CATEDRA DE FARMACOLOGIA

ANESTESICOS GENERALES
 Los anestésicos generales se utilizan en las
intervenciones quirúrgicas con el fin de que
el paciente permanezca inconsciente a los
estímulos dolorosos y, por tanto, no
responda a ellos. A diferencia de los
anestésicos locales, que bloquean la
conducción de los impulsos en los nervios
sensitivos periféricos, se administran por vía
general y ejercen sus efectos principales
sobre el sistema nervioso central (SNC).
 Humphrey Davy propuso ya en 1800 el uso del
óxido nitroso para eliminar el dolor quirúrgico.
Fue el primero en fabricar óxido nitroso y en
comprobar sus efectos en varias personas,
incluidos él mismo y el primer ministro británico,
y observó que producía euforia, analgesia y
pérdida de consciencia. La utilización del
óxido nitroso, apodado el «gas de la risa», se
convirtió en una atracción de feria muy
popular, llegando a oídos del dentista
estadounidense Horace Wells, que se hizo
extraer una muela bajo su influencia mientras
él mismo apretaba la bolsa de inhalación.
 William Morton, también dentista y estudiante
de la Facultad de Medicina de Harvard, lo
utilizó con éxito para extraer piezas dentarias
en 1846 y después sugirió a Warren, el cirujano
jefe del Massachusetts General Hospital, que lo
administrara en sus operaciones. Warren
accedió a regañadientes y el 16 de octubre
de 1846 se reunió una gran audiencia en el
quirófano principal;1 tras algunos titubeos
preliminares, la demostración de Morton
consiguió un éxito apoteósico
 A diferencia de la mayoría de los fármacos, los
anestésicos, entre los que se cuentan diversas
sustancias como gases simples (óxido nitroso y
xenón), hidrocarburos halogenados
(isoflurano), barbitúricos (tiopental) y esteroides
(alfaxalona), no pertenecen a una única clase
química reconocida. En el pasado, parecía
que la forma y la configuración electrónica de
la molécula no eran importantes y que la
acción farmacológica solamente requería que
la molécula presentara determinadas
propiedades fisicoquímicas
 Overton y Meyer, al comienzo del siglo XX,
demostraron que existía una estrecha
correlación entre la potencia anestésica y la
liposolubilidad de los distintos grupos de
compuestos orgánicos simples y no reactivos
en los que investigaron la capacidad de
inmovilizar a renacuajos, lo que llevó a Meyer
a formular una audaz teoría en 1937: «La
narcosis comienza cuando cualquier sustancia
química alcanza una determinada
concentración molar en los lípidos de la
célula».
 “Cuando se incrementa la concentración
de un anestésico, el paso de la
consciencia a la inconsciencia se produce
en el marco de un intervalo de
concentraciones muy estrecho
(aproximadamente 0,2 unidades
logarítmicas).”
 La potencia anestésica en los seres
humanos se suele expresar en forma de la
concentración alveolar mínima (CAM)
necesaria para anular la respuesta a la
incisión quirúrgica en un 50% de los sujetos:

inversamente proporcional a la potencia

 Receptores GABAA. Casi todos los anestésicos
(con excepción del ciclopropano, la ketamina
y el xenón) potencian la acción del GABA en
el receptor GABAA, son canales de Cl–
controlados por ligandos que constan de
cinco subunidades (generalmente 2 a, 2 b y 1
g o d). Los anestésicos pueden unirse a zonas
hidrófobas de diferentes subunidades de
receptores GABAA. Las mutaciones específicas
de la secuencia de aminoácidos de la
subunidad a inhiben las acciones de los
anestésicos volátiles, pero no las de los
anestésicos intravenosos, mientras que las
mutaciones de las subunidades b inhiben tanto
las de unos como las de otros
 Esto indica que los anestésicos volátiles
pueden unirse a la interfase entre las
unidades a y b (al igual que las
benzodiacepinas, que se unen a la
interfase entre las unidades a y las
subunidades g/d; mientras que los
anestésicos intravenosos se unen
solamente a las subunidades b.
 Las distintas composiciones de subunidades
dan lugar a diversos subtipos de receptores
GABAA que presentan pequeñas
diferencias. Se ha demostrado que los
receptores GABAA agrupados en la
sinapsis exhiben propiedades
farmacológicas y cinéticas distintas de las
de los receptores distribuidos en otras
partes de la célula (receptores
extrasinápticos). Según parece, los
anestésicos tienen un mayor efecto
potenciador de estos receptores GABAA
extrasinápticos
 Canales de K+ con dos dominios de poro.
Pertenecen a una familia de canales de K+
«de fondo» que modulan la excitabilidad
neuronal. Son ensamblajes homoméricos o
heteroméricos de una familia de subunidades
relacionadas estructuralmente. Los canales
constituidos por subunidades TREK1, TREK2,
TASK1, TASK2 o TRESK pueden ser activados
directamente por concentraciones bajas de
anestésicos volátiles y gaseosos, lo que reduce
la excitabilidad de membrana. Esto puede
contribuir a los efectos analgésicos, hipnóticos
e inmovilizantes de dichos fármacos. Los
canales de K+ con dos dominios de poro no
parecen verse afectados por los anestésicos
intravenosos.
 Receptores de NMDA: El glutamato, el
principal neurotransmisor excitador en el SNC,
activa las tres clases principales de receptores
ionótropos, es decir, los de AMPA, cainato y
NMDA. Los receptores de NMDA son
importantes sitios de acción de anestésicos
como el óxido nitroso, el xenón y la ketamina,
que actúan de diferentes formas para reducir
las respuestas mediadas por los receptores de
NMDA. Parece que el xenón inhibe los
receptores de NMDA compitiendo con la
glicina por su sitio regulador en este receptor,
mientras que la ketamina bloquea el poro del
canal. Otros anestésicos por inhalación
también ejercen efectos sobre el receptor de
NMDA, además de desarrollar sus efectos
sobre otras proteínas, como los receptores
GABAA.
 Otros canales iónicos.- Los anestésicos
también actúan sobre otros canales
neuronales controlados por ligandos, como
los receptores de glicina, de 5-HT o el
receptor nicotínico de acetilcolina, así
como sobre los canales de K+ controlados
por nucleótidos cíclicos. Algunos
anestésicos generales inhiben
determinados subtipos de canales de Na+
controlados por voltaje. La inhibición de los
canales de Na+ presinápticos puede dar
lugar a la inhibición de la liberación de
transmisores en las sinapsis excitadoras.
 La propanidida y la alfaxalona fueron retiradas
como consecuencia de las reacciones alérgicas
que producían, entre las que se contaban
hipotensión y broncoconstricción,
probablemente atribuibles al uso como
disolvente de aceite de ricino polioxietilado; no
obstante, una nueva formulación de la
alfaxalona, de la que se cree que presenta
menos poder alergénico, fue reintroducida para
su uso en medicina veterinaria.
 Neuroleptoanalgesia.-
El uso combinado de un sedante (p. ej., el
antagonista de la dopamina droperidol) del tipo
de los fármacos antipsicóticos y de un
analgésico opioide como el fentanilo puede
producir un estado de sedación profunda y
analgesia, en el que el paciente mantiene la
respuesta a las órdenes y preguntas sencillas,
pero no responde a los estímulos dolorosos ni
conserva recuerdo alguno de la intervención.
Este procedimiento puede emplearse en
técnicas menores, como la endoscopía, si bien
su aplicación ha disminuido desde la
introducción del midazolam, que presenta una
duración de acción más breve. Se uso es más
frecuente en medicina veterinaria.
 Un anestésico en solitario únicamente puede
emplearse en los abordajes quirúrgicos sencillos
y breves. En cirugía compleja, debe administrare
un conjunto de fármacos en distintos momentos
de la intervención. Así, por ejemplo, es posible
administrar un sedante o un ansiolítico como
premedicación (una benzodiacepina); un
anestésico intravenoso para la inducción rápida
(propofol); un analgésico opioide perioperatorio
( remifentanilo); un anestésico por inhalación
para el mantenimiento de la anestesia durante
la cirugía (una combinación de óxido nitroso e
isoflurano);
 un bloqueante neuromuscular para inducir una
relajación neuromuscular adecuada (vecuronio); un
antiemético ( ondansetrón; v. capítulo 29) y un
antagonista muscarínico para evitar o tratar la
bradicardia o reducir las secreciones bronquiales y
salivales (atropina o glucopirrolato); y, hacia el final de
la intervención, un fármaco anticolinesterásico
(neostigmina) para revertir el bloqueo neuromuscular, y
un analgésico para aliviar el dolor postoperatorio (un
opioide como la morfina y/o un antiinflamatorio no
esteroideo como el diclofenaco.
 Estas combinaciones de fármacos dan lugar a una
inducción y una recuperación más rápidas, evitando
los períodos prolongados (y potencialmente peligrosos)
de semiinconsciencia, y hacen que la cirugía pueda
desarrollarse con un menor grado de depresión
cardiorrespiratoria