, bumetanida producen alergia cruzada.

REACCIONES ADVERSAS
TRASTORNOS DEL TRACTO URINARIO
 Las sulfonamida puede precipitarse en la orina, especialmente a pH neutro o ácido dando lugar a
cristaluria hematuria obstrucción.
 La sulfadiazina puede producir cristaluria si se ha administrado en grandes cantidades
EFECTOS ADVERSOS
SULFONAMIDAS
 SNC: cefalea, depresión mental, convulsiones, alucinaciones.
 GI: náuseas, , vómito diarrea, dolor abdominal, anorexia, estomatitis,
 GU: aumento de creatinina en suero, nefrosis tóxica con oliguria y anuria, cristaluria, hematuria.

 Hematológicos: Agranulocitosis, anemia aplástica, anemia

hemolítica, trombocitopenia, anemia megaloblástica, leucopenia.
 hepático: aumento de enzimas hepáticas, ictericia.
 Piel: exantema generalizado, eritema multiforme llamado Síndrome de (Stevens-Johnson)
producido al usar por mucho tiempo esta droga, necrólisis epidérmica, dermatitis exfoliativa,
fotosensibilidad urticaria, prurito.
 otros: reacciones de hipersensibilidad (fiebre, anafilaxia), irritación local en extravasación.
TRIMETOPRIM:
 GI: Malestar epigástrico, náuseas, vómito, glositis.
 GU: aumentó en suero de BUN y creatinina.
 hematológicos: trombocitopenia, leucopenia, anemia megaloblástica, metahemoglobinemia.
 hepáticos: aumento de enzimas hepáticas.
 piel: , exantema prurito, dermatitis exfoliativa.
 otros: fiebre.

SOBREDOSIS
 En administración sistémica: mareo, somnolencia, cefalea, inconsciencia, anorexia, dolor
abdominal, náuseas y vómitos.
 complicaciones más severas incluyen anemia hemolítica, agranulocitosis, dermatitis, acidosis e
ictericia.
 Tratamiento: medidas de sostén, corregir acidosis, líquidos y alcalinización de orina para
aumentar la solubilidad y excreción (se alcaliza administrando bicarbonato de sodio).
INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:
 ASOCIACIÓN A TRIMETOPRIM: se convierte en un agente bactericida.
 todas las sulfamidas tienen reacciones cruzadas alérgicas entre ellas mismas y sus
derivados, cómo los diuréticos inhibidores de la anhidrasa carbónica, tiazidas, furosemida y
otros agentes, cumarinicos.

CONTRAINDICACIONES:
 Mujeres embarazadas y niños menores de 6 años, ya que produce litiasis
renal, hepatitis, anemia hemolítica, cristaluria.
 en mujeres embarazadas las sulfas atraviesan la placenta y estas son distribuidas en la leche
materna.
 Reacciones alérgicas
 Anemias hemolíticas en deficiencias DE G6PD5.
 Anemia y leucopenia.
NITROFURANOS:

Definición:

 Se utilizan como quimioterapéuticos.

 No son fármacos de elección para Ninguno de los agentes infecciosos.

TIPOS ---- GRUPOS

- NITROFURANTOÍNA - NITROFURAZONA - FURAZOLIDONA

FARMACODINAMIA:
 se administra por vía oral
 se absorbe en tubo digestivo completamente.
 vida media de 1 hora
 elimina por la orina
ESPECTRO ANTIMICROBIANO:
- gram negativa: E coli, salmonella, Arizona hinshawii, Vibrio coli, shigella, haemophilus,
klebsiella, enterococcus, citrobácter, corynebacterium.
- gram positivas:Streptococcus, staphilococcus, bacilus anthracis, clostridium.

CONTRAINDICACIONES:
 Oliguria, Anuria no se deben emplear porque producen más daño por la insuficiencia renal.
 lactancia

REACCIONES ADVERSAS
 alteraciones gastrointestinales.
 alteraciones hematológicas.
PRECAUCIONES
Los nitrofuranos están prohibidos tanto por Estados Unidos como por la Unión Europea, sin embargo es
necesario recalcar que el método LCMS/MS es el utilizado por las autoridades sanitarias europeas para
la reconfirmación una vez que por los otros métodos se ha determinado la presencia del antibiótico.

TOXICIDAD:
 Potencial mutagénico: capacidad de alterar al ADN de las células.
 potencial carcinogénico: capacidad de provocar transformaciones en células sanas.
 potencial teratogénico: capacidad de provocar alteraciones en el desarrollo embrionario
 todas estas reacciones toxicológicas se deben al grupo 5- nitro presente en los nitrofuranos.

TOXICIDAD
Honkanen y Reybroek, 1997, informaron que los antimicrobianos, cómo nitrofuranos, pueden influir en
la resistencia microbiana, desórdenes de la flora intestinal y reacciones alérgicas. Algunos como la
furazolidona se consideran carcinogénicos.
 NITROFURANTOÍNA:

 Es un antibiótico del grupo de los nitrofuranos.

 Tiene actividad bactericida, con eficacia máxima a concentración varias veces el valor de la
concentración inhibitoria mínima (CIM).

MECANISMO DE ACCIÓN DE LA NITROFURANTOÍNA

1. Inhibición de la síntesis de la pared celular.
2. interferencia en metabolismo glúcidos.
3. inhibición de la síntesis proteica ribosomal (30s)
Esta acción simultánea sobre tres procesos distintos puede explicar la dificultad de las bacterias
atacadas para desarrollar resistencia

USO TERAPÉUTICO
  Es activa con CIM < 10 mg/l frente a microorganismos:
 S. aureus, epidermidis, estreptococos, e. coli, salmonella, shigella, klebsiella enterobacter,
neisseria, corynebacterium, bacteroides y bacillus.

DOSIS TERAPÉUTICA:
 Adultos 50 - 100 mg 4 veces al día.
 Niños: 5 a 7 mg/kg/día fraccionadas en 4 tomas.
 Presentación: 50 a 100 mg.

PRECAUCIONES
 El uso de nitrofurantoína en tratamientos prolongados (continuos o intermitentes), se ha
asociado a la aparición de reacciones adversas pulmonares graves ( fibrosis, Neumonitis
intersticial), hepáticas graves ( hepatotoxicidad) y síntomas de hipersensibilidad que han
resultado graves.

 Su uso es incompatible con el tratamiento profiláctico de las ITU recidivantes

 HEPATOTOXIDAD: si se produce hepatitis, el medicamento se debe retirar de inmediato y se
deben tomar medidas adecuadas.
 Debe ser utilizada con precaución en enfermedad pulmonar, alteración de la función hepática, y
predisposición a la reacciones alérgicas. Si aparecen alteraciones suspender el tratamiento.

 En pacientes con anemia, diabetes mellitus, desequilibrio electrolítico, débil debilidad o déficit de
vitaminas B ( en particular de ácido fólico).
 durante el tratamiento, la orina puede adquirir coloración amarillenta o marrón Pardo.
EFECTOS SECUNDARIOS
reacciones cutáneas alérgicas ( prurito, urticaria) son frecuentes a veces asociados con síntomas
pulmonares; angioedema, mareos, náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea ( ingesta simultánea de
alimentos incluye estos efectos).
FÁRMACOS ANTIPALÚDICOS: Es otro grupo de medicamentos usados para la enfermedad llamada paludismo, y
que es transmitido por un vector a nivel de los valles interandinos, de nuestro Perú.

LA MALARIA:

- La malaria es también llamada como paludismo es una enfermedad infecciosa producida por protozoarios
del género Plasmodium.
- Es transmitida por picadura de un vector (anopheles).
- Lo más común son 4 clases: Plasmodium falciparum, P. ovale, P. vivax, P. malariae.
- Es transmitida por la picadura de un vector (mosquito), llamado anopheles, estos al picar transmiten los
esporozoitos quienes van a ingresar al hígado y luego pasan al torrente sanguíneo donde van causando el
daño a las personas.
- Los gametocitos, ooquineto u ooquistes, forman una especie de quistes donde se encuentran los
esporozoitos.
Especies Periodo de Hematíes Etapa Máxima
incubación parasitados exoeritrocítica duración
(días)
P. vivax 9-15 Hematíes persistente 3 años
jóvenes
P. 8-17 Cualquier Limitada 9 meses a
falciparum hematíe 1 año
P. 30-40 Hematíes Persistente > de 20
malariae maduros años
Hay varias especies: El P. vivax, P falciparum y malariae, para estas especies hay diferentes medicamentos
producidos por el árbol de la quina, donde se va ha tratar por vía digestiva u gastrointestinal.

- Estos parasitos durante el periodo de incubación tienen particular importancia para su transmisión.

CICLO BIOLÓGICO:

Ciclo de transmisión de la malaria:

- Los esporozoitos del plasmodium, el primer vector es el mosquito anopheles primero

va a contaminar el torrente sanguíneo y luego llega al hígado donde se hace una
infección hepática, y luego sale al torrente sanguíneo , donde hace una infección
sanguíneo donde el segundo vector ya se infecta por medio de la picadura donde
toma sangre contaminada y empieza a picar y contaminar de persona a persona
CICLO DE VIDA DEL PARÁSITO

1. Mosquito anopheles inocula los esporozoitos de plasmodium.

2. Esporozoitos circulantes invaden rápidamente las células hepáticas, y forman grupo
de esquizonticidas sanguíneos el cual es ingerido por los mosquitos para
contaminar de persona a persona.
3. Los merozoitos se liberan del hígado e invaden los eritrocitos. Sólo los parásitos
eritrocíticos causan enfermedad clínica

4. Gametocitos en etapa sexual se desarrollan en los eritrocitos y se convierten en

esporozoitos infectantes.

VECTOR: Anopheles

 Mosquito de la familia Culicidae

 En Perú, los vectores principales son:

Anopheles pseudopunctipennis: Valles interandinos costeros y selva alta.

Anopheles albimanus: Costa de tumbes, lima y Sandia.

Anopheles darlingi: Loreto, Madre de Dios y Selva andina.

CLASIFICACIÓN DE ANTIPALÚDICOS

 Cura clínica (esquizontocidas sanguíneos): Quinina, mefloquina, cloroquinas,

sulfamidas, sulfonas, primetamina
 Cura radical (esquizontocidas tisulares): Primaquina
 Profilaxis: Cloroquina, proguanil, cloroguanidina, pirimetamina, sulfadoxina,
mefloquina, doxiciclina

PRINCIPALES ANTIMALÁRICOS

 ESQUIZONTICIDAS

 GAMETOCIDA

 GRUPO I: (Acción rápida y resistencia prolongada y difícil de aparecer)- quinina,

qinghaosu, 4-amino-quinoleínas. Cloroquina –Amodiaquina –Amino alcohol –
mefloquina –halofantrine -- Antimaláricos naturales
  GRUPO II: (acción lenta y resistencia rápida y fácil de aparecer) antifólicos –sulfonas
–sulfamidas –antifolínicos –diguamidas –diaminopirimidinas.

PRIMER GRUPO: QUINOLONAS (antipalúdicos)

CLOROQUINA

 Es una 4-aminoquinolona sintética

 Sigue siendo el fármaco de elección en el tratamiento del P. falciparum sensible.
 FÁRMACO DE ELECCIÓN para Quimioprofilaxis y tratamiento de MALARIA.
Viene en tabletas de 250 mg para uso antimalárico

Mecanismo de acción de la CLOROQUINA: Ingresa al hematíe, por Inhibición de proteasas que

separan la hemoglobina.

Ingresa al núcleo del parásito inhibiendo la 4 aminoquinoleina citoplasma anular del parásito y va
destruyendo las células- los hematíes por lo que va ha producir con el tiempo una ANEMIA

:
FARMACOCINÉTICA

 ABSORCIÓN: Rápida y casi completamente en TGI

 DISTRIBUCIÓN: Concentraciones plasmáticas a las 3 horas.
 METABOLISMO: Tejidos
 EXCRECIÓN: Orina, semivida de eliminación de 1-2 meses.

USO CLÍNICO

 Tratamiento de malaria causada por P. falciparum.

 Tratamiento de malaria por otro agente sin complicaciones.
 Quimioprofilaxis de malaria por P. falciparum
 Abceso hepático amebiano, en el hígado
EFECTOS ADVERSOS:

 El prurito (común en africanos)

 Náuseas, vómitos.
 Dolor abdominal y cefalea
 Visión borrosa y urticaria.

Las inyecciones EV o IM de hidrocloruro de cloroquina pueden producir: Hipotensión grave y

paro cardiorespiratorio. En anemia muy avanzada va a producir éste tipo de complicaciones

CONTRAINDICACIONES:

- Está contraindicado en Psoriasis, Porfiria, anomalías retinianas o miopía

- ES SEGURO EN: Gestantes, niños pequeños.
 AMODIAQUINA:

OMS recomienda su uso si está asociado a ARTESUNATO para malaria por P. falciparum no
complicada.

- Eficacia superior; P falciparum sensible a esta.

- Absorción rápida, gran biodisponibilidad.
- Metabolito activo: desetilamodiaquina
- Combinada con antiretrovirales.

ARTEMISINA o ARTEMISININA Y SUS DERIVADOS

Son las otras drogas derivados o análogos de este árbol de la quina

ARTEMISININA Y SUS ANÁLOGOS

 Solo puede usarse VO.

 Los análogos me han supervisado para mejorar la eficacia antimalárica
Artesunato: administración: vía oral, endovenoso, intramuscular y rectal
Artemeter: administración: vía oral, intramuscular y rectal
Dihidroartemisinina: solo se administra por vía oral.
FARMACOCINÉTICA:

 Absorción rápida, vía GI

 Semivida: 30 a 60 minutos ( artesunato dihidroartemisinina) - 2 a 3 horas (artemeter)
 Artemisinina, artesunato y artemeter se metabolizan a dihidroartemisinina.

USOS CLÍNICOS:

 tratamiento de malaria por p falciparum no complicada.

 tratamiento de malaria grave ( Artesunato y Artemeter por vía rectal)
 tratamiento de malaria grave por P. falciparum ( artesunato EV)
EFECTOS ADVERSOS Y PRECAUCIONES:

 Náuseas, vómito, diarrea, mareos.

 ARTEMISININA: la OMS recomienda: gestante con malaria por P. falciparum no
complicada durante el 2° y 3° trimestre.
 ARTESUNATO EV: la OMS recomienda gestante con malaria severa durante todos los
trimestres

QUININA Y QUINIDINA: son terapia importante para malaria por P falciparum grave pero la toxicidad
puede complicar la terapia

 Alcaloide principal de la Chinchona officinalis, entre los que

están: quinina, quinidina, cinconidina, cinconina.
 Grupo quinolina unido a anillo de Quinuclidina por OH. La quinina, cinconidina son levogiros
FARMACOCINÉTICA

- Buena absorción, buena distribución ( atraviesa Barrera)

- Metabolismo hepático CYP3A4, 3- hidroxiquinina.
- V ½: 11 horas.
- Excreción renal: 24 horas, no usar en pacientes con insuficiencia renal.
- Cmáx: 3 horas
- Pp: 90%

MECANISMO DE ACCIÓN

 Concentración en lisosomas del parásito dentro del hematíe:

+ Bases débiles
+ Mecanismo de transporte mal conocidos

La hemoglobina, va disminuyendo por la distribución de los eritrocitos, el parasitos tiene

proteínas la HEMOZOINA (inocua), Y LA EMINA (toxico)

- Esquizonticida sanguíneo y gametocida sólo sobre P. vivax y P. malariae.

- Unión a componente del pigmento palúdico Hemozoina
- Interfiere con la capacidad del parásito para metabolizar la hemoglobina eritrocitaria.
ACCIÓN ANTIPALÚDICA Y RESISTENCIA:

 La quinina es un esquizonticida muy eficaz, y acción rápida contra las cuatro especies del
paludismo
 TRATAMIENTO PARENTERAL DEL PALUDISMO GRAVE

- El dihidrocloruro de quinina ha sido tratamiento de elección para el paludismo por P. falciparum

USO CLÍNICO:

 Tratamiento parenteral de la malaria grave por P falciparum.

 tratamiento oral de la malaria por el P. falciparum.
 tratamiento de malaria por p vivax y p malariae
 quimioprofilaxis contra la malaria
 Babesiosis ( quinina es la terapia de PRIMERA LÍNEA, en combinación con la clindamicina
para tratar la infección por babesia microti),
EFECTOS ADVERSOS

 Cefalea, náusea, mareos, tinnitus, alteraciones visuales= CINCONISMO raro

 Fiebre de aguas negras ( hemólisis marcada y hemoglobinuria)

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES:

 signo de sincronismo Severo.

 hemólisis
 hipersensibilidad
 precaución: anomalías cardíacas
 la quinina puede elevar los niveles plasmáticos de WARFARINA Y DIGOXINA.
 la dosis debe reducirse En la INSUFICIENCIA RENAL.
MEFLOQUINA :

FARMACOCINÉTICA

 Administración por vía oral

 Recirculación enterohepática
 Redistribución amplia pp 98%
 Eliminación lenta 10% sin cambios en orina.
Vida media 30 días

MEFLOQUINA:

Mecanismo de acción: desconocido

 ESPECTRO ANTIMICROBIANO: prevención y tratamiento p falciparum y p vivax.

 índice terapéutico: paludismo, combinar con artemisina
 efecto adverso: molestias gastrointestinales, cefaleas, vértigo, fosfosensibilidad
cutánea, síndrome neurológico post malarico o (SNPM)
 Interacciones: -ketoconazol hay prolongación del segmento QT –Propanolol hay paro
cardíaco - CYP3A4

 CONTRAINDICACIONES. -Embarazo. convulsiones, depresión, transtorno bipolar.

PRIMAQUINA

FARMACOCINÉTICA

 Absorción 100% TGI

 Distribución se une a la glucoproteína Alfa 1
 Metabolismo: CYP3A4 carboxiprimaquina
 Eliminación: semivida 3,7 a 9,6 horas

MECANISMO DE ACCIÓN: desconocido

ESPECTRO ANTIMICROBIANO: P. falciparum, P vivax, P ovale.

ÍNDICE TERAPÉUTICO: - quimioprofilaxis terminal y curación - Neumonía por P jiroveci

EFECTOS ADVERSOS: - Molestias abdominales, anemia leve, cianosis, leucocitosis. anemia

hemolítica, ictericia

INTERACCIONES: warfarina, artemeter, lumefantrina, mefloquina, pimozida.

CONTRAINDICACIONES: deficiencia de G6PD – Embarazadas, lactancia - artritis reumatoide -

lupus eritematoso
ATOVACUONA

 Componente del Malarone.

 Aprobada para el tratamiento y prevención de malaria
 También para tratamiento de la neumonía por P jiroveci

MECANISMO DE ACCIÓN: Inhibe selectivamente el transporte de electrones de la mitocondria (

complejo del citocromo bc1) síntesis de --- midinas

- Actúa en la membrana bilipídica, donde a atravezado la membrana interna y llega al núcleo de

la célula
FARMACOCINÉTICA

 el medicamento se administra por vía oral

 absorción aumentada con alimentos grasos
 Su biodisponibilidades es baja y errática
 vida media de 2 a 3 días
 Mayormente se elimina inalterado en las heces

ATOVACUONA

USOS TERAPÉUTICOS

 tratamiento de malaria por P falciparum

 quimioprofilaxis de malaria por P falciparum

 ventaja sobre mefloquina y doxiciclina: requerir periodos de tratamiento MÁS CORTO.

 MÁS COSTOSO que otros agentes

Malarone (combinación Atovacuona 250 mg + proguanil 100 mg)

ATOVAQUONA

EFECTOS ADVERSOS: dolor abdominal, náuseas y vómitos, diarrea, cefalea, insomnio, en

erupción cutánea

es SEGURO: niños con peso mayor a 5 kg, gestantes ( desconocida)

PIRIMETAMINA Y PROGUANIL

 PIRIMETAMINA:

- 2,4 diaminopirimidinas relacionada con trimetoprim

o niveles plasmáticos máximos de 2 a 6 horas después de dosis vía oral.
o vida media de 3,5 días
o administrar 1 vez x semana

 PROGUANIL

o derivado de la biguanidas
o nivel plasmáticos max de 5 horas después de dosis VO
o vida media 16 horas
o administrar diariamente
FANSIDAR

 PIRIMETAMINA 25 MG + SULFADOXINA 500 MG

 PRIMERA LÍNEA, para resistencia a Cloroquina por P falciparum

ANTIBIÓTICOS:

 tetraciclina y clindamicina
 asociada a quinina
 no se recomienda sola
 doxiciclina como profiláctico
 otros antibióticos: eritromicina, fluoroquinolonas
RESISTENCIA DE P FALCIPARUM: Prácticamente estos anopheles se hallan en toda
sudamerica y van a producir infecciones por este tipo de plasmodium.

FLUJOGRAMA DE ATENCIÓN PACIENTE CON MALARIA

 LEISHMANIASIS

INTRODUCCIÓN: Es una enfermedad muy frecuente en Sandia y San Juan del Oro.

Es también una patología muy frecuente en América del Sur y en Centro américa. En américa del Sur
se halla más en Brasil y Perú en Centroamérica Nicaragua y Panamá

 más de 12 millones de personas están infectadas

 350000000 están en riesgo
 endémica en 98 países

Hay varios tipos de Leishmaniasis: cutánea, mucocutánea y visceral (más frecuentes), desde los niños
más pequeños ya aparece esta patología como una llaga o sacabocado en los miembros superiores o
inferiores

 75% de leishmaniasis cutánea se concentra en 10 países: Brasil, Colombia,

Perú y Nicaragua
 Brasil 90% de leishmaniasis visceral
 15/ 22 especies de leishmania que causan enfermedades
 diagnóstico/ por año 60000 casos de leishmaniasis cutánea y de mucosa
 diagnóstico/ por año 4000 casos de leishmaniasis visceral
 tasa de mortalidad del 7%
COINFECCION:

 La leishmania se ha estudiado ha nivel mundial,

 leishmania más VIH ===== - 35 países, aumenta la carga de la enfermedad, - Dificultad en la

gestión y el tratamiento clínico

En el Perú es más frecuente en Puno ( sandia, san Antonio de putina, putina punco) y Madre de Dios.
DEFINICIÓN:

 enfermedad infecciosa
 afecta la piel, las mucosas y las vísceras
 producido por un protozoario flagelado perteneciente a la familia trypanosomatidae Género
leishmania

VECTOR:

 Es Transmitido por la picadura de un insecto flebotomíneo hembra

 familia pychodidae

 género Lutzomyia ( lutzomyia longipalpis)

AGENTE ETIOLÓGICO: LEISHMANIA

 Protozoario hemoflagelado
 Infecta macrófagos y células dendríticas

leishmania: hay 2 tipos

 leishmania- área Supra pilórica

 viannia - intestino medio y posterior (aumento del tamaño de los intestinos)

DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA DE LAS ESPECIES DE LEISHMANIA EN EL PERÚ (madre de

dios, Loreto)
PRINCIPALES ESPECIES DEL GÉNERO LEISHMANIA: TIPO DE RESERVORIO, PROCESOS
QUE PRODUCEN Y DISTRIBUCIÓN GEOGRÁFICA

En sudamerica, es más frecuente la L. brazilensis, peruviana

CICLO BIOLÓGICO:

1. Al alimentarse de sangre el flebótomo inocula el parásito en forma de promastigote.

2. Los macrófagos fagocitan a los promastigotes
3. los promastigotes se transforman en amastigotes dentro de los macrófagos
4. los amastigotes se multiplican en las células de varios tejidos ( también en los macrófagos)
5. Al alimentarse de sangre el flebótomo ingiere macrófagos infectados con amastigotes
6. ingestión de células parasitadas
7. los amastigotes se transforman en promastigotes en el intestino medio

8. Los promastigotes se reproducen por división y migran a la probóscide

MECANISMOS PATOGÉNICOS:

 Los macrófagos, células dendríticas y monocitos a través de receptores GP63 y LPG. fagocita
al parásito
 Los promastigotes permaneceN en el espacio intercelular y activan el complemento por la vía
alterna
 Se transforman en amastigotes que resisten a la agresión y se multiplican dentro de
estas vacuolas

 la adhesión entre el parásito y los macrófagos es fundamental para la invasión de las células
del huésped
LA DIFERENCIA: La L. cutánea afecta a los miembros superiores e inferiores, la L. mucocutánea
afecta a las vías respiratorias altas

MANIFESTACIONES CLÍNICAS:

Leishmaniasis Cutánea localizada (LCL)

 úlceras únicas o múltiples, redondeadas, de bordes indurados bien definidos, fondo limpio en
indoloro, forma de sacabocados.
 PI: 2ss-3mm

leishmaniasis cutánea difusa (LCD)

 falta respuesta inmune celular hacia antígenos de leishmania

 diseminación del parásito por líquido tisular, linfa o vía sanguínea

Leishmaniasis mucocutánea (LMC) – afecta a las vías respiratorias altas (nariz, orofaringe)

 escasos parásitos y daños son secundarios a relación inflamatoria, llevan a de generación de

tabique nasal, distal a lesión primaria, diseminación hematógena o linfática.

leishmaniasis visceral (LV)

 hepatoesplenomegalia, fiebre intermitente, pérdida de peso, anemia, linfadenopatía y caquexia.

Llaga o herida de una leismaniasis cutánea con borde en Forma de sacabocado, borde
hiperemico, redondeado, involuciona: seis meses

 sin tratamiento
 PI: 2 semanas a tres meses

DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO:

 Métodos parasitológico directo:

Detección de amastigotes en muestras obtenidas por raspado del borde de las lesiones
cutáneas, Teñidas por giemsa.

 Toma de muestras: raspado del borde de la lesión, cultivo de heridas

 Cultivo: Lectura de cultivos ( 10 días): observación de promastigote de leishmaniasp. 40x

TRATAMIENTO: DERIVADOS DE SALES DE AMONIO

 derivados de sales de antimonio: Hay 2 clases

o Trivalente: (- tártaro emético / estibofeno)

o Pentavalente: ( meglumina / estibogluconato)

ANTIMONIALES PENTAVALENTES: Agentes de PRIMERA LÍNEA para leishmaniasis cutánea y
visceral

 estibogluconato de sodio
 antimoniato de meglumina

ESTIBOGLUCONATO DE SODIO:

 MECANISMO DE ACCIÓN: desconocido. se cree que su acción leishmanicida es por

liberación de antimonio

 FARMACOCINÉTICA
 absorción muscular progresiva
 absorción endovenosa rápida

 metabolismo hepático
FARMACOCINÉTICA:

 inicio de acción de 2-4 días

 duración de acción de 2 a 4 meses

 eliminación renal: en dos fases - semivida inicial corta ( alrededor de 2 horas) y semivida
terminal ( Mayor de 24 hrs)

 USO TERAPÉUTICO

- tratamiento de leishmaniasis

Dosis: 20 mg/ kg/ día IM o EV durante 20 días -- leishmaniasis cutánea

Dosis: 20 mg/ kg/ día IM o EV durante 28 días -- leishmaniasis mucocutánea y visceral.

EFECTOS ADVERSOS

 Síntomas gastrointestinales, fiebre, cefalea, mialgia, artralgias, erupción cutánea, cambios

en la onda T y prolongación de intérvalo QT (muy raro)
 Estibogluconato IM--- puede producir Abscesos estériles

Antimoniato de meglumina: comúnmente conocido como GLUCANTIME (el MINSA ha elaborado una
guía a base de estos medicamentos)

 producto orgánico de síntesis muy rico en antimonio ( 28.3%)

 absorción irritante para el tracto gastrointestinal
 administración IM y EV
 eliminación por orina

 indicación: leishmaniasis visceral y cutánea.

TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA: ANTIMONIALES PENTAVALENTES

 antimoniato de n-metil glucamina

 estibogluconato de sodio

* Los pacientes No deben recibir más de 2 cursos de tratamiento de primera línea, debido a que la
respuesta a una tercera serie será pobre y se incrementará el riesgo de toxicidad.

ANTIMONIALES TRIVALENTES:

ESTIBOFENO:

Mecanismo de acción:

 inhibición enzimática del consumo de glucosa.

 inhibe fosfofructuquinasa
 bloquea el metabolismo del parásito
 Bloquea la producción parasitaria de huevos
ESTADÍOS EN EL INSECTO:

1. El insecto hembra toma sangre ( Inyecta promastigotes en la piel)

ESTADÍOS EN EL HUMANO:
2. los promastigotes son fagocitados.
3. los promastigotes se transforman en amastigotes en fagocitos
4. los amastigotes se multiplican en células ( incluyendo macrófago) de varios tejidos
5. el insecto toma la sangre ( ingiere fagocitos infectados con amastigotes)
6. La ingestión de células parasitadas
7. los amastigotes se transforman en promastigotes en el intestino medio

8. división en el intestino medio y migración a probóscide (órgano del insecto)

ESTIBOFENO:

Efectos adversos

 vómito, artralgia severa, fiebre, infección, discrasia sanguínea, púrpura, mialgia, cefalea, y
su insuficiencia renal y hepática.
INDICADO: leishmaniasis, tripanosomiasis, esquistomiasis

CONTRAINDICADO: Pacientes con sensibilidad a amonio y azufre, insuficiencia hepática, cardíaca y

renal, embarazo, enfermedades hematológicas.

DERIVADOS DE DIAMINAS AROMÁTICAS

PENTAMIDINA:

MECANISMO DE ACCIÓN: INHIBICIÓN DE LA GLUCÓLISIS AERÓBICA DEL PARÁSITO.

FARMACOCINÉTICA

 absorción intramuscular rápida y completa

 Se usa por vía intravenosa rápida y completa
 metabolismo hepático
 inicio de acción de 1 a 2 horas
 duración de acción de 10 días a 6 meses
 eliminación renal.
INDICACIONES:

 tratamiento de leishmaniasis, blastomicosis y tripanosomiasis.

EFECTOS ADVERSOS: disnea, taquicardia, mareo, cefalea, vómitos, hipoglucemia

CONTRAINDICACIONES: insuficiencia renal y hepática, diabetes, embarazo, enfermedades

del SNC.

ANTIMICÓTICOS:

ANFOTERICINA B

Indicaciones:

 terapia alternativa para leishmaniasis visceral

 falla de tratamiento con glucantime ( antimoniato de meglumine)

DOSIS: 1 mg/Kg/ dia via EV cada 2 días durante 30 días.

EFECTOS ADVERSOS (raros)

 cefalea, náuseas y vómitos, diarrea, anemia

TRATAMIENTO DE SEGUNDA LÍNEA: ANFOTERICINA B

INDICACIÓN: falla terapéutica a 2 series completas y dosis adecuada de tratamiento con

antimoniales pentavalentes en los casos de lesión mucosa leve a moderada y de inicio en los casos
de lesión mucosa severa.

DOSIS: 0.5 mg/kg/ día a 1 mg/Kg/día hasta un máximo de 50 mg/día

TIEMPO DE TRATAMIENTO: en el caso de lesiones mucosas hasta alcanzar una dosis acumulada
total entre 2.5 a 3 gr en los casos de lesión cutánea hasta alcanzar una dosis acumulada total entre 1
a 1.5 gr debe ser administrado por vía endovenosa diluido en 500 ML de dextrosa al 5%

TRIPANOSOMIASIS: Es transportado x un insecto tripanosoma Cruzi existe en las alturas de

Arequipa

 AGENTE INFECCIOSO:

 PARÁSITOS
PARÁSITOS (TRIPOMASTIGOTE)

 se encuentra exclusivo en sangre

 nunca se divide
 miden 15 a 20 um
 terminan posteriormente en punto
 cinetoplasto es subterminal y voluminoso
 Extensiones en forma de C u Hoz
 pleomorfismo

PARASITO: AMASTIGOTE

 se encuentra en el citoplasma determinadas células, principalmente macrófagos.

 se dividen por fisión binaria
 miden 2-5 um

 son esferoidales ovales

HUÉSPED: MAMÍFEROS (mascotas de casa), CHINCHES TRIATOMAS

EN EL TRIATOMINO:

1. Picadura de triatomino ( caso de los tripomastigotes metacíclicos en las heces del animal)

EN EL HOMBRE:
2. los tripomastigotes metacíclicos penetran en las diferentes células alrededor de la picadura. en
su interior se transforman en amastigotes
3. los amastigotes se multiplican por fisión binaria en las células de los tejidos infectados
4. Los amastigotes intracelulares se transforman en tripomastigotes, salen de la célula y después
entran en la circulación sanguínea.
5. picadura del triatomino ( ingestión de tripamastigotes)
6. epimastigote en el estómago
7. multiplicación en elestómago

8. tripomastigote metaciclico en el intestino

CASOS DE ENFERMEDAD DE CHAGAS, CASA, PERU 2020

Mas vistos en Arequipa y escasamente en puno

 TRATAMIENTO

SURAMINA

 Es un el naftilamina sulfatada.

 terapia de PRIMERA LÍNEA para tripanosomiasis hemolinfatica temprana de África

oriental (t. brucei rhodesiense)

 No ingresa al SNC ---- NO puede usarse en enfermedad avanzada

MECANISMO DE ACCIÓN: desconocído

 Dosis: se da después de una dosis de prueba EV 200 mg

 Dosis 1g los dias 1, 3, 7, 14, 21
 1g cada semana por 5 semanas

SURAMINA + PENTAMIDINA === MEJORA LA EFICACIA

MELARSOPROL

 Es un Arsénico trivalente
 Terapia de PRIMERA LÍNEA para tripanosomiasis avanzada del sistema nervioso central.

MECANISMO DE ACCIÓN; desconocido

DOSIS: infusión EV lenta de 3.6 mg/kg/día durante 3-4 días

MELARSOPROL

Es extremadamente TÓXICO

(TOXICIDAD MÁS IMPORTANTE: encefalopatía reactiva ( aparece en la 1° semana de terapia)

* EFECTOS ADVERSOS INMEDIATOS: fiebre,vómito, dolor abdominal, artralgia. Visceromegalia

(aumenta el tamaño del hígado, cardiomegalia, intestino grueso, aumento del tamaño del colon).
EFLORNITINA:

MECANISMO DE ACCIÓN: inhibidor de la ornitina descarboxilasa

*DOSIS: EV lenta de 100 mg/kg c/6 hrs durante 7-14 días.

BENZINIDAZOL:

 Es nitroimidazol
 tratamiento de tripanosomiasis americana ( enfermedad de chagas)
 más eficaz y más seguro que el nifurtimox
 Dosis: VO de 5 mg/kg c/ 8 hrs durante 60 días

EFECTOS ADVERSOS: neuropatía periférica, erupción cutánea, síntomas

gastrointestinales, mielosupresión.
NIFURTIMOX:

 Nifurtimox ( fármaco nitroheterocíclico) - suprime la parasitemia - contra las formas

tripomastigoto y amastigote del T cruzi -- puede curar en la fase aguda ( 50%) -- no tiene efecto
en lesiones orgánicas irreversibles -- iniciar terapia lo antes posible

MECANISMO DE ACCIÓN:

 Por activación de la reducción parcial de su radical nitro

 Radicales libres - Macro macromolécula celulares

 daño celular por: peroxidacion de lipidos, lesión de membrana, inactivación de
enzimas, daño al DNA)

 también puede producir daño al huésped por formación de radicales y el ciclo de óxido
reducción.
FARMACOCINÉTICA:

 absorción gastrointestinal: buena Cmax: 3-5 hrs

 t ½ = 3 hrs
 probable metabolismo pre sistémico
 excreción renal < 5%

DOSIS (ORAL)

 adultos: 8 a 10 mg/kg/día / Dividido en 4 dosis por 120 días

 niños de 1-10 años: 15-20 mg/kg día en 4 dosis por 90 días
 Niños de 11-16 años: 12.5 - 15 mg/kg/ día en 4 dosis por 90 días

Efectos adversos:

 SNC: cefalea, alteraciones psicológicas, debilidad, parestesias, neutropenia periférica.

 GI: náuseas, vómito
 hematológicos: leucopenia
 ME: mialgia
 hipersensibilidad: dermatitis, fiebre, ictericia, infiltrado pulmonar y anafilaxis.

 pérdida de peso.
 ANTIMICÓTICOS O ANTIFUGINCOS

Es otro grupo de fármacos que se utiliza para lesiones producidas por los hongos,
antifúngicos también se les llama.

ANTIMICÓTICOS O ANTIFÚNGICOS:

Son un grupo de drogas que se utiliza para el tratamiento, que consiste en inhibir el
desarrollo alterando su viabilidad a nivel de la membrana, mucosa y piel sobre la
superficie de los tejidos

Estas drogas antimicóticos se clasifican de acuerdo a los criterios convencionales y se

clasifican en polienos, azoles, aliaminas, entre otros de acuerdo a su origen en sustancias
producidas por organismos vivos o derivados de síntesis química.
 Fármacos para la
Fármacos para las
micosis subcutáneas
micosis superficiales
y sistémicas

Anfotericina b Clotrimazol
Fluconazol Econazol
Flucitosina Griseofulvina
Itraconazol Miconazol
Ketoconazol Nistatina

1. AZOLES:
1.1.IMIDAZOLES
 Ketoconazol, clotrimazol, miconazol.
1.2.TRIAZOLES
 Itraconazol, fluconazol y voriconazol
 Metabolismo más lento
 Menos afinidad por esteroles de células humanas (menos efectos
secundarios e interacciones)
 Estos azoles se desarrollan en la membrana de los tejidos y atacan a través de la
formación de la P450 a través del ergosterol de la enzima P450

1.3.MECANISMO DE ACCIÓN.
 Inhibición del sistema CYP450 del hongo el cual es usado para la
síntesis del ergosterol para la membrana lo que inhibe el crecimiento
del hongo
1.4.RESISTENCIA
 Alteraciones en la CCYP450 del hongo
a) KETOCONAZOL:
 Es el primer azol usado en la medicina
 Mayor efecto inhibidos de la CYP450 humana y menos del hongo de todos
los azoles
 Mayores interacciones y efectos adversos
 Margen terapéutico estrecho, efectos dosis dependientes
 Mejor absorción a pH acido
 Metabolismo hepático y excreción fecal intestinak
 Tiene buenas concentraciones en la piel, y fluido vaginal y 1% en el LCR
 El tratamiento de las micosis profundas 1 año
 Pobre efectividad en pacientes inmunocomprometidos y meningitis
 El ketononazol y la anfotericina B y sus contraindicaciones
 A nivel de ketoconazol vamos a ver patológicas… medicamentos como
astemizol, ciclosporina, fenitoina, sucralfato, terfenadina, tolbutamida, warfarina
aumentan las concentraciones séricas, el hongo va actuar a nivel de P450 los
metabolitos.
 El ketoconazol tiene efectos secundarios como: nauseas, anorexia, vomito (40%),
en la piel rash y prurito (4%), inhibición de esteroidogenesis de hormonas
sexuales (ginecomastia, impotencia, atrofia testicular, disminución de la libido,
irregularidades menstruales), hepatotoxicidad (10%), teratógenico.
 EFECTOS SECUNDARIOS (uso tópico): eritema, irritación local, prurito, ardor.
 GERMENES SENSIBLES: dermatofitos (epidermophyton, microsporum,
trichophyton), candida albicans, pytirosporum ovale y orbiculare
b) ITRACONAZOL:
 Este es otro de los azoles, que actualmente ha reemplazado al ketoconazol
en la mayoría de sus indicaciones
 El uso pueda ser oral o también intravenoso
 Las capsulas se absorben mejor con el estómago lleno y pH acido
c) ITRACONAZOL:
  Se metaboliza en el hígado por la CYP4503A4, con metabolito activo
(hidroxitraconazol)
 Vida media de 40 horas
 No requiere ajustes en insuficiencia renal, por excreción fecal, excepto
pacientes que reciben presentación intravenosa (CI para los pacientes con
CI Cr<30)
 Efectos secundarios: por usar mucho tiempo produce: disturbios
gastrointestinales, hepatotoxidad, rash y prurito.
 Espectro de acción: actúan sobre; histoplasma capsulatum, blastomyces
dermatitides, aspergillus fumigatus, coccidioides braziliensis, cristococo
neoformans, sporothrix schenckii, candida spp, desmatofitos.
 Produce interacciones con otros medicamentos por ejemplo aumenta las
concentraciones cuando se usa junto con astemizol, buspirona,
ciclosporina, diacepam, digoxina, dihidropiridinas, quinidina, sidenafil,
warfarina, verapamilo, sulfonilureas. Y disminuye su acción las
concentraciones cuando se utiliza antiácidos y antagonistas H2,
carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampicina
 Usos: infecciones por histoplasma capsulatum (12-18 meses),
blastomyces dermatitides (>6meses), sporothrix schenckii, Candidiasis
oro faríngea y esofágica (100-200mg día: 1-2 semanas), Onicomicosis
(mano 2 meses, pie 3 meses), dermatofitosis (1semana), sporanox
cápsulas, jarabe y ampollas.
d) FLUCONAZOL.
 Posee excelente absorción del tracto gastrointestinal, independiente del pH
o de los alimentos
 Su excreción renal 90%
 Vida media de 34 horas
 Mínimo efecto sobre las enzimas hepáticas, con mejor perfil de seguridad,
menos interacciones
 Tiene muy buena biodisponibilidad, excelente ingreso a SNC.
 Usos: infecciones sistémicas por criptococo neoformans, coccidioides
inmitis (6-12 meses), infecciones sistémicas por cándida hasta 2 semanas
después de mejoría clínica, candida vulvovaginal: 150 mg VO dosis única,
candida oro faríngea-esofagica: 200mg – 400mg día por 2-3 semanas,
 dermatomicosis:150mg 1 vez por semana por 2-4 semanas, pitiriasis
versicolor: 400mg dosis única, onicomicosis:150 – 300mg semana ( 6
meses mano-12 meses pies)

EFECTOS ADVERSOS DE LOS AZOLES

KETOCONAZOL FLUCONAZOL ITRACONAZOL

Disminución Disminución Disminución
gastrointestinal gastrointestinal gastrointestinal
Rash y prurito a nivel de menos que con menos que con
la piel ketoconazol ketoconazol
aumento transitorio de Rash Rash y prurito
las enzimas hepáticas dolor de cabeza dolor de cabeza
hepatotoxicidad grave aumento transitorio de Mareo
(rara) las enzimas hepáticas Aumento transitorio de
alopecia hepatotoxicidad severa las enzimas hepáticas
SÍNTESIS Alopecia hepatotoxicidad severa
REDUCIDA DE Posible impotencia y
TESTOSTERONA ginecomastia
QUE CONDUCE A
disminución de la
libido, impotencia,
ginecomastia
irregularidades
menstruales

PRINCIPALES PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE LOS

AZOLES.

FACTOR KETOCONAZOL FLUCONAZOL ITRACONAZOL

Formulación Comprimidos de Comprimidos de 100mg capsules;
200 mg 50, 100, 150 y 10mg/ml oral
200 mg, solución suspension
intravenosa de 2
mg a 7 ml:
 suspensión oral
de 10 o 40 mg /
ml
Absorción Si No Cápsulas - sí:
oral suspensión - no
disminuida
por agentes
bloqueadores
de H2 o
antiácidos.
Solubilidad Baja alta Baja
del agua
Enlace 99 12 99
proteico (%)
Vida media 9 25 15-42
(h)
Autorización Hepática Renal Hepática
Baja Alta Baja
Niveles
urinarios de
fármaco
activo.
Penetración Pobre Excelente Pobre
de LCR

Masculino: Balanitis por cándida

Femenino: cándida vulvovaginal
Candidiasis oral, actúa a nivel de las mucosas orales
Pitiriasis versicolor, tiene buena acción
Tiña capitis
Tiña corporis
Tiña facial
Tiña ungujum
Tiña pedís
Tiña cruris
Dermatitis seborreica
 LOS AZOLES PARA USO TÓPICO SON:
 Clotrimazol
 Bifonazol
 Isoconazol
 Miconazol
 Tioconazol

En forma de cremas de uso tópico a nivel de la piel.

USOS:

 Tiña corporis
 Tiña pedís
 Tiña cruris
 Tiña versicoor
 Candidiasis cutánea y vaginal

AZOLES PARA USO TOPICO

CLOTRIMAZOL:
  Tiña y cándida cutánea: loción 1%, 2-3 veces al día hasta 2 semanas postmejoria
(3 – 6 semanas)
 Candidiasis vaginal, tratamiento por 3 – 7 días, absorción vaginal 3 – 10%,
presentación en cremas, óvulos. Aplicación cada noche
 Tiene varias formas de presentaciones en cremas como canesten, cutamycon,
lotrimin, gynolotrimin
 Óvulos: 100mg: 7 días
 Óvulos 200mg: 3 días
 Ovulo: 500mg: dosis única
 Lesión dermatológica 1%: dos veces día
 Crema vaginal: 1% (7 días) 2% (3 días)
 Puede usarse en el embarazo vía vaginal minuto

AZOLES PARA USO TOPICO

BIFONAZOL:

 Mycospor, micofún, micomax

 Crema y solución 1%
 Uso en tiñas
 2 veces día hasta 2 semanas post mejoría

ISOCONAZOL:

 Icaden
 Crema, spray y solución al 1%, crema vagina 1%, tabletas vaginales 300mg,
óvulos 600mg
 Piel: 2 veces dia hasta 2 semanas postmejoria
 Vaginal: 1 óvulo o 2 tabletas o 1 aplicador cada noche por 1 semana

MICONAZOL:

 Daktarin, Gyno Daktarin

 Crema y loción 2%, crema vaginal 2%, ovulo 100 y 400mg
 Piel: igual a las demás
 Vaginal: crema y ovulo 100mg: 1 vez noche por 7 días, ovulo de 400 1 por 3 días
TIOCONAZOL:

 Trosyd, Gyno Trosd

 Crema, loción, talco, spray 1%, solución uñas 28%, crema vaginal 2%, ungüento
vaginal 6.5 %, ovulo 300mg
 Piel igual
 Vaginal: crema por 3 días, ungüento y ovulo dosis única
 Uñas: 2 veces día más griseofulvina por 6 – 12 m

ANFOTERICINA B
o Molecula anfipatica
o Derivada del hongo streptomyces nodosum ( río Orinoco, que queda en
venezuela)

MECANISMO DE ACCIÓN:

Unión al ergosterol, facilitando la formación de poros, que permiten la entrada

y salida de iones y macromoléculas, llevando a la muerte celular
Unión a algunas membranas celulares humanas produciendo toxicidad
La anfotericina B se fija ávidamente a los esteroles de las membranas de
células eucariotas
Su mayor afinidad por el ergosterol de los hongos, que por el colesterol de las
células de los mamíferos, explica su relativa especificidad.
La afinidad que muestra hacia los esteroles de las membranas celulares
contribuye al efecto toxico que produce sobre algunas células de los
mamíferos.
 Actúa a nivel de membrana tanto liposoluble, hidrosoluble
Modelo del poro formado por la anfotericina en la membrana de bicapa
lipídica.

RESISTENCIA

Daño a la molécula de la anfotericina

Disminución en la cantidad de ergosterol de la membrana del hongo

ANFOTERICINA B:

Es un antibiótico y antifungico extraido del streptomyces nodosus, una bacteria

filamentosa, obtenido en el suelo del rió Orinoco en la región de Venezuela.
Es insoluble en agua y en la mayoría de los disolventes orgánicos
Existen dos formas químicas: la anfotericina A, sin aplicación clínica y
químicamente de configuración macrólida, y la anfotericina B

ORGANISM ANFOTERICINA B
Aspergillus species Susceptible
Blastomyces dermatitidis Susceptible
Candida species Susceptible
Cladosporium carrionii Resistente
Coccidioides immitis Susceptible
Crptococcus neoformans Susceptible
Fonsecaea pedrosoi Resistente
 Fusarium species Variable
Histoplasma capsulatum Susceptible
Paracoccidioides brasiliensis Susceptible
Penicillium marneffei Susceptible
Pseudallescheria boydii Variable
Sporothrix schenckii Variable
Trichosporon beidelii Susceptible
Zygomycetes Susceptible

FARMACOCINÉTICA:
Pobre absorción del TGI
Alto ingreso y fijación a los tejidos (hígado, bazo, pleura, peritoneo
inflamado, y muy pobre al SNC)
Vida media de más o menos 15 días
Su absorción por vía oral es mínima, por lo que se utiliza por vía
intravenosa. por esta vía los niveles terapéuticos se mantienen durante 24
horas, siendo su eliminación renal lenta y de solo un 5% en forma activa,
encontrándose trazas de la misma hasta dos meses después de suspender
el tratamiento. Su difusión al líquido cefalorraquídeo es escasa
 La penetración es minina en el SNC
Cierta eliminación en la bilis
Parte de la dosis aparece en la orina
Actúa a nivel intravenoso

EFECTOS SECUNDARIOS

 Fiebre, escalofríos, bronco espasmo (infusión)

 Nefrotoxicidad:
o Dosis dependiente
o 80% de los pacientes
o Transitoria o definitiva
o Uso concomitante de otros nefrotoxicos
 Anemia, Hipokalemia

INTERACCIONES:

 Medicamentos nefrotóxicos: la anfotericina B es potencialmente nefrotóxica, por

lo que la asociación con otros nefrotoxicos ha de controlarse cuidadosamente
 Zidovudina: riesgos de mielotoxicidad y nefrotoxicidad aumentados
 Ciclosporina: se ha observado un aumento de la creatinina en el suero de pacientes
tratados con ambos fármacos… con el tiempo puede llevar a insuficiencia renal

USOS TERAPÉUTICOS:

 Infecciones micóticas que amenazan la vida, por gérmenes susceptibles, como

terapia inicial, luego se continua con azoles
 Neutropenia febril
 Uso tópico para infecciones por cándida… tiene buena acción por que actúa a
nivel de la membrana

FLUCITOSINA:
 Análogo de citosina
 Es fosforilado por enzima del hongo (citosina desaminasa), e incorporado al RNA
y DNA, pero bloqueando la timidilato sintasa
 Solo actúa en células del hongo
 Sinergismo con anfotericina B
  Igualmente actúa a nivel de la membrana bicapa lipídica

FARMACOCINÉTICA:

 Buena absorción oral

 Baja unión a proteínas
 Excelente penetración a tejidos como ojo, SNC y articulaciones
 Vida media de 4 horas
 Requiere ajustes en caso de insuficiencia renal
EFECTOS SECUNDARIOS:

 Aumento de transaminasas
 Alergias
 Efectos teratógenicos en el embarazo
 Uso asociado con anfotericina B:
o Leucopenia, trombocitopenia, anemia
o Nauseas, vómito, diarrea
o Nefrotoxicidad… hay que tener mucho cuidado con su uso a nivel renal

USOS:

 En asociación con azoles o anfotericina B para infecciones por cándida no

albicans, criptococosis y cromoblastomicosis
 Evitar uso como monoterapia por:
o Rápido desarrollo de resistencia
o Demostrado efecto sinérgico
  Mucho cuidado con azoles o anfotericina B, porque va causar mayor daño

 Ahí tenemos otro tipo de lesiones como es el esporotricosis, el tratamiento es de

larga duración

GRISEOFULVINA:
MECANISMO DE ACCIÓN:

Inhibición de los microtúbulos, impidiendo la mitosis del hongo

Se deposita en las células precursoras de la queratina, y permanece en ellas cuando
se diferencian impidiendo la unión del hongo

Actúa negativizando por inhibición de la mitosis a nivel celular

ESPECTRO DE ACTIVIDAD:

Epidermophyton
 Tricophyton
Microsporum
Inefectivo contra cándida y pytirosporum y hongos oportunistas
Vida media de 1 dia, altamente liposoluble, ingerir con grasa

EFECTOS SECUNDARIOS:

Nauseas, vómito y dolor abdominal

Fotosensibilidad
Anemia, granulocitopenia, hepatotoxicidad ( control mensual de pruebas
hepáticas y HLG)
CI en embarazo, hombres deben esperar 6 meses y mujeres 1 mes para la
concepción luego de recibir el fármaco

INTERACCIONES:

Efecto disulfiram
Disminuye niveles de warfarina
Reacción alérgica cruzada en alérgicos a la penicilina

USOS: Grisovin tab 500mg

Dermatofitosis
De elección para el tratamiento de tiña capitis en niños y adultos
 1 mes de tratamiento
Onicomicosis (regular)
 6 meses de tratamiento (manos)
 12 – 18 meses de tratamiento (pies)

TERBINAFINA:
Es otro tipo de anticomicotico
Inhibe la síntesis del ergosterol alterando la síntesis de la pared del hongo
Activo contra dermatofitos, no para cándida
Vida media de 12 horas
Alcanza la uña luego de una semana de tratamiento
La terbinafina es un antimicótico de amplio espectro, formulado para combatir las
dermatofitosis y algunas infecciones por levadura
MECANISMO DE ACCION:

La terbinafina inhibe a la enzima escualeno 2- 3 epoxidasa, esto interfiere en la

etapa temprana de la síntesis del ergosterol, el cual es el componente fundamental
de la membrana del hongo, llevando a una deficiencia de ergosterol y a una
acumulación del escualeno, dando como resultado la muerte celular

EFECTO SECUNDARIOS:

Necrolisis epidérmica toxica

Steven Johnson… ampollas que aparecen en la piel
Fotosensibilidad
Hepatotoxicidad
Anemia y granulocitopenia (control mensual de prueba hepática y HLG])

REACCIONES ADVERSAS:

Los casos más frecuentes fueron irritación y urticaria, efectos secundarios que se
presentaron en un 1%

Después de la administración de la terbinafina oral, se han descrito reacciones adversas

hasta en el 17% de los pacientes

Las más frecuentes son las que tienen lugar a nivel intestinal estando representadas por
dolor abdominal, diarrea, nauseas/vómito y dispepsia

En el 2.3% de los pacientes se han observado cefaleas y mareos y, en el mismo porcentaje,

elevación de las transaminasa, rash (inespecífico), urticaria y prurito

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS:

Inhibidor enzimático (2D6)

 Incrementa niveles de warfarina, ADT, beta bloqueadores, antipsicóticos,

teofilina y opioides

TERBINAFINA:

Se acumula en piel, uñas y grasa

Metabolismo hepático y excreción renal
Indicada para el tratamiento de la dermatomicosis y onicomicosis
 250 mg/día por 6 semanas para manos y por 12 semanas para píes
NISTATINA:
Familiar de la anfotericina B
Igual mecanismo de acción
Solo para uso tópico (oral, vagina)
Mínima absorción sistémica
Solo activo contra cándida
La nistatina es un antifungico (la micosamina, que es una hexosamina) y
seis dobles enlaces.
Se utiliza para combatir las infecciones por cándida en la piel, incluyendo la
dermatitis por pañal, la candidiasis, la candidiasis esofágica y la
vulvovaginitis candidiasica
La nistatina puede utilizarse por vía oral, en la vagina o aplicada en la piel.
Los efectos secundarios más comunes cuando se aplica a la piel incluye ardor,
picor y erupción
Los efectos secundarios comunes cuando se toma por vía oral incluye vómitos
y diarrea
Durante el embarazo, su uso en la vagina es seguro, mientras que otras
formulaciones no se han estudiado en este grupo
ANTIMICÓTICOS O ANTIFUGINCO
 C A P Í T U L O
46 Sulfonamidas,
trimetoprim y quinolonas
Camille E. Beauduy, PharmD y Lisa G.
Winston, MD*
CASO DE ESTUDIO
Una mujer de 59 años se presenta a una consulta de urgencias,
refiriendo un cuadro clínico de micción frecuente y dolorosa
desde hace 4 días. Durante los 2 últimos días ha presentado fie-
bre, escalofríos y dolor en un costado. Su médico le aconsejó re-
mitirse de inmediato a la clínica para una evaluación. Se presen-
ta en la clínica con fiebre (38.5 °C [101.3 °F]) pero por lo demás
se mantiene estable y afirma que no tiene náuseas ni vómitos.
Su prueba de orina con tira reactiva es positiva para la esterasa
leucocitaria. Se orienta la aplicación de un análisis de orina y un
urocultivo. Su historial médico pasado es significativo debido a
◼ FÁRMACOS ANTIFOLATO
SULFONAMIDAS
Química
Las fórmulas básicas de las sulfonamidas y su similitud estructural
con el ácido p-aminobenzoico (PABA,p-aminobenzoic acid) se mues-
tran en la figura 46-1. Las sulfonamidas con diferentes propiedades
físicas, químicas, farmacológicas y antibacterianas se producen al
unir los sustitutos al grupo amida (―SO2―NH―R) o al grupo amina
(―NH2) del núcleo sulfamida. Las sulfonamidas tienden a ser mu-
cho más solubles en un pH alcalino que en el ácido. La mayoría se
puede preparar como sales de sodio, que se usan para la adminis-
tración intravenosa.
Mecanismo de acción y actividad antimicrobiana
A diferencia de los mamíferos, los organismos sensibles a la sulfo-
namida no pueden usar folato exógeno, de modo que deben sinte-
* Los autores agradecen a Henry F. Chambers, MD, y Daniel H. Deck, por sus
contribuciones a las ediciones anteriores.
tres infecciones del tracto urinario en el último año. Cada episo-
dio ocurrió sin complicaciones, se trató con trimetoprim-sulfa-
metoxazol y se resolvió rápidamente. Ella también padece osteo-
porosis, por lo que toma un suplemento de calcio diario. Se toma
la decisión de tratarla con antibióticos orales debido a una infec-
ción complicada del tracto urinario manteniendo un seguimien-
to minucioso. Dado su historial, ¿cuál sería una opción antibióti-
ca empírica razonable? Dependiendo de la elección del
antibiótico, ¿existen posibles interacciones con otros medica-
mentos?
tizarlo a partir del PABA. Por tanto, esta vía (figura 46-2) es esencial
para la producción de purinas y la síntesis de ácidos nucleicos. Co-
mo análogos estructurales del PABA, las sulfonamidas inhiben la
producción de dihidropteroato sintasa y folato. Las sulfonamidas
inhiben tanto a bacterias grampositivas, como Staphylococcus sp.
como a bacterias entéricas gramnegativas como Escherichia coli,
Klebsiella pneumoniae, Salmonella, Shigella y Enterobacter sp., así co-
mo a Nocardia sp., Chlamydia trachomatis, y algunos protozoos. Las
sulfonamidas no inhiben a las rickettsias, sino que estimulan su
crecimiento. La actividad de éstas contra los anaerobios es pobre.
La Pseudomonas aeruginosa es intrínsecamente resistente a los anti-
bióticos del grupo sulfas.
La combinación de una sulfonamida con un inhibidor de la di-
hidrofolato reductasa (trimetoprim o pirimetamina) proporciona
actividad sinérgica debido a la inhibición secuencial de la síntesis
de folato (figura 46-2).
Resistencia
Algunas bacterias carecen de las enzimas necesarias para la síntesis
de folato de PABA y, al igual que los mamíferos, dependen de fuen-
tes exógenas de ácido fólico. Por tanto, estos organismos no son
sensibles a las sulfamidas. La resistencia a las sulfamidas también
puede ocurrir como resultado de mutaciones que: 1) ocasionan una
 CAPÍTULO 46 Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas    835

Las concentraciones terapéuticas alcanzan entre 40-100 mcg/mL y

SO2NH2 COOH
los niveles sanguíneos generalmente alcanzan sus concentraciones
máximas entre 2-6 horas después de su administración oral. Una
porción del fármaco absorbido es acetilada o glucuronidada en el hí-
gado. Las sulfonamidas y los metabolitos inactivos son eliminados
por vía renal, principalmente por filtración glomerular. En pacien-
NH2 NH2 tes con insuficiencia renal importante la dosis debe ser reducida.
Sulfanilamida p-Ácido aminobenzoico (PABA)
Usos clínicos
SO2NH
Las sulfonamidas se usan con poca frecuencia como agentes úni-
SO2NH
cos. Muchas cepas de especies antiguamente sensibles, incluidos
N N
N meningococos, neumococos, estreptococos, estafilococos y gono-
O CH3 cocos, son resistentes hoy en día. La combinación fija de trimeto-
prim-sulfametoxazol es el fármaco preferido para el tratamiento de
NH2 infecciones como la neumonía por Pneumocystis jirovecii (antes P.
NH2 carinii), la toxoplasmosis y la nocardiosis.
Sulfadiazina Sulfametoxazol A. Agentes absorbibles orales
El sulfametoxazol es un agente absorbible comúnmente utilizado;
FIGURA 46-1 Estructuras de algunas sulfonamidas y ácido sin embargo, en Estados Unidos sólo está disponible como la com-
p-aminobenzoico. binación de trimetoprim-sulfametoxazol. Las dosis e indicaciones
habituales se analizan más abajo.
sobreproducción de PABA, 2) estimulen la producción de enzimas La administración de sulfadiazina con pirimetamina es la tera-
de baja afinidad por la sulfamida o 3) dañen la permeabilidad a la pia de primera línea para el tratamiento de la toxoplasmosis aguda.
misma. La dihidropteroato sintasa de baja afinidad por las sulfami- El uso de sulfadiazina más pirimetamina, un potente inhibidor de
das es a menudo codificada por un plásmido que es transmisible y la dihidrofolato reductasa, tiene un efecto sinérgico, al bloquear los
puede ser diseminado rápida y ampliamente. Los mutantes de dihi- pasos secuenciales en la vía de síntesis de folato (figura 46-2). Sin
dropteroato sintasa resistentes a la sulfonamida también pueden embargo, desde 2015, la fabricación, el suministro y el precio de la
emerger bajo presión selectiva. pirimetamina en Estados Unidos ha constituido un desafío. En al-
gunos casos, los clínicos han obtenido un producto compuesto a
Farmacocinética través de farmacias especializadas o agentes alternativos prescri-
Las sulfonamidas se pueden dividir en tres grupos principales: 1) tos, como trimetoprim-sulfametoxazol. La sulfadoxina es una sul-
orales absorbibles, 2) orales no absorbibles y 3) tópicas. Las absorbi- fonamida de acción prolongada que se coformula con pirimetami-
bles por vía oral se absorben en el estómago y el intestino delgado y na (Fansidar). Esta combinación ya no se comercializa en Estados
se distribuyen ampliamente por los tejidos y fluidos corporales (in- Unidos, pero se puede encontrar en otras partes del mundo, don-
cluidos el sistema nervioso central y el líquido cefalorraquídeo), la de es usada como tratamiento de segunda línea contra la malaria
placenta y el feto. La unión a proteínas varía de 20% a más de 90%. (véase capítulo 52).

B. Agentes orales no absorbibles

La sulfasalazina (salicilazosulfapiridina) se usa ampliamente en el
p-Ácido aminobenzoico
tratamiento de la colitis ulcerosa, la enteritis y otras enfermedades
inflamatorias del intestino (véase capítulo 62).
Dihidroptetorato Sulfonamidas
- (compiten
sintasa C. Agentes tópicos
con PABA)
La solución o pomada oftálmica de sulfacetamida sódica es efecti-
va en el tratamiento de la conjuntivitis bacteriana y como terapia
Ácido dihidrofólico adyuvante para el tracoma. Otra sulfonamida, el acetato de mafe-
nida, se emplea como tópico, pero puede ser absorbido en las zo-
nas afectadas por quemaduras. El fármaco y su metabolito prima-
Dihidrofolato - Trimetoprim rio inhiben la anhidrasa carbónica y pueden causar acidosis
reductasa
metabólica, un efecto secundario que limita su utilidad. La sulfa-
diazina de plata es una sulfonamida tópica menos toxica que, en
comparación con la mafenida, es más utilizada para prevenir la in-
Ácido tetrahidrofólico
fección de las quemaduras.

Purinas Reacciones adversas

Históricamente, los fármacos que contienen una parte de sulfona-
DNA mida, entre los que se incluyen sulfas antimicrobianas, diuréticos,
diazóxidos y los agentes hipoglucémicos de sulfonilurea, se consi-
deraron alergenos cruzados. Sin embargo, la evidencia más recien-
FIGURA 46-2 Acciones de las sulfonamidas y el trimetoprim. te sugiere que la reactividad cruzada es poco común y muchos pa-
836    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
cientes alérgicos a las sulfonamidas no antibióticas toleran los
antibióticos de sulfonamida. Los efectos adversos más comunes
son fiebre, erupciones cutáneas, dermatitis exfoliativa, fotosensibi-
lidad, urticaria, náuseas, vómitos, diarrea y dificultades asociadas
al tracto urinario (véase más abajo). El síndrome de Stevens-Jo-
hnson, aunque relativamente poco frecuente (<1% de los ciclos de
tratamiento), es un tipo de erupción cutánea y de la membrana
mucosa, particularmente grave y mortal en potencia, asociada al
uso de sulfonamida. Otros efectos no deseados incluyen estomati-
tis, conjuntivitis, artritis, alteraciones hematopoyéticas (véase más
abajo), hepatitis y, raramente, poliarteritis nodosa y psicosis.
A. Alteraciones del tracto urinario
Las sulfonamidas pueden precipitarse en la orina, especialmente a
pH neutro o ácido, produciendo cristaluria, hematuria o incluso
obstrucción. Esto raramente resulta un problema con las sulfona-
midas más solubles (p. ej., sulfisoxazol). La sulfadiazina y el sulfa-
metoxazol son relativamente insolubles en la orina ácida y pueden
causar cristaluria, particularmente cuando se administran en gran-
des dosis o si la ingesta de líquidos es deficiente. La cristaluria se
trata mediante la administración de bicarbonato de sodio para alca-
linizar la orina y los líquidos con el fin de aumentar el flujo de la
orina. Las sulfonamidas también han estado implicadas en varios
tipos de nefrosis y en la nefritis alérgica.
B. Alteraciones hematopoyéticas
Las sulfonamidas pueden causar anemia hemolítica o aplásica, gra-
nulocitopenia, trombocitopenia o reacciones leucemoides. Las sul-
fonamidas pueden provocar reacciones hemolíticas en pacientes
con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. Su adminis-
tración en los periodos finales del embarazo aumentan el riesgo de
kernícterus en los recién nacidos.
TRIMETOPRIM Y MEZCLAS DE
TRIMETOPRIM-SULFAMETOXAZOL
Mecanismo de acción
El trimetoprim, una trimetoxibencilpirimidina, inhibe selectiva-
mente la ácido dihidrofólico reductasa bacteriana, que convierte el
ácido dihidrólico en ácido tetrahidrofólico, un paso que conduce a
la síntesis de purinas y finalmente al DNA (figura 46-2). El trimeto-
prim es un inhibidor mucho menos eficaz de la reductasa de ácido
dihidrofólico en los mamíferos. La combinación de trimetoprim y
sulfametoxazol es a menudo bactericida, en comparación con la ac-
tividad bacteriostática de una sulfonamida sola.
NH2 OCH3
N neumonía por P. jirovecii, infecciones del tracto urinario, prostatitis
H2N CH2 OCH3
N ría de las cepas de Staphylococcus aureus, tanto las sensibles como
OCH3
Trimetoprim
NH2
N 30% o más) y neumococos resistentes al trimetoprim-sulfametoxa-
H2N CI
N
C2H5
Pirimetamina
Resistencia
La resistencia al trimetoprim puede ser el resultado de la reduc-
ción de la permeabilidad celular, la sobreproducción de dihidrofo-
lato reductasa o la producción de una reductasa alterada con una
reducción de la unión al fármaco. La resistencia puede surgir por
mutación, aunque más comúnmente se debe a dihidrofolato re-
ductasas resistentes a trimetoprim codificadas por plásmidos. Es-
tas enzimas resistentes se pueden codificar dentro de transposo-
nes en plásmidos conjugados que exhiben un amplio rango de
huéspedes, lo que explica la diseminación rápida y generalizada
de la resistencia al trimetoprim entre numerosas especies bacte-
rianas.
Farmacocinética
El trimetoprim se administra generalmente por vía oral, solo o en
combinación con sulfametoxazol, el cual tiene una semivida simi-
lar. El trimetoprim-sulfametoxazol puede administrarse también
por vía intravenosa. El trimetoprim se absorbe bien en el intestino
y se distribuye ampliamente en los fluidos y tejidos corporales, in-
cluido el líquido cefalorraquídeo.
Debido a que el trimetoprim es más soluble en lípidos que el
sulfametoxazol, tiene un mayor volumen de distribución que este
último. Por tanto, cuando se administra una parte de trimetoprim
con cinco partes de sulfametoxazol (la relación en la formulación),
las concentraciones plasmáticas máximas están en la proporción
de 1:20, la cual es óptima para los efectos combinados de estos fár-
macos in vitro. Aproximadamente 30-50% de la sulfonamida y 50-
60% del trimetoprim (o sus metabolitos respectivos) se excretan en
la orina en un término de 24 horas.
La dosis debe reducirse a la mitad en pacientes con niveles de
creatinina de 15-30 mL/min.
El trimetoprim (una base débil) se concentra en el fluido prostá-
tico y en el fluido vaginal, que son más ácidos que el plasma. Por
tanto, tiene más actividad antibacteriana en los fluidos prostáticos
y vaginales que muchos otros medicamentos antimicrobianos.
Usos clínicos
A. Trimetoprim oral
El trimetoprim puede administrarse solo (100 mg dos veces al día)
en caso de infecciones agudas del tracto urinario. Muchos organis-
mos adquiridos en la comunidad son sensibles a las altas concen-
traciones que se encuentran en la orina (200-600 mcg/mL).
B. Trimetoprim-sulfametoxazol oral (TMP-SMZ)
Una combinación de trimetoprim-sulfametoxazol es efectiva en el
tratamiento de una amplia variedad de infecciones, incluyendo la
y algunas infecciones causadas por cepas sensibles de Shigella, Sal-
monella y micobacterias no tuberculosas. Es activo contra la mayo-
las resistentes a la meticilina, y contra los patógenos del tracto res-
piratorio como Haemophilus sp., Moraxella catarrhalis y K. pneumo-
niae (pero no Mycoplasma pneumoniae).
Sin embargo, el predominio creciente de cepas de E. coli (hasta
zol debe ser tomado en cuenta, antes de usar esta combinación co-
mo tratamiento empírico en las infecciones del tracto urinario su-
perior o la neumonía. El trimetoprim-sulfametoxazol se usa
comúnmente para el tratamiento de infecciones cutáneas y de teji-
dos blandos sin complicaciones.

Una tableta de doble concentración (cada tableta contiene 160
mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol) administrada
cada 12 horas representa un tratamiento efectivo contra las infec-
ciones del tracto urinario, prostatitis, infecciones cutáneas y de te-
jidos blandos e infecciones causadas por cepas susceptibles de Shi-
gella y Salmonella. Las infecciones óseas y articulares causadas por
S. aureus pueden tratarse de manera efectiva, con dosis diaria de
8-10 mg/kg del componente trimetoprim. Una tableta de concen-
tración única (que contiene 80 mg de trimetoprim más 400 mg de
sulfametoxazol) administrada tres veces por semana puede servir
de tratamiento profiláctico en la prevención de infecciones recu-
rrentes del tracto urinario en algunas mujeres. La dosis diaria en
niños tratados por shigelosis, infección del tracto urinario u otitis
media es de 8 mg/kg de trimetoprim y 40 mg/kg de sulfametoxazol
cada 12 horas.
Las infecciones con P. jirovecii y algunos otros patógenos, como
Nocardia o Stenotrophomonas maltophilia, pueden tratarse con altas
dosis de la combinación oral o intravenosa (dosificada en base al
componente de trimetoprim a 15-20 mg/kg/d). En pacientes inmu-
nosuprimidos el P. jirovecii puede prevenirse mediante una serie de
regímenes de dosis bajas como una tableta de doble concentración
diaria o tres veces por semana.
C. Trimetoprim-sulfametoxazol intravenoso
Una solución de la mezcla de 80 mg de trimetoprim más 400 mg de
sulfametoxazol por cada 5 mL diluida en 125 mL de dextrosa al 5%
en agua puede administrarse por infusión intravenosa durante 60-
90 minutos. Es el agente de elección en el tratamiento de la neumo-
nía por pneumocystis moderadamente severa a severa. Ha sido uti-
lizado en el tratamiento de la sepsis bacteriana gramnegativa, pero
ha sido reemplazado en gran medida por betalactámicos de espec-
tro extendido y fluoroquinolonas. Puede ser una alternativa efecti-
va contra infecciones causadas por algunas especies resistentes a
múltiples fármacos como Enterobacter y Serratia, shigelosis, o fiebre
tifoidea. Es la terapia alternativa preferida para las infecciones gra-
ves por Listeria en pacientes intolerantes a la ampicilina. La dosifi-
cación es 10-20 mg/kg/d del componente trimetoprim.
D. Pirimetamina oral con sulfonamida
La pirimetamina y la sulfadiazina se usan en el tratamiento de la to-
xoplasmosis. La dosis de sulfadiazina es 1-1.5 g cuatro veces al día,
con pirimetamina administrada en una dosis de carga de 200 mg,
seguida de una dosis de 50-75 mg una vez al día. El leucovorín,
también conocido como ácido folínico, en dosis diaria de 10 mg por
vía oral, se debe administrar para minimizar la supresión de la mé-
dula ósea observada con la pirimetamina. Algunos clínicos reco-
miendan usar trimetoprim-sulfametoxazol como una opción alter-
nativa si la pirimetamina no está disponible.
En el paludismo por falciparum, se ha utilizado la combinación
de pirimetamina con sulfadoxina (Fansidar) (véase capítulo 52); sin
embargo, ya no se comercializa en Estados Unidos.
Efectos adversos
El trimetoprim produce los efectos adversos predecibles de un fár-
maco antifolato, especialmente anemia megaloblástica, leucopenia
y granulocitopenia. La combinación trimetoprim-sulfametoxazol
puede causar todas las reacciones adversas asociadas con las sulfo-
namidas. En ocasiones se presentan náuseas y vómitos, fiebre me-
dicamentosa, vasculitis, daño renal y trastornos del sistema nervio-
so central. Los pacientes con síndrome de inmunodeficiencia
adquirida (sida) (AIDS, acquired immune deficiency sindrome) y neu-
CAPÍTULO 46 Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas    837
monía por pneumocystis tienen una frecuencia particularmente al-
ta de reacciones adversas al trimetoprim-sulfametoxazol, especial-
mente fiebre, erupciones cutáneas, leucopenia, diarrea, elevaciones
de aminotransferasas hepáticas, hipercalcemia e hiponatremia. El
trimetoprim inhibe la secreción de creatinina en el túbulo renal
distal, lo que provoca una ligera elevación de la creatinina sérica
sin deterioro de la tasa de filtración glomerular. Es importante dis-
tinguir este efecto no tóxico de la nefrotoxicidad verdadera que
puede ser causada por sulfonamidas.
◼ INHIBIDORES DE DNA GIRASA
FLUOROQUINOLONAS
Las quinolonas clínicamente relevantes son análogos sintéticos
fluorados del ácido nalidíxico (figura 46-3). Son activos contra una
variedad de bacterias grampositivas y gramnegativas.
Mecanismo de acción
Las quinolonas bloquean la síntesis de DNA bacteriano al inhibir la
topoisomerasa II bacteriana (DNA girasa) y la topoisomerasa IV. La
inhibición de la DNA girasa impide la relajación del DNA superen-
rollado positivamente que se requiere para la transcripción y repli-
cación normales. La inhibición de la topoisomerasa IV interfiere
con la separación del ADN cromosómico replicado en las células
hijas respectivas durante la división celular.
Actividad antibacterial
Las primeras quinolonas, como el ácido nalidíxico, no lograron ni-
veles sistémicos antibacterianos y solo fueron útiles en el trata-
miento de las infecciones del tracto urinario inferior. Los derivados
fluorados (ciprofloxacina, levofloxacina y otros, figura 46-3 y cua-
dro 46-1) han mejorado enormemente la actividad antibacteriana
en comparación con el ácido nalidíxico y alcanzan niveles bacteri-
cidas en sangre y tejidos.
Las fluoroquinolonas se desarrollaron originalmente debido a
su excelente actividad contra las bacterias aerobias gramnegativas;
los primeros agentes tenían actividad limitada contra organismos
grampositivos. Los miembros posteriores del grupo han mejorado
la actividad contra los cocos grampositivos. La actividad relativa
contra especies gramnegativas frente a grampositivas es útil para
diferenciar estos agentes. La norfloxacina, que ya no está disponi-
ble en Estados Unidos, es la menos activa de las fluoroquinolonas
frente a organismos gramnegativos y grampositivos, con concen-
traciones inhibitorias mínimas (MIC, minimum inhibitory concentra-
tions) de cuatro a ocho veces más altas que las de la ciprofloxacina.
La ciprofloxacina, la enoxacina, la lomefloxacina, la levofloxacina,
la ofloxacina y la pefloxacina comprenden un segundo grupo de
agentes similares que poseen una excelente actividad gramnega-
tiva y actividad de moderada a buena contra bacterias gramposi-
tivas.
La ciprofloxacina y la levofloxacina son los dos agentes de este
grupo usados sistémicamente en Estados Unidos. Las MIC para co-
cos y bacilos gramnegativos, incluyendo Enterobacter sp., P. aerugi-
nosa, Neisseria meningitidis, Haemophilus sp. y Campylobacter jejuni,
son de 1-2 mcg/mL y, a menudo, son menores. Las cepas de S. au-
reus sensibles a la meticilina son susceptibles generalmente a estas
fluoroquinolonas, pero las cepas de estafilococos resistentes a la
meticilina son a menudo resistentes. En el tratamiento de infeccio-
nes estafilocócicas, las fluoroquinolonas se usan generalmente en
838    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

O
O
COOH F COOH

CH3 N N HN N N
C2H5
C2H5
Ácido nalidíxico Norfloxacina

O O
F COOH F COOH

HN N N CH3 N N N
O
CH3
Ciprofloxacina Levofloxacina

O
O
F COOH
CH2O F CO2H
H N N
N N
N N N
O
H3C H2N

Moxifloxacina Gemifloxacina

FIGURA 46-3 Estructuras de ácido nalidíxico y algunas fluoroquinolonas.

combinación con un segundo agente activo, como la rifampicina,
para prevenir la aparición de resistencia durante el tratamiento.
Los enterococos tienden a ser menos sensibles que los estafiloco-
cos, lo que limita la eficacia de las fluoroquinolonas en las infec-
ciones causadas por estos organismos. La ciprofloxacina es el agen-
te más activo de este grupo contra organismos gramnegativos,
particularmente P. aeruginosa. La levofloxacina, el L-isómero de la
ofloxacina, tiene una actividad superior contra organismos gram-
positivos, especialmente Streptococcus pneumoniae.
La gatifloxacina, la gemifloxacina y la moxifloxacina constitu-
yen un tercer grupo de fluoroquinolonas con actividad mejorada
contra organismos grampositivos, particularmente S. pneumoniae y
algunos estafilococos. La gemifloxacina es activa in vitro contra las
cepas de S. pneumoniae resistentes a la ciprofloxacina, pero la efica-
cia in vivo no está demostrada. Aunque las MIC de estos agentes
para estafilococos son más bajas que las de la ciprofloxacina (y los
demás compuestos mencionados en el párrafo anterior), no se sabe
si la actividad mejorada es suficiente para permitir el uso de estos
agentes en el tratamiento de infecciones causadas por cepas resis-
tentes a la ciprofloxacina. En general, ninguno de estos agentes es
tan activo como la ciprofloxacina contra organismos gramnegati-
vos. Las fluoroquinolonas también son activas contra agentes de la
neumonía atípica (p. ej., micoplasmas y clamidias) y contra patóge-
nos intracelulares como Legionella y algunas micobacterias, inclu-
yendo Mycobacterium tuberculosis y el complejo Mycobacterium
avium. La moxifloxacina tiene una actividad moderada contra las
bacterias anaeróbicas, pero carece de una actividad apreciable con-
tra P. aeruginosa. Debido a la toxicidad cuando se administra sisté-
micamente, la gatifloxacina está disponible sólo como una solución
oftálmica en Estados Unidos.
Resistencia
Durante la terapia con fluoroquinolona, los organismos resistentes
emergen en aproximadamente uno de cada 107-109 organismos, es-
pecialmente entre estafilococos, P. aeruginosa y Serratia marcescens.
La resistencia emergente se debe a una o más mutaciones puntua-

CUADRO 46-1 Propiedades farmacocinéticas de algunas fluoroquinolonas

Concentración
Biodisponibilidad máxima de suero Ruta de excreción
Fármacos Semivida (h) oral (%) (mcg/mL) Dosis oral (mg) primaria

Ciprofloxacina 3-5 70 2.4 500 dos veces al día Renal

Gemifloxacina 8 70 1.6 320 una vez al día Renal y no renal
Levofloxacina 5-7 95 5.7 500 una vez al día Renal
Moxifloxacina 9-10 >85 3.1 400 una vez al día No renal
Norfloxacina 3.5-5 80 1.5 400 dos veces al día Renal
Ofloxacina 5-7 95 2.9 400 dos veces al día Renal

les en la región de unión de las quinolonas de la enzima objetivo o
a un cambio en la permeabilidad del organismo. Sin embargo, me-
canismos adicionales parecen explicar la relativa facilidad con que
se desarrolla la resistencia en bacterias altamente sensibles.
Se han descrito dos tipos de resistencia mediada por plásmidos.
El primer tipo utiliza proteínas Qnr, que protegen la DNA girasa de
las fluoroquinolonas. La segunda es una variante de una aminoglu-
cósido acetiltransferasa capaz de modificar la ciprofloxacina. Am-
bos mecanismos confieren resistencia de bajo nivel que puede faci-
litar las mutaciones puntuales que producen resistencia de alto
nivel y también pueden estar asociadas con la resistencia a otras
clases de fármacos antibacterianos. La resistencia a una fluoroqui-
nolona, particularmente si es de alto nivel, generalmente confiere
resistencia cruzada a todos los demás miembros de esta clase.
Farmacocinética
Después de la administración oral, las fluoroquinolonas se absor-
ben bien (biodisponibilidad de 80-95%) y se distribuyen amplia-
mente en fluidos y tejidos corporales (cuadro 46-1). Las semividas
en suero varían de 3 a 10 horas. Las semividas relativamente largas
de levofloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina permiten una do-
sificación de una vez al día. La absorción oral se ve afectada por ca-
tiones divalentes y trivalentes, incluidos los de los antiacidos. Por
tanto, las fluoroquinolonas orales deben tomarse 2 horas antes o 4
horas después de cualquier producto que contenga estos cationes.
Las concentraciones séricas de fármaco administrado por vía intra-
venosa son similares a las del fármaco administrado por vía oral. La
mayoría de las fluoroquinolonas, siendo la moxifloxacina una ex-
cepción importante, se eliminan por mecanismos renales, ya sea
secreción tubular o filtración glomerular (cuadro 46-1). Se requiere
un ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina me-
nor a 50 mL/min, el ajuste exacto depende del grado de insuficien-
cia renal y de la fluoroquinolona específica que se esté usando. El
ajuste de la dosis para la insuficiencia renal no es necesario para la
moxifloxacina ya que se metaboliza en el hígado; debe usarse con
precaución en pacientes con insuficiencia hepática.
Usos clínicos
Las fluoroquinolonas (distintas de la moxifloxacina, la cual logra
niveles urinarios relativamente bajos) son efectivas en el tratamien-
to de las infecciones del tracto urinario causadas por muchos orga-
nismos, incluyendo P. aeruginosa. Estos agentes también son efecti-
vos para la diarrea bacteriana causada por Shigella, Salmonella, E.
coli toxigénica y Campylobacter. Las fluoroquinolonas (excepto la
norfloxacina, que no alcanza concentraciones sistémicas adecua-
das) se usan en infecciones de tejidos blandos, huesos y articula-
ciones y en infecciones intraabdominales y del tracto respiratorio,
incluidas las causadas por organismos resistentes a múltiples fár-
macos como Pseudomonas y Enterobacter. La ciprofloxacina es un
fármaco de elección para la profilaxis y el tratamiento del ántrax;
las fluoroquinolonas más nuevas son activas in vitro, y la Admi-
nistración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA,
Food and Drug Administration) también ha aprobado la levofloxa-
cina para uso profiláctico.
La ciprofloxacina y la levofloxacina ya no se recomiendan para
el tratamiento de la infección gonocócica en Estados Unidos, ya
que la resistencia es usual en la actualidad; sin embargo, la gemi-
floxacina se puede usar en combinación con azitromicina como al-
CAPÍTULO 46 Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas    839
ternativa a la ceftriaxona. Los Centros para el Control y la Preven-
ción de Enfermedades recomiendan la levofloxacina y la ofloxacina
como opciones alternativas en el tratamiento de la uretritis por cla-
midia o la cervicitis.
La ciprofloxacina, la levofloxacina o la moxifloxacina se usan
ocasionalmente como parte de un régimen de tratamiento contra
la tuberculosis y las infecciones por micobacterias no tuberculosas.
Estos agentes son adecuados para la erradicación de los meningo-
cocos de los portadores y para la profilaxis de la infección bacteria-
na en pacientes neutropénicos con cáncer.
Con su actividad grampositiva mejorada y su actividad contra
agentes de la neumonía atípica (clamidia, Mycoplasma y Legionella),
la levofloxacina, la gemifloxacina y la moxifloxacina, las llamadas
fluoroquinolonas respiratorias, son efectivas para el tratamiento de
infecciones del tracto respiratorio inferior.
Efectos adversos
Las fluoroquinolonas son generalmente bien toleradas. Los efectos
más comunes son náuseas, vómitos y diarrea. Ocasionalmente,
pueden producir cefaleas, mareos, insomnio, erupción cutánea o
pruebas anormales de la función hepática. Se ha reportado foto-
sensibilidad causada por lomefloxacina y pefloxacina. La prolonga-
ción del intervalo QTc puede ocurrir con gatifloxacina, levofloxaci-
na, gemifloxacina y moxifloxacina; estos medicamentos deben
evitarse o utilizarse con precaución en pacientes con prolongación
del intervalo QTc conocida o hipocalcemia no corregida; en aque-
llos que reciben agentes antiarrítmicos de clase 1A (p. ej., quinidi-
na o procainamida) o de clase 3 (sotalol, ibutilida, amiodarona), y
en pacientes que reciben otros agentes que se sabe que aumentan
el intervalo QTc (p. ej., eritromicina, antidepresivos tricíclicos). La
gatifloxacina se ha asociado con hiperglucemia en pacientes diabé-
ticos y con hipoglucemia en pacientes que también reciben hipo-
glucemiantes orales. Debido a estos efectos graves (incluidas algu-
nas muertes), la gatifloxacina se retiró de la venta en Estados
Unidos en 2006.
En modelos animales, las fluoroquinolonas pueden dañar el
cartílago creciente y causar una artropatía. Por tanto, estos medica-
mentos no han sido recomendados como agentes de primera línea
para pacientes menores de 18 años. Sin embargo, existe un consen-
so creciente de que las fluoroquinolonas se pueden usar en niños si
es necesario (p. ej., para el tratamiento de infecciones por pseudo-
monas en pacientes con fibrosis quística). La tendinitis, una com-
plicación en adultos, puede ser grave debido al riesgo de ruptura
del tendón. Los factores de riesgo para la tendinitis incluyen edad
avanzada, insuficiencia renal y uso concomitante de esteroides.
Las fluoroquinolonas deben evitarse durante el embarazo en au-
sencia de datos específicos que documenten su seguridad. Las
fluoroquinolonas administradas por vía oral o intravenosa también
se han asociado con neuropatía periférica, la cual puede ocurrir en
cualquier momento durante el tratamiento con fluoroquinolonas y
persistir durante meses o años después de suspender el medica-
mento. En algunos casos, puede ser permanente. Aunque muchos
efectos adversos potenciales son poco comunes, la FDA solicitó ad-
vertencias actualizadas para todas las fluoroquinolonas en 2016, in-
dicando que estos agentes deben reservarse para pacientes que no
tengan opciones alternativas, particularmente en infecciones me-
nos graves como infecciones de las vías respiratorias superiores o
cistitis no complicada.
840    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

RESUMEN Sulfonamidas, trimetoprim y fluoroquinolonas

Subclase, Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidad,
fármacos acción Efectos clínicas interacciones

ANTAGONISTAS DE FOLATO

• Trimetoprim- La combinación Actividad bactericida contra Infecciones del Oral, IV • aclaramiento renal (semivida de 8
sulfametoxazol sinérgica de bacterias sensibles tracto urinario h) • dosificado cada 8-12 h • formulado en
antagonistas de • infecciones de los una relación 5:1 de sulfametoxazol a
folato bloquea la tejidos blandos trimetoprim • Toxicidad: erupción cutánea,
producción de • infecciones óseas fiebre, supresión de la médula ósea,
purina y la síntesis y articulares hipercalcemia, nefrotoxicidad
de ácidos • neumonía por
nucleicos P. jirovecii
• toxoplasmosis
• nocardiosis

• Sulfadiazina: oral; tratamiento de primera línea para la toxoplasmosis cuando se combina con pirimetamina
• Trimetoprim: oral; usado sólo para infecciones del tracto urinario inferior; se puede prescribir con seguridad a pacientes con alergia a la sulfonamida
• Pirimetamina: oral; tratamiento de primera línea para la toxoplasmosis cuando se combina con sulfadiazina; coadministrar con leucovorina para
limitar la toxicidad de la médula ósea
• Pirimetamina-sulfadoxina: oral; tratamiento de segunda línea contra la malaria

FLUOROQUINOLONAS

• Ciprofloxacina Inhibe la Actividad bactericida contra Infecciones del Oral, IV • aclaramiento mixto (semivida 4 h)
replicación del bacterias sensibles tracto urinario • dosificado cada 12 h • cationes divalentes
DNA uniéndose • gastroenteritis y trivalentes que alteran la absorción oral
a la DNA girasa • osteomielitis • Toxicidad: malestar gastrointestinal,
y a la • ántrax neurotoxicidad, tendinitis
topoisomerasa IV

• Levofloxacina: oral, IV; L-isómero de ofloxacina, dosis una vez al día,aclaramiento renal, fluoroquinolona “respiratoria” con actividad mejorada frente
al neumococo
• Moxifloxacina: oral, IV; fluoroquinolona “respiratoria”, dosis una vez al día, actividad mejorada frente a anaerobios y M. tuberculosis, la depuración
hepática da como resultado niveles urinarios más bajos, por lo que no se recomienda el uso en infecciones del tracto urinario
• Gemifloxacina: oral; fluoroquinolona “respiratoria”

P R E P A R A C I O N E S D I S P O N I B L E S
NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO NOMBRE GENÉRICO DISPONIBLE COMO
SULFONAMIDAS DE USO GENERAL PIRIMETAMINA
Sulfadiazina Genérico Pirimetamina Daraprim
SULFONAMIDAS PARA APLICACIONES ESPECIALES Pirimetamina-sulfadoxina Genérico, Fansidar
Mafenida Genérico, Sulfamylon QUINOLONAS Y FLUOROQUINOLONAS
Sulfacetamida sódica Genérico Ciprofloxacina Genérico, Cipro, Cipro IV, Ciloxan (oftálmico)
(oftálmica) Gemifloxacina Factive
Sulfadiazina de plata Genérico, Silvadene Levofloxacina Levaquin, Quixin (oftálmico)
TRIMETOPRIM Moxifloxacina Genérico, Avelox, otros
Trimetoprim Genérico, Poloprim, Trimpex Norfloxacina Noroxin
Trimetoprim-sulfametoxazol Genérico, Bactrim, Septra, otros Ofloxacina Genérico, Floxin, Ocuflox (oftálmico), Floxin
(cotrimoxazol, TMP-SMZ) Otic (ótico)

Agentes antifúngicos
Harry W. Lampiris, MD y Daniel S. Maddix,
Pharm D
CASO DE ESTUDIO
El paciente es un afroamericano de 37 años que vive en San Jo-
sé, California. Recientemente fue encarcelado cerca de Bakers-
field, California, y regresó a Oakland hace unos 3 meses. Actual-
mente está experimentando fuertes dolores de cabeza y visión
doble, desde hace un mes. Tiene una temperatura de 38.6 °C
(101.5 °F) y el examen físico revela rigidez en la nuca y parálisis
del sexto par craneal derecho. La resonancia magnética de su ce-
rebro es normal y la punción lumbar revela 330 de leucocitos
con 20% de eosinófilos, proteína 75 y glucosa 20. La prueba del
En los últimos años las infecciones fúngicas humanas se han incre-
mentado dramáticamente en incidencia y severidad, debido princi-
palmente a los avances en la cirugía, el tratamiento del cáncer, el
tratamiento de pacientes con trasplante de órganos sólidos y mé-
dula ósea, la epidemia de VIH y el uso creciente de terapias antimi-
crobianas de amplio espectro en pacientes con enfermedades críti-
cas. Estos cambios han resultado en un aumento del número de
pacientes que sufren infecciones micóticas.
Durante muchos años, la anfotericina B fue el único fármaco
fungicida eficaz disponible para uso sistémico. Si bien es muy efi-
caz en muchas infecciones graves, también es bastante tóxico. En
las últimas décadas, la farmacoterapia de la enfermedad fúngica se
ha revolucionado con la introducción de medicamentos azoles, re-
lativamente no tóxicos (formulaciones orales y parenterales) y las
equinocandinas (sólo disponibles para administración parenteral).
Los nuevos agentes en estas clases ofrecen una terapia más dirigi-
da, y menos tóxica, que los agentes más antiguos —como la anfote-
ricina B— para pacientes con infecciones fúngicas sistémicas graves.
Se están reconsiderando terapias combinadas y están disponibles
nuevas formulaciones de agentes antiguos. Desafortunadamente,
la aparición de organismos resistentes a las equinocandinas y los
azoles, así como también la cantidad de pacientes con riesgo de in-
fecciones micóticas, han creado nuevos desafíos.
Los medicamentos antifúngicos actualmente disponibles se clasi-
fican en las siguientes categorías: medicamentos sistémicos (orales o
C A P Í T U L O
48
virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (HIV, human inmuno-
deficiency virus) es negativa, la prueba de la tuberculina cutánea
es negativa, el antígeno de criptococos es negativo, y el gram del
líquido cefalorraquídeo es negativo. El paciente recibe terapia
empírica para la meningitis bacteriana con vancomicina y cef-
triaxona, y no mejora después de 72 horas de tratamiento. A los
3 días se identifica un moho blanco que crece a partir del cultivo
de su líquido cerebroespinal. ¿Qué terapia médica sería ahora la
más adecuada?
parenterales) para infecciones sistémicas, medicamentos sistémicos
orales y medicamentos tópicos para infecciones mucocutáneas.
◼ DROGAS ANTIFÚNGICAS
SISTÉMICAS PARA INFECCIONES
SISTÉMICAS
ANFOTERICINA B
Las anfotericinas A y B son antibióticos antifúngicos producidos por
el Streptomyces nodosus. La anfotericina A no está en uso clínico.
Química y farmacocinética
La anfotericina B es un macrólido de polieno anfótero (polieno =
que contiene muchos enlaces dobles; macrólido = que contiene
un anillo de lactona grande de 12 o más átomos). Es casi insolu-
ble en agua y, por tanto, se prepara como una suspensión coloidal
de anfotericina B y desoxicolato de sodio para inyección intrave-
nosa. Se han desarrollado varias formulaciones en las que la an-
fotericina B para ser suministrada se combina con una fracción
lipídica (cuadro 48-1 y recuadro: Formulación de lípidos de anfo-
tericina B).
La anfotericina B se absorbe pobremente en el tracto gastroin-
testinal. Por tanto, la anfotericina B oral es eficaz sólo en hongos
854    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 48-1 Propiedades de la anfotericina B convencional y algunas formulaciones de lípidos1

Medicamento Forma física Dosis (mg/kg/d) Cmáx Eliminación Nefrotoxicidad Toxicidad infusional Costo diario ($)

Formulación convencional
Fungizona Micelas 1 — — — — 24
Formulaciones lípidas
AmBisoma Esferas 3-5 ↑ ↓ ↓ ↓ 1 300

Amfotec Discos 5 ↓ ↑ ↓ ↑(?) 660

Abelcet Cintas 5 ↓ ↑ ↓ ↓(?) 570

1
Los cambios en Cmáx (concentración plasmática máxima), aclaramiento, nefrotoxicidad y toxicidad infusional son relativos a la anfotericina B convencional.

dentro de la luz del tracto y no se puede utilizar para el tratamien- Mecanismos de acción y resistencia
to de enfermedades sistémicas. La inyección intravenosa de 0.6
mg/kg/d de anfotericina B da como resultado niveles promedio en La anfotericina B es selectiva en su efecto fungicida, porque apro-
sangre de 0.3-1 mcg/mL; el fármaco está unido a proteínas séricas vecha la diferencia en la composición de lípidos en las membranas
en más de 90%. Aunque por lo general se metaboliza, parte de la celulares de hongos y mamíferos. El ergosterol, un esterol de mem-
anfotericina B se excreta lentamente en la orina durante un perio- brana celular, se encuentra en la membrana celular de los hongos,
do de varios días. La semivida en suero es de 15 días aproximada- mientras que el esterol predominante de las bacterias y las células
mente. La insuficiencia hepática, la insuficiencia renal y la diálisis humanas es el colesterol. La anfotericina B se une al ergosterol y al-
tienen poco impacto en las concentraciones del fármaco y, por tan- tera la permeabilidad de la célula, al formar poros asociados a la an-
to, no se requiere un ajuste de la dosis. El fármaco se distribuye am- fotericina B en la membrana celular (figura 48-1). Como sugiere su
pliamente en la mayoría de los tejidos, pero sólo 2-3% de los nive- química, la anfotericina B se combina ávidamente con los lípidos
les sanguíneos se alcanza en el líquido cefalorraquídeo, por lo que (ergosterol) a lo largo del lado de su estructura rica en enlaces do-
ocasionalmente se requiere de terapia intratecal para el tratamien- bles, y se asocia con moléculas de agua en el lado rico en hidroxilo.
to de ciertos tipos de meningitis fúngica. Esta característica anfipática facilita la formación de poros por
múltiples moléculas de anfotericina, con las porciones lipófilas al-
OH
rededor del exterior del poro y las regiones hidrófilas recubriendo
CH3 O 1 OH
37 el interior. El poro permite la fuga de iones y macromoléculas intra-
OH
HO O OH OH OH OH O celulares, lo que finalmente conduce a la muerte celular. Se pro-
CH3 COOH
OH duce alguna unión a los esteroles de membrana humanos, lo que
CH3 NH2 probablemente explica la destacada toxicidad del fármaco.
O
O OH Se produce resistencia a la anfotericina B si se reduce la unión
CH3
del ergosterol, ya sea disminuyendo la concentración del ergosterol
en la membrana, o modificando la molécula objetivo del esterol pa-
Anfotericina B ra reducir su afinidad por el fármaco.

Formulación de lípidos de anfotericina B

La terapia con anfotericina B a menudo está limitada por la toxi-
cidad, especialmente por la insuficiencia renal inducida por fár-
macos. Esto ha conducido al desarrollo de formulaciones de
fármacos lipídicos, en la suposición de que el fármaco combina-
do con lípidos se une a la membrana de los mamíferos en menor
cantidad, lo que permite el uso de dosis terapéuticas con menor to-
xicidad. Las preparaciones de anfotericina liposomal empaque-
tan el fármaco activo en los vehículos de administración de
lípidos, en contraste con las suspensiones coloidales, que ante-
riormente eran las únicas formas disponibles. La anfotericina se
enlaza a los lípidos en estos vehículos, con una afinidad entre la
del ergosterol fúngico y la del colesterol humano. El vehículo lipí-
dico sirve entonces como un depósito de anfotericina, reducien-
do la unión no específica a las membranas celulares humanas.
Esta unión preferencial permite una reducción de la toxicidad sin
sacrificar la eficacia, y permite el uso de dosis mayores. Además,
algunos hongos contienen lipasas, que pueden liberar la anfote-
ricina B directamente en el sitio de la infección.
Tres de estas formulaciones están ahora disponibles y tienen
propiedades farmacológicas diferentes, como se resume en el
cuadro 48-1. Aunque los ensayos clínicos han demostrado dife-
rentes toxicidades renales y relacionadas a la infusión para estas
preparaciones al compararlas con la anfotericina B regular, no
hay ensayos que comparen las diferentes formulaciones entre sí.
Estudios limitados han sugerido una mejoría moderada en la efi-
cacia clínica de las formulaciones de lípidos, en comparación con
la anfotericina B convencional. Debido a que las preparaciones
de lípidos son mucho más costosas, su uso por lo general se res-
tringe a pacientes intolerantes, o que no responden al tratamien-
to convencional con anfotericina.

Célula fúngica
DNA, RNA
Síntesis
–
Flucitosina
Escualeno
Ergosterol
– –
Terbinafina
Escualeno epóxido Lanosterol
FIGURA 48-1 Objetivos de los medicamentos antifúngicos. A excepción de la flucitosina (y posiblemente la griseofulvina, no
mostrada), todos los antifúngicos disponibles en la actualidad se dirigen a la membrana de la célula fúngica o pared celular.
Actividad antifúngica y usos clínicos
La anfotericina B sigue siendo el agente antifúngico con el mayor
espectro de acción. Tiene actividad contra las levaduras clínica-
mente significativas, incluyendo Candida albicans y Cryptococcus
neoformans; los organismos causantes de micosis endémicas, inclu-
yendo Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis y Coccidioi-
des immitis, y los mohos patógenos, como el Aspergillus fumigatus y
los agentes de la mucormicosis. Algunos organismos fúngicos, co-
mo la Candida lusitaniae y Pseudallescheria boydii, muestran resisten-
cia intrínseca a la anfotericina B.
Debido a su amplio espectro de actividad y acción fungicida, la
anfotericina B sigue siendo un agente útil para casi todas las infec-
ciones micóticas potencialmente mortales, aunque en la mayoría
de las afecciones los agentes más nuevos y menos tóxicos la han re-
emplazado en gran parte. La anfotericina B se usa a menudo como
un régimen de inducción inicial, para reducir rápidamente la carga
fúngica, y luego se reemplaza por uno de los nuevos fármacos azó-
licos (descritos a continuación) para la terapia crónica, o la preven-
ción de la recaída. Tal terapia de inducción es de especial importan-
cia en pacientes inmunosuprimidos, y aquellos con neumonía
fúngica grave, meningitis criptocócica severa, e infecciones disemi-
nadas con una de las micosis endémicas como histoplasmosis o
coccidioidomicosis. Una vez que se ha obtenido una respuesta clí-
nica, estos pacientes a menudo continúan la terapia de manteni-
miento con un azol; en pacientes con alto riesgo de recaída de la
enfermedad la terapia puede durar toda la vida. Para el tratamien-
to de la enfermedad fúngica sistémica, la anfotericina B se adminis-
tra por infusión intravenosa lenta a una dosis de 0.5-1 mg/kg/d. La
terapia intratecal para la meningitis fúngica es escasamente tolera-
CAPÍTULO 48 Agentes antifúngicos    855
Membrana celular fúngica y pared celular
Proteínas
β -glucanos
Quitina
Membrana celular
bicapa
β -glucano
Anfotericina B, sintasa
nistatina
– Azoles Equinocandinas
da, y está plagada de dificultades relacionadas con el manteni-
miento del acceso al líquido cefalorraquídeo. Por tanto, la terapia
intratecal con anfotericina B está siendo cada vez más suplantada
por otras terapias, pero sigue siendo una opción en casos de infec-
ciones micóticas del sistema nervioso central que no han respondi-
do a otros agentes.
La administración local o tópica de la anfotericina B se ha utiliza-
do con éxito. Las úlceras corneales micóticas y la queratitis se pue-
den curar con gotas tópicas y mediante inyección subconjuntival di-
recta. La artritis fúngica se ha tratado con inyección local adyuvante
directamente en la articulación. La candiduria responde a la irriga-
ción de la vejiga con anfotericina B y se ha demostrado que esta vía
de administración no produce toxicidad sistémica significativa.
Efectos adversos
La toxicidad de la anfotericina B se puede dividir en dos grandes
categorías: reacciones inmediatas, relacionadas con la infusión del
fármaco y las que ocurren más lentamente.
A. Toxicidad relacionada con la infusión
Las reacciones asociadas con la infusión son casi universales y con-
sisten en fiebre, escalofríos, espasmos musculares, vómitos, dolor
de cabeza e hipotensión. Estas reacciones pueden mejorar redu-
ciendo la velocidad de infusión o disminuyendo la dosis diaria.
Puede ser provechosa la premedicación con antipiréticos, antihis-
tamínicos, meperidina, o corticosteroides. Muchos clínicos, para
valorar la severidad de la reacción, administran una dosis de prue-
ba de 1 mg por vía intravenosa al comenzar la terapia. Esto puede
servir de guía para el régimen inicial de dosificación y la estrategia
de premedicación.
856    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
B. Toxicidad acumulativa
El daño renal es la reacción tóxica más importante. El deterioro re-
nal ocurre en casi todos los pacientes tratados con dosis clínica-
mente significativas de anfotericina. El grado de azotemia es varia-
ble, y a menudo se estabiliza durante la terapia, pero puede llegar
a ser lo suficientemente grave como para necesitar diálisis. Un
componente reversible está asociado con la disminución de la per-
fusión renal y representa una forma de insuficiencia renal prerre-
nal. Un componente irreversible es el resultado de una lesión tubu-
lar renal y una disfunción posterior. La forma irreversible de
nefrotoxicidad de la anfotericina ocurre por lo general en el contex-
to de una administración prolongada (>4 g de dosis acumulada). La
toxicidad renal se manifiesta con frecuencia como acidosis tubular
renal y pérdida grave de potasio y magnesio. Existen evidencias de
que el componente prerrenal se puede atenuar con la carga de so-
dio y es una práctica común administrar la dosis diaria de anfoteri-
cina B en infusión con solución salina. A veces se observan anoma-
lías en las pruebas de la función hepática, así como un grado
variable de anemia, a causa de la producción reducida de eritropo-
yetina por las células tubulares renales dañadas. Después de la te-
rapia intratecal con anfotericina, se pueden desarrollar convulsio-
nes y una aracnoiditis química, a menudo con serias secuelas
neurológicas.
FLUCITOSINA
Química y farmacocinética
La flucitosina (5-FC) se descubrió en 1957 durante una búsqueda
de nuevos agentes antineoplásicos. Aunque carente de propieda-
des anticancerígenas, se hizo evidente que es un potente agente
antifúngico. La flucitosina es un análogo de la pirimidina soluble
en agua, relacionada con el agente terapéutico 5-fluorouracilo (5-
FU). Su espectro de acción es mucho más estrecho que el de la an-
fotericina B.
H riesgo de toxicidad a niveles más altos del fármaco que se desarrolla
N rápidamente en concentraciones subterapéuticas. El uso de las me-
O
N sina se combina con agentes nefrotóxicos como la anfotericina B.
F
NH2
Flucitosina
En Norteamérica la flucitosina está actualmente disponible
sólo en formulación oral. La dosis es de 100 mg/kg/d, en dosis di-
vididas en pacientes con función renal normal. Se absorbe bien
(>90%), con concentraciones séricas que alcanzan un máximo 1-2
horas después de una dosis oral. Está pobremente unida a proteí-
nas, y penetra bien en todos los fluidos corporales, incluido el lí-
quido cefalorraquídeo. Se elimina por filtración glomerular con
una semivida de 3-4 horas, y es removida por la hemodiálisis. Los
niveles aumentan rápidamente con la insuficiencia renal y pue-
den conducir a la toxicidad. La toxicidad es más probable que
ocurra en pacientes con sida, y aquellos con insuficiencia renal.
Las concentraciones séricas picos se deben medir periódicamen-
te en pacientes con insuficiencia renal y mantenerse entre 50 y
100 mcg/mL.
Mecanismos de acción y resistencia
La flucitosina es absorbida por las células fúngicas a través de la en-
zima citosinapermeasa. Primero se convierte intracelularmente en
5-FU, y luego en fluorodesoxiuridina monofosfato (FdUMP) y fluo-
rouridina trifosfato (FUTP), que inhiben la síntesis de DNA y RNA,
respectivamente (figura 48-1). Las células humanas son incapaces
de convertir el medicamento original a sus metabolitos activos, lo
que resulta en una toxicidad selectiva.
La sinergia con la anfotericina B se ha demostrado tanto in vitro
como in vivo. Puede estar relacionada con una mayor penetración
de la flucitosina a través de las membranas de las células fúngicas,
dañadas por la anfotericina. También se ha observado la sinergia in
vitro con los fármacos azólicos, aunque el mecanismo no está claro.
Se piensa que la resistencia está mediada por el cambio en el
metabolismo de la flucitosina y, aunque no es común en aislamien-
tos primarios, se desarrolla con rapidez en el curso de la monotera-
pia de flucitosina.
Usos clínicos y efectos adversos
El espectro de actividad de la flucitosina está restringido a la C. neo-
formans, algunas Candida sp., y a los moldes dematiáceos que cau-
san la cromoblastomicosis. La flucitosina rara vez se usa como
agente único debido a su sinergia demostrada con otros agentes y
para evitar el desarrollo de resistencias secundarias. En la actuali-
dad el uso clínico se limita a la terapia combinada con anfotericina
B para la meningitis por criptococos, o con itraconazol para la cro-
moblastomicosis. La flucitosina también tiene utilidad limitada co-
mo monoterapia, para las infecciones por cándidas del tracto uri-
nario resistentes al fluconazol.
Los efectos adversos de la flucitosina son el resultado del metabo-
lismo (posiblemente por la flora intestinal) y del compuesto tóxico
antineoplásico del fluorouracilo. La toxicidad de la médula ósea con
anemia, leucopenia y trombocitopenia son los efectos adversos más
comunes, la alteración de las enzimas hepáticas ocurre con menos
frecuencia. Puede ocurrir una forma de enterocolitis tóxica. Parece
haber una estrecha ventana terapéutica y resistencia con un mayor
diciones de la concentración del fármaco puede ser útil para reducir
la incidencia de reacciones tóxicas, especialmente cuando la flucito-
AZOLES
Química y farmacocinética
Los azoles son compuestos sintéticos que se pueden clasificar co-
mo imidazoles o triazoles, de acuerdo con el número de átomos de
nitrógeno en el anillo azólico de cinco miembros, como se indica a
continuación. Los imidazoles consisten en el ketoconazol, micona-
zol y clotrimazol (figura 48-2). Los últimos dos medicamentos aho-
ra se usan sólo en terapia tópica. Los triazoles incluyen el itracona-
zol, fluconazol, voriconazol, isavuconazol y posaconazol. Otros
triazoles están actualmente bajo investigación.
R
N
X X = C, imidazol
X = N, triazol
N
Núcleo azólico
 CAPÍTULO 48 Agentes antifúngicos    857

N
N CH3 F
Cl N HO
N N
N H
H2C C O CH2 Cl N N N
C F
Cl
Cl

F
Cl
Clotrimazol Miconazol Voriconazol

N
N

CH2 CH3
O
Cl C O N CH CH2 CH3

O CH2 O N N N
Cl
N
Itraconazol

N
OH N
N
Cl
N N CH2 C CH2 N
N
H2C N F
Cl

O O O

CH2 O N N C CH3
F

Ketoconazol Fluconazol

FIGURA 48-2 Fórmulas estructurales de algunos azoles antifúngicos.

La farmacología de cada uno de los azoles es única y explica algu-
nas de las variaciones en el uso clínico. El cuadro 48-2 resume las
diferencias entre seis de los azoles.
Mecanismos de acción y resistencia
La actividad antifúngica de los fármacos azólicos es el resultado de la
reducción en la síntesis de ergosterol, mediante la inhibición
de las enzimas fúngicas del citocromo P450 (figura 48-1). La toxici-
dad selectiva de los fármacos azólicos proviene de su mayor afinidad
por las enzimas fúngicas del citocromo P450 que por las humanas.
Los imidazoles exhiben un menor grado de selectividad que los
triazoles, lo que explica su mayor incidencia de interacciones far-
macológicas y efectos adversos.
La resistencia a los azoles ocurre a través de múltiples mecanis-
mos. Se ha reportado un número creciente de cepas resistentes, al-
go que una vez fuera poco común, lo que sugiere que el uso cre-
ciente de estos agentes para la profilaxis y la terapia, en ciertas
condiciones, puede favorecer la resistencia clínica a los medica-
mentos.
Usos clínicos, efectos adversos e interacciones
farmacológicas
El espectro de acción de los fármacos azoles es amplio, incluyendo
muchas especies de Candida, C. neoformans, las micosis endémicas
(blastomicosis, coccidioidomicosis, histoplasmosis), los dermatofi-
tos y, en el caso del itraconazol, posaconazol, isavuconazol y vori-
conazol, incluso las infecciones por Aspergillus. También son útiles
en el tratamiento de organismos intrínsecamente resistentes a la
anfotericina, como el P. boydii.
Como grupo, los azoles son relativamente no tóxicos. La reac-
ción adversa más común es el malestar gastrointestinal relativa-
mente leve. Se ha informado que todos los azoles causan anomalías
en las enzimas hepáticas y, muy raramente, hepatitis clínicas. Los
efectos adversos específicos de los agentes individuales se analizan
a continuación.
Todos los fármacos azólicos son propensos a interacciones far-
macológicas porque afectan en cierta medida el sistema enzimático
del citocromo P450 de los mamíferos. Las reacciones más significa-
tivas se indican a continuación.
858    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
CUADRO 48-2 Propiedades farmacológicas de seis fármacos azólicos sistémicos
CSF/suero
Solubilidad en agua Absorción Relación de concentración
Ketoconazol Baja Variable <0.1
Itraconazol Baja Variable <0.01
Fluconazol Alta Alta >0.7
Voriconazol Alta Alta >0.21
Posaconazol Baja Alta – 25
Isavuconazol Alta Alta – 130
KETOCONAZOL
El ketoconazol fue el primer azol oral introducido en el uso clínico.
Se distingue de los triazoles por su mayor propensión a inhibir las
enzimas del citocromo P450 de los mamíferos, es decir, es menos
selectivo para el P450 fúngico que los azoles más nuevos. Como re-
sultado, el ketoconazol sistémico ha caído fuera del uso clínico en
Estados Unidos y no se analiza en detalle aquí. Ya no se recomien-
da para el tratamiento de infecciones por hongos en la piel o las
uñas.
ITRACONAZOL
El itraconazol está disponible en formulaciones orales e intraveno-
sas y se utiliza en dosis de 100-400 mg/d. La absorción del medica-
mento en cápsulas aumenta con los alimentos y con un pH gástri-
co bajo. Al igual que otros azoles solubles en lípidos, interactúa con
las enzimas microsómicas hepáticas, aunque en menor grado que
el ketoconazol. Una actividad farmacológica importante es la bio-
disponibilidad reducida del itraconazol cuando se toma con rifami-
cinas (rifampicina, rifabutina, rifapentina). No afecta la síntesis de
esteroides mamíferos, y sus efectos sobre el metabolismo de otros
medicamentos depurados por vía hepática son mucho menores
que los del ketoconazol. Si bien el itraconazol muestra una poten-
te actividad antifúngica, la efectividad se puede ver limitada por
una biodisponibilidad reducida. Las nuevas formulaciones, que in-
cluyen un líquido oral y una preparación intravenosa, han utilizado
la ciclodextrina como molécula transportadora para aumentar la
solubilidad y la biodisponibilidad. Al igual que el ketoconazol, el
itraconazol penetra poco en el líquido cefalorraquídeo. El itracona-
zol es el azol de elección para el tratamiento de la enfermedad cau-
sada por los hongos dimórficos Histoplasma, Blastomyces y Spo-
rothrix. El itraconazol tiene actividad contra el Aspergillus sp., pero
ha sido reemplazado por el voriconazol como el azol de elección
para la aspergilosis. El itraconazol se usa ampliamente en el trata-
miento de las dermatofitosis y onicomicosis.
FLUCONAZOL
El fluconazol muestra un alto grado de solubilidad en agua y una
buena penetración en el líquido cefalorraquídeo. A diferencia del
ketoconazol y el itraconazol, su biodisponibilidad oral es alta. Las
interacciones medicamentosas también son menos frecuentes,
porque el fluconazol tiene el menor efecto de todos los azoles en
las enzimas microsomales hepáticas. Debido a la menor interac-
ción de la enzima hepática y la mejor tolerancia gastrointestinal, el
t½ (horas) Eliminación Formulaciones
7-10 Hepática Oral
24-42 Hepática Oral, IV
22-31 Renal Oral, IV
6 Hepática Oral, IV
Hepática Oral, IV
Hepática Oral, IV
fluconazol tiene el índice terapéutico más amplio de los azoles, lo
que permite una dosificación más agresiva en una variedad de in-
fecciones fúngicas. El medicamento está disponible en formulacio-
nes orales e intravenosas y se usa a una dosis de 100-800 mg/d.
El fluconazol es el azol de elección en el tratamiento y la profi-
laxis secundaria de la meningitis criptocócica. Se ha demostrado
que el fluconazol intravenoso es equivalente a la anfotericina B en
el tratamiento de la candidemia en pacientes de cuidados intensi-
vos con conteo normal de leucocitos, aunque las equinocandinas
pueden presentar una actividad superior para esta indicación. El
fluconazol es el agente más común utilizado en el tratamiento de la
candidiasis mucocutánea. La actividad contra los hongos dimórfi-
cos se limita principalmente a la enfermedad coccidioidal y en par-
ticular a la meningitis, donde las dosis altas de fluconazol a menu-
do obvian la necesidad de anfotericina B intratecal. El fluconazol
no muestra actividad contra el Aspergillus u otros hongos filamen-
tosos.
Se ha demostrado que el uso profiláctico del fluconazol reduce la
enfermedad fúngica en los receptores de trasplante de médula ósea
y en los pacientes con sida, pero la aparición de hongos resistentes al
fluconazol plantea inquietudes acerca de esta indicación.
VORICONAZOL
El voriconazol está disponible en formulación intravenosa y oral.
La dosis recomendada es de 400 mg/d. El fármaco se absorbe bien,
con una biodisponibilidad superior a 90% y presenta menos unión
a proteínas que el itraconazol. El metabolismo es de predominio
hepático. El voriconazol es un inhibidor clínicamente relevante del
CYP3A4 en los mamíferos y se requiere la reducción de la dosis de
una cantidad de diversos medicamentos cuando se inicia su admi-
nistración. Éstos incluyen los inhibidores de la ciclosporina, el ta-
crolimús y la HMG-CoA reductasa.
Las toxicidades observadas incluyen erupción cutánea y enzi-
mas hepáticas elevadas. Las alteraciones visuales son comunes,
ocurren en hasta 30% de los pacientes que reciben voriconazol por
vía intravenosa, e incluyen imágenes borrosas y cambios en la vi-
sión o el brillo del color. Estos cambios visuales ocurren por lo ge-
neral inmediatamente después de una dosis de voriconazol y se re-
suelven dentro de 30 minutos. La dermatitis por fotosensibilidad se
observa comúnmente en pacientes que reciben terapia oral crónica.
El voriconazol es similar al itraconazol en su espectro de acción
y tiene una actividad excelente contra la Candida sp. (incluyendo al-
gunas especies resistentes al fluconazol como la Candida krusei) y
los hongos dimórficos. El voriconazol es menos tóxico que la anfo-
tericina B, y es el tratamiento de elección para la aspergilosis inva-

Meningitis fúngica iatrogénica
En septiembre de 2012 los Centros para el Control y Preven-
ción de Enfermedades (CDC) de Estados Unidos, en Atlanta,
recibieron informes de varios casos de meningitis fúngica en
pacientes que habían recibido inyecciones con el corticoste-
roide metilprednisolona. Una investigación reveló un brote en
múltiples estados de artritis séptica, infecciones paravertebra-
les y meningitis, debido a mohos ambientales, siendo el moho
negro Exserohilum rostratum la especie aislada más común. El
brote se localizó en una inyección de metilprednisolona que
fue contaminada durante su preparación en un complejo de
instalaciones farmacéuticas en Nueva Inglaterra. Las inyeccio-
nes de metilprednisolona se administran comúnmente a pa-
cientes con artritis articular o artrósica posterior y en los casos
afectados los pacientes no sólo fueron inyectados inadvertida-
mente con esporas de mohos ambientales, sino que la res-
puesta inmune normal a esta infección se inhibió por el poten-
te efecto inmunosupresor del corticosteroide. A partir de
noviembre de 2013, se habían identificado más de 750 casos
de infección por hongos en 20 estados, con más de 60 muer-
tes. El tratamiento de estas infecciones fue un reto y el CDC re-
comendó el uso de voriconazol intravenoso como terapia de
primera línea, con la adición de anfotericina B liposomal en los
casos de infección grave.
siva y algunos mohos ambientales (véase recuadro: Meningitis fún-
gica iatrogénica). La medición de los niveles de voriconazol puede
predecir la toxicidad y la eficacia clínica, especialmente en pacien-
tes inmunocomprometidos. Los niveles mínimos terapéuticos de-
ben estar entre 1 y 5 mcg/mL.
POSACONAZOL
Originalmente el posaconazol estaba disponible sólo en una for-
mulación oral líquida, a 800 mg/d, dividida en dos o cuatro dosis.
La absorción mejora cuando se toma con comidas altas en grasa. Ya
se encuentran disponibles una forma intravenosa de posaconazol y
una tableta de acción sostenida con mayor biodisponibilidad. El
posaconazol se distribuye rápidamente en los tejidos, dando como
resultado niveles elevados en los tejidos, pero bajos niveles relati-
vos en sangre. La medición de los niveles de posaconazol se reco-
mienda en pacientes con infecciones fúngicas invasivas serias (so-
bre todo infecciones de mohos), los niveles estables de posaconazol
deberían estar entre 0.5 y 1.5 mcg/mL. Se han documentado in-
teracciones medicamentosas con niveles crecientes de sustratos
CYP3A4, como el tacrolimús y la ciclosporina.
El posaconazol es el miembro de espectro más amplio de la fa-
milia de los azoles, con actividad contra la mayoría de las especies
de Candida y Aspergillus. Es el primer azol con actividad significati-
va contra los agentes de la mucormicosis. En la actualidad, tiene li-
cencia para la terapia de rescate en la aspergilosis invasiva, así co-
mo en la profilaxis de infecciones fúngicas durante la quimioterapia
de inducción para la leucemia y para pacientes con trasplante de
médula ósea alogénica con la enfermedad injerto contra huésped.
ISAVUCONAZOL (ISAVUCONAZONIO SULFATO)
El sulfato de isavuconazonio es el profármaco del triazol más nue-
vo, isavuconazol; 186 mg del profármaco soluble en agua es equiva-
CAPÍTULO 48 Agentes antifúngicos    859
lente a 100 mg de isavuconazol. Se presenta como cápsulas orales
altamente biodisponibles y en una formulación intravenosa. Des-
pués de una dosis de carga de 372 mg administrada cada 8 horas
durante 2 días, el sulfato de isavuconazonio se administra en una
sola dosis diaria de 372 mg. Los alimentos no tienen un impacto
significativo en la absorción oral del sulfato de isavuconazonio. No
se ha demostrado que sea beneficiosa la medición de los niveles de
isavuconazol. No se recomienda la administración con inhibidores
fuertes de la 3A4 (p. ej., ritonavir) o inductores (p. ej., rifampicina).
El isavuconazol tiene un espectro antifúngico similar al del po-
saconazol. Actualmente tiene licencia para el tratamiento de la as-
pergilosis invasiva y la mucormicosis invasiva. Los datos de ensa-
yos clínicos publicados son limitados. La evidencia preliminar
indica que es mejor tolerado que el voriconazol.
EQUINOCANDINAS
Química y farmacocinética
Las equinocandinas son la clase más nueva de agentes antifúngicos
en ser desarrollados. Son grandes péptidos cíclicos unidos a un áci-
do graso de cadena larga. La caspofungina, la micafungina y la ani-
dulafungina son los únicos agentes autorizados en esta categoría de
antifúngicos, aunque los fármacos están bajo investigación activa.
Estos agentes son activos frente a Candida y Aspergillus, pero no fren-
te a C. neoformans, ni a los agentes de zigomicosis y mucormicosis.
Las equinocandinas están disponibles sólo en formulaciones in-
travenosas. El caspofungin se administra como una dosis de carga
única de 70 mg, seguida de una dosis diaria de 50 mg. El caspofun-
gin es soluble en agua y muy ligado a proteínas. La semivida es de
9-11 horas y los metabolitos se excretan por los riñones y el tracto
gastrointestinal. Se requieren ajustes de dosis sólo en presencia de
insuficiencia hepática grave. La micafungina muestra propiedades
similares, con una semivida de 11-15 horas, y se usa a una dosis de
150 mg/d en el tratamiento de la candidiasis esofágica, 100 mg/d
para el tratamiento de la recaída y 50 mg/d para la profilaxis de in-
fecciones fúngicas. El anidulafungin tiene una semivida de 24-48
horas. Para la estenosis esofágica se administra por vía intravenosa
a 100 mg el primer día y 50 mg/d a partir de entonces, durante 14
días. Para la candidemia se recomienda una dosis de carga de 200
mg, con 100 mg/d de ahí en adelante, al menos hasta 14 días des-
pués del último hemocultivo positivo.
Mecanismo de acción
Las equinocandinas actúan a nivel de la pared celular fúngica al in-
hibir la síntesis del β(1-3)-glucano (figura 48-1). Esto provoca la dis-
rupción de la pared celular de los hongos y la muerte celular.
Usos clínicos y efectos adversos
Actualmente, la caspofungina está autorizada para las infecciones
por candidiasis diseminadas y mucocutáneas, así como para la te-
rapia antifúngica empírica durante la neutropenia febril, y ha re-
emplazado en gran medida a la anfotericina B para esta última in-
dicación. Es de destacar que la caspofungina está autorizada para
su uso en la aspergilosis invasiva sólo como terapia de rescate, en
pacientes hospitalizados que no han respondido a la anfotericina
B, y no como terapia primaria. La micafungina está autorizada pa-
ra la candidiasis mucocutánea, candidemia y profilaxis de infeccio-
nes por Candida en pacientes con trasplante de médula ósea. La
anidulafungina está aprobada para el uso en la candidiasis esofági-
ca y la candidiasis invasiva, incluida la candidemia.
860    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
Las equinocandinas son extremadamente bien toleradas, con
efectos secundarios gastrointestinales menores y enrojecimientos
de la piel reportados con poca frecuencia. Se han observado eleva-
das enzimas hepáticas en varios pacientes que reciben caspofungi-
na en combinación con ciclosporina y esta combinación se debe
evitar. Se ha demostrado que la micafungina aumenta los niveles
de nifedipino, ciclosporina y sirolimús. La anidulafungina no pare-
ce tener interacciones farmacológicas significativas, pero se puede
producir una liberación de histamina durante la infusión intrave-
nosa. La resistencia clínicamente significativa a las equinocandinas
es un problema emergente, especialmente con infecciones invasi-
vas por Candida glabrata en pacientes inmunocomprometidos.
◼ MEDICAMENTOS SISTÉMICOS
ORALES ANTIFÚNGICOS PARA
INFECCIONES MUCOCUTÁNEAS
GRISEOFULVINA
La griseofulvina es un fármaco fungistático muy insoluble deriva-
do de una especie de Penicillium. Su único uso es en el tratamiento
sistémico de la dermatofitosis (véase capítulo 61). Se administra en
una forma microcristalina oral a una dosis de hasta 1 g/d. La absor-
ción se mejora cuando se administra con alimentos grasos. El me-
canismo de acción de la griseofulvina a nivel celular no está claro,
pero se deposita en una nueva formación de la piel donde se une a
la queratina, protegiendo la piel de una nueva infección. Debido a
que su acción es prevenir la infección de estas nuevas estructuras
de la piel, la griseofulvina debe administrarse durante 2 a 6 sema-
nas para las infecciones de la piel y el cabello, para permitir la sus-
titución de la queratina infectada por las estructuras resistentes.
Las infecciones de las uñas pueden requerir terapia durante meses
para permitir el rebrote de la nueva uña protegida, y a menudo son
seguidas de una recaída. Los efectos adversos incluyen un síndro-
me analérgico muy parecido a la enfermedad del suero, reacciones
cutáneas graves, un síndrome similar al lupus, hepatotoxicidad, e
interacciones medicamentosas con la warfarina y el fenobarbital.
La griseofulvina ha sido reemplazada en gran medida por medica-
mentos antifúngicos más nuevos, como el itraconazol y la terbina-
fina.
TERBINAFINA
La terbinafina es una alilamina sintética que está disponible en una
formulación oral y se utiliza en una dosis de 250 mg/d. Se utiliza en
el tratamiento de dermatofitosis, especialmente onicomicosis (véa-
se capítulo 61). Al igual que la griseofulvina, la terbinafina es una
medicación queratofílica, pero a diferencia de la griseofulvina, es
fungicida. Al igual que los fármacos tiazoles, interfiere con la bio-
síntesis de ergosterol, pero en lugar de interactuar con el sistema
P450, la terbinafina inhibe la enzima fúngica escualeno epoxidasa
(figura 48-1). Esto lleva a la acumulación del escualeno esterol, que
es tóxico para el organismo. Una tableta de 250 mg administrada
diariamente durante 12 semanas logra una tasa de curación de has-
ta 90% para la onicomicosis y es más efectiva que la griseofulvina o
el itraconazol. Los efectos adversos son raros, y consisten princi-
palmente en malestar gastrointestinal y cefalea, pero se ha reporta-
do hepatoxicidad grave. La terbinafina no parece afectar el sistema
P450 y no ha demostrado interacciones medicamentosas significa-
tivas hasta la fecha.
◼ TERAPIA ANTIFÚNGICA TÓPICA
NISTATINA
La nistatina es un polieno macrólido muy parecido a la anfoterici-
na B. Es demasiado tóxico para la administración parenteral y sólo
se usa por vía tópica. Actualmente, la nistatina está disponible en
cremas, ungüentos, supositorios y otras formas de aplicación en la
piel y las membranas mucosas. No se absorbe por la piel en un gra-
do significativo, las membranas mucosas o el tracto gastrointesti-
nal. Como resultado, la nistatina tiene poca toxicidad, aunque el
uso oral a menudo está limitado por el sabor desagradable.
La nistatina es activa contra la mayoría de las Candida sp. y se
usa con mayor frecuencia para la supresión de las infecciones loca-
les por Candida. Algunas indicaciones comunes incluyen aftas oro-
faríngeas, candidiasis vaginal e infecciones por candidiasis intertri-
ginosas.
AZOLES TÓPICOS
Los dos azoles más comúnmente usados tópicamente son clotrima-
zol y miconazol; varios otros están disponibles (véanse preparacio-
nes disponibles). Ambos están disponibles en venta libre y se utili-
zan a menudo para la candidiasis vulvovaginal. Pastillas para chupar
de clotrimazol oral están disponibles para el tratamiento de hongos
orales y son una alternativa de sabor agradable a la nistatina. En
forma de crema, ambos agentes son útiles para las infecciones der-
matofíticas, que incluyen tinea corporis, tinea pedis y tinea cruris.
La absorción es insignificante, y los efectos adversos son raros.
Formas tópicas y de champú de ketoconazol también están dis-
ponibles y son útiles en el tratamiento de la dermatitis seborreica y
la pitiriasis versicolor. Varios otros azoles están disponibles para
uso tópico (véanse preparativos disponibles).
ALILAMINAS TÓPICAS
La terbinafina y la naftifina son alilaminas disponibles como cre-
mas tópicas (véase capítulo 61). Ambas son efectivas para el trata-
miento de la tinea cruris y la tinea corporis. Éstos son medicamen-
tos de prescripción en Estados Unidos.
 CAPÍTULO 48 Agentes antifúngicos    861

RESUMEN Medicamentos antifúngicos

Mecanismo de Aplicaciones Farmacocinética, toxicidad,
Subclase, fármacos acción Efectos clínicas interacciones

POLIENO MACRÓLIDO

• Anfotericina B Forma poros en La pérdida de Candidiasis La forma oral no se absorbe • IV para

membranas de contenido intracelular a sistémica y uso sistémico • intratecal para
hongos (que través de los poros es localizada meningitis fúngica • tópico para
contienen ergosterol) fungicida • amplio • Cryptococcus infecciones oculares y de la vejiga
pero no en espectro de acción • Histoplasma • duración, días • Toxicidad: reacciones
membranas de • Blastomyces a la infusión • deterioro renal
mamíferos (que • Coccidioides • Interacciones: aditivo con otros
contienen colesterol) • Aspergillus fármacos renales tóxicos

• Formulaciones de lípidos: menor toxicidad, se pueden usar dosis más altas

ANÁLOGO DE LA PIRIMIDINA

• Flucitosina Interfiere Sinérgico con Infecciones de Oral • duración, horas • excreción renal
selectivamente con la anfotericina • toxicidad Cryptococcus y • Toxicidad: mielosupresión
síntesis del DNA y el sistémica en el cromoblastomicosis
RNA en hongos huésped debido a
efectos de RNA y DNA

AZOLES

• Ketoconazol Bloquea enzimas Pobremente selectivo Amplio espectro Oral, tópico • Toxicidad e interacciones:
P450 fúngicas e • también interfiere con pero la toxicidad interfiere con síntesis de hormona
interfiere con síntesis la función P450 en restringe el uso a esteroidea y metabolismo de fármacos
de ergosterol mamíferos terapia tópica de fase I

• Itraconazol Igual que el Mucho más selectivo Amplio espectro: Oral e IV • duración, 1-2 días • entrada
ketoconazol que el ketoconazol Candida, deficiente en el sistema nervioso
Cryptococcus, central (SNC) • Toxicidad e
blastomicosis, interacciones: baja toxicidad
coccidioidomicosis,
histoplasmosis

• Fluconazol, voriconazol, posaconazol, isavuconazol: el fluconazol tiene una excelente penetración en el SNC, usado en la meningitis fúngica

EQUINOCANDINAS

• Caspofungina Bloquea la β-glucano Impide la síntesis de la Fungicida Candida Sólo IV • duración, 11-15 horas
sintasa membrana celular de sp. también se usa • Toxicidad: efectos gastrointestinales
hongos en la aspergilosis menores, enrojecimiento
• Interacciones: aumenta los niveles de
ciclosporina (evitar la combinación)

• Micafungina, anidulafungina: la micafungina aumenta los niveles de nifedipino, ciclosporina, sirolimús; la anidulafungina está relativamente libre de
esta interacción

ALILAMINA

• Terbinafina Inhibe la epoxidación Reduce el ergosterol Infecciones fúngicas Oral • duración, días • Toxicidad:
de escualenos en • impide la síntesis de mucocutáneas malestar gastrointestinal, dolor de
hongos • los niveles membrana celular cabeza, hepatoxicidad • Interacciones:
aumentados son fúngica ninguna reportada
tóxicos para los
hongos
874    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

gp41
gp120

Bloqueado por
antagonistas del receptor CCR5

Membrana de la célula huésped

Enlace

Receptores de quimiocinas

CD4 Fusión y eliminación

Bloqueado de cubierta
por inhibidores
de fusión
RNA

Bloqueado por Transcripción

NRTI, NNRTI inversa

DNA
Integración
Bloqueado por inhibidores de integrasa

Transcripción Traslación

RNA Reunión
de viriones
Núcleo
Florecimiento
y maduración
Bloqueado por
inhibidores de proteasa

FIGURA 49-3 Ciclo de vida del VIH. La unión de las glucoproteínas virales a los receptores CD4 y quimiocina de la célula
hospedadora conduce a la fusión de las membranas viral y de la célula huésped vía gp41, y a la entrada del virión en la célula. Después
de la desprotección, la transcripción inversa copia el genoma de RNA del VIH monocatenario en DNA bicatenario, que está integrado
en el genoma de la célula huésped. La transcripción génica por enzimas de la célula huésped produce RNA mensajero, que se traduce en
proteínas que se ensamblan en viriones inmaduros no infecciosos, que brotan de la membrana de la célula huésped. La maduración
en viriones completamente infecciosos se realiza a través de la escisión proteolítica. NNRTI, no nucleósidos inhibidores de
transcriptasa inversa; NRTI, nucleósidos/nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa.

Las principales toxicidades clínicas asociadas con la terapia con
didanosina son la neuropatía sensitiva distal periférica y la pancrea-
titis dependiente de la dosis. Por tanto, se debe evitar la administra-
ción combinada con medicamentos o afecciones que aumenten el
riesgo de alguna de ellas (p. ej., abuso de alcohol, hipertrigliceride-
mia, embarazo, zalcitabina, estavudina, isoniacida, vincristina, riba-
virina e hidroxiurea). Otros efectos adversos informados incluyen
diarrea (particularmente con la formulación amortiguada), hepatitis,
ulceración esofágica, cardiomiopatía, toxicidad del sistema nervioso
central (dolor de cabeza, irritabilidad, insomnio) e hipertrigliceride-
mia. La estavudina combinada aumenta el riesgo de acidosis láctica.
Los informes de cambios intestinales y neuritis óptica en pacientes
que reciben didanosina, particularmente en adultos que reciben do-
sis altas, y en niños, requieren exámenes periódicos de retina.
El aumento de los niveles de didanosina cuando se administra
con tenofovir necesita de una reducción de la dosis. El alopurinol

combinado o la ribavirina están contraindicados. El buffer en table-
tas de didanosina interfiere con la absorción de la delavirdina y el
nelfinavir, necesitando una separación en el tiempo. Las tabletas
masticables contienen fenilalanina, que puede ser perjudicial para
los pacientes con fenilcetonuria.
EMTRICITABINA
La emtricitabina (FTC) es un análogo fluorado de la lamivudina
con una semivida intracelular prolongada (>24 horas), que permite
la administración una vez al día. La biodisponibilidad oral de las
cápsulas es de 93% y no se ve afectada por los alimentos, pero la pe-
netración en el líquido cefalorraquídeo es baja. La eliminación se
realiza mediante filtración glomerular y secreción tubular activa.
La semivida en suero es de aproximadamente 10 horas.
La emtricitabina es uno de los agentes NRTI recomendados pa-
ra el uso en el embarazo (cuadro 49-5). La combinación de tenofo-
vir y emtricitabina se recomienda como profilaxis previa a la expo-
sición, para reducir la adquisición de VIH en personas de alto
riesgo.
Tanto la emtricitabina como la lamivudina pueden ser selec-
tivas para la mutación M184V/I y, por tanto, no se deben usar
juntas.
Los efectos adversos más comunes observados en pacientes que
reciben emtricitabina son dolor de cabeza, diarrea, náuseas y erup-
ción cutánea. Se puede observar hiperpigmentación de las pal-
mas o plantas (~3%), particularmente en los afroamericanos (hasta
13%). No se han identificado interacciones farmacológicas clínica-
mente significativas con la emtricitabina. Debido a su actividad
contra el HBV, se puede producir una exacerbación de la HBV si se
interrumpe o detiene el tratamiento en pacientes coinfectados con
VIH.
LAMIVUDINA
La lamivudina (3TC) es un análogo de la citosina con actividad in
vitro contra el VIH-1 y el HBV.
La biodisponibilidad oral supera 80% y no depende de los ali-
mentos. La proporción media de líquido cerebroespinal/plasma de
lamivudina es de 0.1-0.2. La semivida sérica es de 2.5 horas, mien-
tras que la semivida intracelular del compuesto trifosforilado es de
11-14 horas. La lamivudina se elimina predominantemente en la
orina, por la secreción de cationes orgánicos activos.
La lamivudina es uno de los agentes recomendados de NRTI
para mujeres embarazadas (cuadro 49-5).
Los efectos adversos son poco comunes, pero incluyen dolor de
cabeza, mareos, insomnio, fatiga, sequedad de boca y malestar gas-
trointestinal. Debido a su actividad contra el HBV, se puede produ-
cir una exacerbación del HBV si se interrumpe o detiene el trata-
miento en pacientes coinfectados con VIH y HBV. Debido a que
tanto la emtricitabina como la lamivudina pueden seleccionar la
mutación M184V/I, estos agentes no se deben usar en conjunto.
Los niveles de lamivudina pueden aumentar cuando se administra
con trimetoprim-sulfametoxazol. La lamivudina y la zalcitabina
pueden inhibir la fosforilación intracelular la una a la otra; por tan-
to, si es posible se debe evitar su uso simultáneo.
ESTAVUDINA
La estavudina análoga de la timidina (d4T) tiene una alta biodispo-
nibilidad oral (86%) que no depende de los alimentos. La semivida
en suero es de 1.1 horas, la semivida intracelular es de 3.0-3.5 ho-
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    875
ras y las concentraciones medias de líquido cerebroespinal son 55%
de las del plasma. La excreción es por secreción tubular activa y fil-
tración glomerular.
La principal toxicidad es una neuropatía sensorial periférica re-
lacionada con la dosis; la incidencia puede aumentar con fármacos
neurotóxicos concomitantes como la didanosina, vincristina, iso-
niazida o ribavirina, o en pacientes con inmunosupresión avanza-
da. Otros posibles efectos adversos son pancreatitis, artralgias y au-
mento de las aminotransferasas en suero. Se recomienda precaución
en pacientes con disfunción hepática. Un efecto adverso poco fre-
cuente es una debilidad neuromuscular creciente, rápidamente
progresiva. La acidosis láctica con esteatosis hepática, así como la
lipodistrofia, parecen ocurrir con mayor frecuencia en los pacien-
tes que reciben estavudina que en aquellos que reciben otros
agentes NRTI. La estavudina no se debe administrar con didanosi-
na debido al aumento del riesgo de acidosis láctica y pancreatitis.
Esta combinación ha sido implicada en varias muertes en mujeres
embarazadas infectadas por el VIH. Dado que la zidovudina puede
reducir la fosforilación intracelular de la estavudina, estos dos
medicamentos no se deben usar en conjunto.
TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO
El tenofovir es un nucleósido fosfonato acíclico (es decir, nucleóti-
do) análogo de la adenosina, con actividad contra el VIH y el HBV.
Al igual que los análogos de los nucleósidos, el tenofovir inhibe
competitivamente la transcriptasa reversa del VIH, y causa la ter-
minación de la cadena después de la incorporación en el DNA. Sin
embargo, sólo se requieren dos fosforilaciones intracelulares, y no
tres, para la inhibición activa de la síntesis de DNA.
El tenofovir disoproxil fumarato es un profármaco soluble en
agua del tenofovir. La biodisponibilidad oral aumenta de 25%
en estado de ayuno a 39% después de una comida rica en grasas.
El suero prolongado (12-17 horas) y las semividas intracelulares
permiten la administración una vez al día. La eliminación ocurre
tanto por filtración glomerular como por secreción tubular activa,
y se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.
El tenofovir disoproxil fumarato es uno de los agentes NRTI re-
comendados para el embarazo (cuadro 49-5). La combinación de
tenofovir y emtricitabina se recomienda como profilaxis, previa a
la exposición, para reducir la adquisición del VIH en personas de
alto riesgo.
Las molestias gastrointestinales (p. ej., náuseas, diarrea, vómi-
tos, flatulencia) son los efectos adversos más frecuentes, pero rara-
mente requieren una descontinuación. Debido a que la formula-
ción del tenofovir incluye lactosa, las molestias pueden ocurrir con
mayor frecuencia en pacientes con intolerancia a la lactosa. Se ha
observado una pérdida cumulativa de la función renal, posible-
mente aumentada con el uso combinado de regímenes incremen-
tados de PI. También se ha reportado insuficiencia renal aguda y
síndrome de Fanconi. Por esta razón, el tenofovir se debe usar con
precaución en pacientes con riesgo de disfunción renal. Los niveles
séricos de creatinina se deben monitorear durante el tratamiento y
el tenofovir debe descontinuarse para una nueva proteinuria, glu-
cosuria o una velocidad de filtración glomerular calculada <30 mL/
min. La tubulopatía renal proximal asociada al tenofovir causa pér-
didas excesivas de fosfato y calcio y defectos de 1-hidroxilación de
la vitamina D; se han reportado la pérdida de densidad mineral
ósea y osteomalacia. El tenofovir puede competir con otros medica-
mentos secretados de manera local por los riñones como el cidofo-
vir, aciclovir y ganciclovir. El uso combinado del probenecid está
876    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
contraindicado. Cuando estos agentes se administran conjunta-
mente, los niveles de tenofovir pueden aumentar, y los niveles de
telaprevir disminuyen. Debido a su actividad contra el HVB, puede
producirse una exacerbación del HBV si se interrumpe o se detie-
ne el tratamiento en pacientes coinfectados con VIH y HBV.
TENOFOVIR ALAFENAMIDA
El tenofovir alafenamida es un profármaco de fosfonoamidato que
a menudo está disponible en coformulación con otros agentes an-
tirretrovirales (con emtricitabina, con elvitegravir más cobicistat
más emtricitabina, y con rilpivirina más emtricitabina). Los niveles
plasmáticos del tenofovir activo en el área plasmática son aproxi-
madamente un 90% más bajos con tenofovir alafenamida que con
tenofovir disoproxil, ya que el metabolismo se produce en los linfo-
citos y macrófagos (así como en los hepatocitos y algunas otras cé-
lulas), en lugar de en la sangre.
El tenofovir alafenamida es un sustrato de la P-glucoproteína, y
los niveles de tenofovir se pueden ver afectados por inhibidores o
inductores de la P-glucoproteína. El ritonavir y el cobicistat pueden
aumentar las concentraciones plasmáticas de tenofovir, mientras
que el darunavir puede disminuir las concentraciones de tenofovir.
El tenofovir alafenamida parece tener menos toxicidad renal y
ósea que tenofovir disoproxil fumarato; sin embargo, esto aún no
está siendo investigado. No se requiere ajuste de dosis en pacientes
con aclaramiento de creatinina >30 mL/min.
El tenofovir alafenamida es un sustrato de la P-glucoproteína, y
los niveles de tenofovir se pueden ver afectados por inhibidores o
inductores de la P-glucoproteína. El ritonavir y el cobicistat pueden
aumentar las concentraciones plasmáticas de tenofovir, mientras
que el darunavir puede disminuir las concentraciones de tenofovir.
Los efectos adversos parecen ser poco comunes, pero pueden
incluir síntomas gastrointestinales o dolor de cabeza. El tenofovir
alafenamida es activo contra la hepatitis B, y está aprobado para el
tratamiento de la infección por HBV.
ZIDOVUDINA
La zidovudina (azidotimidina; AZT) es un análogo de la desoxitimi-
dina que se absorbe bien (63%) y se distribuye en la mayoría de los
tejidos y fluidos corporales, incluido el líquido cefalorraquídeo, don-
de los niveles de fármaco son de 60-65% de los niveles séricos. Aun-
que la semivida en suero promedia 1 hora, la semivida intracelular
del compuesto fosforilado es de 3-4 horas, lo que permite la dosifica-
ción dos veces al día. La zidovudina se elimina principalmente por
excreción renal, luego de la glucuronidación en el hígado.
La zidovudina fue el primer agente antirretroviral aprobado, y
ha sido bien estudiada. Los estudios que evaluaron el uso de zido-
vudina durante el embarazo, el trabajo de parto y el posparto mos-
traron reducciones significativas en la fracción de transmisión ver-
tical, y la zidovudina permanece como uno de los agentes NRTI
recomendados para el uso en mujeres embarazadas (cuadro 49-5).
La zidovudina también se recomienda como una opción para la
profilaxis de posexposición en personas expuestas al VIH.
Los efectos adversos más comunes de la zidovudina son la ane-
mia macrocítica (1-4%) y la neutropenia (2-8%). Puede haber intole-
rancia gastrointestinal, dolores de cabeza e insomnio, pero tienden
a resolverse durante la terapia. Con el uso prolongado puede ocu-
rrir una miopatía sintomática. La lipoatrofia parece ser más común
en pacientes hospitalizados que reciben zidovudina u otros análo-
gos de timidina. Las altas dosis pueden causar ansiedad, confusión
y temblores.
La inducción o inhibición de la glucuronidación puede alterar
los niveles séricos de zidovudina cuando se coadministra con ato-
vacuona, lopinavir/ritonavir, probenecid, o ácido valproico. La es-
tavudina combinada está contraindicada, debido a la inhibición
competitiva de la fosforilación intracelular.
INHIBIDORES DE LA
TRANSCRIPTASA INVERSA NO
NUCLEÓSIDA (NNRTI)
Los NNRTI se unen directamente a la transcriptasa inversa del
VIH-1 (figura 49-3), dando como resultado la inhibición alostérica
de la actividad de la DNA polimerasa dependiente de RNA y DNA.
El sitio de unión de los NNRTI es cercano, pero distinto al de los
NRTI. A diferencia de los agentes NRTI, los NNRTI no compiten
con los nucleósidos trifosfatos ni requieren que la fosforilación sea
activa.
Los NNRTI de segunda generación (etravirina, rilpivirina) tie-
nen mayor potencia, semividas más largas y perfiles de efectos se-
cundarios reducidos en comparación con los NNRTI más antiguos
(delavirdina, efavirenz, nevirapina).
Se recomienda realizar pruebas genotípicas basales antes de
iniciar el tratamiento con los NNRTI, ya que las fracciones de resis-
tencia primaria varían entre aproximadamente 2 a 8%. La resisten-
cia al NNRTI ocurre rápidamente con la monoterapia, y puede ser
el resultado de una sola mutación. Las mutaciones K103N y Y181C
confieren resistencia a los NNRTI de primera generación, pero no
a la etravirina o la rilpivirina. Otras mutaciones (p. ej., L100I,
Y188C, G190A) también pueden conferir resistencia cruzada entre
la clase de los NNRTI. Sin embargo, no hay resistencia cruzada
entre los NNRTI y NRTI; de hecho, algunos virus resistentes a los
nucleósidos exhiben hipersusceptibilidad a los NNRTI.
Como clase, los agentes NNRTI tienden a asociarse con diferen-
tes niveles de intolerancia gastrointestinal y erupción cutánea, la
última de las cuales puede ser grave con poca frecuencia (p. ej., sín-
drome de Stevens-Johnson). Una limitación adicional del uso de
los agentes NNRTI como componente de la terapia antirretroviral
es su metabolismo por el sistema CYP450, lo que da lugar a innu-
merables interacciones potenciales entre medicamentos (cuadros
49-3 y 49-4). Todos los agentes NNRTI son sustratos para la
CYP3A4, y pueden actuar como inductores (nevirapina), inhibido-
res (delavirdina) o inductores mixtos e inhibidores (efavirenz, etra-
virina).
Dado el gran número de medicamentos no relacionados con el
VIH que se metabolizan por esta vía (véase capítulo 4), se deben es-
perar y buscar interacciones entre medicamentos; con frecuencia
se requieren ajustes de dosis y algunas combinaciones están con-
traindicadas.
DELAVIRDINA
La delavirdina tiene una biodisponibilidad oral de alrededor de
85%, pero se reduce con antiácidos o bloqueadores H2. Está exten-
samente unida a las proteínas plasmáticas (~98%), y tiene niveles
en correspondencia bajos en líquido cefalorraquídeo. La semivi-
da en suero es de aproximadamente 6 horas.
La erupción cutánea ocurre en hasta 38% de los pacientes que
reciben delavirdina; es típico que ocurra durante las primeras 1-3
semanas de terapia y no excluye la reexposición. Sin embargo, se
han reportado erupciones severas como eritema multiforme y sín-
drome de Stevens-Johnson. Otros posibles efectos adversos son do-
 CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    877

CUADRO 49-4 Interacciones fármaco-fármaco clínicamente significativas pertenecientes a combinaciones

de dos fármacos antirretrovirales 1

Agente Fármacos que aumentan sus niveles séricos Fármacos que disminuyen sus niveles séricos

Atazanavir Ritonavir Didanosina, efavirenz, elvitegravir/cobicistat, etravirina,

fosamprenavir, nevirapina, estavudina, tenofovir, tipra-
navir
Darunavir Indinavir Efavirenz, lopinavir/ritonavir, saquinavir
Delavirdina2 Didanosina, fosamprenavir
Didanosina Tenofovir Atazanavir, ritonavir
Dolutegravir Efavirenz, etravirina, nevirapina
2
Efavirenz Darunavir
3
Elvitegravir Ritonavir Efavirenz, nevirapina
Etravirina Atazanavir, delavirdina, indinavir, lopinavir/ritonavir Efavirenz, nevirapina, ritonavir, saquinavir, tipranavir
Fosamprenavir Atazanavir, delavirdina, etravirina, ritonavir Didanosina, efavirenz, lopinavir/ritonavir, maraviroc, ne-
virapina, tipranavir
Indinavir Darunavir, delavirdina, nelfinavir, ritonavir Didanosina, efavirenz, etravirina, nevirapina
Lopinavir/ritonavir  Darunavir Didanosina, efavirenz, fosamprenavir, nelfinavir, nevira-
pina, tipranavir
Maraviroc Atazanavir, darunavir, lopinavir/ritonavir, nevirapina, Efavirenz, etravirina, tipranavir
saquinavir, ritonavir
Nelfinavir Delavirdina, indinavir, ritonavir, saquinavir
Nevirapina2 Fosamprenavir
Raltegravir Atazanavir Etravirina, tipranavir
Rilpivirina2 Darunavir, lopinavir/ritonavir
Saquinavir Atazanavir, delavirdina, indinavir, lopinavir/ritonavir, Efavirenz, etravirina, nevirapina, tipranavir
nelfinavir, ritonavir
Tenofovir alafenamida Ritonavir Darunavir

Tenofovir disoproxil Atazanavir

fumarato
Tipranavir Efavirenz
1
El ajuste de la dosis puede ser necesario si se coadministran.
2
Las interacciones NNRTI-NNRTI fármaco-fármaco no se incluyen en la lista.
3
Las interacciones fármaco-fármaco son raras con el elvitegravir como agente único, pero múltiples si se coadministra con cobicistat o ritonavir.

lor de cabeza, fatiga, náuseas, diarrea y aumento de los niveles sé-
ricos de aminotransferasas. Se ha demostrado que la delavirdina es
teratogénica en ratas, causando defectos del tabique ventricular y
otras malformaciones en dosis no muy diferentes a las que se lo-
gran en humanos. Por tanto, el embarazo se debe evitar al tomar
delavirdina.
La delavirdina se metaboliza ampliamente por las enzimas
CYP3A y CYP2D6. Por tanto, hay numerosas interacciones poten-
ciales de fármaco-fármaco para considerar (cuadros 49-3 y 49-4).
No se recomienda el uso combinado de la delavirdina con el fosam-
prenavir, debido a las interacciones bidireccionales. La coadminis-
tración de delavirdina con indinavir o saquinavir prolonga la semi-
vida de eliminación de estos últimos agentes, lo que permite que se
dosifiquen dos veces en lugar de tres veces al día.
EFAVIRENZ
El efavirenz se puede administrar una vez al día debido a su larga
semivida (40-55 horas). Se absorbe moderadamente bien luego de
una administración oral (45%). Dado que la toxicidad puede au-
mentar debido a la mayor biodisponibilidad después de una comi-
da rica en grasas, el efavirenz se debe tomar con el estómago vacío.
El efavirenz se metaboliza principalmente por la CYP3A4 y
CYP2B6 a metabolitos hidroxilados inactivos, el resto se elimina en
las heces como fármaco inalterado. Está altamente ligado a la albú-
mina (~99%), y los niveles de líquido cefalorraquídeo varían de 0.3
a 1.2% de los niveles plasmáticos.
Los principales efectos adversos del efavirenz involucran al sis-
tema nervioso central. Los mareos, la somnolencia, el insomnio,
las pesadillas y el dolor de cabeza tienden a disminuir con la tera-
pia continuada; la dosificación en el horario de la siesta también
puede ser útil. Se han observado síntomas psiquiátricos como de-
presión, manía y psicosis en las semanas posteriores al inicio, y
puede ser necesario suspender la terapia. La erupción de la piel se
había informado en los inicios de la terapia en hasta 28% de los pa-
cientes; la erupción cutánea es por lo general de intensidad leve a
moderada, y es usual que se resuelva a pesar de la continuación.
En raras ocasiones, la erupción ha sido grave o potencialmente
878    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
mortal. Otras posibles reacciones adversas son náuseas, vómitos,
diarrea, cristaluria, enzimas hepáticas elevadas y un aumento del
colesterol sérico total en 10-20%. En monas embarazadas expues-
tas a efavirenz, con dosis aproximadamente equivalentes a las do-
sis humanas, se produjeron altos cocientes de anomalías fetales
como defectos del tubo neural; varios casos de anomalías congé-
nitas se han reportado en humanos. El efavirenz es uno de los
agentes NNRTI recomendados para uso en el embarazo (cuadro
49-5), pero se debe iniciar después de las primeras 8 semanas,
debido a los defectos de nacimiento observados en un estudio de
primates.
Como inductor e inhibidor de la CYP3A4, el efavirenz produce
su propio metabolismo e interactúa con el metabolismo de muchos
otros fármacos (cuadros 49-3 y 49-4). La coadministración con bo-
ceprevir, elvitegravir/cobicistat, etravirina, indinavir, itraconazol,
ketoconazol y simeprevir está contraindicada. Los niveles de efavi-
renz se pueden ver reducidos por la nevirapina combinada. Los
niveles de lopinavir/ritonavir, maraviroc, metadona y telaprevir se
pueden reducir cuando se administran con efavirenz.
ETRAVIRINA
La etravirina, una diarilpirimidina, se diseñó para ser eficaz con-
tra las cepas del VIH que habían desarrollado resistencia a los NNRT
de primera generación, debido a mutaciones como K103N y Y181C.
Aunque la etravirina tiene una barrera genética a la resistencia más
alta que las otras NNRTI las mutaciones seleccionadas por etraviri-
na por lo general están asociadas con la resistencia al efavirenz, ne-
virapina y delavirdina.
La etravirina se debe tomar con una comida para aumentar la
exposición al sistema. Está altamente unido a proteínas y se meta-
boliza principalmente por el hígado. La semivida terminal es de
~41 horas.
Los efectos adversos más comunes de etravirina son erupción
cutánea, náuseas y diarrea. La erupción suele ser leve y por lo ge-
neral se resuelve después de 1 a 2 semanas sin interrupción de la
terapia. En raras ocasiones, la erupción ha sido severa o poten-
cialmente mortal. Las anormalidades de laboratorio incluyen ele-
vaciones en los niveles de colesterol sérico, triglicéridos, glucosa
y aminotransferasa hepática. Los aumentos de aminotransfera-
sas son más comunes en pacientes con coinfección por HBV o
HCV.
La etravirina es un sustrato, así como un inductor, de la
CYP3A4, e inhibidor de la CYP2C9 y CYP2C19, y por tanto tiene
potencial para numerosas interacciones medicamentosas (cuadros
49-3 y 49-4). Algunas de las interacciones son difíciles de predecir.
Por ejemplo, la etravirina puede disminuir las concentraciones
de itraconazol y ketoconazol, pero aumenta las concentraciones de
voriconazol. La etravirina no se debe administrar con atazanavir,
clopidogrel, efavirenz, elvitegravir/cobicistat, fosamprenavir, indi-
navir y tipranavir. Además, de ser posible la coadministración con
la claritromicina, o con el arteméter/lumefantrina antimalárico se
debe evitar.
NEVIRAPINA
La biodisponibilidad oral de la nevirapina es excelente (>90%) y no
depende de los alimentos. El fármaco es altamente lipofílico y al-
canza niveles en líquido cefalorraquídeo que son 45% de los del
plasma. La vida útil en suero es de 25-30 horas. Se metaboliza am-
pliamente por la isoforma CYP3A a los metabolitos hidroxilados y
luego se excreta, principalmente en la orina.
Una sola dosis simple de nevirapina (200 mg) es efectiva en la
prevención de la transmisión del VIH de la madre al recién nacido,
cuando se administra al inicio del parto y es seguida de una dosis
de 2 mg/kg al neonato dentro de los 3 días posteriores al parto. Sin
embargo, la nevirapina no se recomienda para su uso en el emba-
razo, debido a los posibles eventos adversos y baja barrera a la re-
sistencia.
La erupción cutánea, usualmente una erupción maculopapular
que preserva las palmas y las plantas, ocurre hasta en un 20% de
los pacientes, por lo general en las primeras 4 a 6 semanas de tra-
tamiento. Aunque lo típico es que sea leve y autolimitada, la erup-
ción cutánea es dosis limitante en aproximadamente 7% de los
pacientes. Las mujeres parecen tener una mayor incidencia de
erupción cutánea. Al iniciar la terapia, se recomienda un aumento
gradual de la dosis durante 14 días para disminuir la incidencia de
la erupción. Las erupciones cutáneas graves y potencialmente mor-
tales, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epi-
dérmica tóxica, son más comunes que con otros NNRTI. La terapia
con nevirapina se debe interrumpir de inmediato en pacientes con
erupción cutánea severa, y en aquellos con síntomas constituciona-
les acompañantes; dado que la erupción puede acompañar a la he-
patotoxicidad, se deben evaluar las pruebas hepáticas. La toxicidad
hepática sintomática puede ocurrir en hasta 4% de los pacientes,
puede ser grave y es más frecuente en aquellos con recuentos de
células CD4 más altas (es decir, >250 células/mm3 en mujeres y
>400 células/mm3 en hombres), en las mujeres, y en aquellos con
coinfección por HBV o HCV. Se ha reportado hepatitis fulminante
que pone en peligro la vida, por lo general dentro de las primeras
18 semanas de tratamiento. Los efectos secundarios incluyen fie-
bre, náuseas, dolor de cabeza y somnolencia.
La nevirapina es un inductor moderado del metabolismo de la
CYP3A, lo que resulta en numerosas interacciones farmacológicas
potenciales (véanse cuadros 49-3 y 49-4). Se debe evitar la adminis-
tración combinada de arteméter/lumefantrina, atazanavir, dolute-
gravir, elvitegravir/cobicistat, fosamprenavir, ketoconazol y rifam-
picina.
RILPIVIRINA
La rilpivirina, una diarilpirimidina, se debe administrar con una
comida (preferiblemente alta en grasa o >400 kcal). Su biodisponi-
bilidad oral depende de un entorno gástrico ácido para una absor-
ción óptima, por lo que los antiácidos y los antagonistas de los re-
ceptores H2 deben separarse entre sí, y los inhibidores de la bomba
de protones están contraindicados. El fármaco está unido a proteí-
nas y la semivida de eliminación terminal es de 50 horas.
La rilpivirina es uno de los agentes NNRTI recomendados para
el uso en el embarazo (cuadro 49-5). La rilpivirina se metaboliza
principalmente por la CYP3A4, y los medicamentos que inducen o
inhiben la CYP3A4 pueden afectar la eliminación de rilpivirina
(véase cuadro 49-3). Sin embargo, hasta la fecha no se han identifi-
cado interacciones farmacológicas clínicamente significativas con
otros antirretrovirales.
Los efectos adversos más comunes asociados con la terapia de
rilpivirina son la erupción cutánea, depresión, dolor de cabeza, in-
somnio y aumento de aminotransferasas. También se ha infor-
mado un aumento del colesterol sérico y del síndrome de redis-
tribución de la grasa. Las dosis más altas se han asociado con la
prolongación del QTc. La inhibición de la secreción de creatinina
renal-tubular provoca un aumento reversible de la creatinina en el
interior, pero la tasa de filtración glomerular no se ve afectada.

CUADRO 49-5 Uso de agentes antirretrovirales durante
el embarazo
Agentes recomendados Agentes alternos
Inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa
(NRTI)
Abacavir, emtricitabina, lamivudina, te-
nofovir disoproxil fumarato, zidovudina
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos
(NNRTI)
Efavirenz Rilpivirina
Inhibidores de la proteasa (PI)
Atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir Lopinavir/ritonavir
Inhibidores de integrasa
Raltegravir
INHIBIDORES DE PROTEASA (PI)
Durante las últimas etapas del ciclo de crecimiento del VIH, los
productos de los genes gag y gag-pol se traducen en poliproteínas, y
éstas se convierten en partículas gemadas inmaduras. La proteasa
del VIH es responsable de dividir estas moléculas precursoras para
producir las proteínas estructurales finales del núcleo del virión
maduro. Al prevenir la escisión postraduccional de la poliproteína
Gag-Pol, los inhibidores de la proteasa (PI) evitan el procesamiento
de las proteínas virales en conformaciones funcionales, lo que re-
sulta en la producción de partículas virales inmaduras y no infec-
ciosas (figura 49-3). A diferencia de los NRTI, los PI no necesitan
activación intracelular.
Las alteraciones genotípicas específicas que confieren resisten-
cia fenotípica son bastante comunes con estos agentes, lo que con-
traindica la monoterapia. Algunas de las mutaciones más comunes
que confieren amplia resistencia a los PI son las sustituciones en
los codones 10, 46, 54, 82, 84 y 90; el número de mutaciones pue-
de predecir el nivel de resistencia fenotípica. La sustitución I50L
que surge durante la terapia atazanavir se ha asociado con una ma-
yor susceptibilidad a otros PI. El darunavir y el tipranavir parecen
haber mejorado la virología en pacientes con VIH-1 resistente a
otros PI.
Como clase, los PI se asocian con intolerancia gastrointestinal,
que puede ser limitante de la dosis, y lipodistrofia, que incluye tras-
tornos metabólicos (hiperglucemia, hiperlipidemia) y morfológicos
(lipoatrofia, deposición de grasa). Se ha observado un síndrome de
redistribución y acumulación de grasa corporal que produce obesi-
dad central, agrandamiento de la grasa dorsocervical (joroba de
búfalo), pérdida periférica y facial, agrandamiento de las mamas y
apariencia cushingoide, menos común con el atazanavir. Los PI
pueden estar asociados con anormalidades de la conducción car-
diaca, incluyendo la prolongación de los intervalos PR y QT. Se de-
be considerar un electrocardiograma basal y evitar el uso de otros
agentes que causen intervalos prolongados de PR o QT. El abaca-
vir, lopinavir/ritonavir y fosamprenavir/ritonavir se han asociado
con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en algunos es-
tudios, pero no en todos. La hepatitis inducida por fármacos y la
hepatotoxicidad severa rara han sido reportadas a grados variables
con todos los PI; la frecuencia de eventos hepáticos es mayor con ti-
pranavir/ritonavir que con otros PI. La hiperbilirrubinemia no con-
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    879
jugada puede ocurrir con atazanavir o con indinavir. Se está inves-
tigando si los agentes de PI están asociados con la pérdida ósea y la
osteoporosis después del uso a largo plazo. Los PI se han asociado
con un aumento del sangramiento espontáneo en pacientes con
hemofilia A o B; se ha informado un aumento del riesgo de hemo-
rragia intracraneal en pacientes que reciben tipranavir/ritonavir. El
darunavir, amprenavir, fosamprenavir y tipranavir son sulfonami-
das; se debe tener precaución en pacientes con antecedentes de
alergia a las sulfas.
Todos los PI antirretrovirales son ampliamente metabolizados
por la CYP3A4, el ritonavir con el efecto inhibidor más pronuncia-
do y el saquinavir con el mínimo. Algunos agentes PI, como el am-
prenavir y ritonavir, también son inductores de isoformas específi-
cas de CYP. Como resultado, existe un enorme potencial de
interacciones fármaco-fármaco con otros agentes antirretrovirales
y otros medicamentos de uso común (cuadros 49-3 y 49-4). Se de-
ben consultar las fuentes de expertos sobre interacciones medica-
mentosas, ya que con frecuencia se requieren ajustes de dosis y al-
gunas combinaciones están contraindicadas. Es de destacar que las
potentes propiedades inhibidoras de ritonavir de la CYP3A4 se
usan para obtener una ventaja clínica al “aumentar” el nivel de
otros agentes PI cuando se administran en combinación, actuando
así como un potenciador farmacocinético en lugar de un agente an-
tirretroviral. El refuerzo con ritonavir aumenta la exposición al fár-
maco, lo que prolonga la semivida del medicamento y permite la
reducción de la frecuencia; además, se eleva la barrera genética
a la resistencia.
ATAZANAVIR
El atazanavir es un PI azapéptido con un perfil farmacocinético
que permite la dosificación una vez al día. El atazanavir requiere
un medio ácido para la absorción, y presenta una solubilidad acuo-
sa dependiente del pH; por tanto, se debe tomar con las comidas.
Se recomienda la separación de la ingestión de agentes reductores
de ácidos en al menos 12 horas, y están contraindicados los inhibi-
dores concurrentes de la bomba de protones. El atazanavir puede
penetrar el líquido cefalorraquídeo y seminal. La semivida plasmá-
tica es de 6-7 horas, que aumenta a aproximadamente 11 horas
cuando se coadministra con ritonavir. La ruta principal de elimina-
ción es biliar; el atazanavir no se debe administrar a pacientes con
insuficiencia hepática grave.
El atazanavir reforzado es uno de los agentes de PI recomenda-
dos para el uso en mujeres embarazadas (cuadro 49-5).
Los efectos adversos más comunes en pacientes que reciben
atazanavir son diarrea y náuseas; también pueden presentarse vó-
mitos, dolor abdominal, dolor de cabeza y neuropatía periférica.
La erupción cutánea, informada en ~20% de los pacientes, es leve
por lo general; sin embargo, se han reportado erupción cutánea
severa y síndrome de Stevens-Johnson. Al igual que con el indina-
vir, la hiperbilirrubinemia indirecta con ictericia manifiesta puede
ocurrir en aproximadamente 10% de los pacientes, debido a la in-
hibición de la enzima de glucuronidación UGT1A1. El aumento
de las aminotransferasas séricas se ha observado por separado,
por lo general en pacientes con coinfección por HBV o HCV sub-
yacente. También se han reportado cálculos renales, cálculos bilia-
res, prolongación del PR y disminución de la densidad mineral
ósea. A diferencia de otros PI, el atazanavir no parece estar asocia-
do con dislipidemia o hiperglucemia. El polvo oral contiene feni-
lalanina, que puede ser dañina para los pacientes con fenilceto-
nuria.
880    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
Como inhibidor de la CYP3A4, CYP2C9 y UGT1A1, el potencial
de interacción fármaco-fármaco con atazanavir es excelente (cua-
dros 49-3 y 49-4). Debido a la disminución de los niveles de ataza-
navir, el atazanavir no se debe administrar con bosentán, elvitegra-
vir/cobicistat, etravirina, fosamprenavir, nevirapina, inhibidores de
la bomba de protones o tipranavir. El tenofovir y el efavirenz no de-
ben ser administrados con atazanavir, a menos que se agregue rito-
navir para aumentar los niveles. Además, la administración combi-
nada de atazanavir con otros medicamentos que inhiben la
UGT1A1, como el irinotecán, puede aumentar sus niveles. Los nive-
les de atovacuona y voriconazol pueden disminuir con la adminis-
tración, y los niveles de maraviroc y ranolazina pueden aumentar.
DARUNAVIR
El darunavir debe ser coadministrado con ritonavir o cobicistat. El
darunavir se debe tomar con las comidas para mejorar la biodispo-
nibilidad. Está altamente enlazado a proteínas y es metabolizado
principalmente por el hígado.
El darunavir reforzado es uno de los agentes PI recomendados
para usar en el embarazo (cuadro 49-5).
Los efectos adversos incluyen diarrea, náuseas, dolor de cabeza
y aumento en los niveles de amilasa y aminotransferasa hepática.
Ocurre erupción cutánea en 2-7% de los pacientes, y ocasional-
mente puede ser severa. Se ha reportado toxicidad en el hígado, in-
cluida la hepatitis grave, de manera que se deben controlar las
pruebas de función hepática; el riesgo puede ser mayor para las per-
sonas con HBV, HCV u otra enfermedad hepática crónica. El daru-
navir contiene un resto sulfonamida y puede causar una reacción
de hipersensibilidad, particularmente en pacientes con alergia a
las sulfas.
El darunavir tanto es inhibido como metabolizado por el siste-
ma enzimático CYP3, lo que le confiere muchas interacciones far-
macológicas (cuadros 49-3 y 49-4). Además, el ritonavir coadminis-
trado es un potente inhibidor de las CYP3A y CYP2D6, y un
inhibidor de otros sistemas de enzimas hepáticas. La coadministra-
ción con el vitegravir/cobicistat o simeprevir está contraindicada,
debido a interacciones bidireccionales fármaco-fármaco. Los nive-
les de ciclofosfamida, digoxina y simeprevir pueden incrementarse
cuando se administran con darunavir, y los niveles de paroxetina y
sertralina pueden disminuir.
FOSAMPRENAVIR
El fosamprenavir es un profármaco del amprenavir, hidrolizado rá-
pidamente por enzimas en el epitelio intestinal. Debido a su signi-
ficativa menor carga diaria de píldoras, las tabletas de fosamprena-
vir reemplazaron a las cápsulas de amprenavir para adultos. El
fosamprenavir se administra a menudo en combinación con dosis
bajas de ritonavir.
Tras la hidrólisis del fosamprenavir, el amprenavir se absorbe
rápidamente en el tracto gastrointestinal, y su profármaco se pue-
de tomar con o sin alimentos. Sin embargo, las comidas con alto
contenido de grasas disminuyen la absorción, y por tanto se deben
evitar. La semivida plasmática es relativamente larga (7-11 horas).
El amprenavir se metaboliza en el hígado y se debe usar con pre-
caución en el contexto de insuficiencia hepática.
Los efectos adversos más comunes de fosamprenavir son dolor
de cabeza, náuseas, diarrea, parestesias periorales y depresión. El
fosamprenavir contiene un residuo sulfa, y puede causar erupción
cutánea en hasta 19% de los pacientes, a veces suficientemente gra-
ve como para justificar la interrupción del medicamento.
El amprenavir es tanto un inductor como un inhibidor de la
CYP3A4 (cuadros 49-3 y 49-4). La administración combinada de el-
vitegravir/cobicistat, etravirina, lopinavir/ritonavir, nevirapina,
posaconazol y ranolazina está contraindicada. La suspensión oral,
que contiene propilenglicol, está contraindicada en niños peque-
ños, mujeres embarazadas, pacientes con insuficiencia renal o he-
pática, y aquellos que usan metronidazol o disulfiram. Además, las
soluciones orales de amprenavir y ritonavir no se deben coadminis-
trar, porque el propilenglicol en una, y el etanol en la otra, pueden
competir por la misma vía metabólica, lo que lleva a la acumula-
ción de cualquiera de ellos. Como la solución oral contiene vitami-
na E en varias veces la dosis diaria recomendada, se debe evitar la
vitamina E complementaria.
INDINAVIR
El indinavir requiere de un ambiente ácido para una solubilidad
óptima y, por tanto, se debe consumir con el estómago vacío para
una absorción máxima (60-65%), o con una comida pequeña baja
en grasa y baja en proteínas. La semivida en suero es de 1.5-2 ho-
ras, la unión a proteínas es ~60%, y el fármaco tiene un alto nivel
de penetración en líquido cefalorraquídeo (hasta 76% de los niveles
séricos). La excreción es principalmente fecal. En un escenario de
insuficiencia hepática, un aumento en el AUC en 60% y en la semi-
vida a 2.8 horas requiere una reducción de la dosis.
Los efectos adversos más comunes del indinavir son hiperbili-
rrubinemia no conjugada y nefrolitiasis, a causa de la cristalización
urinaria del fármaco. La nefrolitiasis puede ocurrir un día después
de iniciar la terapia, con una incidencia estimada de alrededor de
10%. También se han reportado insuficiencia renal aguda y fibrosis
intersticial. El consumo de no menos de 48 onzas de agua al día es
importante para mantener una hidratación adecuada, y se deben
controlar los niveles séricos de creatinina. También se han reporta-
do náuseas, diarrea, síndrome de sicca, dolor de cabeza, visión bo-
rrosa y elevaciones de los niveles de aminotransferasa sérica. La re-
sistencia a la insulina puede ser más común con indinavir que con
los otros PI, y ocurre en 3-5% de los pacientes. En algunos estudios,
pero no en otros, indinavir se ha asociado con un mayor riesgo de
infarto de miocardio. También ha habido casos raros de anemia he-
molítica aguda.
Dado que el indinavir es un inhibidor de la CYP3A4, se pueden
producir numerosas interacciones complejas medicamentosas
(cuadros 49-3 y 49-4). El refuerzo con ritonavir permite una dosifi-
cación dos veces al día en lugar de tres veces, y elimina la restric-
ción alimentaria asociada con el uso del indinavir. Sin embargo,
existe la posibilidad de un aumento en la nefrolitiasis con esta com-
binación, en comparación con el indinavir solo; por tanto, se reco-
mienda una alta ingesta de líquidos (1.5-2 L/d). El indinavir no se
debe administrar conjuntamente con astemizol, cerivastatina, efa-
virenz, ergotamina, etravirina, lovastatina, pimozida, rifampicina,
simvastatina, terfenadina o triazolam. Los niveles de amlodipino,
levodopa y trazodona pueden aumentar con la administración
combinada de indinavir.
LOPINAVIR
El lopinavir sólo está disponible en combinación con ritonavir a do-
sis bajas como un “refuerzo” farmacológico, a través de la inhibi-
ción de su metabolismo mediado por la CYP3A, lo que resulta en
una mayor exposición y una disminución de la carga de píldoras.
El lopinavir está muy unido a proteínas (98-99%) y su semivida
es de 5-6 horas. Se metaboliza extensamente por la CYP3A, que es

inhibida por el ritonavir. El lopinavir/ritonavir es uno de los agen-
tes antirretrovirales recomendados para el uso en mujeres embara-
zadas (cuadro 49-5).
Los efectos adversos más comunes del lopinavir son diarrea,
náuseas, vómitos, aumento de los lípidos séricos, y aumento de las
aminotransferasas en el suero (más común en pacientes coinfecta-
dos por HBV o HCV). La prolongación del intervalo PR y/o QT
puede ocurrir. En algunos estudios, pero no en otros, el lopinavir/
ritonavir se ha asociado con un mayor riesgo del infarto de miocar-
dio. La pancreatitis raramente ha sido reportada. Es más común
que el lopinavir potenciado con ritonavir se pueda asociar con
eventos adversos gastrointestinales que otros PI.
Las posibles interacciones fármaco-fármaco son extensas (cua-
dros 49-3 y 49-4). Los niveles de lamotrigina y metadona se pue-
den reducir con la coadministración, y los niveles de bosentán
pueden aumentar. El uso combinado de darunavir, elvitegravir/cobi-
cistat, fosamprenavir y tipranavir está contraindicado. Dado que la
solución oral de lopinavir/ritonavir contiene alcohol, el uso simultá-
neo de disulfiram y metronidazol está contraindicado. La solución
oral también contiene propilenglicol, lo que se opone a la coadminis-
tración de otros medicamentos que contienen propilenglicol.
NELFINAVIR
El nelfinavir tiene una alta absorción después de comer (70-80%),
se metaboliza por la CYP3A y se excreta principalmente en las he-
ces. La semivida plasmática en humanos es de 3.5 a 5 horas, y el
fármaco tiene más de 98% de unión a proteínas.
Los efectos adversos más comunes asociados con el nelfinavir
(10-30%) son diarrea y flatulencia. La diarrea responde a medica-
mentos antidiarreicos, pero puede limitar la dosis. El nelfinavir es
un inhibidor del sistema CYP3A, y se pueden producir interaccio-
nes farmacológicas múltiples (cuadros 49-3 y 49-4). Se recomienda
una dosis aumentada de nelfinavir cuando se coadministra con ri-
fabutina (con una dosis disminuida de rifabutina), mientras que
se sugiere una disminución de la dosis en saquinavir con el nelfi-
navir agregado. No coadministrar con astemizol, cerivastatina,
cisaprida, ergotamina, lovastatina, omeprazol, pimozida, quinidi-
na, rifampicina, simvastatina o terfenadina. El polvo oral contiene
fenilalanina, que puede ser perjudicial para los pacientes con fe-
nilcetonuria.
RITONAVIR
El ritonavir tiene una alta biodisponibilidad (~75%) que aumenta
con la comida. Tiene un 98% de proteínas y una semivida en sue-
ro de 3-5 horas. El metabolismo a un metabolito activo ocurre a tra-
vés de las isoformas CYP3A y CYP2D6; la excreción es principal-
mente en las heces. El ritonavir, como un “refuerzo” farmacológico,
es uno de los agentes antirretrovirales recomendados para el uso
en mujeres embarazadas (cuadro 49-5).
Los efectos adversos de la dosis completa de ritonavir incluyen
astenia, trastornos gastrointestinales y hepatitis; éstos se reducen
en gran medida con las dosis más bajas utilizadas como refuerzo.
La escalada de la dosis durante 1-2 semanas disminuye estos efec-
tos secundarios. Otros efectos adversos potenciales incluyen el sa-
bor alterado, parestesias (circumoral o periférica), niveles elvados
de lípidos y aminotransferasas, dolor de cabeza, aumento de la
creatina cinasa en el suero y pancreatitis. La inhibición de la secre-
ción tubular renal de creatinina causa un aumento reversible en la
creatinina sérica, pero la tasa de filtración glomerular no se ve
afectada.
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    881
El ritonavir es un potente inhibidor de la CYP3A4, lo que resul-
ta en muchas interacciones potenciales de medicamentos (cuadros
49-3 y 49-4). Sin embargo, esta característica se ha utilizado con
gran ventaja cuando se administra ritonavir en dosis bajas (100-200
mg dos veces al día) en combinación con cualquiera de los otros
agentes PI, para permitir una dosificación más baja o menos fre-
cuente (o ambas) con mayor tolerabilidad, así como un potencial de
mayor eficacia contra virus resistentes. Los niveles terapéuticos
de digoxina y teofilina se deben controlar cuando se administran
con ritonavir. El uso combinado de saquinavir y ritonavir está con-
traindicado, debido a un mayor riesgo de prolongación del QT (con
arritmia de torsades de pointes) y prolongación del PR. El simepre-
vir combinado también está contraindicado.
SAQUINAVIR
En su formulación original como una cápsula de gel duro, el saqui-
navir oral era poco biodisponible (~4% después de la comida). Sin
embargo, la reformulación de saquinavir para la administración
una vez al día, en combinación con dosis bajas de ritonavir, mejora
la eficacia antiviral y disminuye los efectos adversos gastrointesti-
nales. Ya no está disponible una formulación anterior con cápsulas
de gelatina blanda de saquinavir.
Para mejorar la absorción, el saquinavir se debe tomar dentro
de las 2 horas posteriores a una comida grasosa. El saquinavir tie-
ne un 97% de unión a proteínas, y la vida útil del suero es de apro-
ximadamente 2 horas. El saquinavir tiene un gran volumen de dis-
tribución, pero la penetración en el líquido cefalorraquídeo es
insignificante. La excreción es principalmente en las heces. Puede
causar malestar gastrointestinal (náuseas, diarrea, malestar abdo-
minal, dispepsia). Cuando se administra en combinación con dosis
bajas de ritonavir, parece haber menos dislipidemia o toxicidad
gastrointestinal que con algunos de los otros regímenes potencia-
dos de PI. Dado que raras veces se ha reportado la prolongación del
intervalo QT y torsade des pointes, el saquinavir no se debe usar en
pacientes con síndrome de QT prolongado congénito, bloqueo AV,
hipopotasemia refractaria o hipomagnesemia, o en combinación
con fármacos que aumentan las concentraciones plasmáticas de sa-
quinavir y prolongan el intervalo QT. El uso combinado de saqui-
navir y ritonavir puede conllevar un mayor riesgo de prolongación
del QT o PR.
El saquinavir está sujeto a un extenso metabolismo de primer
paso por la CYP3A4, y funciona como un inhibidor de CYP3A4 y
también como sustrato; por tanto, hay muchas interacciones po-
tenciales entre medicamentos (cuadros 49-3 y 49-4). El aumento de
los niveles de saquinavir cuando se administra conjuntamente con
omeprazol requiere una monitorización estrecha de la toxicidad.
Los niveles de digoxina se deben monitorear. Si se coadministra sa-
quinavir con delavirdina o rifampicina se deben monitorear las
pruebas hepáticas. El darunavir o tipranavir combinado está con-
traindicado.
TIPRANAVIR
El tipranavir es un nuevo PI indicado para el uso en pacientes con
experiencia en el tratamiento, y que albergan cepas resistentes a
otros agentes PI. Se usa en combinación con el ritonavir para lograr
niveles séricos efectivos.
La biodisponibilidad es baja, pero aumenta cuando se toma con
una comida rica en grasas. El medicamento es metabolizado por el
sistema microsomal hepático, y está contraindicado en pacientes
con insuficiencia hepática. El tipranavir contiene un resto de sulfo-
882    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
namida, por lo que no se debe administrar a pacientes con alergia
conocida a las sulfas.
Los efectos adversos más comunes del tipranavir son diarrea,
náuseas, vómitos y dolor abdominal. Se produce una erupción ur-
ticarial o maculopapular en 10-14%, y puede ser más común con el
etinilestradiol administrado en conjunto por vía intravenosa. Se ha
observado toxicidad hepática, incluida la descompensación hepáti-
ca que pone en peligro la vida, y puede ser más frecuente que con
otros PI, especialmente en pacientes con infección crónica por
HBV o HCV. Debido a un mayor riesgo de hemorragia intracraneal
en pacientes que reciben tipranavir/ritonavir, el medicamento se
debe evitar en pacientes con traumatismo craneoencefálico o diáte-
sis hemorrágica. Otros efectos adversos potenciales incluyen la de-
presión, aumento de la amilasa sérica, aumento de los lípidos séri-
cos y disminución del recuento de leucocitos.
El tipranavir tanto inhibe como induce el sistema CYP3A4.
Cuando se usa en combinación con el ritonavir, su efecto neto es la
inhibición. El tipranavir también induce el transportador de gluco-
proteína P, y esto puede alterar la disposición de muchos otros fár-
macos (cuadros 49-3 y 49-4). Se debe evitar su uso con atazanavir,
elvitegravir/cobicistat, etravirina, fosamprenavir, lopinavir/ritona-
vir y saquinavir. La vitamina E suplementaria está contraindicada
en pacientes que reciben la solución oral.
INHIBIDORES DE FUSIÓN
El proceso de entrada del VIH-1 en las células huésped es comple-
jo; cada paso representa un objetivo potencial para la inhibición.
La unión viral a la célula del huésped implica la unión del comple-
jo glucoproteico de la envoltura viral gp160 (que consta de gp120 y
gp41), a su receptor celular CD4. Esta unión induce cambios con-
formacionales en la gp120 que facilita el acceso a los receptores de
quimiocinas CCR5 o CXCR4. La unión al receptor de quimiocinas
induce cambios conformacionales adicionales en la gp120, lo que
permite la exposición a la gp41 y conduce a la fusión de la envoltu-
ra viral con la membrana de la célula huésped, y la posterior entra-
da del núcleo viral en el citoplasma celular.
ENFUVIRTIDA
La enfuvirtida es un inhibidor sintético de la fusión del péptido de
36 aminoácidos que bloquea la entrada del VIH en la célula (figura
49-3). La enfuvirtida se une a la subunidad gp41 de la glucoproteí-
na de la envoltura viral, evitando los cambios conformacionales ne-
cesarios para la fusión de las membranas virales y celulares.
La enfuvirtida, que se debe administrar por inyección subcutá-
nea, es el único agente antirretroviral que se administra por vía pa-
renteral. El metabolismo parece ser por hidrólisis proteolítica, sin
participación del sistema CYP450. La semivida de eliminación es
de 3.8 horas.
La resistencia a la enfuvirtida puede ser el resultado de muta-
ciones en la gp41; la frecuencia e importancia de este fenómeno se
está investigando. Sin embargo, la enfuvirtida carece de resistencia
cruzada con otras clases de medicamentos antirretrovirales apro-
bados en la actualidad.
Los efectos adversos más comunes son las reacciones locales en
el lugar de la inyección, que consisten en nódulos eritematosos do-
lorosos. Aunque son frecuentes, éstos son usualmente de severi-
dad leve a moderada, y raramente conducen a la interrupción de la
terapia. Otros posibles efectos secundarios incluyen insomnio, do-
lor de cabeza, mareos y náuseas. Las reacciones de hipersensibili-
dad pueden ocurrir rara vez, son de diversa gravedad y pueden re-
aparecer al volver a intentar la terapia. La eosinofilia es la anomalía
primaria de laboratorio observada con la administración de enfu-
virtida. En los estudios de fase 3, en los pacientes que recibieron
enfuvirtida se observó neumonía bacteriana con mayor frecuencia
que en aquellos que no la recibieron. No se han identificado inte-
racciones farmacológicas que requieran la alteración de la dosis de
antirretrovirales afines u otros fármacos.
INHIBIDORES DE LA ENTRADA
MARAVIROC
El maraviroc está aprobado para su uso en combinación con otros
agentes antirretrovirales, en pacientes adultos infectados única-
mente con el VIH-CCR5-triciclo-1. El maraviroc se une de forma es-
pecífica y selectiva a la proteína del huésped CCR5, uno de los dos
receptores de quimiocinas necesarios para la transmisión del VIH a
las células CD4+. Dado que el maraviroc es activo contra el VIH que
utiliza el correceptor CCR5 exclusivamente, y no contra las cepas
del VIH con tropismo CXCR4 dual o mixto, el correceptor se de-
be determinar mediante pruebas específicas antes de comenzar
el maraviroc. Es probable que una proporción sustancial de pacien-
tes, particularmente aquellos con infección avanzada por VIH, ten-
gan un virus que no sea exclusivamente CCR5-trópico.
La absorción del maraviroc es rápida pero variable, con un
tiempo hasta la absorción máxima de por lo general 1-4 horas tras
la ingestión del medicamento. La mayor parte del medicamento
(≥75%) se excreta en las heces, mientras que aproximadamente
20% se excreta en la orina. La dosis recomendada de maraviroc va-
ría de acuerdo con la función renal y el uso combinado de inducto-
res o inhibidores de la CYP3A (cuadro 49-3). El maraviroc está con-
traindicado en pacientes con insuficiencia renal grave o terminal, y
se recomienda precaución cuando se utiliza en pacientes con insu-
ficiencia hepática preexistente, y en aquellos coinfectados con
HBV o HCV. El maraviroc tiene una excelente penetración en el
fluido cervicovaginal, con niveles casi cuatro veces superiores a las
concentraciones correspondientes en el plasma sanguíneo.
La resistencia al maraviroc se asocia con una o más mutaciones
en el bucle V3 de la gp120. Sin embargo, la aparición del virus
CXCR4 (ya sea no detectado previamente o desarrollado reciente-
mente) parece ser una causa más común de falla virológica que el
desarrollo de mutaciones de resistencia. No parece haber resisten-
cia cruzada con medicamentos de ninguna otra clase, incluyendo
el inhibidor de fusión enfuvirtida.
El maraviroc es un sustrato para la CYP3A4 y, por tanto, requie-
re un ajuste en presencia de medicamentos que interactúan con es-
tas enzimas (cuadros 49-3 y 49-4). También es un sustrato para la
glucoproteína P, que limita las concentraciones intracelulares del
fármaco. La dosis de maraviroc se debe reducir si se coadministra
con inhibidores fuertes de la CYP3A (p. ej., delavirdina, ketocona-
zol, itraconazol, claritromicina, o cualquier inhibidor de la protea-
sa que no sea tipranavir) y se debe aumentar si se administra de
conjunto con inductores de la CYP3A (p. ej., efavirenz, etravirina,
carbamazepina, fenitoína o la hierba de San Juan). El uso combina-
do con rifampicina está contraindicado.
Los posibles efectos adversos del maraviroc incluyen infección
del tracto respiratorio superior, tos, pirexia, erupción cutánea, ma-
reos, dolor en los músculos y las articulaciones, diarrea, trastornos
del sueño y elevación de las aminotransferasas séricas. Se ha infor-
mado hepatotoxicidad, que puede ser precedida por una reacción

alérgica sistémica (es decir, exantema pruriginoso, eosinofilia o IgE
elevada); la descontinuación del maraviroc debe ser inmediata si
ocurre esta constelación. Se ha observado isquemia e infarto de
miocardio en pacientes que reciben maraviroc, por lo que se reco-
mienda precaución en pacientes con aumento de riesgo cardiovas-
cular. Existe un mayor riesgo de hipotensión postural en pacientes
con insuficiencia renal grave.
Ha existido la preocupación de que el bloqueo del receptor
CCR5 de quimiocina —una proteína humana— pueda dar como re-
sultado una disminución de la vigilancia inmunitaria, con un au-
mento posterior del riesgo de malignidad o infección. Hasta la fe-
cha, sin embargo, no ha habido evidencia de un mayor riesgo de
malignidad o infección en pacientes que reciben maraviroc.
INHIBIDORES DE TRANSFERENCIA
DE LA HEBRA INTEGRASA (INSTI)
Esta clase de agentes se enlaza a la integrasa, una enzima viral
esencial para la replicación tanto del VIH-1 como del VIH-2. Al ha-
cerlo, inhibe la transferencia de cadena, el tercer y último paso de
la integración del provirus, lo que interfiere con la integración del
DNA de VIH inversamente transcripto en los cromosomas de las
células hospedadoras (figura 49-3). Como consecuencia, estos
agentes tienden a ser bien tolerados, y los efectos gastrointestinales
y de cefalea son los eventos adversos más frecuentes. Su uso en re-
gímenes antirretrovirales combinados o con cobicistat (es decir, el-
vitegravir) significa que también se deben considerar eventos ad-
versos adicionales y/o interacciones medicamentosas. Los datos
disponibles sugieren que los efectos sobre el metabolismo de los lí-
pidos son favorables en comparación con el efavirenz y los PI. Los
eventos severos raros incluyen reacciones de hipersensibilidad sis-
témica y rabdomiólisis.
DOLUTEGRAVIR
La frecuencia de dosificación del dolutegravir depende de la pre-
sencia o ausencia de mutaciones de resistencia, asociadas con el in-
hibidor de la integrasa y el uso combinado de efavirenz, fosampre-
navir/ritonavir, tipranavir/ritonavir o rifampicina. El dolutegravir
se debe tomar 2 horas antes, o 6 horas después, de los antiácidos o
laxantes que contienen cationes, sucralfato, suplementos orales de
hierro, suplementos orales de calcio o medicamentos amortigua-
dos. Las concentraciones plasmáticas máximas ocurren dentro de
las 2-3 horas de la ingestión. El dolutegravir está altamente unido
a proteínas (99%). La semivida terminal es ~14 horas. Los niveles
séricos se pueden reducir en pacientes con insuficiencia renal
grave.
Los efectos adversos del dolutegravir son poco frecuentes, pero
pueden incluir insomnio, dolor de cabeza, aumento de los niveles
de aminotransferasa sérica y, en raras ocasiones, erupción cutánea.
Se reportó una reacción de hipersensibilidad que incluye erupción
y síntomas sistémicos; el medicamento se debe suspender de inme-
diato si esto ocurre, y no reiniciarse. El dolutegravir aumenta la
creatinina sérica al inhibir la secreción tubular de creatinina, pero
no tiene efecto sobre la velocidad real de filtración glomerular.
El dolutegravir se metaboliza principalmente a través de la
UGT1A1 con alguna contribución de la CYP3A. Por tanto, pueden
ocurrir interacciones con múltiples fármacos (cuadros 49-3 y 49-4).
Los niveles de dolutegravir pueden disminuir cuando se los combi-
na con efavirenz, etravirina, nevirapina, rifampicina o rifapentina,
y en algunos casos se requiere aumentar las dosis de dolutegravir,
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    883
o del potenciador, o de ambos. La coadministración con los induc-
tores metabólicos oxcarbazepina, fenitoína, fenobarbital, carbama-
zepina y hierba de San Juan se debe evitar. El dolutegravir inhibe
el transportador catiónico orgánico OCT2, lo que aumenta las con-
centraciones plasmáticas de fármacos eliminados a través del
OCT2, como la dofetilida y la metformina. Por este motivo, la coad-
ministración con dofetilida está contraindicada, y se recomienda
una monitorización estrecha, con un posible ajuste de la dosis para
su coadministración con metformina.
ELVITEGRAVIR
El elvitegravir se debe tomar con alimentos, y 2 horas antes o 6 ho-
ras después de los antiácidos o laxantes que contienen cationes, su-
cralfato, suplementos orales de hierro, suplementos orales de
calcio o medicamentos con buffer. Los niveles máximos ocurren
dentro de las 4 horas de la ingestión; elvitegravir está unido a pro-
teínas en muy gran medida (>98%).
El elvitegravir requiere un refuerzo con un medicamento adi-
cional como el cobicistat (un potenciador farmacocinético que inhi-
be la CYP3A4 y ciertas proteínas de transporte intestinal) o el rito-
navir. El cobicistat inhibe la secreción tubular renal de creatinina;
por tanto, las combinaciones de dosis fijas se deben ajustar para la
función renal.
Al parecer hay pocos efectos adversos asociados con el elvite-
gravir en sí, pero pueden incluir diarrea, erupción cutánea y au-
mento de las aminotransferasas hepáticas.
El elvitegravir se metaboliza principalmente por las enzimas
CYP3A, de manera que los medicamentos que inducen o inhiben
la acción de la CYP3A pueden afectar los niveles séricos del elvite-
gravir (cuadros 49-3 y 49-4). Además, el cobicistat y el ritonavir in-
hiben fuertemente la CYP3A. Los niveles de elvitegravir pueden
ser reducidos por el efavirenz o la nevirapina, rifampicina, rifabuti-
na, carbamazepina, fenitoína o hierba de San Juan coincidente. El
uso combinado de medicamentos antifúngicos azoicos está contra-
indicado debido a un aumento potencial en los niveles de elvitegra-
vir; los niveles de rifabutina también pueden aumentar con el elvi-
tegravir combinado. El elvitegravir también induce la CYP2D9, y
puede reducir las concentraciones de sustratos de esta enzima. En
la combinación de dosis fija, la administración paralela de alfuzosi-
na o atazanavir, cisaprida, darunavir, efavirenz, etravirina, fosam-
prenavir, ledipasvir, lopinavir/ritonavir, metilprednisolona, midazo-
lam, nevirapina, pimozida, prednisolona, rifampicina y rifabutina
está contraindicada.
RALTEGRAVIR
No se ha establecido la biodisponibilidad absoluta del análogo de
la pirimidinona raltegravir, pero no parece depender de los alimen-
tos. La semivida terminal es ~9 horas. El fármaco no interactúa con
el sistema del citocromo P450, pero se metaboliza por glucuronida-
ción, particularmente por la UGT1A1. Por tanto, el uso combinado
de inductores o inhibidores de la UGT1A1, como la rifampicina y
la rifapentina, puede hacer innecesario el ajuste de la dosis de ral-
tegravir. Las tabletas masticables contienen fenilalanina, que pue-
de ser perjudicial para los pacientes con fenilcetonuria.
El raltegravir es uno de los agentes antirretrovirales recomenda-
dos para usar en el embarazo (cuadro 49-5).
Los efectos adversos de raltegravir son poco comunes, pero in-
cluyen náuseas, dolor de cabeza, fatiga, dolores musculares y au-
mento de los niveles séricos de amilasa y aminotransferasa. Se han
notificado reacciones cutáneas graves, potencialmente mortales y
884    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
fatales, incluido el síndrome de Stevens-Johnson, reacciones de hi-
persensibilidad y necrólisis epidérmica tóxica.
◼ AGENTES ANTIHEPATITIS
Las ventajas de la terapia de nucleósidos/nucleótidos análogos
(NA, nucleoside/nucleotide analogs) de la hepatitis frente a los inter-
ferones (IFN, interferons) incluyen menos efectos adversos y admi-
nistración oral de una píldora al día. Las principales ventajas del
IFN sobre las NA son la ausencia de resistencia y el logro de mayo-
res fracciones de reducción de la aglutinina viral. Sin embargo, las
desventajas del IFN son que menos de 50% de las personas tratadas
responderán positivamente, su alto costo, la administración por in-
yección y efectos adversos comunes que impiden su uso en muchas
personas, particularmente en entornos de recursos limitados. Tam-
bién existe un número de contraindicaciones absolutas y relativas
para el IFN, que incluyen la presencia de cirrosis descompensada e
hiperesplenismo, enfermedad tiroidea, enfermedades autoinmu-
nes, enfermedad coronaria severa, enfermedad del trasplante re-
nal, embarazo, convulsiones y enfermedad psiquiátrica, uso com-
binado de ciertos medicamentos, retinopatía, trombocitopenia y
leucopenia. El IFN tampoco se puede usar en bebés menores de 1
año, ni en mujeres embarazadas.
INTERFERÓN ALFA
Los interferones son citocinas del huésped que ejercen acciones
antivirales, inmunomoduladoras y antiproliferativas complejas
(véase el capítulo 55). El interferón alfa parece funcionar por induc-
ción de señales intracelulares tras unirse a receptores específicos
de la membrana celular, lo que resulta en la inhibición de la penetra-
ción viral, traducción, transcripción, procesamiento de proteínas,
maduración y liberación, así como una mayor expresión en el hués-
ped de antígenos complejos de mayor histocompatibilidad, activi-
CUADRO 49-6 Fármacos utilizados para tratar la infección crónica por el virus de la hepatitis B
Agente Dosis recomendada para adultos
Nucleósidos/nucleótidos análogos
Entecavir1 500 o 1 000 mg una vez al día por vía oral
Tenofovir alafenamida fumarato 25 mg una vez al día por vía oral
Tenofovir disoproxil1 300 mg una vez al día por vía oral
Adefovir dipivoxil1 10 mg una vez al día por vía oral
1
Lamivudina 100 mg una vez al día por vía oral
Telbivudina1 600 mg una vez al día por vía oral
Interferón alfa-2b 5 millones de UI/d o 10 millones de UI tres veces
a la semana, por vía subcutánea o intramuscular
Interferón alfa-2a pegilado1 180 mcg una vez por semana por vía subcutánea
1
La dosis se debe reducir en pacientes con insuficiencia renal.
UI: unidades internacionales (IU: international units).
dad fagocítica realzada de macrófagos, y aumento de la prolifera-
ción y la supervivencia de las células T citotóxicas.
El interferón alfa-2b tiene licencia para el tratamiento de la in-
fección crónica por HBV; el interferón alfa-2a, el interferón alfa-2b
y el interferón alfacon-1 están autorizados para el tratamiento de la
infección crónica por HCV (cuadro 49-6). El interferón alfa-2a y el
interferón alfa-2b se pueden administrar por vía subcutánea o in-
tramuscular, la semivida es de 2-5 horas, dependiendo de la vía de
administración. Los interferones alfa se filtran en el glomérulo y
sufren una degradación proteolítica insuficiente durante la reab-
sorción tubular, de manera que la detección en la circulación sisté-
mica es insignificante. El metabolismo hepático y la posterior ex-
creción biliar se consideran vías mínimas.
La pegilación (unión del polietilenglicol a una proteína) reduce
la tasa de absorción después de la inyección subcutánea, reduce el
aclaramiento renal y celular, y disminuye la inmunogenicidad de la
proteína, lo que resulta en una semivida más prolongada y concen-
traciones plasmáticas más estables. La eliminación renal del inter-
ferón alfa-2a vinculado, e interferón alfa-2b vinculado, responde
por 30% del aclaramiento aproximadamente; la dosis se debe ajus-
tar en caso de insuficiencia suprarrenal debido a la disminución
del aclaramiento. El resto de polietilenglicol es un polímero no tó-
xico que se excreta con rapidez en la orina.
El interferón alfa-2a pegilado tiene licencia para tratar la infec-
ción crónica por HBV y HCV; el interferón vinculado alfa-2b tiene
licencia para tratar la infección crónica por HCV. Sin embargo, la
disponibilidad de nuevos agentes antivirales altamente eficaces pa-
ra la infección por HCV ha disminuido en gran medida el uso de
los interferones para esta indicación.
Los efectos adversos del interferón alfa incluyen un síndrome
similar a la gripe (es decir, dolor de cabeza, fiebre, escalofríos, mial-
gias y malestar) que ocurre dentro de las 6 horas después de la ad-
ministración en más de 30% de los pacientes, y que tiende a resol-
verse con la administración continuada. Las elevaciones de la
Posibles efectos adversos
Dolor de cabeza, fatiga, dolor abdominal superior;
acidosis láctica
Náuseas, dolor abdominal, diarrea, mareos, fatiga,
nefropatía, acidosis láctica
Náuseas, dolor abdominal, diarrea, mareos, fatiga,
nefropatía, acidosis láctica
Disfunción renal, acidosis láctica
Dolor de cabeza, náuseas, diarrea, mareos, mial-
gia y malestar general, acidosis láctica
Fatiga, dolor de cabeza, tos, náuseas, diarrea, mio-
patía, neuropatía periférica, acidosis láctica
Síntomas similares a la gripe, fatiga, alteraciones
del estado de ánimo, citopenias, trastornos autoin-
munes
Síntomas similares a la gripe, fatiga, alteraciones
del estado de ánimo, citopenias, trastornos autoin-
munes

CUADRO 49-7 Regímenes de combinación antivirales de acción directa para el tratamiento de la infección
crónica por hepatitis C en pacientes adultos sin cirrosis1
Régimen
Velpatasvir 100 mg/sofosbuvir 400 mg, una vez al día
× 12 semanas
Elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg, una vez al día × 12
semanas2
Ledipasvir 90 mg/sofosbuvir 400 mg, una vez al día
× 12 semanas
Paritaprevir 150/ritonavir 100/ombitasvir 25, una vez al
día, más dasabuvir 250 mg dos veces al día, más ribaviri-
na basada en el peso × 12 semanas
Paritaprevir 150/ritonavir 100/ombitasvir 25 una vez al
día, más ribavirina basada en peso × 12 semanas
Simeprevir 150 mg más sofosbuvir 400 mg una vez al día
× 12 semanas
Daclatasvir 60 mg3 más sofosbuvir 400 mg una vez al día
× 12 semanas
Sofosbuvir 400 mg una vez al día, más ribavirina basada
en peso × 12 semanas
1
Los regímenes pueden diferir en presencia de cirrosis.
2
Como régimen alternativo, se puede administrar elbasvir 50 mg/grazoprevir 100 mg una vez al día, en combinación con ribavirina basada en peso, durante 16 se-
manas.
3
Es posible que se requiera un ajuste de la dosis si se coadministra con un sustrato CYP3A.
enzima transitoria hepática pueden ocurrir en las primeras 8-12 se-
manas de tratamiento, y parecen ser más comunes en los pacientes
que responden a la terapia. Los efectos adversos potenciales duran-
te la terapia crónica incluyen neurotoxicidad (trastornos del estado
de ánimo, depresión, somnolencia, confusión, convulsiones), mie-
losupresión, fatiga profunda, pérdida de peso, erupción cutánea,
tos, mialgia, alopecia, tinnitus, pérdida auditiva reversible, retino-
patía, neumonitis y posiblemente cardiotoxicidad. Se puede pro-
ducir la inducción de autoanticuerpos, lo que provoca una exacer-
bación o desenmascaramiento de enfermedades autoinmunes
(particularmente la tiroiditis).
Las contraindicaciones para el tratamiento con interferón alfa
incluyen descompensación hepática, enfermedad autoinmune y
antecedentes de arritmia cardiaca. Se recomienda precaución en
caso de enfermedad psiquiátrica, epilepsia, enfermedad tiroidea,
enfermedad cardiaca isquémica, insuficiencia renal grave y citope-
nia. Los interferones alfa son abortivos en primates, y no deben ad-
ministrarse durante el embarazo. Las interacciones potenciales en-
tre medicamentos incluyen un aumento en los niveles de teofilina
y metadona. No se recomienda la administración combinada con
didanosina debido a un riesgo de falla hepática, y la administración
combinada con zidovudina puede exacerbar las citopenias.
TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN
POR VIRUS DE HEPATITIS B
No hay ningún tratamiento específico disponible para el tratamien-
to de la infección aguda de hepatitis B, que con mucha frecuencia
se resuelve espontáneamente.
Los objetivos del tratamiento crónico del HBV son la supresión
del DNA HBV a niveles indetectables, la seroconversión de HBeAg
(o más raramente, HBsAg) de positivo a negativo, y la reducción de
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    885
Clase de agente(s) Genotipo(s) HCV
Inhibidor de la NS5A/inhibidor de la polimerasa NS5B 1, 2, 3, 4, 5, 6
Inhibidor de la NS5A/NS3/4A inhibidor de proteasa 1a, 1b, 4
Inhibidor de la NS5A/inhibidor de la polimerasa NS5B 1a, 1b, 4, 5, 6
Inhibidor de la proteasa NS3/4A/inhibidor de la NS5A, 1a, 1b
más inhibidor de la polimerasa NS5B, más análogo de la
guanina
Inhibidor de la proteasa NS3/4A/inhibidor de la NS5A 4
más análogo de la guanosina
Inhibidor de la proteasa NS3/4A más inhibidor de poli- 1a, 1b
merasa NS5B
Inhibidor de la NS5A más inhibidor de la polimerasa 1a, 1b, 2, 3
NS5B
Inhibidor de la polimerasa NS5B, más análogo de guano- 2, 3
sina
los niveles elevados de aminotransferasa. Estos criterios de valora-
ción se correlacionan con una mejoría en la enfermedad necroin-
flamatoria, una disminución del riesgo de carcinoma hepatocelular
y cirrosis, y una menor necesidad de trasplante hepático. Todas las
terapias actualmente autorizadas alcanzan estos objetivos. En con-
traste con el tratamiento de la infección por HCV, la cura es rara
(véase a continuación). Además, debido a que las terapias actuales
aumentan la replicación del HBV sin erradicar el virus, las respues-
tas iniciales pueden no ser duraderas. El DNA viral circular cerra-
do en forma covalente (ccc, covalently closed circular) existe indefi-
nidamente en forma estable dentro de la célula, sirviendo como un
reservorio para el HBV a lo largo de la vida de la célula, y resultan-
do en la capacidad de reactivación. La recaída es más común en pa-
cientes coinfectados con el virus de la hepatitis D.
A partir de 2017 se aprobaron ocho fármacos para el tratamien-
to de la infección crónica por HBV en Estados Unidos: cinco nucleó-
sidos/nucleótidos análogos orales (lamivudina, adefovir dipivoxil,
tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida, entecavir, telbivudina)
y dos fármacos de interferón inyectables (interferón alfa-2b e inter-
ferón alfa-2a pegilado) (cuadro 49-6). El uso del interferón estándar
ha sido suplantado por el peginterferón de acción prolongada, que
permite una dosificación semanal en vez de la diaria o tres veces
por semana. Las ventajas del interferón son su duración de trata-
miento finita, la ausencia de selección de variantes resistentes, y
una respuesta más duradera. Sin embargo, los efectos adversos del
interferón son más frecuentes, y pueden ser graves. Además, el in-
terferón no se puede usar en pacientes con enfermedad descom-
pensada. En general, las terapias de nucleósidos/nucleótidos análo-
gos tienen una mejor tolerabilidad, producen una tasa de respuesta
más alta que los interferones, y ahora se consideran la primera línea
de terapia. Las terapias de combinación pueden reducir el desarro-
llo de resistencias. La duración óptima de la terapia sigue siendo
desconocida.
886    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

Varios agentes anti-HBV también tienen actividad anti-VIH,
que incluyen el tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamida, lami-
vudina y andefovir dipivoxil. La emtricitabina, un NRTI usado en
la infección por VIH, ha resultado en una excelente mejora bioquí-
mica, virológica e histológica en pacientes con infección crónica
por HBV, aunque no está aprobado para esta indicación. Aunque
los agentes con doble actividad de HBV y VIH son particularmen-
te útiles como parte de un régimen de primera línea en pacientes
coinfectados, es importante tener en cuenta que se puede producir
una exacerbación aguda de la hepatitis al interrumpir o retirar es-
tos agentes; esto puede ser grave o incluso fatal.
ADEFOVIR DIPIVOXIL
Aunque inicialmente se desarrolló para el tratamiento de la infec-
ción por VIH sin éxito, a dosis menores y menos tóxicas el adefo-
vir dipivoxil obtuvo la aprobación para el tratamiento de la infec-
ción por HBV. El adefovir dipivoxil es el profármaco diéster del
adefovir, un análogo del nucleótido acíclico fosfonado de la adeni-
na. Es fosforilado por las cinasas celulares al metabolito activo de
difosfato y luego inhibe competitivamente la polimerasa del DNA
del VHB y causa la terminación de la cadena después de su incor-
poración en el DNA viral. El adefovir es activo in vitro frente a una
amplia gama de virus de DNA y RNA, incluidos el HBV, el VIH y
los herpesvirus.
La biodisponibilidad oral del adefovir dipivoxil es de ~59%, y no
se ve afectada por las comidas; se hidroliza rápida y completamen-
te al compuesto original mediante esterasas intestinales y sanguí-
neas. La unión a proteínas es baja (<5%). La semivida intracelular
del difosfato se prolonga, variando de 5 a 18 horas en diversas cé-
lulas; esto hace que sea factible la dosificación diaria. El adefovir se
excreta por filtración glomerular y secreción tubular activa, y re-
quiere ajuste de dosis para la disfunción renal; sin embargo, se pue-
de administrar a pacientes con enfermedad hepática descompen-
sada.
De los agentes orales, el adefovir puede ser más lento para su-
primir los niveles de DNA del HVB y el menos propenso a inducir
la seroconversión del HBeAg. La aparición de resistencia es de has-
ta 29% después de 5 años de uso. Sin embargo, no hay resistencia
cruzada entre el adefovir y la lamivudina, o el entecavir.
El adefovir es bien tolerado en las dosis usadas para tratar la in-
fección por HBV. Se ha informado un aumento reversible en la
creatinina sérica en 3-9% de los pacientes tras 4-5 años de trata-
miento. Otros posibles efectos adversos son dolor de cabeza, dia-
rrea, astenia y dolor abdominal. Al igual que con otros agentes de
NRTI, la acidosis láctica y la esteatosis hepática son un riesgo debi-
do a la disfunción mitocondrial. El ácido piválico, un subproducto
del metabolismo del adefovir, puede esterificar la carnitina libre y
dar como resultado una disminución de los niveles de carnitina.
Sin embargo, no es necesario administrar suplementos de carniti-
na con las bajas dosis utilizadas para tratar a los pacientes con HBV
(10 mg/d). El adefovir es embriotóxico en ratas en dosis altas, y es
genotóxico en estudios preclínicos.
ENTECAVIR
El entecavir es un análogo del nucleósido de guanosina ciclopentil
administrado por vía oral que inhibe competitivamente las tres
funciones de la polimerasa del DNA del HBV, incluido el primer
iniciador de base, la transcripción reversa de la cadena negativa, y
la síntesis de la cadena positiva del HBV DNA. La biodisponibili-
dad oral se aproxima a 100%, pero se reduce por la comida; por tan-
to, el entecavir se debe tomar con el estómago vacío. La semivida
intracelular del compuesto fosforilado activo es de 15 horas, y la se-
mivida plasmática se prolonga a las 128-149 horas, lo que permite
la administración una vez al día. Se excreta por el riñón, sometién-
dose a filtración glomerular y secreción tubular neta, y la dosifica-
ción se debe ajustar en caso de insuficiencia renal.
En ensayos comparativos la supresión de los niveles de HBV
DNA fue mayor con el entecavir que con la lamivudina o el adefo-
vir. El entecavir parece tener una mayor barrera para la aparición
de resistencia que la lamivudina. Aunque la selección de aislados
resistentes con la mutación S202G se ha documentado durante la
terapia, la resistencia clínica es rara (<1% a los 5 años). Sin embar-
go, la resistencia es más frecuente en pacientes refractarios a la la-
mivudina (~50% a los 5 años). El entecavir tiene una débil actividad
anti-VIH y puede inducir el desarrollo de la variante M184V en pa-
cientes coinfectados con HBV/VIH, lo que resulta en resistencia a
la emtricitabina y lamivudina.
El entecavir se tolera bien. Los eventos adversos potenciales son
dolor de cabeza, fatiga, mareos, náuseas y dolor en la parte supe-
rior del abdomen. La coadministración de entecavir con medica-
mentos que reducen la función renal, o compiten por la secreción
tubular activa, puede aumentar las concentraciones séricas de en-
tecavir o del fármaco coadministrado. Se informó acidosis láctica
severa en una serie de casos de entecavir; por tanto, se recomienda
precaución para la administración en el contexto de una descom-
pensación hepática grave. Se han observado adenomas y carcino-
mas pulmonares en ratones, adenomas y carcinomas hepáticos en
ratas y ratones, tumores vasculares en ratones, y glioma cerebral y
fibromas cutáneos en ratas a diferentes exposiciones, aunque se
desconoce la relevancia clínica.
LAMIVUDINA
La farmacocinética de la lamivudina se describió anteriormente en
este capítulo (véase “Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la
transcriptasa inversa”). La semivida intracelular, más prolongada
en líneas celulares infectadas por HBV (17-19 horas) que en líneas
celulares infectadas por VIH (10.5-15.5 horas), permite dosis más
bajas y una administración menos frecuente. La lamivudina se pue-
de administrar con seguridad a pacientes con enfermedad hepáti-
ca descompensada. Se ha demostrado que el tratamiento prolonga-
do disminuye la progresión clínica del HBV, así como el desarrollo
de cáncer hepatocelular en 50% aproximadamente. Además, la la-
mivudina ha sido efectiva para prevenir la transmisión vertical del
HBV de la madre al recién nacido, cuando se administra en las úl-
timas 4 semanas de gestación.
La lamivudina inhibe la DNA polimerasa del HBV y la trans-
criptasa inversa del VIH, compitiendo con la desoxicitidina trifos-
fato para su incorporación en el DNA viral, lo que da como resulta-
do la terminación de la cadena. Aunque la lamivudina produce una
supresión viral rápida y potente, la terapia crónica está limitada
por la aparición de aislados de HBV resistentes a la lamivudina (p.
ej., L180M o M204I/V), que se estima ocurren en 15-30% de los pa-
cientes al año, y hasta 65% después de 5 años de terapia. La resis-
tencia se ha asociado con brotes de hepatitis y enfermedad hepáti-
ca progresiva. Puede haber resistencia cruzada entre la lamivudina
y la emtricitabina o el entecavir; sin embargo, el adefovir y el teno-
fovir mantienen la actividad contra las cepas de HBV resistentes a
lamivudina.
En las dosis utilizadas para la infección por HBV, la lamivudina
tiene un excelente perfil de seguridad. El dolor de cabeza, las náu-

seas, diarrea, mareos, mialgia y malestar son raros. La coinfección
por el VIH puede aumentar el riesgo de pancreatitis.
TELBIVUDINA
La telbivudina es un análogo de nucleósido de timidina con activi-
dad contra la polimerasa DNA de HVB. Se fosforila mediante cina-
sas celulares a la forma activa de trifosfato, que tiene una semivida
intracelular de 14 horas. El compuesto fosforilado inhibe competi-
tivamente la polimerasa DNA de HBV, dando como resultado la in-
corporación en el DNA viral y la terminación de la cadena. No es
activo in vitro contra el VIH-1.
La biodisponibilidad oral no se ve afectada por los alimentos. La
unión a proteínas plasmáticas es baja (3%), y de distribución am-
plia. La semivida sérica es de aproximadamente 15 horas, y la ex-
creción es renal. No se conocen metabolitos ni interacciones cono-
cidas con el sistema CYP450 u otros fármacos.
La telbivudina indujo mayores cocientes de respuesta virológica
que la lamivudina, o el adefovir, en ensayos comparativos. Sin em-
bargo, la aparición de resistencia, por lo general debido a la muta-
ción M204I, puede ocurrir hasta en 22% de los pacientes con una
duración de tratamiento que puede llegar a 1 año, y puede provo-
car un rebote virológico. La telbivudina no es efectiva en pacientes
con HBV resistente a la lamivudina.
Los efectos adversos son leves; incluyen fatiga, dolor de cabeza,
tos, náuseas y diarrea. Se han notificado casos de mialgia y miopa-
tía no complicadas con niveles elevados de creatinina cinasa, así
como neuropatía periférica. Al igual que con otros análogos de nu-
cleósidos, la acidosis láctica y la hepatomegalia severa con esteato-
sis pueden ocurrir durante la terapia, así como brotes de hepatitis
después de la interrupción.
TENOFOVIR DISOPROXIL
El tenofovir, un nucleótido análogo de la adenosina en uso como
agente antirretroviral, tiene una potente actividad contra el HBV.
Las características del tenofovir disoproxil se describieron anterior-
mente en este capítulo. El tenofovir mantiene la actividad contra
los aislados de virus de hepatitis resistentes a la lamivudina y ente-
cavir. Aunque su estructura es similar a la del adefovir dipivoxilo,
los ensayos comparativos muestran una fracción mayor de res-
puesta virológica y mejoría histológica, y una frecuencia menor de
emergencias de resistencia en pacientes con infección crónica por
HBV. La resistencia al tenofovir no se ha documentado en ensayos
clínicos, incluso entre pacientes que han sido tratados con tenofo-
vir hasta por 8 años. Sin embargo, la eficacia es menor en pacien-
tes que tienen resistencia al adefovir y mutaciones dobles (A181T/V
y N236T).
Los efectos adversos más comunes del tenofovir en pacientes
con infección por HBV son náuseas, dolor abdominal, diarrea, ma-
reos y fatiga. Se puede producir insuficiencia renal crónica secun-
daria a una tubulopatía proximal, y puede progresar a insuficiencia
renal. En pacientes infectados por HBV, tratados con tenofovir di-
soproxilo, no se han descrito disminuciones en la densidad mine-
ral ósea y síndrome de Fanconi, como se observan en pacientes con
infección por VIH que recibieron tenofovir. El fumarato de tenofo-
vir alafenamida (TAF, tenofovir alafenamide fumarate) es un profár-
maco de tenofovir, biodisponible por vía oral, que permite una ad-
ministración mejorada del nucleótido parental, y su metabolito
activo difosfato, en las células linfáticas y hepatocitos, de modo que
la dosis de tenofovir se puede reducir y las toxicidades se pueden
disminuir al mínimo.
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    887
AGENTES EXPERIMENTALES
El nucleósido análogo emtricitabina (véase “VIH”) se encuentra ba-
jo investigación clínica para el tratamiento de la infección por HBV.
Los inhibidores de entrada mircludex B y ciclosporina, así como los
inhibidores de cccDNA, se están evaluando. También se están lle-
vando a cabo investigaciones para desarrollar y probar nuevos
agentes que puedan “curar” el HBV al eliminar todas las formas
replicantes, incluido el DNA circular cerrado covalentemente
(cccDNA). Las estrategias antivirales ampliamente depuradas inclu-
yen agentes que podrían dirigirse directamente a las células infecta-
das, así como nuevas estrategias inmunoterapéuticas que estimulan
las respuestas inmunes adaptativas específicas del HBV, o activan la
inmunidad innata intrahepática. Las nuevas moléculas bajo investi-
gación incluyen inhibidores de entrada y RNA de interferencia cor-
ta (siRNAs, short-interfering RNAs) e inhibidores de la cápside.
TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN
DE HEPATITIS C
En contraste con el tratamiento de los pacientes con infección cró-
nica por HBV, el objetivo principal del tratamiento en pacientes
con infección por HCV es la erradicación viral. En ensayos clínicos,
el típico objetivo final primario de eficacia es el logro de la respues-
ta viral sostenida (SVR), definida como la ausencia de viremia de-
tectable 24 semanas después de la finalización de la terapia. La
SVR se asocia con mejoría en la histología hepática, reducción del
riesgo de enfermedad hepática en etapa terminal y carcinoma he-
patocelular, y ocasionalmente también con regresión de la cirrosis.
Se produce un retraso tardío en menos de 5% de los pacientes que
alcanzan la SVR.
En la hepatitis C aguda, la fracción de eliminación del virus sin
terapia se estima en 20-35%. Por tanto, la mayoría de los médicos
eligen retrasar la terapia por un mínimo de 6 meses después de la
infección inicial. Si el tratamiento se inicia a partir de entonces de-
bido a la viremia persistente del RNA del HVC, los regímenes son
los mismos que los que se administran en la infección crónica por
HCV.
El advenimiento de los agentes antivirales de acción directa de
primera generación (DAA) boceprevir y telaprevir, alteró drástica-
mente el panorama para el tratamiento óptimo de la infección cró-
nica por HCV, que se trató previamente con la combinación de in-
terferón alfa (reemplazado por peginterferón alfa) y la ribavirina.
Dado que los regímenes que contienen interferón tienden a aso-
ciarse con cocientes más altos de eventos adversos graves (inclu-
yendo anemia y erupción), duraciones más largas de tratamiento,
dosis más frecuentes, e interacciones fármaco-fármaco clínicamen-
te significativas, se reemplazan gradualmente por regímenes com-
binados de DAA (véase cuadro 49-7). Aún más, mientras que los
inhibidores de proteasa HCV de primera generación (es decir, bo-
ceprevir, telaprevir) mejoraron notablemente la efectividad del
peginterferón más ribavirina, en los últimos 2 años se han reem-
plazado por nuevos DAA que se pueden administrar en forma
completamente oral, en combinaciones libres de interferón —con o
sin ribavirina— con una mejor eficacia y tolerabilidad, mejores es-
quemas de dosificación, menor especificidad de genotipo, y menos
interacciones potenciales fármaco-fármaco. Sin embargo, los regí-
menes DAA son caros.
Existen cuatro clases actuales de DAA, que se definen por su
mecanismo de acción y objetivo terapéutico: inhibidores de la
888    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
proteasa de proteína no estructural (NS, nonstructural protein)
3/4A, inhibidores de polimerasa NS5B nucleósido, inhibidores
no nucleósidos de la polimerasa NS5B e inhibidores de la proteí-
na NS5A. Los principales objetivos de los DAA son las proteínas
codificadas por HCV, vitales para la replicación del virus (figura
49-1).
Los perfiles de seguridad de todos los regímenes de combina-
ción (véase cuadro 49-7) son por lo general excelentes, con eventos
adversos de severidad leve, y cocientes muy bajos de interrupción
por eventos adversos en ensayos clínicos con ausencia del uso com-
binado de ribavirina.
INHIBIDORES DE LA NS5A
La proteína NS5A realiza un papel tanto en la replicación viral co-
mo en el ensamblaje del HCV; sin embargo, el mecanismo exacto
de acción de los inhibidores de la NS5A de HCV continúa sin es-
clarecer.
Daclatasvir
El daclatasvir se usa en combinación con el sofosbuvir para el tra-
tamiento de los genotipos 1, 2 y 3 del HCV. Se puede tomar con o
sin alimentos, y no requiere ajuste por insuficiencia renal o hepáti-
ca. La exposición de daclatasvir fue similar entre sujetos sanos e in-
fectados con HCV. La unión a proteínas es ~99%. Se metaboliza a
través de la CYP3A y se excreta principalmente en las heces. La se-
mivida de eliminación terminal es de 12-15 horas.
El daclatasvir por lo general es bien tolerado. Los efectos adver-
sos más comunes en pacientes que recibieron daclatasvir/sofosbu-
vir fueron dolor de cabeza y fatiga, por lo general de gravedad leve
o moderada. Se ha informado bradicardia gravemente sintomática
en pacientes que recibieron daclatasvir con sofosbuvir y amiodaro-
na.
El daclatasvir se metaboliza principalmente a través del meta-
bolismo de la CYP3A, y no se debe administrar con inductores po-
tentes de esta enzima. Además, se requiere un ajuste de la dosis
cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes de
la CYP3A, o inductores moderados de la CYP3A. El daclatasvir es
un inhibidor del transportador de glucoproteína P (P-gp), del poli-
péptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y 1B3, y
de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, breast can-
cer resistance protein).
Elbasvir
El elbasvir tiene actividad in vitro contra la mayoría de los princi-
pales genotipos de HCV, así como contra algunas variantes vira-
les resistentes a los anteriores inhibidores de la NS5A. Sólo está
disponible como una combinación de dosis fija con grazoprevir,
recomendada para el tratamiento de los genotipos 1 y 4 del HCV
(véase cuadro 49-7).
La presencia de variantes asociadas a la resistencia de la línea
base NS5A (RAV), en pacientes con genotipo 1a, redujo en forma
significativa las fracciones de SVR a las 12 semanas de usar el régi-
men de elbasvir/grazoprevir. Dado que entre 10 y 15% de los pa-
cientes sin exposición previa tendrán RAV de NS5A, se debe con-
siderar realizar una prueba inicial antes del inicio de la terapia.
La absorción no depende de los alimentos. Las concentraciones
máximas después de la ingestión se producen en una media de
3 horas. El elbasvir está muy unido a las proteínas plasmáticas
(>99.9%), se elimina parcialmente por metabolismo oxidativo y se ex-
creta principalmente en las heces. El elbasvir/grazoprevir no se de-
be administrar a pacientes con insuficiencia hepática grave o mo-
derada, o de conjunto con inhibidores polipéptidos transportadores
de anión orgánico 1B1/3 (OATP1B1/3), inductores potentes o inhi-
bidores de la CYP3A, o efavirenz.
Los efectos secundarios más comunes reportados durante el
tratamiento con elbasvir/grazoprevir fueron fatiga, dolor de cabe-
za y náuseas. Se pueden producir aumentos de las aminotransfera-
sas séricas.
Ledipasvir
El ledipasvir fue el primer inhibidor de la NS5A disponible en Es-
tados Unidos. Está disponible en una combinación de dosis fija con
el sofosbuvir. El ledipasvir no se recomienda para el tratamiento de
la infección por HCV genotipo 2 (ya que la potencia se pierde en
presencia del polimorfismo L31M altamente prevalente) o el geno-
tipo 3 (debido a la disponibilidad de terapias más eficaces, véase el
cuadro 49-7).
El ledipasvir no se ve afectado por la ingesta de alimentos. La
media de las concentraciones plasmáticas máximas se produce
4-4.5 horas después de la administración oral de ledipasvir/sofos-
buvir. Está altamente unida a las proteínas plasmáticas (>99.8%); el
ledipasvir inalterado es la principal especie presente en las heces.
La semivida terminal media de ledipasvir después de la adminis-
tración de ledipasvir/sofosbuvir es de 47 horas. No se requiere
ajuste de dosis en caso de insuficiencia renal leve o moderada, o in-
suficiencia hepática leve, moderada o grave. La dosis en pacientes
con insuficiencia renal grave aún no se ha determinado.
El ledipasvir es un inhibidor de los transportadores de fármacos
P-gp y BCRP, y puede incrementar la absorción intestinal de los
sustratos coadministrados para estos transportadores. Además, la
coadministración de inductores de P-gp con el ledipasvir/sofosbu-
vir (p. ej., rifampicina o hierba de San Juan) puede disminuir la
concentración en plasma de ambos agentes.
Las reacciones adversas más comunes en los pacientes que reci-
bieron ledipasvir/sofosbuvir fueron fatiga, dolor de cabeza y aste-
nia. Se ha reportado bradicardia seria sintomática en pacientes que
reciben sulipasvir con sofosbuvir y amiodarona.
Ombitasvir
El ombitasvir sólo está disponible como una combinación de dosis
fija, con parprevir y ritonavir, para el tratamiento del genotipo 4
del HCV, y se administra en combinación con el dasabuvir, parita-
previr y ritonavir para tratar el genotipo 1 (véase cuadro 49-7). Al
igual que en la infección por VIH, el ritonavir se administra como
un “refuerzo” farmacológico para aumentar las concentraciones
plasmáticas de paritaprevir a través de su efecto sobre la CYP3A,
aunque no tiene actividad contra el HCV.
La biodisponibilidad absoluta del ombitasvir es de 48%. Las
concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 5 horas después
de la ingestión de la combinación. Está enlazada a proteína al
99.9%; la ruta del metabolismo es vía excreción biliar. El ombitas-
vir/paritaprevir/ritonavir está contraindicado en pacientes con in-
suficiencia hepática moderada o severa.
El ombitasvir es un inhibidor de la UGT1A1. Aunque el ombi-
tasvir no es metabolizado por el sistema CYP3A, el paritaprevir,
ritonavir y dasabuvir lo son, con el resultante potencial para múl-
tiples interacciones fármaco-fármaco. Está contraindicado coad-
ministrar la combinación con fármacos muy dependientes de la
CYP3A para el aclaramiento, con inductores moderados o fuertes
de la CYP3A, con inductores potentes de la CYP2C8, o con inhi-
bidores potentes de la CYP2C8.

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en
pacientes que recibieron ombitasvir fueron náuseas, prurito e in-
somnio. También se han notificado casos de aumento de amino-
transferasas, especialmente en mujeres que usan conjuntamente
medicamentos anticonceptivos que contienen etinilestradiol.
Velpatasvir
El velpatasvir sólo está disponible en una combinación de dosis fija
con el sofosbuvir. Es el primer régimen de tableta única, una vez al
día, con actividad pangenotípica. No se requiere ajuste de dosis para
pacientes con insuficiencia renal leve o moderada, o cualquier grado
de alteración hepática. La exposición alsofosbuvir aumenta en pa-
cientes con insuficiencia renal grave, incluidos aquellos en diálisis.
El velpatasvir se administra sin tomar en cuenta los alimentos;
las concentraciones máximas en plasma se observan a las 3 horas
después de la dosis. Está >99% unido a proteínas plasmáticas. El
metabolismo es por CYP2B6 CYP2C8 y CYP3A4. Sus semividas
promedio terminales son de 15 horas.
El velpatasvir y el sofosbuvir son sustratos de P-gp y BCRP; el
velpatasvir también es transportado por las OATP1B1 y OATP1B3.
Los inductores de P-gp y/o los inductores moderados o potentes de
las CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 (p. ej., rifampicina, hierba de San
Juan, carbamazepina) pueden disminuir las concentraciones plas-
máticas de velpatasvir y/o sofosbuvir; la administración combina-
da con medicamentos que inhiben las P-gp y/o BCRP puede incre-
mentar las concentraciones de velpatasvir y/o sofosbuvir, y los
fármacos que inhiben las CYP2B6, CYP2C8 o CYP3A4 pueden au-
mentar la concentración plasmática de velpatasvir.
Los eventos adversos más comunes en pacientes que recibieron
velpatasvir/sofosbuvir fueron dolor de cabeza y fatiga.
INHIBIDORES DE POLIMERASA NS5B RNA
La NS5B es una RNA polimerasa RNA-dependiente implicada en
el procesamiento postraduccional necesario para la replicación del
HCV. La enzima tiene un sitio catalítico para la unión de nucleósi-
dos, y al menos otros cuatro sitios en los que un compuesto no nu-
cleósido puede unirse y causar una alteración alostérica. La estruc-
tura de la enzima está altamente conservada en todos los genotipos
de HCV, lo que proporciona agentes que inhiben la eficacia de la
NS5B frente a los seis genotipos.
Hay dos clases de inhibidores de la polimerasa; éstos actúan en
etapas diferentes de la síntesis de RNA. Los análogos de nucleósi-
dos/nucleótidos (p. ej., sofosbuvir) se dirigen al sitio catalítico de la
NS5B y se activan dentro del hepatocito por fosforilación a trifosfa-
to de nucleósido, que compite con los nucleótidos, lo que da como
resultado la autoincrustación. Los análogos no nucleósidos (p. ej.,
dasabuvir) actúan como inhibidores alostéricos de la NS5B.
Dasabuvir
El dasabuvir es un inhibidor no nucleósido de la NS5B polimerasa,
disponible sólo como una combinación de dosis fija con ombitas-
vir, paritaprevir y ritonavir, para el tratamiento del genotipo 1 del
HCV. El ritonavir funciona como un refuerzo farmacológico para
aumentar las concentraciones de paritaprevir en el plasma.
La biodisponibilidad absoluta del dasabuvir es de 70%. Las con-
centraciones máximas en plasma se alcanzan 4 horas después de la
ingestión de la combinación. Tiene >99.5% de unión a proteínas.
La ruta principal de metabolismo es a través de la CYP2C8, así co-
mo de la CYP3A. Esta combinación está contraindicada en pacien-
tes con alteración hepática moderada o grave.
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    889
El metabolismo del paritaprevir, ritonavir y dasabuvir por el sis-
tema CYP3A tiene múltiples interacciones potenciales fármaco-fár-
maco. Está contraindicada la coadministración de la combinación
con medicamentos muy dependientes de la CYP3A para el aclara-
miento, con inductores moderados o fuertes de la CYP3A, con in-
ductores potentes de la CYP2C8, o con inhibidores potentes de la
CYP2C8.
Las reacciones adversas reportadas con mayor frecuencia en
pacientes que recibieron dasabuvir fueron náuseas, prurito e in-
somnio. También se han reportado casos de aumento de amino-
transferasas, especialmente en mujeres que usan conjuntamente
medicamentos anticonceptivos que contienen etinilestradiol.
Sofosbuvir
El nucleótido análogo de sofosbuvir se administra en combinación
con varios otros medicamentos anti-HCV, que incluyen el daclatas-
vir, simeprevir, peginterferón-alfa más ribavirina, o ribavirina sola.
También está disponible en una combinación de dosis fija con ledi-
pasvir para el tratamiento de los genotipos 1, 4, 5 y 6 del HCV (véa-
se cuadro 49-7).
El sofosbuvir es un profármaco que tras la ingestión se convier-
te rápidamente en GS-331007, que es absorbido de manera eficien-
te por los hepatocitos, y convertido por la cinasa celular a su forma
farmacológica activa uridina análoga 5’-trifosfato GS-461203. El tri-
fosfato se incorpora por la HCV RNA polimerasa en el elemento
iniciador alargado de la cadena del RNA, dando como resultado la
terminación de la cadena.
El sofosbuvir se administra sin considerar los alimentos; las con-
centraciones plasmáticas máximas se observan a 0.5-1 hora des-
pués de la dosis. Está enlazado en 61-65% a proteínas plasmáticas,
y se metaboliza en el hígado. La eliminación renal es la principal
vía de eliminación para el GS-331007. Las semividas terminales
medias del sofosbuvir y GS-331007 son de 0.4 y 27 horas, respecti-
vamente. No se requiere ajuste de dosis para pacientes con insufi-
ciencia renal leve o moderada, o cualquier grado de insuficiencia
hepática. La exposición alsofosbuvir aumenta en pacientes hospita-
lizados con insuficiencia renal grave, incluidos aquellos en diálisis.
El sofosbuvir es un sustrato del transportador de fármacos P-gp;
por tanto, los inductores potentes de P-gp en el intestino pueden
disminuir las concentraciones de sofosbuvir, y no deben ser coad-
ministrados.
El sofosbuvir por lo general es bien tolerado. Los efectos adver-
sos específicos del fármaco son difíciles de discernir, ya que siem-
pre se administra con otros agentes antivirales. En los pacientes
que recibieron sofosbuvir con ledipasvir, los efectos adversos noti-
ficados con mayor frecuencia fueron fatiga, dolor de cabeza y aste-
nia. Se han notificado casos raros de bradicardia sintomática en pa-
cientes que toman combinación de sofosbuvir y amiodarona con
otros DAA, especialmente en pacientes que también reciben blo-
queadores beta, o en aquellos con comorbilidades cardiacas subya-
centes y/o enfermedad hepática avanzada.
INHIBIDORES DE LA PROTEASA NS3/4A
Los inhibidores de la proteasa NS3/4A son inhibidores de la pro-
teasa NS3/4A serina, una enzima involucrada en el procesamiento
postraduccional y la replicación del HCV (figura 49-4).
Grazoprevir
El grazoprevir es un potente, pan-genotípico inhibidor de la pro-
teasa, que se une reversiblemente a la proteasa NS3/4A del HCV.
890    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
5’ NTR Proteínas estructurales
Envoltura
Cápside glucoproteínas
C E1 E2 NS1 NS2
NS3/4A proteasa NS5A inhibidores
inhibidores “... previr” “... asvir”
Telaprevir Daclatasvir
Boceprevir Ledipasvir
Simeprevir Velpatasvir
Paritaprevir Ombitasvir
Grazoprevir Elbasvir
FIGURA 49-4 Genoma del HCV y posibles objetivos de la acción del fármaco. C, E1, E2, etc., productos proteicos de genes
específicos; Nucs (nucleoside inhibitors): inhibidores de nucleósidos; Non-Nucs (nonnucleoside inhibitors): inhibidores no nucleósidos.
(Adaptada, con autorización, de Asselah T, Marcelino P. Direct-acting antivirals for the treatment of chronic hepatitis C: One pill a day for tomorrow. Liver Int 2012;32
Suppl1:88.)
Es distinto de los inhibidores de la proteasa de última generación
debido a su actividad genotípica general, así como a la actividad
contra algunas de las principales variantes asociadas a la resisten-
cia (R155K y D168Y), que da como resultado el fracaso con los in-
hibidores de proteasa de primera generación. Sólo está disponible
en combinación con elbasvir para el tratamiento de los genotipos 1
y 4 del HCV.
El grazoprevir se puede ingerir sin tomar en cuenta la comida.
Las exposiciones orales son ~2 veces mayores en sujetos infectados
por el HCV que en sujetos sanos. Las concentraciones plasmáticas
máximas se alcanzan en una media de 2 horas tras de la ingestión.
El grazoprevir se une extensamente a las proteínas plasmáticas
(98.8%) y se distribuye con predominio hacia el hígado, probable-
mente facilitado por el transporte activo a través del transportador
OATP1B1/3 de absorción del hígado. Se elimina parcialmente por
metabolismo oxidativo, principalmente por la CYP3A y se elimina
mayormente en las heces. Su semivida terminal geométrica es de
31 horas.
El elbasvir/grazoprevir no se debe administrar a pacientes
con insuficiencia hepática moderada o grave, o junto con inhibi-
dores polipéptidos transportadores de aniones orgánicos 1B1/3
(OATP1B1/3), inductores potentes o inhibidores de la CYP3A, o
efavirenz.
Los efectos secundarios más comunes reportados durante el
tratamiento con elbasvir/grazoprevir fueron fatiga, dolor de cabe-
za y náuseas. Se pueden producir elevaciones de las aminotransfe-
rasas séricas.
Paritaprevir
El paritaprevir sólo está disponible como una combinación de do-
sis fija con ombitasvir y ritonavir para el tratamiento del genotipo
4 del HCV, y se administra en combinación con el dasabuvir para
la infección del genotipo 1. El ritonavir funciona como un refuerzo
farmacológico de las concentraciones de paritaprevir a través de su
Proteínas no estructurales 3’ NTR
Metaloproteasa
Proteasa serina Polimerasa
RNA helicasa Cofactores RNA
NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
NS5B inhibidores de
polimerasa “... buvir”
Nucleósidos No
Sofosbuvir nucleósidos
Dasabuvir
efecto sobre el metabolismo del CYP, aunque no tiene actividad
contra el HCV.
La biodisponibilidad absoluta de paritaprevir es de 53%. Las
concentraciones máximas de plasma se alcanzan 4-5 horas después
de la ingestión de la combinación. Está unido ~98% a proteínas. La
ruta principal del metabolismo es a través de la CYP3A4, así como
de la CYP3A5. El ombitasvir/paritaprevir/ritonavir está contraindi-
cado en pacientes con insuficiencia hepática de grave a moderada.
El metabolismo del paritaprevir, ritonavir y dasabuvir mediante
el sistema CYP3A provoca múltiples interacciones potenciales fár-
maco-fármaco. Está contraindicada la coadministración de la com-
binación con medicamentos altamente dependientes de la CYP3A
para el aclaramiento, con inductores moderados o fuertes de la
CYP3A, con inductores potentes de la CYP2C8, o con inhibidores
potentes de la CYP2C8.
Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en
pacientes que recibieron paritaprevir fueron náuseas, prurito e in-
somnio. También se ha reportado el aumento de aminotransferasas
séricas, particularmente en mujeres que usan conjuntamente me-
dicamentos anticonceptivos que contienen etinilestradiol.
Simeprevir
El simeprevir fue uno de los primeros inhibidores de la proteasa dis-
ponibles; sin embargo, se considera un inhibidor de la proteasa del
HCV de segunda generación, debido a la mayor afinidad de unión
y especificidad por la NS3/4A. Se usa en combinación con el sofos-
buvir, con o sin ribavirina, para el tratamiento del genotipo 1 de
HCV, o se puede administrar en combinación con interferón alfa y
ribavirina. El simeprevir se debe tomar con alimentos para maximi-
zar la absorción. La biodisponibilidad absoluta media es de 62%.
Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan 4-6 horas
después de la ingestión. Se une extensamente a las proteínas del
plasma (>99%), se metaboliza en el hígado mediante las vías de la
CYP3A y se somete a excreción biliar. El simeprevir no se reco-

mienda en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave,
debido a aumentos de la exposición de dos a cinco veces. Además,
las exposiciones medias a simeprevir son más de tres veces mayores
en pacientes de ascendencia asiática que en caucásicos, lo que con-
duce a frecuencias potencialmente más altas de eventos adversos.
El simeprevir es un sustrato e inhibidor leve de la CYP3A y un
sustrato inhibidor de la P-gp y OATP1B1/3. La coadministración
con inhibidores moderados o fuertes, o inductores de la CYP3A,
puede aumentar o disminuir significativamente la concentración
plasmática de simeprevir.
En pacientes con el genotipo 1a, la presencia de un polimorfis-
mo NS3A de referencia Q80K se asoció con una reducción signifi-
cativa de la RSV a las 12 semanas en pacientes tratados con sime-
previr más peginterferón y ribavirina. Por tanto, se recomienda el
pesquisaje de línea base para la mutación Q80K antes del inicio de
la terapia.
El simeprevir por lo general se tolera bien. Se ha reportado fo-
tosensibilidad y erupción cutánea, severos ocasionalmente; tam-
bién pueden ocurrir prurito o náuseas. Elevaciones leves y transi-
torias de la bilirrubina se han observado con el simeprevir, debido
a la disminución de la eliminación de bilirrubina relacionada con la
inhibición de los transportadores hepáticos OATP1B1 y MRP2, pe-
ro no se observó ningún patrón que sugiera toxicidad hepática. De-
bido a que el simeprevir contiene un grupo sulfa, se debe tener
precaución en pacientes con antecedentes de alergia a las sulfas.
RIBAVIRINA
La ribavirina es un análogo de la guanosina que se fosforila intra-
celularmente por las enzimas de la célula huésped. Aunque su me-
canismo de acción no se ha explicado, parece interferir con la sín-
tesis del trifosfato de guanosina, inhibir el taponamiento del RNA
mensajero viral, e inhibir la polimerasa viral dependiente de RNA de
ciertos virus. El trifosfato de ribavirina inhibe la replicación de una
amplia gama de virus de DNA y RNA, incluidos la influenza A y B,
para influenza, virus sincitial respiratorio, paramixovirus, HCV y
VIH-1.
La biodisponibilidad oral absoluta de la ribavirina es de 45-64%,
aumenta con las comidas con alto contenido de grasas, y disminu-
ye con la coadministración de antiácidos. La unión a proteínas
plasmáticas es insignificante, el volumen de distribución es grande
y los niveles de líquido cefalorraquídeo son aproximadamente 70%
de los del plasma. La eliminación de ribavirina se produce princi-
palmente a través de la laurina; por tanto, la depuración disminu-
ye en pacientes con niveles de creatinina <30 mL/min.
Dosis más altas de ribavirina (es decir, 1 000-1 200 mg/d en lu-
gar de 800 mg/d), y/o una duración más prolongada de la terapia
pueden ser más eficaces, pero también aumenta el riesgo de toxici-
dad. Una anemia hemolítica dependiente de la dosis ocurre en 10-
20% de los pacientes, por lo general durante las primeras semanas
de tratamiento. Otros posibles efectos adversos son depresión, fati-
ga, irritabilidad, erupción cutánea, tos, insomnio, náuseas y prurito.
Las contraindicaciones incluyen anemia, insuficiencia renal termi-
nal, enfermedad vascular isquémica y embarazo. La ribavirina este-
ratogénica y embriotóxica en los animales, así como mutagénica en
las células mamarias. Por tanto, dos formas efectivas de anticoncep-
ción deben ser utilizadas por ambos miembros de la pareja sexual,
durante el tratamiento y por varios meses de ahí en adelante.
La coadministración de ribavirina con didanosina causa niveles
significativamente aumentados de didanosina; la coadministración
con azatioprina puede provocar mielotoxicidad debido a la acumu-
lación de azatioprina.
CAPÍTULO 49 Agentes antivirales    891
◼ AGENTES ANTIINFLUENZA
Las cepas del virus de la influenza se clasifican por sus proteínas
centrales (es decir, A, B o C), por las especies de origen (p. ej., aves,
cerdos) y por el sitio geográfico de aislamiento. La influenza A, la
única cepa que causa pandemias, se clasifica en subtipos conocidos
de 16 H (hemaglutinina) y 9 N (neuraminidasa), basados en proteí-
nas de superficie. A pesar de que los virus de la influenza B por lo
general infectan sólo a las personas, los virus de la influenza A pue-
den contener una gran variedad de hospedadores animales, inclui-
das las aves, que proporcionan un reservorio extenso. Los subtipos
actuales de influenza A que circulan entre las poblaciones mundia-
les incluyen H1N1, H1N2 y H3N2. Aunque es típico que los subti-
pos de influenza aviar sean altamente específicos de una especie,
en raras ocasiones han cruzado la especie para infectar a humanos
y gatos. Los virus de los subtipos H5 y H7 (p. ej., H5N1, H7N9)
pueden mutar rápidamente dentro de las parvadas de aves de co-
rral de una forma patogénica de baja a alta, y recientemente han
expandido su rango de hospederos para causar enfermedades avia-
res y humanas. Sin embargo, la propagación de estos virus aviares
de persona a persona hasta la fecha ha sido rara, limitada y no sos-
tenida.
Existen cinco medicamentos contra la influenza aprobados pa-
ra su uso: tres inhibidores de la neuraminidasa (oseltamivir oral,
zanamivir inhalado, IV peramivir) y dos adamantanos (amantadi-
na, rimantadina). El tratamiento se recomienda para personas con
infección grave o con alto riesgo de complicaciones. Los inhibido-
res de la neuraminidasa tienen actividad contra la influenza A y la
influenza B, y en la actualidad existe un bajo nivel de resistencia.
Los adamantanos tienen actividad contra los virus de la influenza
A solamente, y en las últimas temporadas hubo un alto nivel de re-
sistencia (>99%) tanto entre la influenza H3N2 como en la A H1N1.
OSELTAMIVIR Y ZANAMIVIR
Los inhibidores de la neuraminidasa oseltamivir y zanamivir, aná-
logos del ácido siálico, interfieren con la liberación de la progenie
del virus de la influenza A y B de las células huésped infectadas,
deteniendo así la propagación de la infección dentro del tracto res-
piratorio. Estos agentes interaccionan competitiva e irreversible-
mente con el sitio de la enzima activa, para inhibir la actividad de
la neuraminidasa viral a bajas concentraciones nanomolares, lo
que resulta en el agrupamiento de los viriones de la gripe recién li-
berados, unos con otros y en la membrana de la célula infectada.
La administración temprana es crucial porque la replicación del vi-
rus de la influenza alcanza su punto máximo a las 24-72 horas des-
pués del comienzo de la enfermedad. El inicio de un tratamiento
de 5 días dentro de las 48 horas posteriores al inicio de la enferme-
dad (75 mg dos veces al día) disminuye modestamente la duración
de los síntomas, así como la duración de la dispersión viral y la ti-
tración viral; algunos estudios también han mostrado una disminu-
ción en la incidencia de complicaciones. La profilaxis una al día (75
mg una vez al día) es 70-90% efectiva para prevenir la enfermedad
después de la exposición.
El oseltamivir es un profármaco administrado por vía oral, que
se activa por las esterasas hepáticas y se distribuye ampliamente en
todo el cuerpo. La biodisponibilidad oral es ~80%, la unión a pro-
teínas plasmáticas es baja, y las concentraciones en el oído medio y
el fluido sinusal son similares a las del plasma. La semivida del
oseltamivir es de 6-10 horas, y la secreción es por filtración glome-
rular y secreción tubular. El probenecid reduce el aclaramiento re-
nal en un 50%. Las concentraciones séricas de oseltamivir carboxi-

Fármacos antiprotozoarios
Philip J. Rosenthal, MD
CASO DE ESTUDIO
Una niña estadounidense de 5 años se presenta con anteceden-
tes de 1 semana con escalofríos intermitentes, fiebre y sudora-
ciones. Ella había regresado a su hogar 2 semanas antes, des-
pués de salir de Estados Unidos por primera vez para pasar 3
semanas con sus abuelos en Nigeria. Recibió todas las inmuniza-
ciones infantiles estándar, pero ningún tratamiento adicional
antes del viaje, debido a que sus padres han regresado a su Ni-
geria natal con frecuencia sin consecuencias médicas. Hace tres
días, la niña fue observada en una clínica para pacientes ambu-
◼ MALARIA
La malaria es la enfermedad parasitaria más importante de los hu-
manos y causa cientos de millones de enfermos por año. Cuatro es-
pecies de plasmodium típicamente causan la malaria humana: el
Plasmodium falciparum, el P. vivax, el P. malariae y el P. ovale. Una
quinta especie, el P. knowlesi, es principalmente un patógeno de los
monos, pero recientemente se ha reconocido que causa enferme-
dades en humanos, incluidas enfermedades graves, en Asia. Aun-
que todas estas últimas especies pueden causar enfermedades im-
portantes, el P. falciparum es responsable de la mayoría de las
complicaciones y muertes graves. La resistencia a los medicamen-
tos es un problema terapéutico importante, sobre todo con el P. fal-
ciparum.
CICLO DE VIDA DEL PARÁSITO
Un mosquito anopheles inocula los esporozoitos de plasmodium pa-
ra iniciar la infección humana (figura 52-1). Los esporozoitos circu-
lantes invaden rápidamente las células hepáticas y los esquizontes
tisulares en estado exoeritrocítico maduran en el hígado. Los mero-
zoitos se liberan posteriormente del hígado e invaden los eritroci-
tos. Sólo los parásitos eritrocíticos causan enfermedad clínica. Los
ciclos repetidos de infección pueden conducir a la infección de mu-
chos eritrocitos y a enfermedad grave. Los gametocitos en etapa se-
xual también se desarrollan en los eritrocitos antes de ser absorbi-
C A P Í T U L O
52
latorios y se le diagnosticó un síndrome viral. El examen revela
una niña letárgica, con una temperatura de 39.8 °C (103.6 °F) y
esplenomegalia. Ella no tiene erupción en la piel, ni linfade-
nopatía. Los estudios iniciales de laboratorio son notables con
un hematocrito en 29.8%, plaquetas 45 000/mm3, creatinina 2.5
mg/dL (220 μmol/L) y bilirrubina y transaminasas levemente
elevadas. Un frotis de sangre muestra formas de anillo de Plas-
modium falciparum con 1.5% de parasitemia. ¿Con qué tratamien-
to se debería comenzar?
dos por los mosquitos, donde se convierten en esporozoitos
infectantes.
En la infección por el P. falciparum y el P. malariae, sólo se produ-
ce un ciclo de invasión y multiplicación en las células hepáticas y la
infección hepática cesa espontáneamente en menos de 4 semanas.
Por tanto, el tratamiento que elimina los parásitos eritrocíticos cu-
rará estas infecciones. En las infecciones por el P. vivax y el P. ova-
le, la mayoría de los medicamentos no erradican un estadio hepáti-
co latente, el hipnozoito, y pueden producirse recaídas después del
tratamiento dirigido contra los parásitos eritrocíticos. Se requiere
la erradicación tanto de los parásitos eritrocíticos como hepáticos
para curar estas infecciones.
CLASIFICACIÓN DE LOS FÁRMACOS
Varias clases de medicamentos antimaláricos están disponibles
(cuadro 52-1 y figura 52-2). Los medicamentos que eliminan las
formas hepáticas en desarrollo o latentes se denominan esquizon-
ticidas tisulares; aquellos que actúan sobre los parásitos eritrocíti-
cos son los esquizonticidas sanguíneos; y aquellos que matan las
etapas sexuales y previenen la transmisión a los mosquitos son los
gametocidas. Ningún agente disponible individual puede efectuar
con seguridad una curación radical, es decir, eliminar las etapas he-
páticas y eritrocíticas. Pocos agentes disponibles son fármacos pro-
filácticos causales, es decir, capaces de prevenir la infección eritro-
cítica. Sin embargo, todos los agentes quimioprofilácticos eficaces
918    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
Esquizonticidas
sanguíneo Gametocida
Sangre
Hígado
Esquizontes
Esquizonte
tisular
Hipnozoitos
FIGURA 52-1 Ciclo de vida de los parásitos de la malaria.
Sólo el estadio de infección eritrocítica asexual causa la malaria
clínica. Todos los tratamientos antimaláricos efectivos son
esquizonticidas sanguíneos que matan esta etapa. (Reproducida de
Baird JK. Effectiveness of antimalarial drugs. N Engl J Med 2005;352:1565)
matan a los parásitos eritrocíticos, antes de que aumenten lo sufi-
ciente en cantidad como para causar una enfermedad clínica.
QUIMIOPROFILAXIS Y TRATAMIENTO
Cuando se aconseja a los pacientes sobre la prevención de la mala-
ria, es imperativo enfatizar las medidas para prevenir las picaduras
de los mosquitos (p. ej., con los repelentes de insectos, los insecti-
cidas y los mosquiteros), porque los parásitos son cada vez más re-
sistentes a múltiples medicamentos y el régimen no quimioprofi-
láctico es completamente protector. Las recomendaciones actuales
de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
(CDC, Centers for Disease Control and Prevention) de Estados Unidos
incluyen el uso de la cloroquina para la quimioprofilaxis en las po-
cas áreas infestadas sólo por los parásitos de la malaria sensibles a
la cloroquina (principalmente La Española y América Central al
oeste del Canal de Panamá) y la mefloquina, Malarone,1 o la doxi-
ciclina para la mayoría de las otras áreas maláricas, prefiriéndose la
doxiciclina para áreas con una alta prevalencia de la malaria por el
falciparum resistente a múltiples fármacos (principalmente en las
zonas fronterizas de Tailandia) (cuadro 52-2). Las recomendacio-
nes del CDC deben verificarse regularmente (teléfono: 770-488-
7788, después de las horas laborables 770-488-7100; Internet:
www.cdc.gov/malaria), porque éstos pueden variar en respuesta a
los patrones cambiantes de resistencia y al aumento de la experien-
cia con los medicamentos nuevos. En algunas circunstancias, pue-
de ser apropiado que los viajeros lleven suministros de fármacos
con ellos, en caso de que desarrollen una enfermedad febril cuan-
do la atención médica no está disponible. Los regímenes de auto-
1 2
El Malarone es una combinación patentada de atovaquona más proguanil.
tratamiento incluyen nuevas terapias combinadas basadas en la
artemisinina (véase a continuación), que están ampliamente dis-
ponibles a nivel internacional (y, en el caso del Coartem,2 en Esta-
dos Unidos); Malarone; la mefloquina; y la quinina. La mayoría de
las autoridades no recomiendan la quimioprofilaxis terminal de ru-
tina con la primaquina para erradicar las etapas hepáticas latentes
del P. vivax y el P. ovale después del viaje, pero esto puede ser apro-
piado en algunas circunstancias, especialmente para los viajeros
con mayor exposición a estos parásitos.
Múltiples medicamentos están disponibles para el tratamiento
de la malaria que se presenta en Estados Unidos (cuadro 52-3). La
mayoría de las infecciones por malaria no por el falciparum y por el
falciparum en áreas sin resistencia conocida deben tratarse con la
cloroquina. Para la malaria por el vivax en áreas con sospecha de
resistencia a la cloroquina, incluidas Indonesia y Papúa Nueva Gui-
nea, se pueden utilizar otras terapias efectivas contra la malaria por
el falciparum. La malaria por el vivax y el ovale deben tratarse pos-
teriormente con la primaquina para erradicar las formas hepáticas.
La malaria por el falciparum sin complicaciones de la mayoría de las
áreas se trata con mayor frecuencia con Malarone, pero las nuevas
combinaciones basadas en la artemisinina son cada vez más el es-
tándar internacional de atención, y una combinación, el Coartem,
actualmente está disponible en Estados Unidos. Otros agentes que
generalmente son eficaces contra la malaria resistente por el falci-
parum incluyen la mefloquina, la quinina y la halofantrina, todas
las cuales tienen problemas de toxicidad con las dosis del trata-
miento. La malaria grave por el falciparum se trata con el artesuna-
to intravenoso, la quinidina o la quinina (la quinina intravenosa no
está disponible en Estados Unidos).
CLOROQUINA
La cloroquina ha sido un fármaco de elección para el tratamiento y
la quimioprofilaxis de la malaria desde la década de 1940, pero su
utilidad contra el P. falciparum se ha visto seriamente comprometi-
da por la resistencia a los medicamentos. Sigue siendo el fármaco
de elección en el tratamiento del P. falciparum sensible y otras espe-
cies de parásitos de la malaria humana.
Química y farmacocinética
La cloroquina es una 4-aminoquinolina sintética (figura 52-2) for-
mulada con sal fosfato para uso oral. Se absorbe rápida y casi com-
pletamente del tracto gastrointestinal, alcanza concentraciones
plasmáticas máximas en aproximadamente 3 horas y se distribuye
rápidamente por los tejidos. Tiene un gran volumen de distribu-
ción aparente de 100-1 000 L/kg y se libera lentamente desde los
tejidos y se metaboliza. La cloroquina se excreta principalmente en
la orina con una inicial de 3-5 días, pero una semivida de elimina-
ción terminal mucho más larga de 1-2 meses.
Acción antimalárica y resistencia
Cuando no está limitado por la resistencia, la cloroquina es un es-
quizonticida sanguíneo altamente efectivo. La cloroquina no es
confiablemente activa contra los parásitos o gametocitos en el esta-
dio hepático. El medicamento probablemente actúa concentrando
las vacuolas de los alimentos del parásito, evitando la biocristaliza-
ción del producto de degradación de la hemoglobina, hem, en he-
mozoína, y por tanto provoca toxicidad parasitaria debido a la acu-
mulación de hem libre.
El Coartem es una formulación patentada de arteméter y lumefantrina.
 CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    919

CH3 H2N
C2H5 N Cl
NH CH CH2 CH2 CH2 N
C2H5 Cl NH2

N
C2H5 Cl Cl
Cl
N Pirimetamina (antagonista de folato)
Cloroquina (4-aminoquinolina)
HO CH3
H3C CH3 N
CH3
HC N
NH OH
Lumefantrina (metanol fenantreno)
Cl NH NH2
C2H5 Cl
CH2 N N
C2H5 H2N
Cl
N Proguanil (antagonista de folato)
Amodiaquina (4-aminoquinolina) O

N CH CH2
N CH2
N N CH2 OH
O
HO CH N
Atovaquona (quinona)
N CH3O
Cl
CH3
N
Cl N
Quinina (quinolinametanol) H3C O

Piperaquina (4-aminoquinolina) O
O
HO

HC O
CH3O CH3
N R2 R1
H
Artemisinina (endoperóxidos)
N CF3
(estructuras múltiples)
N
NH CH CH2 CH2 CH2 NH2
CF3
CH3 Mefloquina (quinolina metanol) N

Primaquina (8-aminoquinolina)
CH2CH2CH2CH3 OH
HOCHCH2CH2N
CH2CH2CH2CH3
Cl N
N N
O O HN
S
OCH3 N OCH3
N
H
OCH3
H2 N F3C Cl
Cl
Sulfadoxina (antagonista de folato) Halofantrina (metanol fenantreno) N
Pironaridina

FIGURA 52-2 Fórmulas estructurales de algunos medicamentos antimaláricos

La resistencia a la cloroquina es ahora muy común entre las ce-
pas del P. falciparum, y poco común, pero en aumento para el P. vi-
vax. En el P. falciparum, las mutaciones en un transportador putati-
vo, el PfCRT, son los principales mediadores de resistencia. La
resistencia a la cloroquina puede revertirse por ciertos agentes, co-
mo el verapamilo, la desipramina y la clorfeniramina, pero en la clí-
nica el valor de los medicamentos que revierten la resistencia no
está establecido.
Usos clínicos
1. Tratamiento: La cloroquina es el fármaco de elección en el
tratamiento de la malaria no causada por falciparum sin compli-
caciones y de la malaria causada por falciparum sensible. Termi-
na rápidamente la fiebre (generalmente de 24-48 horas) y elimina
la parasitemia (de 48-72 horas) causada por parásitos sensibles.
La cloroquina ha sido reemplazada por otros medicamentos,
principalmente las terapias combinadas basadas en la artemisi-
nina, como la terapia estándar para tratar la malaria por el falci-
parum en la mayoría de los países endémicos. La cloroquina no
elimina las formas hepáticas latentes del P. vivax y el P. ovale y
por esa razón se debe agregar la primaquina para la curación ra-
dical de estas especies.
2. Quimioprofilaxis: La cloroquina es el agente quimioprofi-
láctico preferido en regiones sin resistencia a la malaria por el fal-
ciparum. La erradicación del P. vivax y P. ovale requiere un ciclo
de primaquina para eliminar las etapas hepáticas.
3. Absceso hepático amebiano: La cloroquina alcanza al-
tas concentraciones en el hígado y puede usarse para abscesos
amebianos cuando se falla con la terapia inicial con el metroni-
dazol (véase a continuación).
920    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

CUADRO 52-1 Principales medicamentos antimaláricos

Medicamento Clase Uso

Cloroquina 4-Aminoquinolina Tratamiento y quimioprofilaxis de la infección por parásitos sensibles

1
Amodiaquina 4-Aminoquinolina Tratamiento de la infección por algunas cepas del P. falciparum resis-
tentes a la cloroquina y en combinación fija con el artesunato
Piperaquina1 Bisquinolina Tratamiento de la infección por el P. falciparum en combinación fija con
la dihidroartemisinina
Quinina Metanolquinolina Tratamiento oral e intravenoso1 de infecciones por el P. falciparum
Quinidina Metanolquinolina La terapia intravenosa de infecciones graves por el P. falciparum
Mefloquina Metanol quinolina Quimioprofilaxis y tratamiento de infecciones por el P. falciparum
Primaquina 8-Aminoquinolina Curación radical y profilaxis terminal de infecciones por el P. vivax y el
P. ovale; quimioprofilaxis alternativa para todas las especies
Sulfadoxina-pirimetamina (Fansi- Combinación de antago- Tratamiento de infecciones por el P. falciparum resistente a alguna clo-
dar) nistas de folato roquina, incluida la combinación con el artesunato; la terapia preventiva
intermitente en áreas endémicas
Atovaquona-proguanil (Malarone) Combinación de antago- Tratamiento y quimioprofilaxis de la infección por el P. falciparum
nistas de quinona y folato
Doxiciclina Tetraciclina Tratamiento (con la quinina) de infecciones por el P. falciparum; quimio-
profilaxis
Halofantrina1 Metanol fenantreno Tratamiento de infecciones por el P. falciparum
2
Lumefantrina Alcohol amílico Tratamiento de la malaria por el P. falciparum en combinación fija con el
arteméter (Coartem)
Pironaridina Acridina de base de Man- Tratamiento de la malaria por el P. falciparum en combinación fija con el
nich artesunato (Pyramax)
Artemisininas Endoperóxidos sesquiter- Tratamiento de infecciones por el P. falciparum; las terapias de combi-
(artesunato, arteméter,2 dihidroar- peno lactona nación oral para la enfermedad no complicada; el artesunato intraveno-
temisinina1) so para la enfermedad grave
1
No disponible en Estados Unidos.
2
Disponible sólo en Estados Unidos como la combinación fija Coartem.

CUADRO 52-2 Medicamentos para la prevención de la malaria en viajeros1

Medicamento Uso2 Dosificación para adultos3

Cloroquina Zonas sin resistencia al P. falciparum 500 mg semanales

Malarone Zonas con el P. falciparum resistente a la cloroquina 1 tableta (250 mg de atovaquona/100 mg de proguanil) diaria

Mefloquina Zonas con el P. falciparum resistente a la cloroquina 250 mg semanales

Doxiciclina Áreas con el P. falciparum resistente a múltiples fár- 100 mg diario
macos
Primaquina4 Profilaxis terminal de infecciones por el P. vivax y el 52.6 mg (30 mg base) diario durante 14 días después del viaje;
P. ovale; alternativa para la prevención primaria para la prevención primaria 52.6 mg (30 mg base) diario
1
Las recomendaciones pueden cambiar, a medida que aumenta la resistencia a todos los medicamentos disponibles. Consúltese el texto para obtener información
adicional sobre toxicidades y precauciones. Para obtener detalles adicionales y la dosificación pediátrica, consúltese las pautas del CDC (teléfono: 877-FYI-TRIP; www.
cdc.gov). Los viajeros a áreas remotas deben considerar llevar una terapia efectiva (véase texto) para usar, si desarrollan una enfermedad febril y no pueden obtener
atención médica rápidamente.
2
Las áreas sin el P. falciparum resistente a la cloroquina conocidas son: América Central al oeste del Canal de Panamá, Haití, República Dominicana, Egipto y la
mayoría de los países maláricos del Oriente Medio. El malarone o la mefloquina se recomiendan actualmente para otras áreas de malaria, excepto en las zonas
fronterizas de Tailandia, donde se recomienda la doxiciclina.
3
Para medicamentos distintos a la primaquina, comience 1 o 2 semanas antes de la partida (excepto 2 días antes para la doxiciclina y el Malarone) y continúe duran-
te 4 semanas después de abandonar el área endémica (excepto 1 semana para el Malarone). Todas las dosis se refieren a sales.
4
Pesquisar la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) antes de usar la primaquina.
 CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    921

CUADRO 52-3 Tratamiento de la malaria

Entorno clínico Terapia medicamentosa1 Medicamentos alternativos

Infecciones por el P. falci- Fosfato de cloroquina, 1 g, seguido de 500 mg

parum y el P. malariae a las 6, 24 y 48 horas
sensibles a la cloroquina o
Fosfato de cloroquina, 1 g a las 0 y 24 horas,
luego 0.5 g a las 48 horas
Infecciones por el Cloroquina (como se indicó arriba), luego (si es Para infecciones en Indonesia, Papúa Nueva Guinea y
P. vivax y el P. ovale normal la G6P) primaquina, 52.6 mg (30 mg otras áreas con sospecha de resistencia: terapias registra-
base) durante 14 días das para el P. falciparum sin complicaciones resistente a la
cloroquina más la primaquina
Infecciones sin complica- Coartem (arteméter, 20 mg, más lumefantrina, Malarone, cuatro tabletas (total de 1 g de atovaquona, 400
ciones el por P. falcipa- 120 mg), cuatro tabletas dos veces al día du- mg de proguanil) diarias durante 3 días
rum resistente a la cloro- rante 3 días o
quina Mefloquina, 15 mg/kg una vez o 750 mg, luego 500 mg en
6-8 horas
o
Sulfato de quinina, 650 mg 3 veces al día durante 3 días,
más doxiciclina, 100 mg dos veces al día durante 7 días, o
clindamicina, 600 mg dos veces al día durante 7 días
o
Otros regímenes de combinación basados en la artemisini-
na (véase cuadro 52-4)
Infecciones graves o Artesunato,2 2.4 mg/kg IV, cada 12 horas du- Arteméter,3 3.2 mg/kg IM, luego 1.6 mg/kg/d IM; seguir con
complicadas por el P. fal- rante 1 día, luego diariamente durante 2 días la terapia oral en cuanto al artesunato
ciparum adicionales; seguir con un curso oral de 7 días o
de doxiciclina o clindamicina o un curso de tra- Dihidrocloruro de quinina,3-5 20 mg/kg IV, luego 10 mg/kg
tamiento completo con el Coartem, el Malaro- cada 8 horas
ne o la mefloquina
o
Gluconato de quinidina,4,5 10 mg/kg IV durante
1 a 2 horas, luego 0.02 mg/kg IV/min
o
Gluconato de quinidina4,5 15 mg/kg IV durante
4 horas, luego 7.5 mg/kg IV durante 4 horas
cada 8 horas
1
Todas las dosis son orales y se refieren a sales a menos que se indique lo contrario. Consúltese el texto para obtener información adicional sobre todos los agentes,
incluidas las toxicidades y precauciones. Véase las pautas del CDC (teléfono: 770-488-7788; www.cdc.gov) para obtener información adicional y la dosificación pe-
diátrica.
2
Disponible en Estados Unidos sólo sobre la base de investigación a través del CDC (teléfono: 770-488-7788).
3
No disponible en Estados Unidos.
4
La monitorización cardiaca debe realizarse durante la administración intravenosa de la quinidina o la quinina. Cambie a un régimen oral tan pronto como el pacien-
te pueda tolerarlo.
5
Evite dosis de carga en personas que hayan recibido quinina, quinidina o mefloquina en las últimas 24 horas.
G6PD: glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Efectos adversos
La cloroquina generalmente es muy bien tolerada, incluso con un
uso prolongado. El prurito es común, principalmente en los africa-
nos. Las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal, la cefalea, la
anorexia, el malestar general, la visión borrosa y la urticaria son
poco comunes. La dosificación después de las comidas puede redu-
cir algunos efectos adversos. Las reacciones raras incluyen hemóli-
sis en personas con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
(G6PD, glucose-6-phosphate dehydrogenase), problemas de audición,
confusión, psicosis, convulsiones, agranulocitosis, dermatitis exfo-
liativa, alopecia, blanqueamiento del cabello, hipotensión y cam-
bios electrocardiográficos. La administración a largo plazo de altas
dosis de cloroquina para las enfermedades reumatológicas (véase
capítulo 36) puede ocasionar ototoxicidad irreversible, retinopatía,
miopatía y neuropatía periférica, pero éstas raramente se observan
con las dosis semanales de quimioprofilaxis estándar. Las inyeccio-
nes intramusculares o las infusiones intravenosas de hidrocloruro
de cloroquina pueden provocar hipotensión grave y paro cardiaco
y respiratorio y deben evitarse.
Contraindicaciones y precauciones
La cloroquina está contraindicada en pacientes con psoriasis o
porfiria. Por lo general, no debe usarse en personas con anomalías
retinianas o de campo visual o miopatía, y debe usarse con precau-
ción en pacientes con trastornos hepáticos, neurológicos o hema-
tológicos. El agente antidiarreico caolín y los antiácidos que con-
tienen calcio y magnesio interfieren con la absorción de la
cloroquina y no deben administrarse conjuntamente. La cloroqui-
na se considera segura durante el embarazo y para los niños pe-
queños.
922    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
CUADRO 52-4 Recomendaciones de la WHO para el
tratamiento de la malaria por falciparum
Régimen Notas
Combinado; tratamiento de primera
Arteméter-lumefantrina
línea en muchos países; aprobado
(Coartem, Riamet)
en Estados Unidos
Artesunato-amodiaquina
Combinado; tratamiento de primera
(ASAQ, Arsucam, Coar-
línea en muchos países de África
sucam)
Combinado; tratamiento de primera
Artesunato-mefloquina línea en partes del Sudeste Asiático
y América del Sur
Dihidrioartemisina-pipe- Combinado; tratamiento de primera
raquina (Artekin, Duoco- línea en algunos países del Sudeste
tecxin) Asiático
Artesunato-sulfadoxina-
Tratamiento de primera línea en algu-
nos países, pero menos eficaz que
pirimetamina
otros regímenes en muchas áreas
Datos de la Organización Mundial de la Salud: Guidelines for the Treatment of
Malaria. 3rd ed. World Health Organization, Geneva; 2015.
OTRAS QUINOLINAS
La amodiaquina está estrechamente relacionada con la cloroquina
y probablemente comparte mecanismos de acción y resistencia. La
amodiaquina se utilizó ampliamente para tratar la malaria debido a
su bajo costo, toxicidad limitada y, en algunas áreas, y eficacia con-
tra las cepas del P. falciparum resistentes a la cloroquina, pero las to-
xicidades, que incluyen agranulocitosis, anemia aplásica y hepato-
toxicidad, han limitado su uso. Sin embargo, la reevaluación
reciente ha demostrado que la toxicidad grave de la amodiaquina
es poco común. El uso actual más importante de la amodiaquina es
en la terapia de combinación. La Organización Mundial de la Salud
(WHO, World Health Organization) inscribe al artesunato más la
amodiaquina como la terapia recomendada para la malaria por el P.
falciparum (cuadro 52-4). Esta combinación ahora está disponible
como una sola tableta (ASAQ, Arsucam, Coarsucam) y es la terapia
de primera línea para el tratamiento de la malaria no complicada
por el falciparum en muchos países de África. La quimioprofilaxis a
largo plazo con la amodiaquina es mejor evitarla debido a su apa-
rente aumento de la toxicidad con el uso a largo plazo, pero a cor-
to plazo la quimioprevención estacional de la malaria con la amo-
diaquina más la sulfadoxina-pirimetamina (dosis mensuales de
tratamiento de 3-4 meses durante la temporada de transmisión)
ahora se recomienda por la WHO para la subregión del Sahel en
África.
La piperaquina es una bisquinolina que se usó ampliamente pa-
ra tratar la malaria por el falciparum resistente a la cloroquina en
China en los años setenta y ochenta, pero su uso disminuyó des-
pués de que la resistencia se generalizó. Más recientemente, la pi-
peraquina combinada con la dihidroartemisinina (Artekin, Duoco-
tecxin) mostró una excelente eficacia y seguridad para el tratamiento
de la malaria por el falciparum, aunque recientemente se ha obser-
vado una disminución de la eficacia en el sudeste asiático, relacio-
nada con el decrecimiento de la actividad de ambos componentes
de la combinación. La piperaquina tiene una semivida más larga
(∼28 días) que la amodiaquina (∼14 días), la mefloquina (∼14 días)
o la lumefantrina (∼4 días), lo que conduce a un periodo más pro-
longado de profilaxis posterior al tratamiento con la dihidroarte-
misinina-piperaquina, que con las otras combinaciones principa-
les basadas en la artemisinina; esta característica debería ser
particularmente ventajosa en áreas de alta transmisión. La dihi-
droartemisinina-piperaquina es actualmente la terapia de primera
línea para el tratamiento de la malaria no complicada por el falcipa-
rum en algunos países de Asia. Como la dihidroartemisinina-pipe-
raquina ofrece una protección extendida contra la malaria, existe
interés en la quimioprevención con la dosificación mensual del me-
dicamento, que ha demostrado una excelente eficacia en niños y
en mujeres embarazadas en África.
ARTEMISININA Y SUS DERIVADOS
La artemisinina (qinghaosu) es un endoperóxido de lactona sesqui-
terpénica (figura 52-2), el componente activo de un medicamento a
base de hierbas que se ha utilizado como antipirético en China du-
rante más de 2000 años. La artemisinina es insoluble y sólo puede
usarse por vía oral. Los análogos se han sintetizado para incremen-
tar la solubilidad y mejorar la eficacia antimalárica. Los más impor-
tantes de estos análogos son el artesunato (soluble en agua; admi-
nistración oral, intravenosa, intramuscular y rectal), el arteméter
(soluble en lípidos; administración oral, intramuscular y rectal), y
la dihidroartemisinina (soluble en agua; administración oral).
Química y farmacocinética
La artemisinina y sus análogos son estructuras complejas de tres y
cuatro anillos (figura 52-2). Se absorben rápidamente, con niveles
plasmáticos máximos que se producen con prontitud. Las semividas
después de la administración oral son de 30-60 minutos para el arte-
sunato y la dihidroartemisinina, y de 2-3 horas para el arteméter. La
artemisinina, el artesunato y el arteméter se metabolizan rápida-
mente al metabolito activo dihidroartemisinina. Los niveles de medi-
camentos parecen disminuir después de varios días de terapia.
Acción antimalárica y resistencia
Las artemisininas ahora están ampliamente disponibles, pero se
desaconseja enfáticamente la monoterapia para el tratamiento de la
malaria no complicada. Por el contrario, se recomiendan las tera-
pias combinadas basadas en fórmulas con la artemisinina para me-
jorar la eficacia y prevenir la selección de parásitos resistentes a la
artemisinina. El régimen de combinación oral Coartem (arteméter-
lumefantrina) fue aprobado por la Administración de Alimentos y
Medicamentos de Estados Unidos (FDA, Food and Drug Administra-
tion) en 2009, y puede considerarse la nueva terapia de primera lí-
nea en Estados Unidos para la malaria no complicada por el falcipa-
rum, aunque puede no estar ampliamente disponible. El artesunato
intravenoso está disponible por el CDC; el uso se inicia contactan-
do al CDC, que lo entregará para las indicaciones apropiadas (mala-
ria por el falciparum con signos de enfermedad grave o incapacidad
para tomar medicamentos orales) de las existencias almacenadas en
Estados Unidos.
La artemisinina y sus análogos son esquizonticidas sanguíneos
de acción muy rápida contra todos los parásitos de la malaria huma-
na. Las artemisininas no tienen efecto sobre las etapas hepáticas.
Son activas contra los gametocitos jóvenes, pero no los maduros. La
actividad antimalárica de las artemisininas parece ser el resultado
de la producción de radicales libres, que sigue a la escisión cataliza-
da por el hierro del puente de endoperóxido de la artemisinina. La
resistencia a la artemisinina aún no es un problema generalizado,
pero la eliminación retardada de las infecciones por el P. falciparum
y la disminución de la eficacia del tratamiento en partes del sudes-
te de Asia, demuestran un foco preocupante de resistencia.

Usos clínicos
La terapia combinada basada en la artemisinina es actualmente el
tratamiento estándar para el tratamiento de la malaria no complica-
da por el falciparum, en casi todas las áreas endémicas. Los regíme-
nes principales son altamente eficaces, seguros y bien tolerados. Es-
tos regímenes se desarrollaron porque las semividas plasmáticas
cortas de las artemisininas condujeron a tasas de recrudescencia in-
aceptablemente altas, después de la terapia de corta duración, que se
revirtieron mediante la inclusión de fármacos de acción más prolon-
gada. La terapia de combinación también ayuda a proteger contra la
selección de la resistencia a la artemisinina. Sin embargo, con el fin
de la dosificación después de 3 días, los componentes de la artemisi-
nina se eliminan rápidamente, por lo que la selección de la resisten-
cia a los medicamentos asociados es motivo de preocupación.
La WHO recomienda cinco combinaciones basadas en la arte-
misinina para el tratamiento de la malaria no complicada por el fal-
ciparum (cuadro 52-4). Uno de estos, la artesunato-sulfadoxina-piri-
metamina no se recomienda en muchas áreas debido a los niveles
inaceptables de resistencia a la sulfadoxina-pirimetamina, pero es
la terapia de primera línea en algunos países. Los otros regímenes
recomendados están disponibles como formulaciones de combi-
nación, aunque los estándares de fabricación pueden variar. La art-
esunato-mefloquina es altamente efectiva en el sudeste asiático,
donde la resistencia a muchos antimaláricos es común; es la terapia
de primera línea en algunos países del sudeste de Asia y América del
Sur. Este régimen es menos práctico para otras áreas, particular-
mente África, debido a su costo relativamente alto y su poca tole-
rancia. Ya sea la artesunato-amodiaquina o la arteméter-lumefan-
trina es el tratamiento estándar para la malaria no complicada por
el falciparum, en la mayoría de los países de África y algunos países
endémicos adicionales en otros continentes. La dihidroartemisini-
na-piperaquina es un régimen más nuevo que ha demostrado una
excelente eficacia; es una terapia de primera línea para la malaria
por el falciparum en zonas del sudeste de Asia. El artesunato-piro-
naridina (Pyramax) fue aprobado recientemente, y parece ofrecer
una eficacia similar a la de otras combinaciones, pero los datos son
limitados, especialmente para los niños pequeños. Es preocupante
que en los últimos tiempos se haya informado un incremento en las
tasas de fracaso de la artesunato-mefloquina y la dihidroartemisini-
na-piperaquina en zonas del sudeste asiático, en el marco de la dis-
minución de la actividad de ambos componentes en los regímenes.
Las artemisininas también tienen una excelente eficacia en el
tratamiento de la malaria complicada por el falciparum. Los nume-
rosos ensayos aleatorizados y los metaanálisis han demostrado que
el arteméter intramuscular tiene una eficacia equivalente a la de la
quinina, y que el artesunato intravenoso es superior a la quinina in-
travenosa en términos de tiempo de eliminación del parásito y, lo
más importante, en la supervivencia del paciente. El artesunato in-
travenoso también tiene un perfil superior de efectos secundarios,
cuando se compara con la quinina o la quinidina intravenosa. Por
tanto, el artesunato intravenoso ha reemplazado a la quinina como
el estándar de atención para el tratamiento de la malaria grave por
el falciparum. El artesunato y el arteméter también han sido efica-
ces en el tratamiento de la malaria grave, cuando se administran
por vía rectal, al ofrecer una modalidad de tratamiento valiosa
cuando no se dispone de la terapia parenteral.
Efectos adversos y precauciones
Las artemisininas generalmente son muy bien toleradas. Los efec-
tos adversos reportados con mayor frecuencia son náuseas, vómi-
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    923
tos, diarrea y mareos, y estos a menudo se deben a la malaria sub-
yacente, en vez de a los medicamentos. Las toxicidades serias raras
incluyen la neutropenia, la anemia, la hemólisis, las enzimas hepá-
ticas elevadas y las reacciones alérgicas. Además, la hemólisis tar-
día después de la artemisinina por la malaria severa parece ser bas-
tante común (se estima en 13% de los casos), por lo general,
comienza de 2-3 semanas después de la terapia, con 73% de los ca-
sos identificados que requieren de transfusión. Se ha observado
neurotoxicidad irreversible en animales, pero sólo después de do-
sis mucho más altas, que las usadas para tratar la malaria. Las arte-
misininas han sido embriotóxicas en estudios con animales, pero
las tasas de anormalidades congénitas, nacimientos de bebés
muertos y abortos no fueron elevados en las mujeres que recibie-
ron artemisininas durante el embarazo, en comparación con las de
los controles. Basado en esta información y el riesgo significativo
de la malaria durante el embarazo, la WHO recomienda terapias
combinadas basadas en la artemisinina para el tratamiento de la
malaria no complicada por el falciparum durante el segundo y ter-
cer trimestre del embarazo (se recomienda la quinina más la clin-
damicina durante el primer trimestre) y el artesunato intravenoso
para el tratamiento de la malaria severa durante todas las etapas
del embarazo.
QUININA Y QUINIDINA
La quinina y la quinidina siguen siendo terapias importantes para
la malaria por el falciparum, —especialmente la enfermedad grave—,
aunque la toxicidad puede complicar la terapia.
Química y farmacocinética
La quinina se deriva de la corteza del árbol de la cinchona, un reme-
dio tradicional para las fiebres intermitentes de América del Sur. El
alcaloide quinina se purificó en 1820 y se ha utilizado en el trata-
miento y la prevención de la malaria desde ese momento. La quini-
dina, el estereoisómero dextrógiro de la quinina, es al menos tan
eficaz como la quinina parenteral en el tratamiento de la malaria
grave por el falciparum. Después de la administración oral, la quini-
na se absorbe rápidamente, alcanza los niveles plasmáticos máxi-
mos de 1-3 horas, y se distribuye ampliamente en los tejidos corpo-
rales. El uso de una dosis de carga en la malaria grave permite
alcanzar los niveles máximos en unas pocas horas. Los individuos
con malaria desarrollan mayores niveles plasmáticos de quinina
que los controles sanos, pero la toxicidad no aumenta, aparente-
mente debido al incremento de la unión a las proteínas. La semivi-
da de la quinina también es más prolongada en aquellos con mala-
ria grave (18 horas), que en los controles sanos (11 horas). La
quinidina tiene una semivida más corta que la quinina, principal-
mente como resultado de la reducción de la unión a las proteínas.
La quinina se metaboliza principalmente en el hígado y se excreta
en la orina.
Acción antimalárica y resistencia
La quinina es un esquizonticida sanguíneo, altamente eficaz y de
acción rápida contra las cuatro especies de parásitos de la malaria
humana. El medicamento es gametocida contra el P. vivax y el P.
ovale, pero no contra el P. falciparum. No es activo contra los parási-
tos del estadio hepático. El mecanismo de acción de la quinina es
desconocido. La resistencia a la quinina es común en algunas áreas
del sureste asiático, especialmente las áreas fronterizas de Tailan-
dia, donde el medicamento puede fallar, si se usa sólo para tratar la
malaria por el falciparum. Sin embargo, la quinina todavía propor-
924    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
ciona al menos un efecto terapéutico parcial en la mayoría de los
pacientes.
Usos clínicos
1. Tratamiento parenteral de la malaria grave por el
falciparum: Durante muchos años, el dihidrocloruro de quini-
na o el gluconato de quinidina fueron los tratamientos de elec-
ción para la malaria grave por el falciparum, aunque actualmente
se prefiere el artesunato intravenoso. La quinina puede adminis-
trarse lentamente por vía intravenosa o, en una solución diluida,
por vía intramuscular, pero las preparaciones parenterales no es-
tán disponibles en Estados Unidos. La quinidina está disponible
(aunque no siempre con fácil acceso) en Estados Unidos para el
tratamiento parenteral de la malaria grave por el falciparum. La
quinidina se puede administrar en dosis divididas o por infusión
intravenosa continua; el tratamiento debe comenzar con una do-
sis de carga para lograr rápidamente concentraciones plasmáti-
cas efectivas. Debido a su toxicidad cardiaca (véase capítulo 14)
y la relativa imprevisibilidad de su farmacocinética, la quinidina
intravenosa debe administrarse lentamente con la monitoriza-
ción cardiaca. La terapia debe cambiarse a un agente oral efecti-
vo, tan pronto como el paciente haya mejorado lo suficiente.
2. Tratamiento oral de la malaria por el falciparum: El
sulfato de quinina es la terapia apropiada para la malaria por el
falciparumn o complicada, excepto cuando la infección se trans-
mitió en un área sin resistencia a la cloroquina documentada. La
quinina se usa comúnmente con un segundo medicamento (con
mayor frecuencia la doxiciclina o, en niños, la clindamicina) pa-
ra acortar la duración del uso (generalmente hasta 3 días) y limi-
tar la toxicidad. La quinina generalmente no se usa para tratar la
malaria no causada por el falciparum.
3. Quimioprofilaxis contra la malaria: La quinina general-
mente no se utiliza en la quimioprofilaxis debido a su toxicidad,
aunque una dosis de 325 mg diaria es efectiva.
4. Babesiosis: La quinina es la terapia de primera línea, en
combinación con la clindamicina, en el tratamiento de la infec-
ción con la Babesia microti, u otras infecciones bacterianas huma-
nas.
Efectos adversos
Las dosis terapéuticas de quinina y quinidina comúnmente causan
tinnitus, cefalea, náuseas, mareos, sofocos y alteraciones visuales,
una constelación de síntomas llamada cinconismo. Los síntomas
leves del cinconismo no justifican la interrupción de la terapia. Los
hallazgos más graves, a menudo después de una terapia prolonga-
da, incluyen anomalías visuales y auditivas más pronunciadas, vó-
mitos, diarrea y dolor abdominal. Las reacciones de hipersensibili-
dad contemplan erupciones cutáneas, urticaria, angioedema y
broncoespasmo. Las anomalías hematológicas incluyen hemólisis
(especialmente con deficiencia de la G6PD), leucopenia, agranulo-
citosis y trombocitopenia. Las dosis terapéuticas pueden causar hi-
poglucemia a través de la estimulación de la liberación de insulina;
este es un problema particular en las infecciones graves y en las pa-
cientes embarazadas, que pueden tener una mayor sensibilidad a
la insulina. La quinina puede estimular las contracciones uterinas,
especialmente en el tercer trimestre. Sin embargo, este efecto es le-
ve, y la quinina y la quinidina siguen siendo apropiadas para el tra-
tamiento de la malaria grave por el falciparum durante el embarazo.
Las infusiones intravenosas de los medicamentos pueden causar
tromboflebitis.
La hipotensión grave puede seguir a las infusiones intravenosas
demasiado rápidas de quinina o quinidina. Las anormalidades
electrocardiográficas (prolongación del intervalo QT) son bastante
comunes con la quinidina intravenosa, pero las arritmias peligro-
sas son poco comunes cuando el medicamento se administra ade-
cuadamente en un ambiente monitorizado.
La fiebre de aguas negras es una rara enfermedad grave que in-
cluye hemólisis marcada y hemoglobinuria en el marco de la tera-
pia con quinina para la malaria. Parece ser debido a una reacción
de hipersensibilidad al medicamento, aunque su patogenia es in-
cierta.
Contraindicaciones y precauciones
La quinina (o quinidina) debe suspenderse, si aparecen signos de
cinconismo severo, hemólisis o hipersensibilidad. Debe evitarse, si
es posible, en pacientes con problemas visuales o auditivos sub-
yacentes. Debe emplearse con gran precaución en aquellos con
anomalías cardiacas subyacentes. La quinina no debe administrar-
se junto con la mefloquina y debe usarse con precaución en un pa-
ciente con malaria, que haya recibido mefloquina recientemente.
La absorción puede ser bloqueada por los antiácidos que contienen
aluminio. La quinina puede elevar los niveles plasmáticos de la
warfarina y la digoxina. La dosis debe reducirse en la insuficiencia
renal.
MEFLOQUINA
La mefloquina es una terapia eficaz para muchas cepas del P. falci-
parum resistentes a la cloroquina y contra otras especies. Aunque la
toxicidad es una preocupación, la mefloquina es uno de los medi-
camentos quimioprofilácticos recomendados para su uso en la ma-
yoría de las regiones endémicas de la malaria con cepas resistentes
a la cloroquina.
Química y farmacocinética
El hidrocloruro de mefloquina es un 4-quinolina metanol sintético
químicamente relacionado con la quinina. Sólo se puede adminis-
trar por vía oral debido a que se produce una irritación local grave
con el uso parenteral. Se absorbe bien, y las concentraciones plas-
máticas máximas se alcanzan en aproximadamente 18 horas. La
mefloquina está altamente unida a las proteínas, se distribuye am-
pliamente en los tejidos y se elimina lentamente, lo que permite un
régimen de tratamiento de dosis única. La semivida de eliminación
terminal es de aproximadamente 20 días, lo que permite una dosi-
ficación semanal para la quimioprofilaxis. Con la dosificación se-
manal, los niveles de fármaco en estado estable se alcanzan a lo lar-
go de varias semanas. La mefloquina y sus metabolitos se excretan
lentamente, principalmente en las heces.
Acción antimalárica y resistencia
La mefloquina tiene una fuerte actividad esquizonticida sanguínea
contra el P. falciparum y el P. vivax, pero no es activa contra las eta-
pas hepáticas o los gametocitos. El mecanismo de acción es desco-
nocido. La resistencia esporádica a la mefloquina se ha informado
en muchas áreas, pero la resistencia parece ser poco común, excep-
to en las regiones del sudeste asiático con altas tasas de resistencia
a múltiples fármacos (especialmente en las zonas fronterizas de
Tailandia). La resistencia a la mefloquina no parece estar asociada
con la resistencia a la cloroquina.

Usos clínicos
1. Quimioprofilaxis: La mefloquina es eficaz en la profilaxis
contra la mayoría de las cepas del P. falciparum y probablemente
todas las demás especies de la malaria humana. Por tanto, la me-
floquina se encuentra entre los medicamentos recomendados
por los CDC para la quimioprofilaxis en todas las áreas de mala-
ria, excepto en aquellas que no tienen resistencia a la cloroquina
(donde se prefiere la cloroquina) y en algunas áreas rurales del
sudeste Asia con una alta prevalencia de resistencia a la meflo-
quina. Al igual que con la cloroquina, la erradicación del P. vivax
y el P. ovale requiere un ciclo de primaquina.
2. Tratamiento: La mefloquina es efectiva en el tratamiento de
la malaria no complicada por el falciparum. El medicamento no
es apropiado para el tratamiento de personas con malaria grave
o complicada, debido a que la quinina, la quinidina y la artemi-
sinina se activan más rápidamente y la resistencia a los medica-
mentos es menos probable con esos agentes. La combinación del
artesunato más la mefloquina mostró una excelente eficacia an-
timalárica en regiones del sudeste asiático con cierta resistencia
a la mefloquina, y este régimen es actualmente una de las tera-
pias combinadas recomendadas por la WHO para el tratamiento
de la malaria no complicada por el falciparum (cuadro 52-4). El
artesunato-mefloquina es la terapia de primera línea para la ma-
laria no complicada por el falciparum en varios países de Asia y
América del Sur.
Efectos adversos
La dosificación semanal de la mefloquina para la quimioprofilaxis
puede causar náuseas, vómitos, mareos, trastornos del sueño y del
comportamiento, dolor epigástrico, diarrea, dolor abdominal, cefa-
lea, erupción cutánea y mareos. Las toxicidades neuropsiquiátricas
han recibido mucha publicidad, pero a pesar de los frecuentes in-
formes anecdóticos de convulsiones y psicosis, varios estudios con-
trolados han encontrado que la frecuencia de los efectos adversos
graves de la mefloquina es similar a la de otros síntomas comunes
a los regímenes quimioprofilácticos antimaláricos. Sin embargo, la
preocupación por los efectos a largo plazo informados del uso a
corto plazo de la mefloquina condujo en 2013, a que la FDA aña-
diera una advertencia de caja negra con respecto a posibles toxici-
dades neurológicas y psiquiátricas. La leucocitosis, la trombocito-
penia, y las elevaciones de las aminotransferasas también se han
reportado.
Los efectos adversos son más comunes con las dosis más altas
de mefloquina requeridas para el tratamiento. Estos efectos pue-
den atenuarse con la administración del medicamento en dos dosis
separadas por 6-8 horas. La incidencia de síntomas neuropsiquiá-
tricos parece ser aproximadamente diez veces mayor, que con la
dosis quimioprofiláctica, con frecuencias ampliamente variables de
hasta aproximadamente 50%. Se han notificado toxicidades neu-
ropsiquiátricas graves (depresión, confusión, psicosis aguda o con-
vulsiones) en menos de 1 de cada 1 000 tratamientos, pero algunas
autoridades creen que estas toxicidades son en realidad más comu-
nes. La mefloquina también puede alterar la conducción cardiaca,
y se han reportado arritmias y bradicardia.
Contraindicaciones y precauciones
La mefloquina está contraindicada en un paciente con anteceden-
tes de epilepsia, trastornos psiquiátricos, arritmias, defectos de la
conducción cardiaca o sensibilidad a fármacos relacionados. No
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    925
se debe administrar concomitantemente con la quinina, la quini-
dina o la halofantrina, y se requiere precaución, si se usa la qui-
nina o la quinidina para tratar la malaria después de la quimiopro-
filaxis con la mefloquina. El CDC ya no aconseja contra el uso de
la mefloquina en pacientes que reciben antagonistas de los adre-
norreceptores beta. Actualmente, la mefloquina también se consi-
dera segura en niños pequeños, y es el único quimioprofiláctico,
además de la cloroquina, aprobada para niños que pesen menos
de 5 kg y para mujeres embarazadas. Los datos disponibles sugie-
ren que la mefloquina es segura durante todo el embarazo, aun-
que la experiencia en el primer trimestre es limitada. Una reco-
mendación anterior para evitar el uso de la mefloquina en aquellos
que requieren habilidades motoras finas (por ejemplo, los pilotos de
líneas aéreas) es controversial. La quimioprofilaxis con la meflo-
quina debe suspenderse si se desarrollan síntomas neuropsiquiá-
tricos significativos.
PRIMAQUINA
La primaquina es el fármaco de elección para la erradicación de las
formas hepáticas latentes del P. vivax y el P. ovale, y también se pue-
de utilizar para la quimioprofilaxis contra todas las especies de ma-
laria.
Química y farmacocinética
El fosfato de primaquina es una 8-aminoquinolina sintética (figura
52-2). El fármaco se absorbe bien por vía oral, alcanzando los nive-
les plasmáticos máximos de 1-2 horas. La semivida plasmática es
de 3 a 8 horas. La primaquina se distribuye ampliamente a los teji-
dos, pero sólo una pequeña cantidad se une allí. Se metaboliza rá-
pidamente y se excreta en la orina.
Acción antimalárica y resistencia
La primaquina es activa contra las etapas hepáticas de todos los pa-
rásitos humanos de la malaria. Es el único agente disponible activo
contra las etapas latentes de hipnozoito del P. vivax y el P. ovale. El
medicamento también es gametocida contra las cuatro especies de
la malaria humana, y tiene una actividad débil contra los parásitos
en etapa eritrocítica. El mecanismo de la acción antimalárica es
desconocido.
Algunas cepas del P. vivax en Nueva Guinea, sudeste de Asia,
América Central y del Sur, y otras áreas son relativamente resisten-
tes a la primaquina. Las formas hepáticas de estas cepas no pueden
ser erradicadas por un sólo tratamiento estándar y pueden reque-
rir terapia repetida.
Usos clínicos
1. Terapia (curación radical) de la malaria aguda por
el vivax y el ovale: La terapia estándar para estas infecciones
incluye la cloroquina para erradicar las formas eritrocíticas y la
primaquina para eliminar los hipnozoitos del hígado y prevenir
una recaída posterior. La cloroquina se administra de forma agu-
da y se suspende la terapia con la primaquina hasta que se cono-
ce el estado de la G6PD del paciente. Si el nivel de la G6PD es
normal, se administra un ciclo de 14 días de primaquina. La
pronta evaluación del nivel de la G6PD es útil, debido a que la
primaquina parece ser más efectiva cuando se instituye antes de
completar la dosificación con la cloroquina.
2. Profilaxis terminal de la malaria por el vivax y el
ovale: La quimioprofilaxis estándar no previene una recaída de
926    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
la malaria por el vivax y el ovale, debido a que las formas de hip-
nozoito de estos parásitos no son erradicadas por los esquizonti-
cidas sanguíneos disponibles. Para disminuir la probabilidad de
recaída, algunas autoridades abogan por el uso de la primaquina
después de completar el viaje a un área endémica.
3. Quimioprofilaxis de la malaria: El tratamiento diario
con 30 mg (0.5 mg/kg) de primaquina base proporcionó una
buena protección contra la malaria por el P. falciparum y el vivax,
y el medicamento ahora figura como un régimen quimioprofilác-
tico alternativo por parte del CDC.
4. Acción gametocida: La primaquina contribuye a que los
gametocitos del P. falciparum no sean infecciosos para los mos-
quitos. La inclusión de la primaquina con el tratamiento de la
malaria por el P. falciparum se utiliza en algunas áreas para dis-
minuir la transmisión, y se está estudiando la inclusión sistemá-
tica de dosis únicas bajas de primaquina (que puede ser segura
sin pruebas de deficiencia de la G6PD).
5. Infección por Pneumocystis jirovecii: La combinación
de la clindamicina y la primaquina es un régimen alternativo en
el tratamiento de la neumocistosis, particularmente de la enfer-
medad leve a moderada. Este régimen ofrece una tolerancia me-
jorada en comparación con dosis altas de trimetoprim-sulfame-
toxazol o pentamidina, aunque su eficacia contra la neumonía
neumocística grave no se ha estudiado bien.
Efectos adversos
La primaquina en las dosis recomendadas generalmente es bien to-
lerada. Raramente causa náuseas, dolor epigástrico, calambres abdo-
minales y cefalea, y estos síntomas son más comunes con dosis más
altas, y cuando el medicamento se toma con el estómago vacío. Los
efectos adversos más graves, pero poco frecuentes son la leucopenia,
la agranulocitosis, la leucocitosis y las arritmias cardiacas. Las dosis
estándar de primaquina pueden causar hemólisis o metahemoglobi-
nemia (manifestada por la cianosis), especialmente en personas con
déficit de la G6PD u otros defectos metabólicos hereditarios.
Contraindicaciones y precauciones
La primaquina debe evitarse en pacientes con antecedentes de gra-
nulocitopenia o metahemoglobinemia, en aquellos que reciben fár-
macos potencialmente mielosupresores (p. ej., la quinidina) y en
aquellos con trastornos que comúnmente incluyen la mielosupre-
sión.
Los pacientes deben someterse a pruebas de deficiencia de la
G6PD antes de recetar la primaquina. Cuando un paciente tiene
déficit de la G6PD, las estrategias de tratamiento pueden incluir la
suspensión de la terapia y el tratamiento de las recaídas posterio-
res, si ocurren, con la cloroquina; tratar a los pacientes con dosifi-
cación estándar, prestando especial atención a su estado hematoló-
gico; o tratar semanalmentecon la primaquina (45 mg base)
durante 8 semanas. Los individuos deficientes de la G6PD del Me-
diterráneo y de ascendencia asiática es más probable que tengan
una deficiencia grave, mientras que los de ascendencia africana
suelen tener un defecto bioquímico más leve. Esta diferencia se
puede tener en cuenta al elegir una estrategia de tratamiento. En
cualquier caso, la primaquina debe suspenderse, si hay evidencia
de hemólisis o anemia. La primaquina debe evitarse durante el em-
barazo porque el feto es relativamente deficiente de la G6PD y, por
tanto, con riesgo de hemólisis.
ATOVAQUONA
La atovaquona, una hidroxinaftoquinona (figura 52-2), es un com-
ponente del Malarone, que se recomienda para el tratamiento y la
prevención de la malaria. La atovaquona también ha sido aproba-
da por la FDA para el tratamiento de la neumonía P. jirovecii de le-
ve a moderada.
El medicamento sólo se administra por vía oral. Su biodisponi-
bilidad es baja y errática, pero la absorción aumenta con los ali-
mentos grasos. El medicamento está fuertemente unido a las pro-
teínas, tiene una semivida de 2 a 3 días y, mayormente, se elimina
inalterado en las heces. La atovaquona actúa contra los plasmodios
al interrumpir el transporte mitocondrial de electrones. Es activa
contra los esquizontes eritrocitarios y tisulares, lo que permite in-
terrumpir la quimioprofilaxis sólo 1 semana después del final de
la exposición (en comparación con 4 semanas para la mefloquina
o la doxiciclina, que carecen de actividad contra los esquizontes
tisulares).
El uso inicial de la atovaquona para tratar la malaria condujo a
decepcionantes resultados, con fallas frecuentes debido a la selec-
ción de parásitos resistentes durante la terapia. Por el contrario, el
Malarone, una combinación fija de la atovaquona (250 mg) y el
proguanil (100 mg), es altamente eficaz tanto para el tratamiento
como para la quimioprofilaxis de la malariapor el falciparum, y aho-
ra está aprobado para ambas indicaciones en Estados Unidos. Para
la quimioprofilaxis, el Malarone debe tomarse diariamente (cuadro
52-2). Tiene una ventaja sobre la mefloquina y la doxiciclina al re-
querir periodos de tratamiento más cortos antes y después del pe-
riodo de riesgo de transmisión de la malaria, pero es más costoso
que los otros agentes. Debe tomarse con la comida.
La atovaquona es una terapia alternativa para la infección por P.
jirovecii, aunque su eficacia es menor que la del trimetoprim-sulfa-
metoxazol. La dosificación estándar es de 750 mg tomados con ali-
mentos dos veces al día durante 21 días. La atovaquona también ha
sido efectiva en una pequeña cantidad de pacientes inmunocom-
prometidos con toxoplasmosis que no responde a otros agentes.
El Malarone es generalmente bien tolerado. Los efectos adver-
sos incluyen dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea, cefalea,
insomnio y erupción cutánea, y estos son más comunes con la do-
sis más alta requerida para el tratamiento. Se han reportado eleva-
ciones reversibles en las enzimas hepáticas. La seguridad de la ato-
vaquona en el embarazo es desconocida y su uso no se recomienda
en mujeres embarazadas. Se considera seguro para su uso en niños
con un peso corporal superior a 5 kg. Las concentraciones plasmá-
ticas de la atovaquona disminuyen alrededor de 50% mediante la
administración conjunta de la tetraciclina o la rifampicina.
INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE FOLATO
Los inhibidores de las enzimas involucradas en el metabolismo del
folato se usan, generalmente en regímenes combinados, en el tra-
tamiento y prevención de la malaria
Química y farmacocinética
La pirimetamina es una 2.4-diaminopirimidina relacionada con el
trimetoprim (véase capítulo 46). El proguanil es un derivado de la
biguanida (figura 52-2). Ambos medicamentos se absorben lenta,
pero adecuadamente en el tracto gastrointestinal. La pirimetamina
alcanza niveles plasmáticos máximos de 2-6 horas después de una
dosis oral, se une a proteínas plasmáticas y tiene una semivida de
eliminación de aproximadamente 3.5 días. El proguanil alcanza los

niveles plasmáticos máximos aproximadamente 5 horas después de
una dosis oral y tiene una semivida de eliminación de aproximada-
mente 16 horas. Por tanto, el proguanil debe administrarse diaria-
mente para la quimioprofilaxis, mientras que la pirimetamina pue-
de administrarse una vez a la semana. La pirimetamina se
metaboliza ampliamente antes de la excreción. El proguanil es un
profármaco; su metabolitotriazina, el cicloguanil, es activo. El Fan-
sidar, una combinación fija de la sulfonamida sulfadoxina (500 mg
por tableta) y la pirimetamina (25 mg por tableta), se absorbe bien;
sus componentes muestran niveles plasmáticos máximos dentro de
2-8 horas y se excretan principalmente por los riñones. La semivida
promedio de la sulfadoxina es de aproximadamente 170 horas.
Acción antimalárica y resistencia
La pirimetamina y el proguanil actúan lentamente contra las for-
mas eritrocíticas de las cepas susceptibles de las cuatro especies
humanas de malaria. El proguanil también tiene actividad contra
las formas hepáticas. Ninguno de los dos medicamentos es adecua-
damente gametocida o efectivo contra los hipnozoitos del P. vivax o
el P. ovale. Las sulfonamidas y las sulfonas son débilmente activas
contra los esquizontes eritrocíticos, pero no contra los estadios he-
páticos o los gametocitos.
La pirimetamina y el proguanil inhiben la dihidrofolato reduc-
tasa del plasmodio, una enzima clave en la ruta para la síntesis de
folato. Las sulfonamidas y las sulfonas inhiben otra enzima en la
ruta del folato, la dihidropteroato sintasa. Como se describe en el
capítulo 46, los inhibidores de estas dos enzimas proporcionan ac-
tividad sinérgica cuando se usan juntos (véase figura 46-2).
La resistencia del P. falciparum a los antagonistas del folato y a
las sulfonamidas es común en muchas áreas. La resistencia se debe
principalmente a las mutaciones en la dihidrofolato reductasa y la
dihidropteroato sintasa, con un número creciente de mutaciones
que conducen a un aumento de los niveles de resistencia. La resis-
tencia limita seriamente la eficacia de la sulfadoxina-pirimetamina
para el tratamiento de la malaria en la mayoría de las áreas, pero en
África la mayoría de los parásitos presentan un nivel intermedio de
resistencia, por lo que los antifolatos pueden seguir ofreciendo
cierta eficacia preventiva.
Usos clínicos
1. Quimioprofilaxis: La quimioprofilaxis con los antagonistas
simples del folato ya no se recomienda debido a la resistencia y
toxicidad frecuentes. Sin embargo, la combinación antifolato tri-
metoprim-sulfametoxazol se usa comúnmente como terapia pro-
filáctica diaria para pacientes infectados por el VIH en países en
desarrollo y este régimen ofrece una eficacia preventiva parcial
contra la malaria en África.
2. Terapia preventiva intermitente: Una nueva estrategia
para el control de la malaria es la terapia preventiva intermiten-
te, en la que los pacientes de alto riesgo reciben tratamiento in-
termitente para la malaria, independientemente de su estado de
infección. Esta práctica es más aceptada en el embarazo, con el
uso de dos o más dosis de sulfadoxina-pirimetamina después de
la política estándar actual del primer trimestre en África, aunque
la eficacia es limitada. En los niños, la terapia preventiva intermi-
tente no ha sido ampliamente aceptada, pero la WHO recomien-
da actualmente la quimioprevención estacional de la malaria con
la amodiaquina más la sulfadoxina-pirimetamina en la subregión
del Sahel en África, donde la malaria es altamente estacional y la
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    927
resistencia a los antifolatos es relativamente poco común. En la
mayoría de las otras áreas, la resistencia a los medicamentos li-
mita seriamente la eficacia preventiva de los antifolatos.
3. Tratamiento de la malaria por el Plasmodium falci-
parum resistente a la cloroquina: El Fansidar ya no es una
terapia recomendada para la malaria y, en particular, no debe
utilizarse para la malaria grave, debido a que es de acción más
lenta que otros agentes disponibles. El Fansidar tampoco es con-
fiablemente eficaz en la malaria por el vivax y su utilidad contra
el P. ovale y el P. malariae no se ha estudiado adecuadamente. La
WHO inscribe el artesunato más la sulfadoxina-pirimetamina
para tratar la malaria por el P. falciparum (cuadro 52-4), pero ge-
neralmente se prefieren otras combinaciones basadas en la arte-
misinina.
4. Toxoplasmosis: La pirimetamina, en combinación con la
sulfadiazina, es la terapia de primera línea en el tratamiento de
la toxoplasmosis, que incluye la infección aguda, la infección
congénita y la enfermedad en pacientes inmunocomprometidos.
Para los pacientes inmunocomprometidos, se requiere la terapia
de dosis alta seguida de la terapia supresora crónica. El ácido fo-
línico está incluido para limitar la mielosupresión. El reemplazo
de la sulfadiazina por la clindamicina proporciona un régimen
alternativo efectivo. Los problemas recientes con la fijación de
precios y la disponibilidad de la pirimetamina en Estados Unidos
dificultan el uso de este medicamento.
5. Neumocistosis: El P. jirovecii es la causa de la neumocisto-
sis humana y en la actualidad se reconoce como un hongo, pero
este organismo se discute en este capítulo porque responde a los
medicamentos antiprotozoarios, no a los antifúngicos. La terapia
de primera línea de la neumocistosis es el trimetoprim más el
sulfametoxazol (véase también capítulo 46). El tratamiento es-
tándar incluye la terapia intravenosa u oral a altas dosis (15 mg/
kg de trimetoprim y 75 mg/kg de sulfametoxazol por día en tres
o cuatro dosis divididas) durante 21 días. La terapia de dosis al-
ta conlleva a una toxicidad significativa, especialmente en los pa-
cientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (AIDS,
acquired immune deficiency sindrome). Las toxicidades importan-
tes incluyen náuseas, vómitos, fiebre, erupción cutánea, leuco-
penia, hiponatremia, enzimas hepáticas elevadas, azoemia, ane-
mia y trombocitopenia. Los efectos menos comunes incluyen
reacciones cutáneas graves, cambios en el estado mental, pan-
creatitis e hipocalcemia. El trimetoprim-sulfametoxazol es tam-
bién el fármaco quimioprofiláctico estándar para la prevención
de la infección por el P. jirovecii en individuos inmunocompro-
metidos. La dosificación es una tableta de doble potencia diaria
o tres veces por semana. El programa de dosificación quimiopro-
filáctica se tolera mucho mejor que el tratamiento con dosis al-
tas, pero la erupción, la fiebre, la leucopenia o la hepatitis pue-
den requerir el cambio a otro medicamento.
Efectos adversos y precauciones
La mayoría de los pacientes tolera bien la pirimetamina y el pro-
guanil. Los síntomas gastrointestinales, erupciones cutáneas y pru-
rito son poco frecuentes. Se han descrito úlceras bucales y alopecia
con el proguanil. El Fansidar pocas veces causa reacciones cutá-
neas severas, incluyendo el eritema multiforme, el síndrome de
Stevens-Johnson y la necrólisis tóxica epidérmica. Las reacciones
graves parecen ser mucho menos comunes con la terapia de dosis
928    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
única o intermitente, en comparación con la quimioprofilaxis regu-
lar, y el uso del fármaco se ha justificado por los riesgos asociados
con la malaria por el falciparum.
Los efectos adversos pocos frecuentes con el Fansidar son
aquellos asociados con otras sulfonamidas, que incluyen toxicidad
hematológica, gastrointestinal, del sistema nervioso central, der-
matológica y renal. Los antagonistas del folato deben usarse con
precaución en presencia de la disfunción renal o hepática. Aunque
la pirimetamina es teratogénica en animales, el Fansidar se ha uti-
lizado con seguridad durante el embarazo. El Proguanil es conside-
rado seguro en el embarazo. En mujeres embarazadas que reciben
la terapia preventiva con el Fansidar, la administración de suple-
mentos de folato en dosis altas (por ejemplo, 5 mg diarios) debe
reemplazarse por la dosis estándar recomendada (0.4-0.6 mg dia-
rios) para evitar la posible pérdida de eficacia protectora.
ANTIBIÓTICOS
Varios antibióticos son antimaláricos moderadamente activos. Los
inhibidores de la síntesis proteica bacteriana parecen actuar contra
los parásitos de la malaria mediante la inhibición de la síntesis de
proteínas en un organelo de tipo procariota del plasmodio, el api-
coplasto. Ninguno de los antibióticos debe usarse como agentes
únicos en el tratamiento de la malaria, porque su acción es mucho
más lenta que la de los antimaláricos estándares.
La tetraciclina y la doxiciclina (véase capítulo 44) son activas
contra los esquizontes eritrocíticos de todos los parásitos de la ma-
laria humana. No son activos contra las etapas hepáticas. La doxi-
ciclina se usa en el tratamiento de la malaria por el falciparum jun-
to con la quinina, lo que permite un curso más breve y mejor
tolerado de ese medicamento. La doxiciclina también se usa para
completar los cursos de tratamiento después del tratamiento inicial
de la malaria grave con la quinina, la quinidina o el artesunato in-
travenoso. En todos estos casos, se lleva a cabo un ciclo de trata-
miento de 1 semana con la doxiciclina. La doxiciclina también se
ha convertido en un fármaco quimioprofiláctico estándar, especial-
mente para su uso en áreas del sudeste asiático con altas tasas de
resistencia a otros antimaláricos, incluida la mefloquina. Los efec-
tos adversos de la doxiciclina incluyen síntomas gastrointestinales,
esofagitis, vaginitis por candida y fotosensibilidad. La clindamicina
(véase capítulo 44) es lentamente activa contra los esquizontes eri-
trocíticos y puede usarse después de tratamientos con la quinina,
la quinidina o el artesunato, en aquellos para quienes no se reco-
mienda la doxiciclina, como los niños y las mujeres embarazadas.
También se ha demostrado la actividad antimalárica de la azitromi-
cina y las fluoroquinolonas, pero la eficacia para el tratamiento o la
quimioprofilaxis de la malaria ha sido subóptima.
Los antibióticos también son activos contra otros protozoos. La
tetraciclina y la eritromicina son terapias alternativas para el trata-
miento de la amebiasis intestinal. La clindamicina, en combinación
con otros agentes, es una terapia eficaz para la toxoplasmosis, la
neumocistosis y la babesiosis. La espiramicina es un antibiótico
macrólido que se usa para tratar la toxoplasmosis primaria adquiri-
da durante el embarazo. El tratamiento reduce el riesgo del desa-
rrollo de toxoplasmosis congénita.
HALOFANTRINA, LUMEFANTRINA
Y PIRONARIDINA
El clorhidrato de halofantrina, un fenantreno metanol, es eficaz
contra las etapas eritrocíticas (pero no para otras) de las cuatro es-
pecies humanas de malaria. La absorción oral es variable y aumen-
ta con los alimentos. Debido a problemas de toxicidad, no debe to-
marse con las comidas. La semivida es de aproximadamente 4 días
y la excreción se produce principalmente en las heces. La halo-
fantrina no está disponible en Estados Unidos (aunque ha sido
aprobado por la FDA), pero está disponible en países con malaria
endémica.
La halofantrina (tres dosis de 500 mg a intervalos de 6 horas,
repetidas en 1 semana para individuos no inmunes) es rápida-
mente efectiva contra el P. falciparum, pero su uso está limitado
por la toxicidad cardiaca. En general es bien tolerada. Los efectos
adversos más comunes son dolor abdominal, diarrea, vómitos,
tos, erupción cutánea, cefalea, prurito y enzimas hepáticas eleva-
das. De mayor preocupación, el fármaco altera la conducción car-
diaca, con una prolongación de los intervalos QT y PR relaciona-
da con la dosis. Se han informado casos poco frecuentes de
arritmias peligrosas y muertes. El medicamento está contraindi-
cado en pacientes que tienen defectos de la conducción cardiaca
o que han tomado la mefloquina recientemente. La halofantrina
es embriotóxica en animales y, por tanto, está contraindicada du-
rante el embarazo.
La lumefantrina, un alcohol arílico, está disponible sólo como
una combinación de dosis fija con el arteméter (Coartem, Riamet),
que ahora es la terapia de primera línea en muchos países para la
malaria no complicada por el falciparum. Además, el Coartem está
aprobado en muchos países no endémicos, incluyendo a Estados
Unidos. La semivida de la lumefantrina, cuando se usa en combi-
nación, es de 3-4 días. Los niveles de los medicamentos pueden al-
terarse por las interacciones con otros medicamentos, incluidos
aquellos que afectan el metabolismo del CYP3A4. La absorción
oral es variable y mejora cuando el medicamento se toma con los
alimentos. Debido a que la lumefantrina no está asociada con
los problemas de toxicidad de la halofantrina, el Coartem debe
administrarse con alimentos grasos para maximizar la eficacia an-
timalárica.
El Coartem es muy eficaz en el tratamiento de la malaria por el
falciparum cuando se administra dos veces al día durante 3 días. El
Coartem puede causar una prolongación menor del intervalo QT,
pero esto parece ser clínicamente insignificante y el fármaco no
conlleva el riesgo de arritmias peligrosas observadas con la halo-
fantrina y la quinidina.
El Coartem se tolera muy bien. Los eventos adversos notifica-
dos con más frecuencia han sido trastornos gastrointestinales, cefa-
lea, mareos, erupción cutánea y prurito, y en muchos casos estas
toxicidades pueden deberse a la malaria subyacente o a medica-
mentos concomitantes en lugar del Coartem.
La pironaridina, una acridina de base Mannich, se ha estudia-
do como un antimalárico durante muchos años y se ha utilizado
como monoterapia en China. Actualmente está disponible en
combinación con el artesunato como Pyramax. La pironaridina se
absorbe bien por vía oral sin efectos importantes con los alimen-
tos. Tiene una semivida de aproximadamente 8 días, con elimina-
ción principalmente renal. El artesunato-pironaridina general-
mente ha demostrado una excelente eficacia contra la malaria por
el falciparum y el vivax, aunque un informe reciente mostró una
menor eficacia en Camboya. En general, ha sido bien tolerado.
Los eventos adversos han incluido la eosinofilia y alteraciones en
las transaminasas. Una recomendación general para el uso del ar-
tesunato-pironaridina para tratar la malaria en los niños espera
una mayor evaluación de la eficacia y de la posible toxicidad he-
pática.
 CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    929

CUADRO 52-5 Tratamiento de la amebiasis. No todas las preparaciones están disponibles en Estados Unidos1

Entorno clínico Medicamentos de elección y dosis para adultos Medicamentos alternativos y dosis para adultos
2
Infección intestinal Agente luminal: Furoato de diloxanida, 500 mg 3 veces
asintomática al día durante 10 días
o
Yodoquinol, 650 mg 3 veces al día durante 21 días
o
Paromomicina, 10 mg/kg 3 veces al día durante 7 días
Infección intestinal Metronidazol, 750 mg 3 veces al día (o 500 mg IV cada Agente luminal (véase arriba)
de leve a modera- 6 horas) durante 10 días más
da o Tetraciclina, 250 mg 3 veces al día durante 10 días
Tinidazol, 2 g diarios durante 3 días o
más Eritromicina, 500 mg 4 veces al día durante 10 días
Agente luminal (véase arriba)
Infección intestinal Metronidazol, 750 mg 3 veces al día (o 500 mg IV cada Agente luminal (véase arriba)
grave 6 horas) durante 10 días más
o Tetraciclina, 250 mg 3 veces al día durante 10 días
Tinidazol, 2 g diarios durante 3 días o
más Deshidroemetina2 o emetina,2 1 mg/kg SC o IM durante
Agente luminal (véase arriba) 3-5 días
Absceso hepático, Metronidazol, 750 mg 3 veces al día (o 500 mg IV cada Deshidroemetina2 o emetina,2 1 mg/kg SC o IM durante
ameboma y otras 6 horas) durante 10 días 8-10 días, seguido de cloroquina, (para absceso hepático
enfermedades ex- o solamente) 500 mg dos veces al día durante 2 días, lue-
traintestinales Tinidazol, 2 g diarios durante 5 días go 500 mg diarios durante 21 días
más más
Agente luminal (véase arriba) Agente luminal (véase arriba)
1
La vía es oral a menos que se indique lo contrario. Véase texto para detalles adicionales y precauciones.
2
No disponible en Estados Unidos.

◼ AMEBIASIS amebicida luminal. Un ciclo de 10 días de metronidazol cura más

La amebiasis es una infección por la Entamoeba histolytica. Este or-
ganismo puede causar infección intestinal asintomática, colitis de
leve a moderada, infección intestinal grave (disentería), ameboma,
absceso hepático y otras infecciones extraintestinales. La elección
de los medicamentos para la amebiasis depende de la presentación
clínica (cuadro 52-5).
Tratamiento de las formas específicas
de la amebiasis
1. Infección intestinal asintomática: Los portadores asin-
tomáticos generalmente no son tratados en las áreas endémicas,
pero en las áreas no endémicas son tratados con un amebicida
luminal. Un fármaco amebicida tisular es innecesario. Los ame-
bicidas luminales estándar son el furoato de diloxanida, el yodo-
quinol y la paromomicina. Cada medicamento erradica la trasmi-
sión en aproximadamente 80-90% de los pacientes. La terapia
con un amebicida luminal también se requiere en el tratamiento
de todas las otras formas de la amebiasis.
2. Colitis amebiana: El metronidazol más un amebicida lumi-
nal es el tratamiento de elección para la colitis amebiana y la di-
sentería. Las tetraciclinas y la eritromicina son fármacos alternati-
vos para la colitis moderada, pero no son efectivos contra la
enfermedad extraintestinal. La deshidroemetina o la emetina tam-
bién se pueden usar, pero es mejor evitarlas debido a la toxicidad.
3. Infecciones extraintestinales: El tratamiento de elección
para las infecciones extraintestinales es el metronidazol más un
de 95% de los abscesos hepáticos no complicados. Para casos in-
usuales en los que la terapia inicial con metronidazol ha fallado,
deberían considerarse la aspiración del absceso y la adición de la
cloroquina a un ciclo repetido de metronidazol. La deshidroeme-
tina y la emetina son medicamentos tóxicos alternativos.
METRONIDAZOL Y TINIDAZOL
El metronidazol, un nitroimidazol (figura 52-3), es el fármaco de
elección en el tratamiento de la amebiasis extraluminal; elimina a
los trofozoítos, pero no a los quistes de la E. histolytica y erradica
eficazmente las infecciones tisulares intestinales y extraintestina-
les. El tinidazol, un nitroimidazol relacionado, parece tener una ac-
tividad similar y un mejor perfil de toxicidad. Ofrece regímenes de
dosificación más simples y puede ser sustituido por las indicacio-
nes que se enumeran a continuación.
Farmacocinética y mecanismo de acción
El metronidazol y el tinidazol por la vía oral se absorben fácilmen-
te y penetran todos los tejidos por difusión simple. Las concentra-
ciones intracelulares se acercan rápidamente a los niveles extrace-
lulares. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan en
1-3 horas. La unión a las proteínas de ambos fármacos es baja (10-
20%); la semivida del medicamento inalterado es de 7.5 horas pa-
ra el metronidazol y de 12-14 horas para el tinidazol. El metroni-
dazol y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina. El
aclaramiento plasmático del metronidazol disminuye en pacientes
con insuficiencia hepática. El grupo nitro del metronidazol se re-
duce químicamente en bacterias anaerobias y protozoos sensibles.
930    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

I
N
H C
C CH3
O2N C
N I N
CH2CH2OH OH

Metronidazol Yodoquinol

OH
CH2OH H 2N NH2
O H2N OH

O OH COO N COCHCl2
OH
HO O
CH2NH2 O
O O O
CH3
NH2
OH
CH2OH
Furoato de diloxanida

Paromomicina

CH2OH HOH2C

CHOH HOHC
HN NH
–
CHO OH O OHC
C OCH2(CH2)3CH2O C
H2N NH2 CHO Sb O Sb OHC 3Na+

Pentamidina CHO OHC

– –
COO OOC

Estibogluconato de sodio

FIGURA 52-3 Fórmulas estructurales de otros medicamentos antiprotozoarios

Los productos de reducción reactiva parecen ser los responsables
de la actividad antiprotozoaria y antibacteriana. Se supone que el
mecanismo del tinidazol es el mismo.
Usos clínicos
1. Amebiasis: El metronidazol o el tinidazol es el fármaco de
elección en el tratamiento de todas las infecciones tisulares por
E. histolytica. Ninguno de los dos fármacos es confiablemente efi-
caz contra los parásitos luminales, por lo que se debe utilizar con
un amebicida luminal para garantizar la erradicación de la infec-
ción.
2. Giardiasis: El metronidazol es el tratamiento de elección pa-
ra la giardiasis. La dosis para la giardiasis es mucho más baja que
la de la amebiasis y, por tanto, el medicamento es mejor tolera-
do. La eficacia después de un solo tratamiento es aproximada-
mente 90%. El tinidazol es al menos igualmente eficaz y se pue-
de usar como una dosis única.
3. Tricomoniasis: El metronidazol es el tratamiento de elec-
ción. Una sola dosis de 2 g es efectiva. Los organismos resisten-
tes al metronidazol pueden provocar fallas en el tratamiento. El
tinidazol puede ser efectivo contra algunos de estos organismos
resistentes.
Efectos adversos y precauciones
Ocurren comúnmente náuseas, cefalea, sequedad bucal y un sabor
metálico en la boca. Los efectos adversos infrecuentes incluyen vó-
mitos, diarrea, insomnio, debilidad, mareos, aftas, erupción cutá-
nea, disuria, orina oscura, vértigo, parestesias, encefalopatía y neu-
tropenia. La administración del medicamento con las comidas
disminuye la irritación gastrointestinal.
La pancreatitis y la toxicidad grave del sistema nervioso central
(ataxia, encefalopatía, convulsiones) son raras. El metronidazol tie-
ne un efecto similar al disulfiram, por lo que pueden producirse
náuseas y vómitos si se ingiere alcohol durante la terapia. El medi-
camento debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad
del sistema nervioso central. Las infusiones intravenosas rara vez
han causado convulsiones o neuropatía periférica. La dosis debe
ajustarse para pacientes con enfermedad hepática o renal grave. El
tinidazol tiene un perfil de efectos adversos similar, aunque parece
ser mejor tolerado que el metronidazol.
Se ha informado que el metronidazol potencia el efecto anticoa-
gulante de los anticoagulantes de tipo cumarina. La fenitoína y el
fenobarbital pueden acelerar la eliminación del fármaco, mientras
que la cimetidina puede disminuir el aclaramiento plasmático. La
toxicidad por litio puede ocurrir cuando el medicamento se usa
con el metronidazol. El metronidazol y sus metabolitos son muta-

génicos en las bacterias y tumorigénicos en los ratones. Los datos
sobre la teratogenicidad son inconsistentes. Por tanto, es mejor evi-
tar el metronidazol en mujeres embarazadas o en la lactancia, aun-
que las anomalías congénitas no se han asociado claramente con su
uso en humanos.
YODOQUINOL
El yodoquinol (diyodohidroxiquina), una hidroxiquinolina haloge-
nada, es un amebicida luminal efectivo. Los datos farmacocinéticos
son incompletos, pero 90% del fármaco se retiene en el intestino y
se excreta en las heces. El resto ingresa a la circulación, tiene una
semivida de 11 a 14 horas y se excreta en la orina como glucuróni-
dos. El yodoquinol es efectivo contra los organismos en la luz intes-
tinal, pero no contra los trofozoítos.
Los efectos adversos infrecuentes incluyen diarrea —que gene-
ralmente se detiene después de varios días—, anorexia, náuseas,
vómitos, dolor abdominal, cefalea, erupción cutánea y prurito. Al-
gunas hidroxiquinolinas halogenadas pueden producir neurotoxi-
cidad severa con el uso prolongado. No se conoce que el yodoqui-
nol produzca estos efectos a la dosis recomendada y esta dosis
(cuadro 52-5) nunca debe excederse. El yodoquinol se debe tomar
con las comidas para limitar la toxicidad gastrointestinal. Debe
usarse con precaución en pacientes con neuropatía óptica, enfer-
medad renal o tiroidea, o enfermedad hepática no amebiana. El
fármaco debe suspenderse si produce diarrea persistente o signos
de toxicidad por el yodo (dermatitis, urticaria, prurito, fiebre). Está
contraindicado en pacientes con intolerancia al yodo.
FUROATO DE DILOXANIDA
El furoato de diloxanida es un derivado de la dicloroacetamida. Es
un amebicida luminal efectivo, pero no es activo contra los trofo-
zoítos. En el intestino, el furoato de diloxanida se divide en diloxa-
nida y ácido furoico; aproximadamente 90% de la diloxanida se ab-
sorbe rápidamente y luego se conjuga para formar el glucurónido,
que se excreta rápidamente en la orina. La diloxanida no absorbida
es la sustancia activa antiamebiana. El furoato de diloxanida no es-
tá disponible comercialmente en Estados Unidos, pero puede obte-
nerse en algunas farmacias de compuestos. No produce efectos ad-
versos graves. La flatulencia es común, pero las náuseas y los
calambres abdominales son poco frecuentes y las erupciones son
raras. El medicamento no se recomienda en el embarazo.
SULFATO DE PAROMOMICINA
El sulfato de paromomicina es un antibiótico aminoglucósido (véa-
se también capítulo 45), que no se absorbe significativamente en el
tracto gastrointestinal. Se usa como amebicida luminal y no tiene
efecto contra los organismos extraintestinales. La pequeña canti-
CUADRO 52-6 Tratamiento de la tripanosomiasis africana
Enfermedad Estadio
África occidental Temprano
Implicación del SNC
África oriental Temprano
Implicación del SNC
1
Disponible en Estados Unidos del Servicio de Medicamentos, CDC, Atlanta, Georgia (teléfono: 404-639-3670; www.cdc.gov/laboratory/drugservice/).
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    931
dad absorbida se excreta lentamente sin cambios, principalmente
por filtración glomerular. Sin embargo, el medicamento puede
acumularse en la insuficiencia renal y contribuir a la toxicidad re-
nal. La paromomicina parece tener una eficacia similar y menos to-
xicidad que otros agentes luminales; en un estudio fue superior al
furoato de diloxanida para eliminar infecciones asintomáticas. Co-
mo está disponible, la paromomicina puede considerarse el agente
luminal antiamebiano de elección en Estados Unidos. Los efectos
adversos incluyen dolor abdominal ocasional y diarrea. La paromo-
micina parenteral actualmente se usa para tratar la leishmaniasis
visceral y se analiza por separado en el texto que sigue.
EMETINA Y DESHIDROEMETINA
La emetina, un alcaloide derivado de la ipecacuana, y la deshidro-
emetina, un análogo sintético, son efectivos contra los trofozoítos
de E. histolytica, pero debido a su mayor toxicidad, su uso se limita
a circunstancias inusuales en las que la amebiasis grave requiere un
tratamiento eficaz, y no se puede usar el metronidazol. Se prefiere
la deshidroemetina debido a su perfil de toxicidad algo mejor. Los
medicamentos deben usarse durante el periodo mínimo necesario
para aliviar los síntomas graves (por lo general de 3 a 5 días) y ad-
ministrarse por vía subcutánea (preferentemente) o intramuscular
en un entorno supervisado. Los efectos adversos, que generalmen-
te son leves con el uso durante 3-5 días, pero aumentan con el tiem-
po, incluyen dolor, sensibilidad y abscesos estériles en el sitio de la
inyección; diarrea, náuseas y vómitos; debilidad muscular y males-
tar; y cambios electrocardiográficos menores. Las toxicidades gra-
ves contemplan arritmias cardiacas, insuficiencia cardiaca e hipo-
tensión.
◼ OTROS FÁRMACOS
ANTIPROTOZOARIOS
Los principales medicamentos utilizados para tratar la tripanoso-
miasis africana se enumeran en el cuadro 52-6, y los de otras infec-
ciones por protozoos se ilustran en el cuadro 52-7. Los medicamen-
tos antiprotozoarios importantes que no se incluyen en otros
lugares se discuten a continuación.
PENTAMIDINA
La pentamidina tiene actividad contra los protozoos tripanosomá-
tidos y contra el P. jirovecii, pero la toxicidad es significativa.
Química y farmacocinética
La pentamidina es una diamidina aromática (figura 52-3) formula-
da como una sal de isetionato. El medicamento sólo se administra
por vía parenteral. Abandona la circulación rápidamente, con una
Medicamentos de primera Medicamentos alternativos
línea
Pentamidina Suramina, eflornitina
Eflornitina Melarsoprol,1 eflornitina-nifurti-
mox1
Suramina1 Pentamidina
Melarsoprol1
932    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
CUADRO 52-7 Tratamiento de otras infecciones por protozoos. No todas las preparaciones están
disponibles en Estados Unidos1
Organismo o entorno clínico
Especie de Babesia
Balantidium coli
Especies de Cryptosporidium
Cyclospora cayetanensis
Dientamoeba fragilis
Giardia lamblia
Isospora belli
Microsporidia
Leishmaniasis3
Visceral (L donovani,
L chagasi, L infantum)
o mucosa (L braziliensis)
Cutáneo (L mayor,
L tropica, L mexicana,
L braziliensis)
Pneumocystis jirovecii, P cari-
nii4
Toxoplasma gondii
Inmunocomprometido agudo,
congénito
Embarazo
Tricomonas vaginalis
Fármaco de elección2 Fármacos alternativos
Clindamicina, 600 mg 3 veces al día durante 7 Atovaquona o azitromicina
días
más
Quinina, 650 mg por 7 días
Tetraciclina, 500 mg 4 veces al día durante 10 Metronidazol, 750 mg 3 veces al día durante 5 días
días
Paromomicina, 500-750 mg 3 o 4 veces al día Azitromicina, 500 mg al día durante 21 días
durante 10 días
Trimetoprim-sulfametoxazol, una tableta de
doble potencia 4 veces al día durante 7-14
días
Yodoquinol, 650 mg 3 veces al día durante 20 Tetraciclina, 500 mg 4 veces al día durante 10 días
días o
Paromomicina, 500 mg 3 veces al día durante 7 días
Metronidazol, 250 mg 3 veces al día o 500 Furazolidona, 100 mg 4 veces al día durante 7 días
mg dos veces al día durante 5 días o
o Albendazol, 400 mg diarios durante 5 días
Tinidazol, 2 g una vez
Trimetoprim-sulfametoxazol, una tableta de Pirimetamina, 75 mg al día durante 14 días
doble potencia 4 veces al día durante 10 días, más
luego dos veces al día durante 21 días Ácido folínico, 10 mg diarios durante 14 días
Albendazol, 400 mg dos veces al día durante
20-30 días
Estibogluconato de sodio, 20 mg/kg/d IV o IM Antimoniato de meglumina
durante 28 días o
o Pentamidina, 2-4 mg/kg IM diaria o cada dos días hasta
Anfotericina (se prefieren las preparaciones li- 15 dosis
posómicas (3 mg/kg/d IV los días 1-5, 14 y 21)); o
varios otros regímenes de dosificación, inclu- Combinaciones de medicamentos listados
yendo dosis única
o
Miltefosina, 2.5 mg/kg/d durante 28 días
o
Paromomicina, 15 mg/kg durante 21 días
Estibogluconato sódico, 20 mg/kg/d IV o IM Antimoniato de meglumina
durante 20 días o
Miltefosina
o
Terapias tópicas o intralesionales
Trimetoprim-sulfametoxazol, 15-20 mg de Pentamidina
componente de trimetoprim/kg/d IV, o dos ta- o
bletas de doble potencia cada 8 horas duran- Trimetoprim-dapsona
te 21 días o
Clindamicina más primaquina
o
Atovaquona
Pirimetamina más clindamicina más ácido folí- Pirimetamina más sulfadiazina más ácido folínico
nico
Espiramicina, 3 g al día hasta el parto
Metronidazol, 2 g una vez o 250 mg 3 veces
al día durante 7 días
o
Tinidazol, 2 g una vez
(continúa)

CUADRO 52-7 Tratamiento de otras infecciones por protozoos. No todas las preparaciones están
disponibles en Estados Unidos1 (continuación)
Organismo o entorno clínico Fármaco de elección2
Trypanosoma cruzi Nifurtimox
o
Benzinidazol
1
Se puede obtener información adicional del Servicio de Medicamentos de Enfermedades Parasitarias, División de Enfermedades Parasitarias, CDC, Atlanta, Georgia
(teléfono: 404-639-3670; www.cdc.gov/laboratory/drugservice/).
2
Se proporcionan regímenes de dosificación relativamente simples. La vía es oral a menos que se indique lo contrario. Consúltese el texto para obtener información
adicional sobre toxicidades, precauciones y discusiones sobre la dosificación de los medicamentos que se usan con menos frecuencia, muchos de los cuales son
altamente tóxicos.
3
Las recomendaciones específicas para la leishmaniasis varían geográficamente. Los regímenes de combinación se usan cada vez más.
4
El Pjirovecii (carinii en animales) se ha considerado tradicionalmente un protozoo debido a su morfología y sensibilidad a los medicamentos, pero los análisis molecu-
lares han demostrado que está más estrechamente relacionado con los hongos.
semivida inicial de alrededor de 6 horas, pero se une ávidamente a
los tejidos. La pentamidina se acumula y se elimina muy lentamen-
te, con una semivida de eliminación terminal de aproximadamen-
te 12 días. Sólo pequeñas cantidades de pentamidina aparecen en
el sistema nervioso central, por lo que no es eficaz contra la tripa-
nosomiasis africana del sistema nervioso central SNC (CNS, central
nervous system). La pentamidina también se puede inhalar como
un polvo nebulizado para la prevención de la neumocistosis. La ab-
sorción en la circulación sistémica después de la inhalación parece
ser mínima. Se desconoce el mecanismo de acción de la pentami-
dina.
Usos clínicos
1. Neumocistosis: La pentamidina es una terapia alternativa
bien establecida para la enfermedad pulmonar y extrapulmonar
causada por el P. jirovecii. El medicamento tiene una eficacia al-
go menor y una mayor toxicidad que el trimetoprim-sulfame-
toxazol. La dosis estándar es de 3 mg/kg/d por vía intravenosa
durante 21 días. Las reacciones adversas significativas son comu-
nes, y con múltiples regímenes disponibles ahora para tratar la
infección por el P. jirovecii, la pentamidina se reserva mejor para
los pacientes con enfermedad grave, que no pueden tolerar otros
medicamentos.
La pentamidina es también un agente alternativo para la profi-
laxis primaria o secundaria contra la neumocistosis en individuos
inmunocomprometidos, incluidos los pacientes con sida avanzado.
Para esta indicación, la pentamidina se administra como un aero-
sol inhalado (300 mg inhalados mensualmente). El medicamento
se tolera bien en esta forma. Su eficacia es buena, pero menor que
la del trimetoprim-sulfametoxazol diario.
2. Tripanosomiasis africana (enfermedad del sueño):
La pentamidina se ha utilizado desde 1940 y es el fármaco de
elección para tratar el estadio hemolinfático temprano de la en-
fermedad causada por el Trypanosoma brucei gambiense (enferme-
dad del sueño del África occidental). El medicamento es inferior
a la suramina para el tratamiento temprano de la enfermedad del
sueño en África Oriental. La pentamidina no debe usarse para
tratar la tripanosomiasis tardía con afectación del sistema ner-
vioso central. Se han descrito varios regímenes de dosificación,
que generalmente proporcionan de 2-4 mg/kg diarios o en días
alternos para un total de 10-15 dosis. La pentamidina también se
ha utilizado para la quimioprofilaxis contra la tripanosomiasis
africana, con una dosis de 4 mg/kg cada 3-6 meses.
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    933
Fármacos alternativos
3. Leishmaniasis: La pentamidina es una alternativa al estibo-
gluconato de sodio y agentes más nuevos para el tratamiento de
la leishmaniasis visceral. El medicamento ha sido exitoso en al-
gunos casos en que ha fracasado la terapia con los antimoniales.
La dosis es de 2-4 mg/kg por vía intramuscular diariamente, o
cada dos días con hasta 15 dosis, y puede ser necesario un se-
gundo ciclo. La pentamidina también ha demostrado tener éxito
contra la leishmaniasis cutánea, pero no se usa de forma rutina-
ria con este propósito.
Efectos adversos y precauciones
La pentamidina es un fármaco altamente tóxico, con efectos adver-
sos observados en aproximadamente 50% de los pacientes,que reci-
ben 4 mg/kg/d. La administración intravenosa rápida puede provo-
car hipotensión grave, taquicardia, mareos y disnea, por lo que el
medicamento debe administrarse lentamente (más de 2 horas), y los
pacientes deben estar recostados y con estrecho control durante el
tratamiento. Con la administración intramuscular, el dolor en el sitio
de la inyección es común, y pueden desarrollarse abscesos estériles.
La toxicidad pancreática es común. La hipoglucemia debido a
una liberación inapropiada de insulina, que a menudo aparece de
5 a 7 días después del inicio del tratamiento, puede persistir duran-
te días hasta varias semanas, y puede estar seguida de hiperglucemia.
La insuficiencia renal reversible también es común. Otros efectos
adversos incluyen erupción cutánea, sabor metálico, fiebre, sín-
tomas gastrointestinales, pruebas anormales de función hepática,
pancreatitis aguda, hipocalcemia, trombocitopenia, alucinaciones
y arritmias cardiacas. La pentamidina inhalada generalmente se to-
lera bien, pero puede causar tos, disnea y broncoespasmo.
ESTIBOGLUCONATO DE SODIO
Los antimoniales pentavalentes, incluidos el estibogluconato sódi-
co (el pentostam, figura 52-3) y el antimoniato de meglumina, son
agentes de primera línea para la leishmaniasis cutánea y visceral,
excepto en partes de India, donde la eficacia de estos fármacos ha
disminuido considerablemente. Los fármacos se absorben rápida-
mente y se distribuyen después de la administración intravenosa
(preferida) o intramuscular y se eliminan en dos fases, con una se-
mivida inicial corta (alrededor de 2 horas) y semivida terminal (>24
horas) mucho más larga. El tratamiento se administra en una dosis
de 20 mg/kg una vez al día por vía intravenosa o intramuscular du-
rante 20 días en la leishmaniasis cutánea y 28 días en la enferme-
dad visceral y mucocutánea.
934    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos
El mecanismo de acción de los antimoniales es desconocido. Su
eficacia contra diferentes especies puede variar, posiblemente en
función de los patrones locales de resistencia a los medicamentos.
Las tasas de curación son generalmente bastante buenas, pero la
resistencia al estibogluconato sódico está aumentando en algunas
áreas endémicas, especialmente en India, donde generalmente se
recomiendan otros agentes (p. ej., la anfotericina o la miltefosina).
Inicialmente ocurren pocos efectos adversos, pero la toxicidad
del estibogluconato incrementa en el curso de la terapia. Los más
comunes son síntomas gastrointestinales, fiebre, cefalea, mialgias,
artralgias y erupción cutánea. Las inyecciones intramusculares
pueden ser muy dolorosas y conducir a abscesos estériles. Pueden
producirse cambios electrocardiográficos, con mayor frecuencia
cambios en la onda T y la prolongación del intervalo QT. Estos
cambios son generalmente reversibles, pero la terapia continuada
puede producir arritmias peligrosas. Por tanto, el electrocardiogra-
ma debe controlarse durante la terapia. La anemia hemolítica y los
graves efectos hepáticos, renales y cardiacos, son poco frecuentes.
NITAZOXANIDA
La nitazoxanida es un profármaco de nitrotiazolil-sialicilamida. Es-
tá aprobada en Estados Unidos para su uso contra la Giardia lamblia
y el Cryptosporidium parvum. Se absorbe rápidamente y se convier-
te en tizoxanida y conjugados de tizoxanida y, que posteriormente
se excretan en la orina y las heces. El metabolito activo, la tizoxani-
da, inhibe la ruta piruvato-ferredoxin oxidorreductasa. La nita-
zoxanida parece tener actividad contra las cepas de protozoos re-
sistentes al metronidazol y es bien tolerada. A diferencia del
metronidazol, la nitazoxanida y sus metabolitos parecen estar li-
bres de efectos mutagénicos. Otros organismos que pueden ser
susceptibles a la nitazoxanida incluyen a la E. histolytica, el Helico-
bacter pylori, el Ascaris lumbricoides, a varias tenias y a la Fasciola he-
pática. La dosis recomendada para adultos es de 500 mg dos veces
al día durante 3 días.
OTROS MEDICAMENTOS PARA LA
TRIPANOSOMIASIS Y LA LEISHMANIASIS
Las terapias actuales para todas las formas de tripanosomiasis son
seriamente deficientes en eficacia, seguridad o ambas. La disponi-
bilidad de estas terapias también es una preocupación, debido a
que se suministran por compañías farmacéuticas, principalmente
a través de la donación o la producción sin fines de lucro. Para la
leishmaniasis visceral, son efectivas la anfotericina liposomal,la mil-
tefosina y la paromomicina, y las combinaciones de estos agentes
han mostrado resultados prometedores.
Suramina
La suramina es una naftilamina sulfatada que se introdujo en la dé-
cada de los años veinte. Es la terapia de primera línea para la tripa-
nosomiasis hemolinfática temprana de África Oriental (infección
por el T. brucei rhodesiense), pero como no ingresa al sistema ner-
vioso central, no es efectiva contra la enfermedad avanzada. La su-
ramina es menos efectiva que la pentamidina para la tripanosomia-
sis temprana de África occidental. Se desconoce el mecanismo de
acción del medicamento. Se administra por vía intravenosa y mues-
tra una farmacocinética compleja con una unión a las proteínas
muy estrecha. La suramina tiene una semivida inicial corta, pero
una semivida de eliminación terminal de aproximadamente 50
días. El medicamento se elimina lentamente por excreción renal.
La suramina se administra después de una dosis de prueba in-
travenosa de 200 mg. Los regímenes que se han utilizado incluyen
1 g los días 1, 3, 7, 14 y 21 o 1 g cada semana durante 5 semanas. La
terapia de combinación con la pentamidina puede mejorar la efica-
cia. La suramina también puede usarse para la quimioprofilaxis
contra la tripanosomiasis africana. Los efectos adversos son comu-
nes. Las reacciones inmediatas pueden incluir fatiga, náuseas, vó-
mitos y, más raramente, convulsiones, choque y muerte. Las reac-
ciones posteriores incluyen fiebre, erupción cutánea, cefalea,
parestesias, neuropatías, anomalías renales que incluyen proteinu-
ria, diarrea crónica, anemia hemolítica y agranulocitosis.
Melarsoprol
El melarsoprol es un arsénico trivalente que ha estado disponible
desde 1949 y es la terapia de primera línea para la tripanosomiasis
avanzada del sistema nervioso central, del África oriental y la tera-
pia de segunda línea (después de la eflornitina) para la tripanoso-
miasis avanzada del África occidental. Después de la administra-
ción intravenosa, se excreta rápidamente, pero se acumulan
concentraciones clínicamente relevantes en el sistema nervioso
central en 4 días. El melarsoprol se administra como propilenglicol
por infusión intravenosa lenta a una dosis de 3.6 mg/kg/día duran-
te 3-4 días, con ciclos repetidos a intervalos semanales, si es nece-
sario. Un nuevo régimen de 2.2 mg/kg diarios durante 10 días tuvo
una eficacia y toxicidad similar a la observada con tres ciclos du-
rante 26 días. El melarsoprol es extremadamente tóxico. El uso de
tal medicamento tóxico se justifica sólo por la severidad de la tripa-
nosomiasis avanzada y la falta de alternativas disponibles. Los
efectos adversos inmediatos incluyen fiebre, vómitos, dolor abdo-
minal y artralgias. La toxicidad más importante es una encefalopa-
tía reactiva, que generalmente aparece dentro de la primera sema-
na de la terapia (en 5-10% de los pacientes) y probablemente se
deba a una alteración de los tripanosomas en el sistema nervioso
central. La coadministración de los corticosteroides puede dismi-
nuir la probabilidad de encefalopatía. Las consecuencias comunes
de la encefalopatía incluyen edema cerebral, convulsiones, coma y
muerte. Otras toxicidades graves incluyen enfermedad renal y car-
diaca y reacciones de hipersensibilidad. Las tasas de fracaso con el
melarsoprol parecen haber aumentado recientemente en algunas
partes de África, lo que sugiere resistencia a los medicamentos.
Eflornitina
La eflornitina (difluorometilornitina), un inhibidor de la ornitina
descarboxilasa, es el único medicamento nuevo registrado para tra-
tar la tripanosomiasis africana en el último medio siglo. Ahora es el
medicamento de primera línea para la tripanosomiasis avanzada
de África occidental, pero no es efectiva para la enfermedad en el
este de África. La eflornitina se administra por vía intravenosa y se
logran buenos niveles de fármaco en el sistema nervioso central.
La semivida de eliminación es de aproximadamente 3 horas. El ré-
gimen habitual es de 100 mg/kg por vía intravenosa cada 6 horas
durante 7-14 días (14 días fue superior para una infección recién
diagnosticada). La eflornitina parece ser tan efectiva como el me-
larsoprol contra la infección avanzada por el T. brucei gambiense, pe-
ro su eficacia contra el T. brucei rhodesiense está limitada por la re-
sistencia a los medicamentos. La combinación de la eflornitina con
un ciclo de 10 días de nifurtimox proporcionó eficacia contra la tri-
panosomiasis de África occidental similar a un régimen de 14 días
de eflornitina sola, con un tratamiento más simple y más corto (in-
yecciones cada 12 horas durante 7 días). La toxicidad de la eflorni-

tina es significativa, pero considerablemente menor que la del me-
larsoprol. Los efectos adversos incluyen diarrea, vómitos, anemia,
trombocitopenia, leucopenia y convulsiones. Estos efectos son ge-
neralmente reversibles. Una mayor experiencia con la eflornitina y
una mayor disponibilidad del compuesto en áreas endémicas pue-
den llevar al reemplazo de la suramina, la pentamidina y el melar-
soprol en el tratamiento de la infección por el T. brucei gambiense.
Benzinidazol
El benzinidazol es un nitroimidazol administrado por vía oral para
el tratamiento de la tripanosomiasis americana (enfermedad de
Chagas) que probablemente haya mejorado la eficacia y la seguri-
dad en comparación con el nifurtimox. Estos medicamentos pue-
den eliminar parásitos y prevenir la progresión cuando se usan pa-
ra tratar infecciones agudas, pero la actividad contra la enfermedad
de Chagas crónica es subóptima. En un ensayo reciente aleatorio,
el tratamiento de la miocardiopatía de Chagas con el benzinidazol
no ofreció beneficio clínico. La dosificación estándar es de 5 mg/
kg/d en dos o tres dosis divididas durante 60 días, administrada
con las comidas. Las toxicidades importantes, que generalmente
son reversibles, incluyen erupción cutánea (en 20-30% de los pa-
cientes tratados), neuropatía periférica, síntomas gastrointestina-
les y mielosupresión.
Nifurtimox
El nifurtimox, un nitrofurano, es un medicamento estándar para la
enfermedad de Chagas. El nifurtimox también se usa en el trata-
miento de la tripanosomiasis africana en combinación con la eflor-
nitina. El nifurtimox se absorbe bien después de la administración
oral y se elimina con una semivida plasmática de aproximadamen-
te 3 horas. El medicamento se administra a una dosis de 8-10 mg/
kg/d en tres dosis divididas con comidas durante 60-90 días. La to-
xicidad relacionada con el nifurtimox es común. Los efectos adver-
sos incluyen náuseas, vómitos, dolor abdominal, fiebre, erupción
cutánea, cefalea, inquietud, insomnio, neuropatías y convulsiones.
Estos efectos son generalmente reversibles, pero a menudo condu-
cen a la interrupción de la terapia antes de completar un curso es-
tándar.
Anfotericina
Este importante medicamento antimicótico (véase capítulo 48) es
una terapia alternativa para la leishmaniasis visceral, especialmen-
te en partes de India con alto nivel de resistencia al estiboglucona-
to de sodio. La anfotericina liposomal ha demostrado una excelen-
te eficacia a una dosis de 3 mg/kg/d por vía intravenosa en los días
1-5, 14 y 21. Otros regímenes que han demostrado buena eficacia
en India incluyen 4 dosis de 5 mg/kg durante 4-10 días y una dosis
única de 15 mg/kg. Con la terapia de dosis única, una emulsión de
anfotericina lipídica tuvo una eficacia similar a la de la formulación
liposomal. La eficacia de la anfotericina parece ser menor en Áfri-
ca. La anfotericina no liposomal (1 mg/kg por vía intravenosa cada
dos días durante 30 días) es más tóxica, menos costosa, también
eficaz y ampliamente utilizada en India. Sin embargo, en un ensa-
yo en India, una sola infusión de anfotericina liposomal mostró
una eficacia no inferior y costo reducido en comparación con un
curso estándar de anfotericina de 30 días. La anfotericina también
se usa para la leishmaniasis cutánea en algunas áreas. El uso de la
anfotericina, y especialmente de las preparaciones liposomales, es
limitado en los países en desarrollo por dificultad de administra-
ción, costo y toxicidad.
CAPÍTULO 52 Fármacos antiprotozoarios    935
Miltefosina
La miltefosina es un análogo de la alquilfosfocolina que es el pri-
mer fármaco oral eficaz contra la leishmaniasis visceral. Reciente-
mente ha demostrado una excelente eficacia en el tratamiento de la
leishmaniasis visceral en India, donde se administra por vía oral
(2.5 mg/kg/día con diversos esquemas de dosificación) durante 28
días. También se ha demostrado recientemente que es eficaz en re-
gímenes que incluyen una dosis única de anfotericina liposomal se-
guida de 7-14 días de miltefosina. Un ciclo de 28 días de miltefosi-
na (2.5 mg/kg/d) también fue efectivo para el tratamiento de la
leishmaniasis cutánea del Nuevo Mundo. Los vómitos y la diarrea
son comunes, pero en general son toxicidades de corta duración.
También se observan aumentos transitorios en las enzimas hepáti-
cas y la nefrotoxicidad. El medicamento debe evitarse durante el
embarazo (o en mujeres que pueden quedar embarazadas dentro
de los 2 meses posteriores al tratamiento) debido a sus efectos tera-
togénicos. La miltefosina está registrada para el tratamiento de la
leishmaniasis visceral en India y en otros países, y —teniendo en
cuenta las serias limitaciones de otros medicamentos, incluida la
administración parenteral, la toxicidad y la resistencia— puede con-
vertirse en el tratamiento de elección para esa enfermedad. La mil-
tefosina también puede tener una función en el tratamiento de la
leishmaniasis cutánea; el fármaco no fue inferior a la meglumina
antimoniada para esta indicación en niños sudamericanos. La re-
sistencia a la miltefosina se desarrolla fácilmente in vitro.
Paromomicina
El sulfato de paromomicina es un antibiótico aminoglucósido que
hasta hace poco se utilizaba en parasitología, sólo para el trata-
miento oral de las infecciones parasitarias intestinales (véase texto
anterior). Recientemente se ha desarrollado para el tratamiento de
la leishmaniasis visceral. Es mucho menos costoso que la anfoteri-
cina o la miltefosina. Un ensayo en India mostró una excelente efi-
cacia, con una dosis intramuscular diaria de 11 mg/kg durante 21
días, produciendo una tasa de curación de 95%, y no inferioridad
en comparación con la anfotericina. Sin embargo, un ensayo re-
ciente mostró una peor eficacia en África, con una tasa de curación
para la paromomicina significativamente inferior a la del estiboglu-
conato de sodio. En estudios iniciales, la paromomicina fue bien to-
lerada, con un común dolor leve por la inyección, ototoxicidad po-
co común y elevaciones de las enzimas hepáticas reversibles y sin
nefrotoxicidad. La paromomicina también ha demostrado una bue-
na eficacia cuando se aplica por vía tópica, sola o con gentamicina,
para el tratamiento de la leishmaniasis cutánea.
Combinaciones de medicamentos usados
en el tratamiento de la leishmaniasis visceral
El uso de combinaciones de medicamentos para mejorar la eficacia
del tratamiento, acortar los ciclos de tratamiento y reducir la selec-
ción de parásitos resistentes ha sido un área activa de investiga-
ción. En un ensayo reciente en India, en comparación con un cur-
so estándar de anfotericina de 30 días (tratamiento en días
alternos), se observó una eficacia no inferior y una disminución de
los eventos adversos con una sola dosis de anfotericina liposomal
más un ciclo de 7 días de miltefosina, una dosis única de anfoteri-
cina liposomal más un ciclo de 10 días de paromomicina, o un ciclo
de 10 días de miltefosina más la paromomicina. En un ensayo en el
este de África, en comparación con un curso estándar de 30 días de
estibogluconato de sodio, se observó una eficacia similar con un ci-
clo de 17 días de estibogluconato de sodio más paromomicina.
936    SECCIÓN VIII Fármacos quimioterapéuticos

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