CONTRIBUCIONES NEURONALES Y GLIALES A LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Desde el descubrimiento de la muerte celular dopaminérgica en el SNpc de pacientes con EP, la

investigación se ha centrado en
factores inherentes de estas neuronas que contribuyen a la muerte celular selectiva. El descubrimiento de
que MPTP (73, 74)
y mutaciones monogénicas (57, 59-62, 67) conducen a parkinsonismo casi indistinguible de idiopático
La EP ha proporcionado información valiosa sobre la etiología y la patogenia de la enfermedad, lo que
ha llevado a
investigación extensa sobre disfunción mitocondrial, estrés oxidativo y agregación de proteínas. Todavia
esta muy lejos,
sin embargo, ninguno de los candidatos propuestos que discrimina el fenotipo A9 de otros
dopaminérgicos
Se ha descubierto que las poblaciones, así como otras células neuronales, explican exclusivamente la
vulnerabilidad de estas células frente a un entorno estresado endógeno o toxinas exógenas. Esta
destaca la necesidad de identificar nuevas moléculas implicadas en la vulnerabilidad selectiva con el fin
de
cerrar la brecha entre la etiología y la patogenia, y potencialmente ofrecer dianas terapéuticas.
Históricamente, la enfermedad de Parkinson se ha estudiado casi exclusivamente desde una perspectiva
neurocéntrica.
Sin embargo, las neuronas no existen en el vacío, sino que están rodeadas por una red de células gliales
que mantienen un
entorno homeostático crucial para la función neuronal (162, 178). Aunque una amplia variedad de
astrogliales
funciones está empezando a desmoronarse, su distribución, función y naturaleza heterogénea aún no han
sido
completamente descubierto en varias áreas del cerebro, incluido el SN. Hoy, poco a poco estamos
empezando a
dilucidar un papel de las células gliales en el SN, así como en la EP. Es crucial comprender las
contribuciones gliales
al ambiente en el que viven las células dopaminérgicas en el SNpc, y completan nuestra
comprensión de la patogenia de la EP.
Las acuaporinas específicas, AQP9 y AQP4, localizadas principalmente en neuronas (AQP9) y
astrocitos (AQP9 y
AQP4).
ACUAPORINAS
En 1992, Agre y sus colaboradores descubrieron que los glóbulos rojos contenían una proteína de
membrana que
confirió una alta permeabilidad al agua (236), más tarde llamada acuaporina-1 (AQP1). Se demostró que
esta proteína
Pertenece a una superfamilia de proteínas de los canales de agua que permiten el transporte pasivo y
bidireccional de agua.
a través de la membrana plasmática, aumentando así la velocidad del transporte de agua transmembrana
en comparación con la difusión o el transporte por cotransportadores a través de la bicapa de fosfolípidos
(19). Las acuaporinas son
altamente conservados a lo largo de la evolución, y se identifican más de 150 tipos en plantas,
microbios,
invertebrados, vertebrados no mamíferos y mamíferos (237, 238).
->La expresión de AQP2 está presente en la médula espinal, en la sustancia blanca subcortical y en
el hipocampo

->AQP4 es el subtipo predominante presente en el cerebro. [47] y médula espinal [33]. El sitio más
abundante de expresión de AQP4 en el cerebro y la médula espinal son los procesos gliales
perivasculares AQP4 es un canal de membrana glial [43] involucrado en regiones cerebrales
osmóticas celulares, incluyendo el locus coeruleus y el área tegmental ventral (VTA) o la amígdala
extendida, núcleo accumbens y corteza prefrontal AQP4 se localiza en la capa de Purkinje del
cerebelo, así como en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo [32]. AQP4
también se expresa en células ependimarias, pero está ausente en neuronas, oligodendrocitos y
microglía

Las células gliales del sistema nervioso periférico (SNP) expresan específicamente la proteína
AQP1, mientras que los astrocitos, las células equivalentes del SNC, expresan AQP4 y AQP9 [12].

Borsani E. Aquaporins in sensory and pain transmission. Curr Neuropharmacol. 2010

Jun;8(2):122-7. doi: 10.2174/157015910791233187. PMID: 21119883; PMCID: PMC2923366.

Oklinski, M. K., Skowronski, M. T., Skowronska, A., Rützler, M., Nørgaard, K., Nieland, J. D., Kwon,
T. H., & Nielsen, S. (2016). Aquaporins in the Spinal Cord. International journal of molecular
sciences, 17(12), 2050. https://doi.org/10.3390/ijms17122050
ACUAPORINAS Y LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

La enfermedad de Parkinson ( enfermedad neurodegenerativa más común después del Alzheimer,

afectando al 3 % de personas sobre los 65 años a nivel mundial. Sus síntomas se han asociado a la
muerte de neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra pars compacta [66,67]. Alrededor de 20
genes se han identificado a la fecha asociados a la teorías han surgido para explicar la génesis de la
misma. Recientemente, se ha propuesto que los astrocitos y la microglía pueden tener un pap
determinante en el desarrollo de un microambiente que lentamente se deteriora e induce la
muerte neuronal [67], relacionando procesos inflamatorios y el inicio y progresión de la
enfermedad [68].

Estudios postmortem en cerebros de pacientes demuestran evidencias de estrés oxidativo en las

zonas afectadas, así como alteraciones en e de agua, lo que podría sugerir cambios en las
principales AQPs del sistema nervioso central (AQP1, 4 y 9).

Sin embargo, un mecanismo específico que relacione a estas proteínas requiere aún mucha
investigación [69,70 La AQP4 se ha propuesto como una vía reguladora de la secreción de
citoquinas proinflamatorias y ATP desde los astrocitos [69,70]. La descrito en células
dopaminérgicas mesencefálicas e hipotalámicas [69]. La disminución de la aumenta la sensibilidad
de las neuronas dopaminérgicas a la neurotoxicidad oxidativa y un aumento en la AQP9 de manera
cró afectar la liberación de sustratos energéticos como el lactato y glicerol al LI.

Todo esto puede asociarse a un aumento en la activación de la caspasa disminución de la

viabilidad celular [69 El papel de la AQP4 en la EP se ve apoyado por los estudios con ratones KO
para la AQP4, animales presentan mayor respuesta inflamatoria en el mesencéfalo (con células T
reguladoras disminuidas e hiperactividad microglial) y mayor sensibilidad a la inducción de
tratamiento con la MPTP (una neurotoxina) o con lipopolisacáridos (LPS). En estos modelos se
registran mayores niveles de citoquinas proinflamatorias como IL-1β y el TNF-α y menores niveles
de interleucinas como la IL-6 [68,71]. Aunado a esto, se ha reportado que en ausencia de IL-6 los
astrocitos secretan aún más citoquinas proinflamatorias como las interleucinas IL-1α, IL-1β y TNF-
α, por lo que la IL-6 podria tener un efecto neuroprotector [72] y disminuye en ausencia de AQP4.

En ausencia de AQP4 también se ha observado una mayor liberación de ATP por los astrocitos, lo
cual se ha propuesto que puede aumentar las respuestas neuroinflamatorias debido a la activación
de la microglía a través de receptores purinérgicos en esta célula. [71,73]

Se han desarrollado animales con astrocitos que expresan α-sinucleínas, proteínas relacionadas
con el desarrollo de la EP los cuales desarrollan parálisis progresiva, acompañada de activación
microglial. En estos animales se da una redistribución de la AQP4 al soma y procesos proximales
de los astrocitos, lo que afecta la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y puede incluso
conducir a disfunciones endoteliales. Lo anterior, sumado a defectos en la absorción de glutamato
(por cambios en la GLT-1) puede propiciar microhemorragias, inflamación de origen microglial y
hasta excitotoxicidad y neurodegeneración [74]
Uno de los papeles más interesantes de la AQP4 en la EP está relacionada con la mayor
susceptibilidad a morir que presentan las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra, con
respecto a las neuronas dopaminérgicas del área tegmentaria ventral. En ratones KO para la AQP4
la vulnerabilidad de ambos tipos de neuronas es similar. Esto parece estar relacionado con la
activación microglial en ambas zonas y la producción de citoquinas proinflamatorias (IL-1β y TNF-
α), así como con la disminución del factor de crecimiento derivado de la glía (GDNF, por sus siglas
en inglés). Estos resultados sugieren que las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra son
más susceptibles a morir que las del área tegmentaria ventral, no enteramente por diferencias
intrínsecas entre las neuronas, sino que esta diferencia puede reflejar una compleja relación entre
las células gliales y las neuronas [75].

Revista Médica de la Universidad de Costa Rica. Volumen 12, número 2, artículo 3 2018 por el
Departamento de Farmacología de la Escuela de Medicina de la Universidad de ® All rights
reserved. Licensed under a Creative Commons Unported License. 27 11-4489.