Priones como agentes infecciosos y encefalopatía espongiforme

PrPc: proteína priónica celular: es una glucoproteína de membrana que se encuentra de

forma constitutiva en diferentes órganos de la mayor parte de las especies estudiadas, es
especialmente abundante en el sistema nervioso central.
Existe una isoforma diferente de esta proteína que vendría siendo la proteína priónica
scrapie (PrPsc). Los priones son los agentes causantes de las encefalopatías espongiformes
transmisibles. Ambas isoformas de PrP están codificadas por el mismo gen y presentan la
misma secuencia aminoacídica aunque con una que otra diferencia en su estructura.

Prión es un término que define el agente infeccioso responsable de varias enfermedades

neurodegenerativas, el cual deriva la palabra "proteinaceus infectious particle" (Stanley,
1982). Este agente infeccioso está constituido por partículas proteicas carentes de ADN
(PrP) y puede replicarse sin genes. Es más pequeño que la mayoría de los virus, muy
resistente al calor producido por las radiaciones ionizantes y se le identifica con la
abreviatura PrPsc.

Las Encefalopatías Espongiformes Transmisibles son enfermedades neurodegenerativas de

evolución mortal, la mayor parte de los investigadores aceptan que son producidas por
priones, los cuales provienen del cambio conformacional de la proteína, Prpc, componente
normal de las células del Sistema Nervioso Central. Estas enfermedades pueden presentarse
esporádicamente y sin causa aparente, ser hereditarias o resultar de contagios.
Investigaciones realizadas indican que el período de incubación de los priones en el
organismo puede ser prolongado. Se estima que hasta de 20 años. La enfermedad avanzada
abarca la aparición de síntomas de rápida progresión hasta la defunción, en un período de
aproximadamente un año.

La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es una patología infecciosa y transmisible que está

causada por una proteína anómala del cerebro (prión) del propio organismo y afecta al
sistema nervioso causando enfermedades neurológicas degenerativas.
Los priones infectan las proteínas sanas del cerebro afectando a su funcionamiento,
originan cambios de personalidad, alteraciones de la memoria, problemas en la vista y
trastornos del movimiento, síntomas de un tipo de demencia conocido como encefalopatía
espongiforme que evoluciona muy rápidamente.
Aunque puede producirse a cualquier edad, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se produce
habitualmente en la quinta década de la vida, no hay tratamiento posible y conduce al
fallecimiento del paciente en el plazo de uno o dos años. Sin embargo, es una patología
muy rara.
A pesar de ser una enfermedad transmisible, el riesgo de contagio de una persona a otra de
la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es muy bajo. La vía de transmisión más frecuente es la
exposición a tejidos y líquidos del sistema nervioso (cerebro y médula espinal).
CAUSAS
Aparece cuando una proteína normal denominada proteína prionoica cambia de forma y se
convierte en un prion que seria el causante de la enfermedad, estos priones se van
acumulando en el encéfalo provocando una formación de pequeñas burbujas en las
neuronas ocasionando que mueran poco a poco y cuando un numero suficiente de neuronas
ha muerto o tienen mal funcionamiento, empiezan a aparecer los síntomas que por ultimo
ocasionan la muerte del paciente.
Proteína PrPc:
GEN PERNP: el gen PRNP se localiza en el cromosoma 20, región p12/p13 en los
humanos y en el cromosoma 2 en ratón. El gen de PRNP Tiene una longitud de 20 kb y está
compuesto de 2 exones en humanos, Mutaciones en el gen de PRNP está ligado a las
prionopatias. Se han descrito varios polimorfismos del gen, siendo el polimorfismo del
codón 129, que puede constar de metionina o valina, importante en la manifestación y
duración de la enfermedad. El análisis de tejidos humanos en adultos y fetos ha confirmado
que PRNP es ubicuo pero su perfil de expresión puede variar, los niveles más altos de
expresión se observan en el sistema nervioso central y los testículos.
Funciones fisiológicas: PrPc está implicada en distintas funciones neuronales fisiológicas
como la proliferación y diferenciación celular, la homeostasis del cobre, la neuro protección
en Alzheimer e isquemias, Además, es el principal actor en la replicación del prion.

 PrPc en la homeostasis del cobre: distintos estudios explican la función de PrPc en

el metabolismo del cobre, es un metal esencial que se requiere para catalizar la
actividad de varias enzimas. PrPc se une a iones de cobre mediante cuatro histidinas
que se encuentran en las repeticiones de los OR.
 Prpc en el sistema inmune: El rol de PrPc en la inmunidad adaptiva e innata es
complejo. PrPc se expresa en compartimentos mieloides y linfocitos maduros, como
linfocitos T y B, células naturales killer (NK), plaquetas, monocitos y células
dendríticas. Cuando los linfocitos T se activan, eso resulta en una sobreregulación
de PrPc.
 Prpc en el sistema olfatorio: se cree que PrPc está involucrado en el desarrollo del
sistema nervioso central y su diferenciación, varios hallazgos sugieren la necesidad
de prpc para la percepción del olor.

Estructura de la proteína prpc: es una glicoproteína de 253 aminoácidos en el humano,

altamente conservado entre otras especies, su peso molecular es de 25 a 35 kDa en geles de
poliacrilamida. La PrPc contiene 1 péptido señal de los aminoácidos 1 al 22 y conta de tres
dominios, estos serian el dominio amino, el dominio central y el dominio carboxilo
terminal.
  Dominio amino: este domino es largo y flexible, sin estructura secundaria. Una vez
escondido el péptido señal, le sigue una región polibásica (aminoácidos 23 al 27)
importante para el correcto tráfico intracelular. Contiene una región repetitiva
compuesta por octapéptidos (aminoácidos del 51 a 90). Dada esta secuencia de
repeticiones de ocho aminoácidos, hay varios residuos de histidina que le confieren
la capacidad de unirse a cobre, y se conoce que el cobre induce la endocitosis de
PrPc.
 Dominio central: este dominio incluye dos partes, el clúster con carga (CC), de los
aminoácidos 95 al 111, que presenta carga positiva y la región hidrofóbica, de los
aminoácidos 112 al 130, que en algunas formas de PrPsc usa como anclaje
transmembrana.
 Dominio carboxilo terminal: está estructurado y es globular, incluye tres estructuras
en hélices alfa y dos secuencias que forman estructuras en beta. Además, contiene
dos sitios de glicosilación, con lo que la proteína puede estar no glicosilada, mono y
diglicosilada, estas tres formas de la proteína se encuentran simultáneamente
presentes en la célula. Esta proteína también presenta un puente disulfuro entre la
cisteína 179 y la cisteína 214, la cual es esencial para el correcto plegamiento de la
proteína. Finalmente, presenta un grupo glicosilfosfatidilinositol (GPI) del
aminoácido 231 al 253, por lo que, está anclada a membrana

Dominio GPI: El dominio GPI maduro se sintetiza en el Retículo endoplasmático y es

transferido a la proteína por una transaminasa GPI que simultáneamente esconde el péptido
señal del carboxilo terminal para unir el GPI. Estos dominios tienen diversas funciones
descritas y pueden estar envueltos en distintas vías biológicas, como la transducción de
señales, respuesta inmunológica y en la patogénesis de las prionopatias. Pero, son críticos
para el mantenimiento de la morfología celular de la proteína, dada la estructura compleja
del dominio GPI se sugiere que GPI podría presentar alguna función biológica, como un
segundo mensajero de los receptores de la célula.
Recientemente, se ha descrito un rol importante para el dominio GPI, este podría formar
parte de la patogénesis de las enfermedades priónicas. Animales transgénicos que expresan
una forma de PrPc sin el dominio GPI en las neuronas demuestran que PrPc no se expresa
en la membrana celular pero sí que se encuentra en el lumen del RE y al aparato de Golgi,
incluso se encuentra secretada en el medio extracelular.
Isoformas del gen PRNP: La hipótesis del prión mantiene que las EETs son enfermedades
infecciosas causadas por la conversión de una proteína que el huésped codifica, sensible a
proteasas, conocida como la PrPc, a una proteína aberrante, la PrPsc, que es resistente a
proteasas. La hipótesis también establece que el agente infeccioso es una proteína, ya que
no contiene ácidos nucleicos. Ya sea por sus mutaciones o por un proceso infectivo
exógeno, PrPc cambia su conformación a PrPsc. PrPsc que es insoluble se deposita en el
citoplasma y es capaz de generar más formas aberrantes de PrPc, generando así una pérdida
de la propia proteína endógena y aumenta la cantidad de PrPsc, que termina fibrilado y
forma agregados, esta agregación es el evento patogénico que da lugar a la
neurodegeneración.
Explicación de la imagen. Claramente, estas dos isoformas de la proteína presentan una
estructura diferente. La PrPc presenta mayoritariamente estructura en hélice α y dos
láminas β, mientras que la PrPsc presenta un gran contenido de láminas β en lugar de
hélices α. Esta conformación le confiere a PrPsc resistencia a altas temperaturas, a la
radiación ionizante y a la luz ultravioleta.
Modelos de conversión:la hipótesis del prión aún no se conoce si es del todo correcta. Si el
prion consiste enteramente de la forma PrPsc o si se ayuda de otras proteínas. La forma
PrPc se podría convertir a la PrPsc mediante dos posibles modelos; el modelo de
plegamiento o el modelo de nucleación-polimerización.
Modelo de plegamiento: este modelo postula que el monómero PrPsc es más estable que
PrPc. Tiene que existir una interacción directa entre la PrPsc y la PrPc, para formar un
heterodímero con las dos conformaciones. PrPc es inducida a transformarse a sí misma en
más PrPsc, ya que PrPsc actúa como molde. La presencia de una gran barrera de energía
puede prevenir la conversión espontánea de PrPc a PrPsc. No obstante, hay estudios in vitro
que demuestran que una proteína rica en hélices α puede convertirse espontáneamente a una
proteína rica en láminas β
Modelo de nucleación-polimerización: este modelo propone que PrPc y PrPsc están en un
equilibrio termodinámico reversible, que en condiciones normales favorece a PrPc. Por lo
tanto, solo si muchas moléculas monoméricas de PrPsc se agregan, podrán agregar más
PrPsc, así PrPc cada vez más rápido adopta la forma de PrPsc. La fragmentación de los
agregados de PrPsc aumenta el número de núcleos infecciosos, que podrán agregar más
PrPsc para replicar el agente infeccioso.
Los dos modelos coinciden en la necesidad de la presencia de PrPc para que exista una
infección por priones. De hecho, en los animales deficientes de PRNP se demostró que
después de ser infectados con prión no desarrollaban una prionopatía, por lo tanto, se
necesita la expresión de PrPc endógena para la existencia de una enfermedad priónica.
VAEIANTES:

 Esporádicas: aparecen de forma espontánea, sin razón conocida (casi siempre)

 Familiares: tienen un componente genético
 Contraídas: contraídas a través de un material contaminado (muy poco
frecuentes)
En los humanos tenemos:
EL KURU:
El kuru es una enfermedad muy rara causada por una proteína infecciosa (prión) que se halla
en algún tejido cerebral humano contaminado. El kuru se da en personas de Nueva Guinea,
quienes practicaban una forma de canibalismo que consistía en comer, en una especie de
sopa, los cerebros de los familiares fallecidos como parte del rito. Este ritual cesó en la
década de los años sesenta del siglo xx, pero incluso a principios del siglo xxI se detectaron
algunos casos lo que confirmaron que la enfermedad conlleva un largo período de
incubación.
Afectaciones
Los síntomas más evidentes del kuru son:
- Dolor en las extremidades.
- Torpeza generalizada.
- Dificultad de coordinación.
- Dolor de cabeza continuado.
- Problemas para tragar.
- Temblores.
ENFERMEDAD DE CREUTZFELDT-JACOB
La enfermedad de Creutzfeldt-Jakob es una patología infecciosa y transmisible que está
causada por una proteína anómala del cerebro (prión) del propio organismo y afecta al
sistema nervioso causando enfermedades neurológicas degenerativas.
 la ECJ resulta del plegamiento anormal de un prion. Este fenómeno parece estimular a que
otras proteínas alteren sus formas, afectando su capacidad para funcionar. Por esto, se la
clasifica entre las enfermedades priónicas o encefalopatías espongiformes transmisibles
(EET)
 En la ECJ adquirida el prión ingresa en el organismo a través del contacto con
priones infecciosos.
 En la ECJ hereditaria el gen responsable de producir esta proteína (Prion-Related
Protein [PRNP]) ha sufrido una mutación, por lo que solo es capaz de producir la
proteína patológica.
 La nueva variante: La variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob se caracteriza
por la presencia de placas cerebrales y cerebelosas, con un centro eosinofílico y una
región periférica fibrilar rodeada por un área esponjosa. Estas placas responden muy
intensamente al examen inmunohistoquímico de la proteína prión PrP; también se
observan áreas de acumulación amiloide. Las áreas más afectadas son la parte
posterior del tálamo y el núcleo caudado, mientras que la proteína prión está
particularmente concentrada en el tejido linfoide, en particular las amígdalas, el
bazo, la malta, los ganglios linfáticos y el timo, y a nivel de los ganglios.
Se cree que la variante de la enfermedad de Creutzfeldt - Jakob puede estar
relacionada con el consumo de carne de res de animales con encefalopatía
espongiforme bovina. También se hipotetizó la posibilidad de una forma secundaria,
transmisible de humano a humano a través de transfusiones de sangre, después del
 diagnóstico de la variante de la enfermedad en tres pacientes en Inglaterra que
habían recibido sangre de tres donantes aproximadamente tres años y medio antes
del diagnóstico de la enfermedad en los mismos donantes.
LA ENFERMEDAD DE GERTMANN-STRAUSSILER-SCHEINKER(GSS)
La enfermedad de Gerstmann-Straussler-Scheinker es un tipo de enfermedad causada
por priones. Las enfermedades causadas por priones son un grupo de condiciones que
afectan al sistema nervioso. La principal característica de la enfermedad es una
degeneración progresiva del cerebelo (la parte del cerebro que controla la coordinación, el
equilibrio, y el tono muscular), así como diferentes grados de demencia. Las señales y los y
síntomas generalmente se desarrollan entre las edades de 35 y 50 años y pueden incluir
debilidad en las piernas, disminución de los reflejos, sensaciones anormales,
descoordinación (ataxia) progresiva, disfunción cognitiva, trastornos del habla, y rigidez
muscular (espasticidad). En promedio, las personas afectadas por la enfermedad sobreviven
aproximadamente 60 meses (rango de 2 a 10 años) después del diagnóstico. Es causada por
cambios (mutaciones) en el gen PRNP y la herencia es autosómica dominante.
INSOMNIO FAMILIAR FATAL(IFF)
El insomnio familiar fatal  es una enfermedad hereditaria que afecta principalmente una
parte del cerebro llamada tálamo, que controla el ciclo sueño-vigilia y que ayuda a las
diferentes partes del cerebro a comunicarse entre sí. El insomnio familiar fatal hace parte
del grupo de enfermedades producidas por priones. Se caracteriza por ser progresiva y
neurodegenerativa, lo que significa que con el tiempo hay menos neuronas
(células nerviosas) en el tálamo. Los primeros síntomas usualmente comienzan en los
adultos de 50 años o más, e incluyen insomnio progresivo, pérdida de peso, falta de apetito,
temperatura alta o baja y demencia rápidamente progresiva. Casi todos los casos son
causados por cambios (mutaciones) en el gen PRNP y se heredan de forma autosómica
dominante. Hay un número muy pequeño de reportes de casos esporádicos. Actualmente no
hay tratamiento efectivo, aunque la investigación para un tratamiento y la cura están en
curso. La sobrevida media es de más o menos 18 meses (entre 6 a 36 meses)

Incidencia:

Las encefalopatías espongiformes son muy poco comunes, se logra estimar que solo dos
casos por cada millón de personas anualmente en el mundo, se plantea que el mayor
número se da debido a la causa esporádica con un 80-90% de casos, por herencia solo se da
en el 15% de los casos y solo el 5% de los casos conocidos se dieron por contaminación
durante procedimientos o por el consumo de carne de res.

La edad media de inicio de la enfermedad son 60 años, con una media consistente entre los
45 a 75 años y el 90% de los pacientes muere en el primer año de la enfermedad.
Tratamiento:

Todas las variantes de las encefalopatías espongiformes tienen algo en común y es que
estas enfermedades son incurables, a pesar de que se probó con diversos principios activos
con un efecto antipirético ninguno de estos hizo un avance significativo en el cuadro clínico
del paciente, así que a los pacientes solo se les da la opción de los cuidados paliativos ya
que se busca que esta sufra lo menos posible, Algunas sustancias que han sido probadas son
los compuestos polianionicos de los cuales hacen parte los glicosaminoglicanos donde
encontramos la heparina, el dermatan susfato, keratan sulfato y el coldroitín sulfato o sus
análogos semisintéticos como el pentosan polisusfato, estos teniendo la capacidad de poder
unirse a PrP compitiendo así con la transformación de PrPc en PrPsc. De estas sustancias el
pentosan polisulfato ha sido probado en humanos dando así unos resultados de aumento en
la sobrevida de los pacientes sin detener la progresión de la enfermedad siendo este el
compuesto con mejor resultado.

REFERENCIAS
1. Perrone Marianella, Dinatale Elio, Pardi Gérman, Guilarte Carolina, De Stefano Adriana, Pacheco A
et al . Prión: un agente infeccioso que causa conmoción en la comunidad científica. Acta odontol.
venez  [Internet]. 2003  Ene [citado  2021  Oct  02] ;  41( 1 ): 87-87. Disponible en:
http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0001-63652003000100016&lng=es.
(Vancouver)
1. Perrone, Marianella, Dinatale, Elio, Pardi, Gérman, Guilarte, Carolina, De Stefano, Adriana,
Pacheco, A, & Céspedes, Claudia. (2003). Prión: un agente infeccioso que causa conmoción en
la comunidad científica. Acta Odontológica Venezolana, 41(1), 87. Recuperado en 02 de octubre
de 2021, de http://ve.scielo.org/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0001-
63652003000100016&lng=es&tlng=es. (APA)