Neuroanatomía y neurobiología

del dolor
Aspectos generales del manejo
y control del dolor
CONTENIDO
1. Objetivos

2. Introducción

3. Nociceptores, conceptos básicos y clasificación

4. Fibras y ganglios nerviosos

5. Sistema tálamo-cortical

6. Neurobiología del dolor: neurotransmisores

7. Centros y vías moduladores del dolor

8. Bibliografía

Objetivos
• Dar a conocer las estructuras anatómicas periféricas
y centrales implicadas en la nocicepción.
• Mostrar los agentes neurobiológicos principalmente
implicados en los mecanismos del dolor.
• Establecer las nociones para la comprensión de los
sistemas moduladores del dolor.
Introducción
La nocicepción engloba una serie de aspectos físicos,
emocionales y conductuales que convierte el dolor en
un aspecto de carácter clínico, pero con un componente
emocional que ha hecho difícil su entendimiento.
Los avances realizados en el siglo XIX en el conocimientos
de la anatomía del sistema sensitivo, desembocan en un
acercamiento a las estructuras anatómicas que hicieron
posible alcanzar los conocimientos sobre del dolor en el
siglo XX, estableciendo las bases anatómicas del sistema
sensorial, los receptores y de las vías ascendentes y
descendientes del dolor, así como su papel en la función
discriminativa para la localización, intensidad y duración
del estímulo doloroso.
La comprensión de la neuroanatomía del dolor ha
permitido establecer que las vías sensitivas se organizan
en un sistema de automodulación y que la percepción
del dolor sucede como consecuencia de un desequilibrio
de este o bien a favor de las vías excitatorias o bien en
contra de las vías inhibitorias.
Estos avances en el conocimiento neuroanatómico del
dolor se unen a un abordaje multidimensional del manejo
del dolor, mediante el desarrollo de nuevos fármacos y
de nuevas terapias basadas en métodos físicos como la
radiofrecuencia o las Terapias con Estimulación Nerviosa
Transcutánea (TENS). En este siglo, la aplicación de
los conocimientos adquiridos en siglos previos abre
las puertas a nuevos enfoques terapéuticos que están
suponiendo una gran revolución en el manejo del dolor.
Neuroanatomía y neurobiología del dolor | 3
Se realizará una revisión de las vías sensitivas implicadas
en la transmisión y en la modulación de la percepción
de la sensación nociceptiva, también, de los principales
biomoléculas que participan en los procesos sinápticos
en las vías del dolor como mecanismo de protección
ante el dolor.
Nociceptores, conceptos
básicos y clasificación
Los nociceptores se definen como aquellos receptores
sensoriales que se activan ante estímulos lesivos o
potencialmente lesivos una vez se haya alcanzado un
umbral de estimulación determinado. Si se hace referencia
a estos, únicamente desde el punto de vista estructural,
no se encuentran ‘verdaderos’ receptores, es decir, no
se corresponden con estructuras anatómicas definidas
como son los corpúsculos de Meissner o de Kraus.
Se trata, por el contrario, de las finísimas terminaciones
nerviosas libres de la primera neurona sensitiva no
recubiertas de ningún otro tipo de tejido, que las
hace potencialmente sensibles a agentes químicos
liberados en cualquier estímulo, incluidos los procesos
inflamatorios o infecciosos locales.
Estos nociceptores constituyen la parte del sistema
sensorial en la que se realiza la función de transducción
de un estímulo nociceptivo, ya sea mecánico térmico o
químico en un potencial de acción del receptor que se
trasmitirá a través de las vías anatómicas ascendentes
del dolor.
• Clasificación (Figura 1).
-- En función del tipo de fibra nerviosa:
Los nociceptores se corresponden anatómicamente
con las terminaciones libres amielínicas de las
fibras sensitivas aferentes distribuidas por los
tejidos. Dada la dificultad para registrar la actividad
a este nivel, se opta por el registro de la actividad
de las fibras periféricas que transmiten el potencial
de activación del receptor propiamente dicho. Este
hecho da lugar a que los nociceptores se clasifiquen
en función del tipo de fibra nerviosa terminal en:
»» Fibras Aδ: mielinizadas, con un diámetro entre
2-4μm alta velocidad de conducción (20-30
m/s), percepción bien localizada. Responden
a estímulos nociceptivos térmicos químicos y
mecánicos, siendo altamente específicas. Algunas
de ellas pueden ser polimodales. Las fibras
Aδ son las responsables de la conducción de
aproximadamente el 20% de los estímulos nocivos.
»» Fibras C: fibras amielínicas de unos 0´3 a
1´1μm. Con una velocidad de conducción más
lenta que las anteriores percepción tardía (0,5-1
m/s), dan lugar a una percepción tardía y difusa
del dolor. Las fibras C son mayoritariamente
polimodales, lo que significa que responden a
varios tipos de estímulos: mecánicos, térmicos
o químicos.

Tipo de
Estímulo
fibra nerviosa
Fibra Aδ
Fibra C
Figura 1. Clasificación de receptores nociceptivos.
Tiene una densidad media cutánea de entorno
a 600/cm2, lo que les confiere con altísimo valor
en la percepción sensorial, siendo responsables
de la trasmisión en torno al 80% de los estímulos
sensoriales.
Se encuentran presentes en estados muy iniciales
de la evolución animal, y no se han modificado a lo
largo de la evolución humana, lo que se interpreta
como que se trata de un sistema sensorial,
esencial para la supervivencia de las especies.
Una de sus principales características es su
plasticidad, esto significa que pueden modificar el
tipo de estímulo, no obstante, esta plasticidad es
el motivo por el que son frecuentes los fenómenos
de sensibilización en este tipo de fibras.
Son nociceptores con una especificidad relativa,
las áreas de percepción se solapan con otras
fibras C y con fibras Aδ, también con las áreas de
percepción de fibras nerviosas no nociceptivas
como las Aβ. Algunas fibras C responden a
estímulos no nociceptivos mecánicos y térmicos
de alta intensidad (Tabla 1).
• En función del tipo de estímulo:
Los nociceptores se pueden clasificar asimismo en
función del tipo de estímulo al que responden (Tabla 2).
• Según su localización: (Figura 2).
-- Nociceptores cutáneos: en la piel se pueden
encontrar nociceptores tipo Aδ que se sitúan en la
dermis y epidermis, y que responden únicamente
a estímulos de tipo mecánico y térmico.
Neuroanatomía y neurobiología del dolor | 4
Localización
Mecánicos Cutáneos
Térmicos Músculoarticulares
Químicos Viscerales
Silentes
También están presentes receptores tipo C
situados casi exclusivamente en la dermis,
que se activan ante estímulos tipo mecánico,
químico térmico. Dentro del grupo de fibras tipo C
también hay en la dermis receptores silentes solo
activados en procesos inflamatorios.
-- Nociceptores musculares y articulares: en el tejido
muscular se pueden encontrar nociceptores tipo
Aδ, que se activarán ante estímulos mecánicos.
También existen nociceptores polimodales tipo
C, que se activarán ante estímulos mecánicos
intensos, estímulos nocivos térmicos y estímulos
químicos derivados de la isquemia tisular.
Ambos tipos de receptores están presentes
asimismo en estructuras articulares tales como
periostio, grasa articular y estructuras tendinosas,
sin embargo, no se han encontrado nociceptores
en las áreas cartilaginosas articulares.
-- Nociceptores viscerales: prácticamente todos los
estímulos nocivos viscerales son transmitidos a
través de nociceptores de fibras amielínicas tipo C.
Esto explica las características del dolor tipo visceral,
un tipo de dolor cuya percepción se intensifica
llamativamente en procesos inflamatorios.
Una de las características del dolor visceral es
el llamado ‘dolor referido’, que se explica por
la convergencia de fibras nerviosas aferentes
somáticas y viscerales a nivel medular.
 Neuroanatomía y neurobiología del dolor | 5

Tipo de fibra Fibras Aδ Fibras C

Grosor 2-4μm 0´3 a 1´1μm
Tipo de fibra Mielínica Amielínica
• Químico
• Mecánico
• Térmico
Tipo de estímulo • Mayoritariamente polimodales
• Mayoritariamente son altamente
específicas
• Algunas pueden ser polimodales
Velocidad de conducción 20-30 m/s 0. 5-1 m/s
Tipo de percepción Percepción rápida y bien localizada Percepción tardía y difusa
Transmite aproximadamente 20% de Transmite 80% de estímulos
Volumen de transmisión
los estímulos nociceptivos nociceptivos
Tabla 1. Tipo de fibra nerviosa.

Estímulos táctiles intensos

Nociceptores Mayoritariamente
mecánicos fibras Aδ
Mayoritariamente
Nociceptores térmicos
fibras Aδ
Fibras C
Nociceptores químicos
mayoritariamente.
Nociceptores silentes Fibras C
Tabla 2. Clasificación de nociceptores en función del estímulo.
(golpes, deformaciones,
cortes, pinchazos)
Estímulos térmicos
extremos (frío, calor)
Sustancias exógenas o
endógenas que pueden
ocasionar una lesión
Permanecen inactivos
hasta que sucede un
proceso inflamatorio (1, 2).
Umbral de estimulación
alto
Umbral de estimulación
alto
Importante valor
en trasmisión del
dolor mediado por
sustancias liberadas
en procesos lesivos
(serotonina, histamina,
prostaglandinas)
Constituyen el 10-20%
de las fibras C cutáneas,
osteomusculares y
viscerales

N. Cutáneos N. N. Viscerales
Músculoarticulares
• Dermis y epidermis Casi exclusivamente
• Tipo Aδ • Tipo Aδ : mecánicos fibras.Tipo c
• Mecánicos y térmicos • Tipo C: polimodales

• Dermis Presentes en músculo, Dolor visceral es sordo y

• Tipo C tejido graso articular, difuso
tejido ligamentoso,
• Mecánico, químico,
peiostio
térmico
• Silentes

Figura 2. Clasificación de nociceptores según su localización.


Fibras y ganglios
nerviosos
Las fibras nerviosas sensitivas Aδ y C constituyen la
rama terminal periférica de la primera neurona sensitiva.
Esta es una neurona con un solo cuerpo o soma neuronal
ubicado en los ganglios nerviosos somáticos fuera del
sistema nervioso central (SNC).
Esta neurona se caracteriza por contar con dos
bifurcaciones, una de ellas centrífuga o periférica
que transmite la información obtenida desde los
nociceptores y otra centrípeta, que dan lugar a las raíces
dorsales, las cuales se integran en el asta posterior de la
médula espinal donde se establece la primera sinapsis
de la vía sensitiva.
Los ganglios nerviosos somáticos o periféricos integran
no sólo las fibras sensitivas nociceptivas, estas suponen
en torno al 20% de los somas neuronales del ganglio,
sino que son el centro donde se reúnen todas las
fibras que trasmiten sensibilidad, tanto exteroceptiva
como interoceptiva y propioceptiva, que constituyen
aproximadamente el 80% restante. A este nivel, por
tanto, se recapitula la información sensorial periférica
que se transmitirá al SNC.
Los ganglios somáticos son estructuras anatómicas
nerviosas con función aferente bilateral. Se encuentran
asociadas a uno de los 31 nervios raquídeos, 8 cervicales, 12
torácicos, 5 lumbares, 5 sacros y 1 coccígeo. La información
sensitiva cráneo facial también será transmitida a través
de ganglios sensitivos asociados a los pares craneales V
(ganglio de gasser), VII, VIII, IX y X (Figura 3).
Cada ganglio trasmitirá la información sensorial
procedente de su área de inervación determinada. Esta
distribución segmentaria sensitiva se explica por la
Teoría de la metamerización espinal, la cual establece
que la médula espinal está segmentada en metámeras
donde están integradas raíces aferentes y eferentes que
inervarán a una región cutánea (dermatoma), muscular
(miotoma) u osteoarticular (esclerotoma) establecido
desde el desarrollo embrionario.
Neuroanatomía y neurobiología del dolor | 6
Esta organización segmentaria permitirá la localización
del dolor a nivel de percepción consciente del mismo
con mucha exactitud, no obstante, hay que tener en
cuenta que las ramas distales de los nervios aferentes se
solapan, lo que hace que la percepción del dermatoma
sea grosera. La función de los ganglios raquídeos es
recapitular y, en cierta manera, modular las información
sensitiva periférica.
• Vías nociceptivas espinales:
Cada una de las ramas centrípetas de la primera
neurona sensitiva conforman, junto a la rama
nerviosa eferente correspondiente a su nivel, una
raíz nerviosa que accede a la médula espinal:
las ramas aferentes sensitivas darán lugar en
primer lugar al tracto de Lissauer, a través del cual
ascienden y descienden varios niveles vertebrales
antes de realizar la primera sinapsis en el asta
posterior.
A este nivel se establecen funciones de procesamiento
de la nocicepción, ya que el asta posterior medular
no es simplemente una vía de transmisión hacia
el sistema nervioso central (SNC) sino que es la
estructura en la que se dan una serie de conexiones
mediadas por interneuronas excitatorias e inhibitorias,
y también motoneuronas del asta anterior y neuronas
simpáticas del asta lateral.
Las primeras tienen relevancia en los primeros estadios
de neuromodulación del dolor y parecen también
implicadas en mecanismos fisiopatológicos asociados
al dolor crónico. Las conexiones con motoneuronas y
neuronas simpáticas se asocian a reflejos de retirada y
huida ante los estímulos nociceptivos.
La disposición de axones nerviosos a nivel de la
médula espinal sigue un modelo nuclear, tal y como
describió Rexed6 (Figura 4).
Los núcleos se disponen formando láminas
aplanadas en la sustancia gris (Tabla 3) (Figura 5).
El concepto clásico de transmisión del dolor por la vía
espinal se basa en la existencia de tractos aferentes
definidos. Los más estudiados hasta el momento son
el tracto espinotalámico, el tracto espinorreticular y el
tracto espinomesencefálico (Figura 6).
Estas vías ascendentes cruzadas son el soporte
anatómico para la transmisión de la mayor parte de
la información nociceptiva. No obstante, hoy en día
se sabe que la transmisión del dolor implica a otras
múltiples estructuras medulares tanto ascendentes
como descendentes, implicadas en la modulación
de la percepción del dolor, en los mecanismos de
inhibición de la percepción y en las conductas de
evitación, lo que se aleja del concepto simplista de
la vía ascendente clásica.
 Neuroanatomía y neurobiología del dolor | 7

Información sensitiva
Información sensitiva corporal
craneo facial

Los ganglios están asociados a cada El sistema ganglionar se asocia

uno de los nervios raquídeos a pares craneales

• 8 pares cervicales • N. Tirgémino (V par)

• 12 pares torácicos • N. Facial (VII par)
• 5 pares lumbares • N. Vestíbulococlear (VIII par)
• 5 pares sacros • N. Glosofaríngeo (IX par)
• 1 par coccígeo • N. Vago (X par)

Figura 3. Relación del sistema ganglionar y raíces nerviosas periféricas.

Figura 4. Bror Rexed. S.a. (1976).

 Neuroanatomía y neurobiología del dolor | 8

Tipos de neuronas
Láminas de Fibras
Función Localización espinales. Haces espinales
Rexed aferentes
II neurona
Neuronas de
proyección Espinotalámicas
Aδ
Neuronas Espinobulbares
Pocas fibras C nocirreceptoras:
Lámina I (Tracto
discriminación fina de
Asta dorsal Nociceptores localización espinorreticular).
(Núcleo superficial musculares Espinoparabraquial
posteromarginal)
Exterocepción Sólo estímulos amigdalino
Nociceptores nociceptivos
Nocicepción C viscerales Espino parabraquial
Muy pocas neuronas hipotalámico
Termocepción convergentes
Neuronas de
Sensibilidad proyección
táctil
Lámina II Interneuronas
Presocepción Gran parte de
(Sustancia excitatorias e
Fibras C
gelatinosa) inhibitorias

Muy pocas neuronas

convergentes
Lámina III POCAS Neuronas
(Núcleo propio) FIBRAS C. convergentes o de
Lámina IV amplio rango dinámico:
sensibilización

Aδ No distinguen
Asta dorsal estímulos nociceptivos
Nociceptores y no nociceptivos
Lámina V (Cuello profunda Tracto
musculares
asta posterior) espinorreticular
No localizan el dolor
Nociceptores
C viscerales Muy pocas neuronas
Propiocepción nocirreceptoras

(Núcleo propio)
Aδ

Nociceptores
Base asta
Lámina VI musculares
posterior y células
activadoras e
inhibidoras
Láminas VII, VIII,
Sin papel relevante en la sensibilidad nociceptiva
IX
Nociceptores
Lámina X
C viscerales
Tabla 3. Modelo de Rexed de distribución nuclear a nivel medular y su relación.
 Neuroanatomía y neurobiología del dolor | 9

Figura 5. Láminas de Rexed.

Tracto
Tracto espinotalámico Tracto espinorreticular espinomesencefálico:

• Vía neoespinotalámica • Vía paleoespinotalámica • Vía paleoespinotalámica

• Principalmente fibras A δ • Principalmente fibras C • Principalmente fibras C
• Discrimina la localización, • Dolor sordo y tardío • Implicado en el
intensidad y cualidad • Implicadas en la respuesta componenete emocional
del estímulo nocivo. cardiovascular y vigilia del dolor
• EL 25% de lsa fibras • Láminas I,V,VII y VIII • Capas profundas medulares
provienen de la Lámina I • Establecen la segunda
• Establecen la segunda
y el 75% de la Lámina V. sinapsis:
sinapsis en el sistema
• Establecen la segunda reticular: - Tronco el encéfalo
sinapsis en:
- Tronco del encefalo - Sustancia gris
- Tálamo periacueductal
- Núcleo gigantocelular
- Sustancia reticular del bulbo
- Núcleo magno - Protuberancia
- Sustancia gris
periacueductal

Figura 6. Vías del dolor: principales tractos ascendentes espinales.


• Tracto espinotalámico:
Supone el principal soporte anatómico de la
vía ascendente del dolor perteneciente a la vía
neoespinotalámica, denominada así porque su
aparición es más tardía en términos evolutivos
siendo propia de mamíferos. Esta vía permite
discriminar la localización, intensidad y cualidad
del impulso nociceptivo. Es la vía ascendente mejor
estudiada hasta el momento, está constituida por
los axones de la segunda neurona sensitiva que,
desde el asta posterior y tras la sinapsis a este nivel,
cruzan la médula medialmente hasta situarse en la
sustancia blanca anterolateral del lado contrario.
Transmite gran parte de la información sensitiva tanto
superficial o exteroceptiva, que incluye la información
dolorosa como propioceptiva e interoceptiva.
En su fascículo lateral se incluyen neuronas
específicas nociceptivas que provienen de la lámina
I (25%) y de la lámina V (75%). Sin embargo, en la
actualidad no se ha podido demostrar que al haz
espinotalámico lleguen fibras de las láminas III y
IV, responsables de la transmisión de sensación
térmica y álgida grosera.
Ascenderán hasta alcanzar el tálamo, a nivel de su
núcleo ventral posterior medial, donde se determinará
principalmente la localización e intensidad del dolor,
y emitirán proyecciones también hacia la formación
reticular, el núcleo magno del rafe (NMR) y sustancia
gris periacueductal, donde se activarán las respuestas
vegetativas y el estado de defensa ante el dolor7-9.
• Tracto espinorreticular o fascículo
espinorreticulotalámico:
Esta vía aferente está menos estructurada que el
haz espinotalámico. Se forma por la confluencia
de axones de la segunda neurona provenientes de
las láminas I, V, VII y VIII. Se caracterizan porque
acompañan al tracto espinotalámico en su ascenso,
pero mayoritariamente en el lado homolateral,
aunque ciertas fibras ascienden contralateralmente.
Establecerán la segunda sinapsis con la neurona de
tercer orden a nivel del sistema reticular, situado en
el tronco del encéfalo en el núcleo gigantocelular
del bulbo y en la protuberancia a nivel del núcleo
reticular caudal10. A este nivel se establecen los
ajustes cardiorrespiratorios y de vigilia relacionados
con el dolor.
Neuroanatomía y neurobiología del dolor | 10
El tracto espinorreticular es un componente importante
de la vía paleoespinotalámica, presente en seres vivos
menos evolucionados, compuesta principalmente
por fibras C, responsables de la transmisión del dolor
sordo y tardío.
Las fibras finalizan en núcleos reticulares
bulboprotuberanciales, locus coreuleus, tectum,
sustancia gris periacueductal, hipotálamo y tálamo
posterior estructuras cerebrales implicadas en las
respuestas autonómicas y emocionales al dolor. 11,12.
• Haz espinomesencefálico o espinocervicotalámico:
Se trata de una vía ascendente que transcurre por
la sustancia blanca medular de forma bilateral y
forma parte del sistema paleoespinotalámico al
igual que el haz espinorreticular.
Está formada por axones neuronales provenientes
de capas profundas del asta posterior medular y
ascienden hasta llegar al tubérculo cuadrigémino
superior del tronco del encéfalo y a la sustancia gris
periacueductal, que a su vez establece relaciones
sinápticas con el hipotálamo.
• Haz trigémino espinal:
En cuanto a la vía ascendente de los pares craneales, los
potenciales provenientes del V par fundamentalmente
(ganglio semilunar o de gasser), y en menor media del
VII (ganglio geniculado), IX (ganglio superior e inferior
del glosofaríngeo) y X (ganglio superior del vago),
confluyen en el núcleo espinal del trigémino ipsilateral
donde se produce la primera sinapsis.
Tras la sinapsis se cruzarán y continuarán por el
haz secundario del trigémino adyacente al haz
espinotalámico lateral, continuando su recorrido
hasta el tálamo donde se establecerá la segunda
sinapsis en el núcleo ventral posterior medial.
El núcleo sensorial espinal del nervio trigémino es el
más grande de los núcleos de los nervios craneanos e
integra fibras transmisoras de sensibilidad nociceptiva
y térmica, que se sitúan en el subnúcleo más caudal
ipsilateral donde se establece la primera sinapsis de
la vía sensitiva termoalgésica.
Se extiende desde el puente hasta el asta posterior de
la medula a nivel del segundo segmento cervical. Desde
allí ascenderán hasta establecer sinapsis en el núcleo
posterolateral del tálamo y en otras áreas interlaminales.
Desde estas zonas se emitirá axones a áreas corticales
somatosensoriales, así como al hipotálamo.
Si bien hasta ahora se han presentado las principales
vías ascendentes del dolor, lo cierto es que
prácticamente todas las vías ascendentes espinales
parecen proyectar axones implicados de una u otra
forma en la transmisión de estímulos nociceptivos.
Así, por ejemplo, se sabe que los haces
espinoparabraquial amigdalino y espino parabraquial
hipotalámico, se forman por axones que provienen
principalmente de la Lámina 1 medular y que juegan
un importante rol en los componentes subcorticales
y primitivos del dolor, como son la conductas de
evitación, miedo o defensa.

Sistema tálamo-cortical
Dada la implicación importantísima del sistema en la
percepción consciente del dolor, su estudio se hace
imprescindible para la comprensión de los mecanismos
de transmisión y percepción del dolor. La llegada del
estímulo nociceptivo a las estructuras del sistema
nervioso central constituye el paso definitivo para la
integración de las diferentes dimensiones del dolor.
En este punto y a nivel de la tercera neurona a la
percepción del dolor y la capacidad de discriminación de la
localización e intensidad de este, se unen los componentes
emocionales y cognitivos del mismo. Igualmente, se
desencadenan las respuestas al mismo y desde este
punto se activan muchas de las vías descendentes
responsables de la modulación del dolor13,14.
El tálamo es una estructura anatómica que integra las
vías sensitivas que modulan la percepción externa,
interna y propioceptiva. Las fibras neuronales que
transmiten la información nociceptiva y térmica en la
vía neoespinotalámica alcanzan el núcleo posterolateral
del tálamo esencialmente15,16, donde se producirá la
segunda sinapsis.
Por otro lado, las fibras que provienen del haz
trigeminotalámico, potadoras de la información
nociceptiva de la cabeza, se integran en el núcleo
ventral posterior medial del tálamo. Estos núcleos
están integrados sobre todo por células de Alto Rango
Dinámico (ARD) que permite discriminar la intensidad de
los estímulos nociceptivos.
Como estructura esencial en la vía neoespinotalámica
(Figura 7), el tálamo establece proyecciones hacia las
áreas parietales S1 y S2, reconocidas actualmente
como áreas con un esencial papel en la percepción
somestésica, si bien la extirpación del área S1 tiene un
impacto casi irrelevante en la percepción del dolor16,17,18.
El área S1 se caracteriza por recibir información casi
exclusivamente del lado contralateral, al igual que el resto
de los componentes de la vía sensitiva se organiza de una
forma segmentaria y se podría decir que en ella puede
representar el mapa de la superficie corporal, el homúculo.
El área SII recibe información homo y contralateral, recibe
aferencias tanto del tálamo como del área SI.
Estas dos zonas corticales están interconectadas entre
sí y a su vez emite terminaciones nerviosas a otras
áreas corticales, sobre todo a la cíngula y a la corteza
supraorbitara, que integran aspectos emocionales del
dolor, memoria y huida19.
En la vía paleoespinotalámica (Figura 8) la mayoría de las
sinapsis con la tercera neurona ocurren en los núcleos
intralaminales, dorsomedial y posterior del tálamo.
Desde estas regiones talámicas, las proyecciones hacia
la corteza son muy abundantes y aunque no den lugar
a una percepción del dolor de carácter discriminativo,
sí que implica la activación de la corteza cerebral que
genera un estado de alerta ante el dolor.
Neuroanatomía y neurobiología del dolor | 11
De la misma forma, desde el tálamo y desde la corteza
se establecen sinapsis con el hipotálamo, estructura
anatómica responsable de la activación del sistema
autónomo, con la presencia del cortejo vegetativo que
acompañan frecuentemente al dolor, la memorización y
cambios emocionales y conductuales asociados al dolor.
Neurobiología del dolor:
neurotransmisores
Los neurotransmisores son biomoléculas que permiten la
transmisión de información a través del espacio sináptico.
En el contexto del dolor existen neurotransmisores
específicos que actúan tanto a nivel periférico,
interviniendo en los procesos tisulares desencadenados
por el daño tisular (inflamación, enrojecimiento) en el
proceso conocido como ‘inflamación neurógena’ y a
nivel del asta posterior, haciendo posible la transmisión
del información relativa al dolor desde la periferia hasta
la segunda neurona.
Los neurotransmisores pueden actuar también estableciendo
conexión entre neuronas y tejidos glandulares o musculares.
Una de sus principales características es que actúan
únicamente a nivel local en la sinapsis. Esto es lo que
implica su principal diferencia con los neuromoduladores,
que son igualmente sustancias biomoleculares pero
que pueden extender su acción más allá de la sinapsis
neuronal. Pueden clasificarse en neurotransmisores
excitatorios o inhibitorios. En el contexto del dolor
existen algunos neurotransmisores específicos:
• Glutamato:
Es un neurotransmisor aminoácido excitatorio de
gran relevancia en los mecanismos de transmisión
sináptica, que está implicado en aproximadamente
el 80% de los procesos de transmisión neuronales.
Es el principal neurotransmisor de la información
sensitiva, aunque también participa en procesos
cognitivos, motores y emocionales.
Participa en la transmisión del estímulo doloroso a
nivel del asta posterior medular, donde es liberado
en la primera neurona al espacio sináptico y activa
los receptores ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-
isoxazol propiónico (AMPA) de la segunda neurona
en primera instancia.
Cuando los potenciales de acción se incrementan,
se activan los receptores N-metil-D-aspartato
(NMDA) lo que provocaría un aumento de la
intensidad de los potenciales y una aumento de la
intensidad del dolor percibida.
El glutamato es, por otro lado, el precursor del ácido
aminobutírico (GABA), una biomolécula inhibitoria
que se produce específicamente en cerebro20 y que
actúa sobre receptores presináptico, inhibiendo
la liberación del glutamato y modulando así la
percepción del estímulo doloroso.
 Neuroanatomía y neurobiología del dolor | 12

• Proyección a otras
áreas corticales:
cíngula
• Corteza
supraorbitaria

Corteza cerebral:
áreas S1 y S2

Núcleo
posterolateral del
tálamo.
(Fibras ARD)

Vía
neoespinotalámico

Figura 7. Vía neoespinotalámica.

Hipotálamo

Proyección a áreas
corticales.

Núcleo intralaminal,
dorsomedial y
posterior del tálamo
(Fibras ARD)

Vía
paleoespinotalámica

Figura 8. Vía paleoespinotalámica.


• Péptidos:
Los péptidos son biomoléculas que con función
neurotransmisora y neuromoduladora. Actualmente
se conocen varios neuropéptidos que actúan a nivel
de neuronas nociceptivas.
• Sustancia P:
Esta sustancia es sintetizada en los nociceptores
peptidérgicos que engloban al menos a la mitad
de los nociceptores de las células C21. Y que están
presentes en la médula espinal, en el hipotálamo y
en sustancia negra.
A nivel de la Lámina I del cordón posterior de la
médula es liberada por los nociceptores y se une
a nivel postsináptico en aquellas neuronas que
expresan la proteína Neuro-Kinina I (NK I) que
uniéndose a la sustancia P transmitirá la información
sensitiva hacia las vías centrales.
La sustancia P también se sintetiza a nivel de
nociceptores periféricos y es liberada en situaciones
de daño tisular. Una vez liberada, tiene capacidad
para activar la histamina, por lo que juega un papel
en la inflamación neuronal tras la lesión quirúrgica.
Este fenómeno es conocido como el reflejo axonal
y desencadena, lo que se conoce como ‘inflamación
neurógena’.
La sustancia P es una neuromolécula de mayor tamaño
que el glutamato. Su acción neurotransmisora es más
lenta que la del glutamato y se activa ante estímulos
más fuertes. Una vez es liberado en la sinapsis de la
segunda neurona, provoca un efecto excitatorio más
prolongado y potente que el glutamato. Otro aspecto
que lo diferencia del glutamato es que es capaz de
difundirse más allá del espacio sináptico, lo que le
confiere sus propiedades neuromoduladoras.
Péptido relacionado al gen de la calcitonina (CGRP):
otro neuropéptido con efectos neurotransmisores22-24,
descubierto recientemente, y sintetiza asimismo
en los nociceptores peptidérgicos. Únicamente se
encuentra en células neuronales y es el subtipo
α-CGRP más frecuentemente encontrado en neuronas
somatosensoriales25. A menudo coexiste con la
sustancia P en neuronas sensitivas Tipo C y Aδ26,27.
El péptido asociado a gen de la calcitonina actúa
como neurotransmisor en las vías del dolor tanto
a nivel central y periférico. Se ha encontrado esta
sustancia en las neuronas presinápticas de los
núcleos del asta posterior de la medula y del núcleo
trigeminal a nivel del mesencéfalo20,28. Se caracteriza
por tener un importante efecto vasodilatador29.
Neuroanatomía y neurobiología del dolor | 13
Está demostrado que en el territorio vascular de las
meninges hay una alta expresión de receptores de
péptido relacionado al gen de la calcitonina, lo que
ha abierto una vía de avance en el tratamiento de la
migraña con el éxito del empleo de antagonistas de
estos neuropéptidos (Figura 9).
Centros y vías
moduladores del dolor
Dentro del fenómeno del dolor no sólo hay que tener en
cuenta su aspecto excitatorio, es decir, la activación de
neuronas, con el fin de transmitir el estímulo nociceptivo.
El dolor tiene también un aspecto relacionado con
la inhibición, de los estímulos, que es igualmente
importante. Se trata del fenómeno de modulación
del dolor, encargado de inhibir de forma selectiva, la
transmisión del estímulo a través de las vías ascendentes
del dolor.
La neuromodulación del dolor se produce a nivel medular
principalmente, pero los mecanismo de modulación del
dolor pueden ser activados o bien a nivel de la médula o
bien desde estructuras supramedulares.
• Neuromodulación en el asta posterior de la médula
espinal:
Una de las teorías más aceptadas, en cuanto a la
neuromodulación del dolor a nivel espinal en la
actualidad, es la Teoría de la compuerta de Melzack
y Wall, desarrollada en los años sesenta. Según esta
teoría, cuando las fibras finas nociceptivas aferentes
alcanzan el asta posterior medular ejercen un efecto
inhibidor sobre las neuronas de la sustancia gelatinosa
de Rolando, este es el estado de ‘puerta abierta’ que
permitirá la trasmisión del estímulo nociceptivo a
través de las vías centrales ascendentes.
Por el contrario, la activación de fibras sensoriales
gruesas y mielinizadas (Aβ), responsables de la
transmisión de estímulos propioceptivos, produce
la activación de las mismas fibras finas situadas
en la sustancia gelatinosa de Rolando, lo que
provoca la inhibición de la transmisión del estímulo
nociceptivo hacia la segunda sinapsis a nivel del
tracto espinotalámico medular, es decir, el estado
de ‘puerta cerrada’30.
Este mecanismo supone que el primer paso de la
neuromodulación se produce a un nivel muy próximo
al punto de la primera sinapsis. Esto significó un gran
avance en la comprensión del mecanismo del dolor y
el desarrollo de métodos terapéuticos empleados hoy
día de forma habitual en el manejo del dolor. Esta vía
neuromoduladora inhibitoria intrínseca de la medula
espinal tiene su acción fundamentalmente sobre el
dolor rápido (Figura 10).
• Mecanismos centrales de modulación del dolor,
las vías descendentes:
La modulación del dolor a nivel supraespinal implica
importantes estructuras anatómicas como son la
sustancia gris periacueductal, la corteza cerebral y
 Neuroanatomía y neurobiología del dolor | 14

Péptido relacionado
Glutamato Sustancia P con el gen de la
calcitonina (CGRP)

• 80% de los procesos de • Péptido sintetizado por el • Exclusivo de celulas

transmisión 50% de fibras C neuronales
• Excitatorio (receptores AMPA • Actúa en SNC y SNP • Actúa en SNC y SNP
y NMDA) • Complejo sustancia P-NK I • Potente efecto vasodilatador
• Automodulación: precursor • Propiedades • Alta expresión a nivel
de GABA neuromoduladoras meníngeo

Figura 9. Principales neurotransmisores en las vías del dolor.

• Mecanismo excitatorio • Mecanismo inhibitorio

• Estímulo nociceptores • Estímulo
mecanoceptores

Sinapsis fibras A δ y C en Sinapsis fibras A

asta posterior β en asta posterior

Inhibición sustancia Activación sustancia

gelatinosa de Rolando gelatinosa de Rolando

“Puerta abierta” “Puerta cerrada”

Transmisión de nocicepción Inhibición nocicepción

Figura 10. Teoría de compuerta Melzack y Wall.

el hipotálamo. rostral ventromedial y de ahí al asta posterior medular.

Desde el hipotálamo, la amígdala y el córtex
prefrontal se emiten proyecciones neuronales
hasta la sustancia gris periacueductal cuando son
estimulados desde las vías excitatorias ascendentes.
Este es el primer paso para la activación de la
modulación del dolor a nivel supraespinal. Desde
estas estructuras centrales, las vías descendentes
actuarán a través del rafe medio, ejerciendo la
neuromodulación del dolor a nivel espinal. El resultado
se apreciará fundamentalmente en la transmisión del
dolor lento o insidioso transmitido por las fibras C.
La vía descendente inhibitoria de la sustancia
gris periacueductal es una de las más conocidas
actualmente. Por un lado, la activación de las
neuronas de la sustancia gris por parte de las vías
excitatorias del dolor activa las vías moduladoras
descendentes, estableciéndose conexión con el bulbo
Se trata de una vía serotoninérgica fundamentalmente,
cuyos receptores supraespinales más abundantes
son los 5-HT2. De otra parte, se encuentra la vía
inhibitoria noradrenérgica, que transcurre también
partiendo de la sustancia gris periacueductal hasta
el núcleo coreuleus donde se encuentran los cuerpos
neuronales que proyectará al asta posterior de la
médula (Figura 11).
La neuromodulación del dolor viene dada por
biomoléculas neuromoduladoras que son liberadas tanto
a nivel central como periféricos, las más importantes son
los opioides endógenos, la serotonina, la noradrenalina,
la glicina y el ácido γ-aminobutírico (GABA).
 Neuroanatomía y neurobiología del dolor | 15

Supraespinal Supraespinal Espinal

• Hipotálamo • Sustancia gris • Asta posterior medular.

periacueductal
• Amígdala
• Vía serotoninérgica
• Cortex prefronta (Bulbo rostral ventromedial)
• Vía noradrenérgica
(Nucleo coeruleus)

Figura 11. Vías neuromoduladoras centrales.

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